Jakavi

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Jakavi 20 mg
  • Dosis:
  • 20 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Jakavi  20 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m16057l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Jakavi® 20 mg

(ruxolitinib)

Forma farmacéutica:

Comprimido

Fortaleza:

20 mg

Presentación:

Estuche por 4 blísteres de AL/PVC/PCTFE con 14

comprimidos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

NOVARTIS PHARMA SCHWEIZ AG, RISH, SUIZA.

Fabricante, país:

NOVARTIS PHARMA STEIN AG, STEIN, SUIZA.

Número de Registro Sanitario:

M-16-057-L01

Fecha de Inscripción:

8 de abril de 2016

Composición:

Cada comprimido contiene:

ruxolitinib

(eq. a 26,40 mg de fosfato de ruxolitinib

20,00 mg

lactosa monohidratada

285,80 mg

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30°C.

Indicaciones terapéuticas:

Mielofibrosis

Jakavi

está

indicado

para

tratamiento

pacientes

mielofibrosis,

como

mielofibrosis

primaria,

mielofibrosis

secundaria

(posterior)

policitemia

vera

mielofibrosis secundaria (posterior) a trombocitemia esencial (idiopática). Policitemia vera

Jakavi está indicado para el tratamiento de los pacientes con policitemia vera que son

resistentes o intolerantes a la hidroxicarbamida (hidroxiurea).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Disminuciones en el hemograma

El tratamiento con Jakavi puede provocar reacciones adversas hematológicas tales como

trombocitopenia, anemia y neutropenia. Antes de comenzar el tratamiento con Jakavi debe

realizarse

hemograma

completo

(respecto

frecuencia

supervisión

hemogramas, véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Se ha observado que los pacientes con cifras reducidas de plaquetas (<200 000/mm3) al

inicio del tratamiento son más propensos a padecer trombocitopenia durante la terapia.

La trombocitopenia suele ser reversible y su tratamiento por lo general consiste en la

reducción de la dosis o la retirada temporal de Jakavi. No obstante, en función del cuadro

clínico,

podrían

necesarias

transfusiones

plaquetas

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

Y ADMINISTRACIÓN y REACCIONES ADVERSAS).

Los pacientes que padezcan anemia pueden necesitar transfusiones sanguíneas. También

debe considerarse la posibilidad de modificar la dosis o de interrumpir el tratamiento en esos

pacientes.

La neutropenia (cifra absoluta de neutrófilos [CAN] <500/mm3) suele ser reversible y su

tratamiento consiste en la retirada temporal de Jakavi (véanse los apartados POSOLOGÍA Y

ADMINISTRACIÓN y REACCIONES ADVERSAS).

Se deben supervisar los hemogramas completos cuando esté clínicamente indicado y, si

fuera

necesario,

puede

ajustar

dosis

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN

REACCIONES

ADVERSAS).

registrado

bacteriosis,

micobacteriosis, micosis, virosis y otras infecciones oportunistas, todas de gravedad, en

pacientes tratados con Jakavi. Se debe evaluar el riesgo de aparición de infecciones graves

en el paciente. Los médicos deben observar atentamente a los pacientes que reciben Jakavi

para

detectar

signos

síntomas

infección

iniciar

tratamiento

adecuado

inmediatamente. El tratamiento con Jakavi no debe instaurarse hasta que no se hayan

resuelto las infecciones graves activas.

Se han descrito casos de tuberculosis en pacientes que recibieron Jakavi como tratamiento

de la mielofibrosis. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben ser evaluados en

busca de tuberculosis activa o inactiva («latente») según las recomendaciones locales.

Se han descrito incrementos de la carga vírica del virus de la hepatitis B (título de ADN del

VHB),

asociados

elevaciones

alanina-aminotransferasa

aspartatoaminotransferasa, en pacientes con infección crónica por VHB tratados con Jakavi.

Se desconoce el efecto de Jakavi sobre la multiplicación vírica en los pacientes con

infección crónica por VHB. Estos pacientes deben ser tratados y controlados de acuerdo a

las guías clínicas.

Herpes zóster

Los médicos deben enseñar a los pacientes a reconocer los primeros signos y síntomas del

herpes zóster y aconsejarles que busquen tratamiento lo antes posible.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se ha reportado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento con

ruxolitinib. Los médicos deben estar atentos a la aparición de síntomas neuropsiquiátricos

indicativos de esta afección. Si se sospecha que el paciente padece LMP, se deberá

interrumpir la administración hasta que se haya descartado la posibilidad de LMP.

Cáncer de piel no melanocítico

Se ha descrito cáncer de piel no melanocítico (CPNM) —carcinoma basocelular, carcinoma

espinocelular y carcinoma de células de Merkel— en pacientes tratados con Jakavi. La

mayoría

dichos

pacientes

habían

recibido

tratamiento

prolongado

hidroxicarbamida en el pasado y tenían antecedentes de CPNM o de lesiones cutáneas

premalignas. No se ha logrado confirmar su relación causal con el ruxolitinib. En los

pacientes con riesgo elevado de padecer un cáncer cutáneo se recomienda la exploración

periódica de la piel.

Lipidemia anómala o aumento de la lipidemia

El tratamiento con Jakavi se ha asociado a aumentos en parámetros lipídicos tales como el

colesterol total, el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), el colesterol de las

lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos. Se recomienda el monitoreo de

lípidos y tratar la dislipidemia de acuerdo con las guías clínicas.

Poblaciones especiales

Disfunción renal

Es preciso reducir la dosis inicial de Jakavi en los pacientes con disfunción renal severa. En

los pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis la dosis inicial debe basarse en la

cifra de plaquetas si sufren de mielofibrosis, mientras que la posología inicial recomendada

para los pacientes con policitemia vera es una sola dosis de 10 mg. Las dosis ulteriores,

tanto

caso

mielofibrosis

como

policitemia

vera,

deben

administradas únicamente los días de hemodiálisis después de cada sesión de diálisis. Las

modificaciones adicionales de la dosis dependerán de la seguridad y la eficacia del

medicamento

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN

FARMACOLOGÍA CLÍNICA -

Poblaciones especiales).

Disfunción hepática

Es preciso reducir la dosis inicial de Jakavi en los pacientes con disfunción hepática. Las

modificaciones adicionales de la dosis dependerán de la seguridad y la eficacia del

medicamento (véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN y

FARMACOLOGÍA CLÍNICA - Poblaciones especiales).

Efectos indeseables:

Resumen del perfil toxicológico

La seguridad del producto se analizó en un total de 982 pacientes (con mielofibrosis o

policitemia vera) que recibieron Jakavi en estudios de fase II y III.

Mielofibrosis

En el período aleatorizado de ambos estudios pivotales —COMFORT-I y COMFORT-II— los

pacientes recibieron Jakavi durante 10,8 meses (mediana de una serie de valores de entre

0,3 y 23,5 meses). La mayoría de los pacientes (el 68,4%) fueron tratados durante por lo

menos 9 meses. De los 301 pacientes tratados, 111 (36,9%) presentaban una cifra inicial de

plaquetas de entre 100 000/mm3 y 200 000/mm3, y 190 de ellos (63,1%), una cifra >200

000/mm3.

En esos estudios clínicos, se registraron interrupciones definitivas del tratamiento debido a

eventos adversos en el 11,3% de los pacientes, con independencia de la causalidad.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron la trombocitopenia y la

anemia.

Entre las reacciones adversas hematológicas (de cualquier grado, según los Criterios

Terminológicos Comunes para la Clasificación de Eventos Adversos [CTCAE, Common

Terminology Criteria for Adverse Events]) se registraron anemia (82,4%), trombocitopenia

(69,8%) y neutropenia (16,6%).

La anemia, la trombocitopenia y la neutropenia son efectos relacionados con la dosis. Las

tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron las equimosis (21,6%), los

mareos (15,3%) y las cefaleas (14,0%).

Las tres anomalías analíticas no hematológicas más frecuentes fueron las elevaciones de

alanina-aminotransferasa

(27,2%)

aspartato-aminotransferasa

(19,9%)

hipercolesterolemia (16,9%).

Los datos de seguridad a largo plazo proceden de dos estudios pivotales de fase III en el que

se evaluaron 457 pacientes con mielofibrosis tratados con ruxolitinib, entre ellos, pacientes

asignados al azar inicialmente al grupo del ruxolitinib (n=301; exposición: 0,3 a 68,1 meses,

exposición mediana: 33,4 meses), y pacientes que recibieron ruxolitinib cuando cambiaron

del grupo en el que estaban recibiendo el tratamiento de comparación (control) (n=156;

exposición: 0,5 a 59,8 meses, exposición mediana: 25,0 meses). La frecuencia acumulada

de eventos adversos aumentó proporcionalmente al aumento del tiempo de seguimiento.

Con estos datos actualizados, se observó que el 27,4% de los pacientes tratados con

ruxolitinib tuvo que interrumpir el tratamiento debido a los eventos adversos. Policitemia vera

La seguridad de Jakavi se evaluó en 184 pacientes con policitemia vera en dos estudios de

fase

IIIb,

aleatorizados,

enmascaramiento

comparativos

(RESPONSE

RESPONSE-2,

respectivamente).

reacciones

adversas

enumeradas

continuación

reflejan

período

aleatorizado

estudios

(hasta

semanas

para

RESPONSE y RESPONSE-2, respectivamente) con una equivalente exposición al ruxolitinib

y al mejor tratamiento disponible. La duración mediana de la exposición a Jakavi durante los

períodos aleatorizados de los estudios fue de 7,85 meses (intervalo: 0,03 - 7,85 meses).

Se registraron interrupciones definitivas del tratamiento debido a eventos adversos, con

independencia de su causalidad, en el 2,2% de los pacientes.

Las reacciones adversas hematológicas (de cualquier grado, según los CTCAE) fueron la

anemia (40,8%) y la trombocitopenia (16,8%). Se notificó anemia o trombocitopenia de grado

3 y 4 en el 1,1% o 3,3% de los pacientes, respectivamente.

Las tres reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron los mareos (9,2%), el

estreñimiento

(8,7%)

hipertensión

(6,5%).

tres

anomalías

analíticas

hematológicas más frecuentes (de cualquier grado, según los CTCAE) identificadas como

reacciones adversas fueron las elevaciones de la aspartato-aminotransferasa (26,1%), las

elevaciones de la alanina-aminotransferasa (22,3%) y la hipercolesterolemia (20,7%). Todas

eran de grado 1 o 2, salvo el episodio único de elevación de alanina-aminotransferasa, que

fue de grado 3.

La seguridad a largo plazo se evaluó usando datos de 367 pacientes con policitemia vera

tratados

ruxolitinib

estudios

fase

III,

incluían

datos

pacientes

inicialmente asignados al azar al grupo de ruxolitinib (n = 184, exposición: 0,03 a 43,5

meses, exposición mediana de 18,9 meses) y datos de pacientes que recibieron ruxolitinib

tras cambiarse del grupo en el que estaban recibiendo el tratamiento de comparación

(control) (n = 149, exposición: 0,2 a 33,5 meses, exposición mediana de 12,0 meses). Con el

aumento de la exposición se registró una frecuencia acumulada mayor de eventos adversos,

pero no surgieron signos de toxicidad nuevos. Después de corregir los valores en función de

la exposición, las frecuencias de eventos adversos eran generalmente comparables a las

observadas durante los períodos iniciales de los estudios aleatorizados.

Resumen tabulado de reacciones adversas descritas en ensayos clínicos Las reacciones

adversas descritas en los ensayos clínicos (Tabla 1) se han ordenado según la clase de

órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema,

las reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia. También se indica la

raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000).

En el programa de estudios clínicos, la gravedad de las reacciones adversas se evaluó

aplicando los Criterios Terminológicos Comunes para la Clasificación de Eventos Adversos

(CTCAE), que definen los grados de gravedad (grado 1 = leve, grado 2 = moderado, grado 3

= severo y grado 4 = potencialmente mortal o incapacitante).

Tabla 1 Categoría de frecuencia de las reacciones adversas comunicadas en los

estudios de fase III (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE-2)

Reacciones adversas y grado

según los CTCAE

Categoría de frecuencia en

pacientes con mielofibrosis

Categoría de frecuencia

en pacientes con

policitemia vera

Infecciones e infestaciones

Infecciones urinarias

Muy frecuente

Frecuente

Neumonía

Frecuente

Herpes zóster

Frecuente

Frecuente

Tuberculosis

Infrecuente

Trastornos de la sangre y del sistema lin fático

Anemia

CTCAE

, grado 4

(<6,5 g/dl)

Muy frecuente

Infrecuente

CTCAE, grado 3

(<8,0 – 6,5 g/dl)

Muy frecuente

Infrecuente

CTCAE, cualquier grado

Muy frecuente

Muy frecuente

Trombocitopenia

CTCAE, grado 4

(<25 000/mm

Frecuente

Infrecuente

CTCAE, grado 3 (50

000 – 25 000/mm

Frecuente

Frecuente

CTCAE, cualquier grado

Muy frecuente

Muy frecuente

Neutropenia

CTCAE, grado 4

(<500/mm

Frecuente

CTCAE, grado 3

(<1000 – 500/mm

Frecuente

CTCAE, cualquier grado

Muy frecuente

Trastornos del metabolismo y de la nutri ción

Aumento de peso

Muy frecuente

Frecuente

Hipercolesterolemia

CTCAE, grados 1 y 2

Muy frecuente

Muy frecuente

Hipertrigliceridemia

CTCAE, grado 1

Muy frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Mareos

Muy frecuente

Muy frecuente

Cefalea

Muy frecuente

Trastornos gastrointestinales

Flatulencia

Frecuente

Estreñimiento

Frecuente

Trastornos hepatobiliares

Reacciones adversas y grado

según los CTCAE

Categoría de frecuencia en

pacientes con mielofibrosis

Categoría de frecuencia

en pacientes con

policitemia vera

Aumento de

alanina-aminotransferasa

CTCAE, grado 3

(> 5 x – 20 x LSN)

Frecuente

Infrecuente

CTCAE, cualquier grado

Muy frecuente

Muy frecuente

Aumento de aspartato-aminotransferasa

CTCAE, cualquier grado

Muy frecuente

Muy frecuente

Trastornos de la piel y del tejido subcutá neo

Equimosis

Muy frecuente

Trastornos vasculares

Hipertensión

Frecuente

Frecuencia basada en datos sobre eventos adversos.

Frecuencia basada en cifras de laboratorio.

Criterios Terminológicos Comunes para la Clasificación de Eventos Adversos (CTCAE), versión 3.0; grado 1 =

leve, grado 2 = moderado, grado 3 = severo, grado 4 = potencialmente mortal o incapacitante. LSN = límite

superior del intervalo normal de valores

La frecuencia se basa en todos los pacientes expuestos al ruxolitinib de los ensayos clínicos (N=4755)

Al retirar el tratamiento, los pacientes con mielofibrosis pueden volver a padecer los síntomas

enfermedad,

como

cansancio,

dolor

óseo,

fiebre,

prurito,

sudores

nocturnos,

esplenomegalia sintomática y pérdida de peso. En los estudios clínicos sobre mielofibrosis, la

puntuación total de síntomas de mielofibrosis volvió a ser gradualmente la del inicio en un

plazo de 7 días después de suspender la administración.

Descripción de determinadas reacciones adversas

Anemia

En los estudios clínicos de fase III sobre mielofibrosis, la mediana del tiempo transcurrido

hasta el inicio de la primera anemia de grado 2 o superior (según los CTCAE) fue de 1,5

meses. Un paciente (0,3%) abandonó el tratamiento debido a anemia.

pacientes

recibieron

Jakavi,

disminuciones

medias

cifras

hemoglobina alcanzaron un nadir de entre 15 y 20 g/l por debajo del valor inicial después de

8 a 12 semanas de tratamiento y luego revirtieron gradualmente hasta alcanzar un nuevo

estado estacionario de alrededor de 10 g/l por debajo del valor inicial. Esta pauta se observó

con independencia de si el paciente había recibido transfusiones durante el tratamiento.

En el estudio COMFORT-I, aleatorizado y comparativo con placebo, el 59,4% de los

pacientes tratados con Jakavi y el 37,1% de los pacientes del grupo del placebo recibieron

transfusiones de eritrocitos durante el tratamiento aleatorizado. En el estudio COMFORT-II,

la tasa de transfusiones de concentrado de eritrocitos fue del 51,4% en el grupo de Jakavi y

del 38,4% en el grupo que recibió el mejor tratamiento disponible (MTD).

Durante el período aleatorizado de los estudios RESPONSE y RESPONSE-2, la anemia fue

menos frecuente en los pacientes con policitemia vera (40,8%) que en los que sufrían de

mielofibrosis (82,4%). En la población con policitemia vera, hubo casos de grado 3 o 4 de los

CTCAE en el 2,7% de los pacientes, mientras que en la población con mielofibrosis, la

frecuencia fue del 42,5%.

Trombocitopenia

En los pacientes que padecieron trombocitopenia de grado 3 o 4 en los estudios clínicos de

fase III sobre mielofibrosis, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de dicho

trastorno fue de unas 8 semanas. La trombocitopenia solía revertir al reducir la dosis o

interrumpir el tratamiento. La mediana del tiempo transcurrido hasta la recuperación de las

cifras

plaquetas

encima

000/mm3

días.

Durante

período

aleatorizado de los estudios se hicieron transfusiones de plaquetas al 4,5% de los pacientes

que recibieron Jakavi y al 5,8% de los que recibieron los tratamientos de comparación. Se

registraron interrupciones definitivas del tratamiento debido a trombocitopenia en el 0,7% de

los pacientes del grupo de Jakavi y en el 0,9% de los pacientes que recibieron los

tratamientos de comparación. Los pacientes con cifras de plaquetas de entre 100 000/mm3 y

200 000/mm3 antes de instaurar Jakavi padecieron con mayor frecuencia trombocitopenia de

grado 3 o 4 que los que tenían cifras de plaquetas >200 000/mm3 (64,2% frente al 35,4%).

Durante el período aleatorizado de los estudios RESPONSE y RESPONSE-2, el porcentaje

de pacientes que padecieron trombocitopenia fue menor en los pacientes con policitemia

vera

(16,8%)

sufrían

mielofibrosis

(69,8%).

frecuencia

trombocitopenia severa (de grado 3 o 4 de los CTCAE) fue menor en los pacientes con

policitemia vera (2,7%) que en los afectados de mielofibrosis (11,6%).

Neutropenia

En los pacientes que padecieron neutropenia de grado 3 o 4 en los estudios clínicos de fase

III sobre mielofibrosis, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de dicho

trastorno

semanas.

Durante

período

aleatorizado

estudios,

comunicaron suspensiones o reducciones de la dosis debido a neutropenia en el 1% de los

pacientes, y el 0,3% de los pacientes abandonaron el tratamiento a causa de ese trastorno.

Durante el período aleatorizado de los estudios RESPONSE y RESPONSE-2, se observó

neutropenia en 3 de los pacientes con policitemia vera (1,6%), que en uno de ellos fue de

grado 4 de los CTCAE.

Infecciones urinarias

El 1,0% de los pacientes de los estudios clínicos de fase III sobre mielofibrosis padecieron

infecciones de grado 3 o 4 en las vías urinarias. Se comunicó urosepsis (septicemia urinaria)

en el 1,0% de los pacientes e infección renal en 1 paciente.

Durante

período

aleatorizado

estudios

RESPONSE

RESPONSE-2

indicación de policitemia vera, se observó una (0,5%) infección urinaria de grado entre 3 y 4.

Herpes zóster

La tasa de herpes zóster fue similar en los pacientes con policitemia vera (4,3%) y en los

aquejados de mielofibrosis (4,0%). Hubo un informe de neuralgia postherpética de grado 3 y

4 en pacientes con policitemia vera.

Posología y método de administración:

Instrucciones para la monitorización

Hemogramas: antes de iniciar un tratamiento con Jakavi debe realizarse un hemograma.

Es necesario supervisar los hemogramas completos cada 2 o 4 semanas hasta que se hayan

estabilizado

dosis

luego,

según

proceda

clínicamente

(véase

apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Dosis inicial

La dosis inicial recomendada de Jakavi en la mielofibrosis es de 15 mg administrados por vía

oral dos veces al día en los pacientes con cifras de plaquetas (trombocitos) de entre 100 000

y 200 000/mm3, y de 20 mg dos veces al día en los pacientes con cifras de plaquetas >200

000/mm3.

La dosis inicial recomendada de Jakavi en la policitemia vera es de 10 mg administrados por

vía oral dos veces al día.

Se dispone de escasa información para recomendar una dosis inicial en los pacientes con

cifras de plaquetas de entre 50 000/mm3 y 100 000/mm3. La dosis inicial recomendada

máxima en tales pacientes es de 5 mg dos veces al día, que luego debe ajustarse con

cautela.

Modificaciones de la dosis

Se puede ajustar la dosis en función de la seguridad y la eficacia. Debe interrumpirse el

tratamiento si las cifras de plaquetas son menores que 50 000/mm3 o las cifras absolutas de

neutrófilos, inferiores a 500/mm3.

En la policitemia vera, también se debe interrumpir el tratamiento cuando la hemoglobina sea

inferior a 8 g/dl.

En cuanto las cifras sanguíneas aumenten por arriba de esos valores, se puede reanudar el

tratamiento con 5 mg dos veces al día, y luego se puede aumentar la dosis gradualmente

basándose en la supervisión cuidadosa de los hemogramas.

Si las cifras de plaquetas descienden por debajo de 100 000/ mm3, hay que pensar en

reducir la dosis para no tener que interrumpir el tratamiento debido a trombocitopenia. En la

policitemia

vera,

también

debe

considerar

posibilidad

reducir

dosis

hemoglobina desciende por debajo de los 12 g/dl, y se recomienda reducir la dosis cuando la

hemoglobina sea inferior a 10 g/dl.

Si la eficacia se considera insuficiente y mientras los hemogramas resulten satisfactorios, se

puede aumentar la dosis en 5 mg dos veces al día como máximo, hasta alcanzar la dosis

máxima de 25 mg dos veces al día.

La dosis inicial no debe aumentarse durante las cuatro primeras semanas de tratamiento ni

con mayor frecuencia que cada 2 semanas pasado dicho período.

Instrucciones de administración

La dosis máxima de Jakavi es de 25 mg dos veces al día.

Si se omite una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino la dosis usual

siguiente tal como se le ha prescrito.

El tratamiento puede continuar mientras proporcione más beneficios que riesgos al paciente.

Ajuste de la dosis en caso de coadministración de inhibidores potentes de la CYP3A4 o

fluconazol:

Cuando Jakavi se administra con inhibidores potentes de la CYP3A4 o con inhibidores

moderados duales de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4 (p. ej., fluconazol), la dosis diaria total

de Jakavi debe reducirse en un 50%, disminuyendo ya sea la dosis diaria que se administra

dos veces al día o bien la frecuencia de administración a la correspondiente dosis de una vez

al día si no resulta práctica la administración de dos veces al día. Debe evitarse la

administración simultánea de Jakavi con dosis de fluconazol superiores a los 200 mg por día

(véase el apartado INTERACCIONES).

Al inicio de la administración de un inhibidor potente de la CYP3A4 o de un inhibidor

moderado dual de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4, se recomienda la supervisión más asidua

de los parámetros hematológicos y de los signos y síntomas clínicos de las reacciones

adversas relacionadas con Jakavi. Poblaciones especiales

Disfunción renal

En los pacientes con disfunción renal severa (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min),

la dosis inicial recomendada —basada en la cifra de plaquetas en los pacientes con

mielofibrosis— debe reducirse un 50%. En los pacientes con policitemia vera y disfunción

renal severa, la dosis inicial recomendada es de 5 mg dos veces al día. Los pacientes

diagnosticados de disfunción renal severa mientras reciben Jakavi deben ser objeto de un

seguimiento riguroso y puede que necesiten una reducción de la dosis para evitar la

manifestación de reacciones adversas.

Los escasos datos disponibles no permiten determinar cuáles son las mejores opciones

posológicas para los pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis.

Los datos recabados en esta población indican que los pacientes con mielofibrosis en diálisis

deben recibir una sola dosis inicial de 15 o 20 mg, según la cifra de plaquetas, y dosis únicas

ulteriores solamente después de cada sesión de diálisis y con una cuidadosa vigilancia de la

seguridad y la eficacia.

La posología inicial recomendada para los pacientes con policitemia vera e insuficiencia renal

terminal en hemodiálisis es una sola dosis de 10 mg, que se administrará después de la

diálisis y solamente el día de hemodiálisis y con una vigilancia cuidadosa de la seguridad y la

eficacia (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Disfunción hepática

En los pacientes con disfunción hepática, la dosis inicial recomendada, que se basa en la

cifra de plaquetas, debe reducirse un 50%. Los pacientes diagnosticados de disfunción

hepática mientras reciben Jakavi deben ser objeto de un seguimiento riguroso y puede que

necesiten una reducción de la dosis para evitar la manifestación de reacciones adversas.

Pacientes pediátricos

No se ha determinado la seguridad ni la eficacia de Jakavi en pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos

No se recomiendan los ajustes adicionales de la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Modo de administración

Jakavi se administra por vía oral, con o sin alimentos.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Sustancias que pueden alterar la concentración plasmática de ruxolitinib Inhibidores potentes

de la CYP3A4: en sujetos sanos que recibieron ketoconazol (un inhibidor potente de la

CYP3A4) en dosis de 200 mg dos veces al día durante cuatro días, el AUC de Jakavi

aumentó un 91% y la vida media se prolongó de 3,7 a 6,0 horas.

Cuando Jakavi se administra con inhibidores potentes de la CYP3A4, su dosis diaria total

debe reducirse un 50%.

Es necesario hacer un seguimiento riguroso de los pacientes en busca de citopenias y ajustar

la dosis en función de la seguridad y la eficacia (véase el apartado POSOLOGÍA Y

ADMINISTRACIÓN).

Inhibidores leves o moderados de la CYP3A4: en sujetos sanos que recibieron eritromicina

(un inhibidor moderado de la CYP3A4) en dosis de 500 mg dos veces al día durante cuatro

días, el AUC de Jakavi aumentó un 27%.

No se recomienda el ajuste de la dosis cuando Jakavi se administre junto con inhibidores

leves o moderados de la CYP3A4 (como la eritromicina). Debe hacerse un seguimiento

riguroso de los pacientes en busca de citopenias cuando se inicie un tratamiento con un

inhibidor moderado de la CYP3A4.

Inhibidores moderados duales de la CYP2C9 y la CYP3A4 (p. ej., fluconazol): los modelos

informáticos predicen que el AUC del ruxolitinib aumenta 2,9 y 4,3 veces cuando se

coadministra con 200 o con 400 mg de fluconazol, respectivamente. Debe plantearse reducir

la dosis un 50% cuando se administren medicamentos que inhiban tanto la CYP2C9 como la

CYP3A4. Debe evitarse la administración de Jakavi con dosis de fluconazol superiores a los

200 mg por día.

Inductores de la CYP3A4: no se recomienda el ajuste de la dosis cuando se inicie un

tratamiento con un inductor de la CYP3A4. Cabe la posibilidad de aumentar gradualmente la

dosis de Jakavi si la efectividad terapéutica disminuye durante un tratamiento con dichos

inductores.

En sujetos sanos que recibieron rifampicina (un inductor potente de la CYP3A4) en dosis de

600 mg una vez al día durante diez días, el AUC de Jakavi (después de la administración de

una sola dosis) disminuyó un 71% y la vida media se redujo de 3,3 a 1,7 horas. Se apreció un

aumento de la cantidad relativa de metabolitos activos con respecto al compuesto original.

Glucoproteína P y otros transportadores: no se recomienda el ajuste de la dosis cuando

Jakavi

administre

sustancias

interactúan

glucoproteína

otros

transportadores.

Otras interacciones farmacológicas estudiadas Sustratos de la CYP3A4:

Un estudio en sujetos sanos indicó que Jakavi carece de interacciones farmacocinéticas

clínicamente significativas con el midazolam (un sustrato de la CYP3A4).

Anticonceptivos orales:

estudio

sujetos

sanos

indicó

Jakavi

afecta

farmacocinética

anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y levonorgestrel. Por lo tanto, no se prevé que

la coadministración de ruxolitinib afecte la eficacia anticonceptiva de dicha asociación.

Cuando

Jakavi

deba

administrarse

junto

inhibidores

potentes

CYP3A4

inhibidores moderados duales de la CYP2C9 y la CYP3A4 (p. ej., fluconazol), se ha de

reducir la dosis en un 50% (respecto a la frecuencia de supervisión de los hemogramas,

véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN e INTERACCIONES).

Efectos de la retirada

Cabe esperar un retorno de los síntomas relacionados con la mielofibrosis tras la retirada del

tratamiento.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas

mujeres

posibilidad

quedar

embarazadas

deben

tomar

precauciones

necesarias para evitar el embarazo durante el tratamiento.

En caso de embarazo, se deben sopesar los riesgos y los beneficios para la persona en

cuestión y se debe brindar un cuidadoso asesoramiento sobre los riesgos que puede correr

el feto usando los datos disponibles más recientes.

Embarazo

No se han realizado estudios comparativos adecuados con Jakavi en mujeres embarazadas.

Los estudios de desarrollo embriofetal con el ruxolitinib en ratas y conejos no arrojaron

indicios de teratogenia. El ruxolitinib fue embriotóxico y fetotóxico en ratas (se registraron

aumentos de pérdidas postimplantacionales y reducciones del peso fetal; véase el apartado

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA).

Se desconoce el riesgo para el ser humano. No se recomienda el uso de Jakavi durante la

gestación.

Lactancia

Las mujeres que toman Jakavi no deben amamantar.

ruxolitinib

metabolitos

eliminan

leche

ratas

lactantes

concentración 13 veces mayor que la concentración plasmática materna. Se desconoce si el

ruxolitinib pasa a la leche humana.

Fecundidad

No se dispone de datos sobre los efectos del ruxolitinib en la fecundidad humana. En los

estudios

animales,

observaron

efectos

sobre

fecundidad

función

reproductora de las ratas machos o hembras. En un estudio pre y posnatal en ratas,

tampoco se observó un menoscabo de la fecundidad en las crías de la primera generación

(véase el apartado DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA).

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias: np

Sobredosis:

conoce

ningún

antídoto

contra

sobredosis

ruxolitinib

(Jakavi).

administrado dosis únicas de hasta 200 mg con una tolerabilidad aguda aceptable. Las dosis

superiores a las dosis repetidas recomendadas se asocian a una mayor mielodepresión (p.

ej.,

leucocitopenia,

anemia

trombocitopenia).

debe

administrar

tratamiento

complementario adecuado.

No cabe esperar que la hemodiálisis fomente la eliminación del ruxolitinib.

Propiedades farmacodinámicas:

Modo de acción

El ruxolitinib es un inhibidor selectivo de las cinasas JAK1 y JAK2 pertenecientes a la familia

Jano

(JAK)

(valores

CI50

para

enzimas

JAK1

JAK2,

respectivamente). Dichas cinasas median la transducción de señales iniciada por varias

citocinas y factores de crecimiento que son importantes para la hematopoyesis y la función

inmunitaria. La transducción de señales mediada por las JAK implica la incorporación de los

STAT (transductores de señales y activadores de la transcripción) a los receptores de las

citocinas, así como la activación y el traslado posterior de los STAT al núcleo celular, donde

modulan la expresión génica. La desregulación de la vía JAK-STAT se ha asociado a

diversas

neoplasias

malignas

mayor

proliferación

supervivencia

células

malignas.

Se sabe que la mielofibrosis y la policitemia vera son neoplasias mieloproliferativas asociadas

a una desregulación de la transducción de señales mediada por las enzimas JAK1 y JAK2.

Los fundamentos de la desregulación son, entre otros, las concentraciones elevadas de

citocinas circulantes, que activan la vía JAK-STAT, las mutaciones de ganancia funcional,

como JAK2V617F, y el silenciamiento de los mecanismos de regulación negativa. Los

pacientes con mielofibrosis presentan una desregulación de la transducción de señales

mediada por las JAK, con independencia del estado (positivo o negativo) de la mutación

JAK2V617F.

Más

pacientes

policitemia

vera

tienen

mutaciones

activadoras en el gen JAK2 (V617F o en el exón 12).

El ruxolitinib inhibe la vía de transducción de señales JAK-STAT y la proliferación de células

en modelos celulares, dependientes de citocinas, de neoplasias malignas hematológicas, así

como la proliferación de células Ba/F3 a las que se vuelve independientes de citocinas a

través de la expresión de la proteína mutada JAK2V617F, con una CI50 de entre 80 y 320

modelo

murino

neoplasia

mieloproliferativa

portadora

mutación

JAK2V617F,

administración

oral

ruxolitinib

previno

esplenomegalia,

disminuyó

preferentemente el número de células portadoras de la mutación JAK2V617F en el bazo,

redujo el número de citocinas inflamatorias circulantes (p. ej., TNF-α, IL-6) y aumentó

significativamente

supervivencia

ratón

dosis

causaron

efectos

mielodepresores.

Farmacodinamia

El ruxolitinib inhibe la fosforilación de STAT3, inducida por citocinas, en la sangre de sujetos

sanos y de pacientes con mielofibrosis o policitemia vera. Produce una inhibición máxima de

la fosforilación de STAT3 2 horas después de la administración, que revierte casi por

completo al estado inicial al cabo de 8 horas tanto en los sujetos sanos como en los pacientes

con mielofibrosis, lo cual indica que no se produce una acumulación del compuesto original ni

de los metabolitos activos.

Las elevaciones iniciales de los marcadores inflamatorios, como el TNF-α, la IL-6 y la PCR

(proteína C-reactiva), que se asocian a síntomas generales en los sujetos con mielofibrosis

disminuyen después del tratamiento con ruxolitinib. Los pacientes con mielofibrosis no se

vuelven resistentes a los efectos farmacodinámicos del tratamiento con ruxolitinib con el paso

del tiempo. En los pacientes con policitemia vera las elevaciones iniciales de los marcadores

inflamatorios también disminuyen después del tratamiento con ruxolitinib.

En un estudio minucioso del QT en sujetos sanos, no se hallaron indicios de que el ruxolitinib

administrado en dosis únicas de hasta 200 mg (dosis supraterapéutica) prolongase el

QT/QTc, lo cual indica que el fármaco no afecta la repolarización cardíaca

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Absorción

ruxolitinib

molécula

extremadamente

permeable,

soluble

rápida

disolución que pertenece a la Clase 1 del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. En los

estudios clínicos se absorbió con rapidez después de la administración oral y alcanzó su

concentración

plasmática

máxima

(Cmáx)

aproximadamente

hora

después

administración. Un estudio del balance de masas en seres humanos indicó que la absorción

oral de ruxolitinib es del 95% o mayor. La Cmáx media y la exposición total (AUC) media del

ruxolitinib aumentaron de forma proporcional a la dosis cuando se administraron dosis

únicas de entre 5 y 200 mg. No se observaron alteraciones clínicamente significativas en la

farmacocinética del ruxolitinib cuando el medicamento se administró con una comida rica en

grasas.

Cmáx

media

disminuyó

moderadamente

24%),

pero

media

permaneció

prácticamente

invariable

(aumentó

cuando

medicamento

administró con una comida rica en grasas.

Distribución

El volumen de distribución medio en el estado estacionario es de 72 litros en pacientes con

mielofibrosis, con una variabilidad interindividual del 29,4%, y de 75 litros en los pacientes

con policitemia vera, con una variabilidad interindividual asociada del 22,6%. El ruxolitinib,

en concentraciones de interés clínico, se fija a proteínas plasmáticas en un 97% in vitro,

principalmente a la albúmina. Un estudio de distribución cuantitativa por autorradiografía del

cuerpo entero en ratas reveló que no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Biotransformación y metabolismo

Estudios in vitro indican que la principal enzima responsable del metabolismo del ruxolitinib

es la CYP3A4. El compuesto original es la forma predominante en el ser humano y

representa cerca del 60% del material relacionado con el fármaco en la circulación. Se han

identificado dos metabolitos principales y activos en el plasma de los sujetos sanos, que

constituyen el 25% y el 11% del AUC del compuesto original, respectivamente. Dichos

metabolitos tienen entre la mitad y un quinto de la actividad farmacológica del compuesto

original relacionada con la JAK. Todos los metabolitos activos en conjunto contribuyen al

18% de la farmacodinamia general del ruxolitinib. Los estudios in vitro indican que el

ruxolitinib, en concentraciones de interés clínico, no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4, ni es un inductor potente de las enzimas

CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Eliminación

Tras la administración de una sola dosis oral de [14C]-ruxolitinib a sujetos adultos sanos, el

fármaco se eliminó principalmente en forma de metabolitos, detectándose un 74% de

radioactividad en la orina y un 22% en las heces. El fármaco inalterado representaba menos

del 1% de la radioactividad total eliminada. La vida media de eliminación media del

ruxolitinib es de 3 horas aproximadamente.

Linealidad/no linealidad

La proporcionalidad a la dosis fue demostrada en los estudios de administración de dosis

únicas y repetidas.

Poblaciones especiales

Efectos de la edad, el sexo biológico o la raza

Los estudios en sujetos sanos no han revelado diferencias importantes en la farmacocinética

ruxolitinib

entre

personas

sexo

raza

distintos.

análisis

farmacocinético

poblacional

pacientes

mielofibrosis

reveló

ninguna

relación

clara

entre

depuración del fármaco administrado por vía oral y la edad o raza de los pacientes. La

depuración fue de 17,7 l/h en las mujeres y de 22,1 l/h en los varones, con una variabilidad

interindividual del 39% en los pacientes con mielofibrosis. La depuración fue de 12,7 l/h en

los pacientes con policitemia vera, con una variabilidad interindividual del 42%, y no se

apreció una relación clara entre la depuración oral y el sexo, la edad o la raza de la persona

en esta población de pacientes.

Pacientes pediátricos

No se ha determinado la seguridad ni la efectividad de Jakavi en los pacientes pediátricos.

Insuficiencia renal

Después de la administración de una sola dosis de 25 mg de ruxolitinib, los sujetos con

diversos grados de disfunción renal y los sujetos con función renal normal presentaban una

farmacocinética similar. No obstante, las AUC plasmáticas de los metabolitos del ruxolitinib

tendían a aumentar a medida que aumentaba la gravedad de la disfunción renal, de forma

más

pronunciada

sujetos

insuficiencia

renal

terminal

necesitaban

hemodiálisis. El ruxolitinib no se elimina por diálisis. Se recomienda modificar la dosis en los

pacientes con disfunción renal severa (depuración de creatinina menor que 30 ml/min). En

pacientes

insuficiencia

renal

terminal

recomienda

modificar

esquema

posológico (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética y la farmacodinamia del ruxolitinib se evaluaron en sujetos con diversos

grados de disfunción hepática que habían recibido una sola dosis de 25 mg de ruxolitinib. El

AUC media del ruxolitinib en los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o severa

era un 87%, un 28% o un 65% mayor, respectivamente, que la de los pacientes con función

hepática normal y, a juzgar por las puntuaciones de Child-Pugh, no parecía guardar una

relación clara con el grado de disfunción hepática. La vida media de eliminación terminal en

los pacientes con disfunción hepática era más larga que la de los testigos sanos (4,1-5,0

horas frente a 2,8 horas). Se recomienda reducir la dosis en los pacientes con disfunción

hepática (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

ESTUDIOS CLÍNICOS

Mielofibrosis

Se realizaron dos estudios aleatorizados de fase III (COMFORT-I y COMFORT-II) en

pacientes con mielofibrosis (ya sea primaria o bien secundaria a policitemia vera o a

trombocitemia

idiopática).

ambos

estudios,

pacientes

tenían

esplenomegalias

palpables de al menos 5 cm por debajo del reborde costal y una categoría 2 de riesgo

intermedio (2 factores pronósticos) o de riesgo elevado (3 o más factores pronósticos),

según los Criterios Consensuados del Grupo de Trabajo Internacional (IWG). Los factores

pronósticos que comprendían dichos criterios eran: edad >65 años, presencia de síntomas

generales (disminución del peso, fiebre, sudores nocturnos), anemia (hemoglobina <10 g/dl),

leucocitosis (antecedentes de cifras leucocíticas >25 × 109/l) y blastos circulantes ≥1%. La

dosis

inicial

Jakavi

basó

cifra

plaquetas.

pacientes

cifras

trombocíticas de entre 100 000 y 200 000/mm3 recibieron inicialmente 15 mg de ruxolitinib

(Jakavi) dos veces al día, y los que tenían cifras trombocíticas >200 000/mm3 recibieron

inicialmente 20 mg de ruxolitinib (Jakavi) dos veces al día. Las dosis se individualizaron

según la tolerabilidad y la eficacia: se administraron dosis máximas de 20 mg dos veces al

día a los pacientes con cifras trombocíticas de 100 000 a ≤125 000/mm3, de 10 mg dos

veces al día a los pacientes con cifras trombocíticas de 75 000 a ≤100 000/mm3, y de 5 mg

dos veces al día a los pacientes con cifras trombocíticas de 50 000 a ≤75 000/mm3.

COMFORT-I fue un estudio de doble enmascaramiento, aleatorizado y comparativo con

placebo, realizado en 309 pacientes que eran resistentes al tratamiento disponible o que no

podían recibirlo. Los pacientes recibieron Jakavi o el correspondiente placebo. El criterio

principal de eficacia fue la proporción de sujetos que a la semana 24 presentaban una

reducción

menos

volumen

bazo

respecto

inicio,

determinada mediante IRM o TC.

Los criterios secundarios fueron la duración del mantenimiento de una reducción de por lo

menos el 35% en el volumen del bazo con respecto al inicio, la proporción de pacientes que

a la semana 24 presentaban una reducción ≥50% en la puntuación total de síntomas con

respecto al inicio —determinada mediante el diario MF-SAF v2.0, una versión modificada del

Formulario de Evaluación de los Síntomas de Mielofibrosis (MF-SAF)—, la variación de la

puntuación total de síntomas a la semana 24 con respecto al inicio —determinada mediante

el diario MF-SAF v2.0— y la supervivencia general.

COMFORT-II

estudio

enmascaramiento,

aleatorizado,

efectuado

pacientes. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a los grupos de Jakavi o del

mejor tratamiento disponible (en proporción 2:1). El mejor tratamiento disponible fue elegido

por el investigador según la situación individual de cada paciente. En el grupo del mejor

tratamiento disponible, el 47% de los pacientes recibieron hidroxicarbamida y el 16% de los

pacientes, glucocorticoides. El criterio principal de eficacia fue la proporción de pacientes

que a la semana 48 presentaban una reducción de por lo menos el 35% en el volumen del

bazo con respecto al inicio, determinada mediante IRM o TC.

Uno de los criterios secundarios del estudio COMFORT-II fue la proporción de pacientes que

a la semana 24 presentaban una reducción de por lo menos el 35% en el volumen del bazo

con respecto al inicio, determinada mediante IRM o TC. Otro criterio secundario fue la

duración del mantenimiento de una reducción de por lo menos el 35% con respecto al inicio

en los pacientes que respondían al tratamiento.

En el estudio COMFORT-I, los datos personales de los pacientes y las características de la

enfermedad al inicio eran comparables entre los grupos terapéuticos. La edad mediana fue

de 68 años, el 61% de los pacientes eran mayores de 65 años y el 54%, de sexo masculino.

mitad

pacientes

(50%)

padecían

mielofibrosis

primaria,

sufrían

mielofibrosis

secundaria

policitemia

padecían

mielofibrosis

secundaria

trombocitemia idiopática. El 21% de los pacientes recibieron transfusiones de eritrocitos

durante el período de 8 semanas de inclusión en el estudio. La cifra mediana de plaquetas

fue de 251 000/mm3. El 76% de los pacientes eran portadores de la mutación que

codificaba la sustitución V617F en la proteína JAK. Los bazos de los pacientes tenían una

longitud mediana palpable de 16 cm. Al inicio del estudio, el 37,4% de los pacientes del

grupo de Jakavi sufrían de anemia de grado 1; el 31,6%, de grado 2, y el 4,5%, de grado 3,

mientras que en el grupo del placebo el 35,8% padecían de anemia de grado 1; el 35,1%, de

grado 2; el 4,6%, de grado 3, y el 0,7%, de grado 4. Se detectó trombocitopenia de grado 1

en el 12,9% de los pacientes del grupo de Jakavi y en el 13,2% de los pacientes del grupo

del placebo.

En el estudio COMFORT-II, los datos personales de los pacientes y las características de la

enfermedad al inicio eran comparables entre los grupos terapéuticos. La edad mediana fue

de 66 años, el 52% de los pacientes eran mayores de 65 años y el 57%, de sexo masculino.

El 53% de los sujetos padecían mielofibrosis primaria, el 31% sufrían de mielofibrosis

secundaria a policitemia vera y el 16% padecían mielofibrosis secundaria a trombocitemia

idiopática. El 19% de los pacientes fueron considerados «dependientes de transfusiones» al

inicio. Los bazos de los pacientes tenían una longitud mediana palpable de 15 cm.

Al inicio del estudio, el 34,2% de los pacientes del grupo de Jakavi sufrían de anemia de

grado 1; el 28,8%, de grado 2, y el 7,5%, de grado 3, mientras que en el grupo del MTD el

37% padecieron de anemia de grado 1; el 27,4%, de grado 2; el 13,7%, de grado 3, y el

1,4%, de grado 4. Se detectó trombocitopenia de grado 1 en el 8,2% de los pacientes del

grupo de Jakavi y en el 9,6% de los pacientes del grupo del MTD. Los análisis del criterio

principal de eficacia de los estudios COMFORT-I y COMFORT-II se presentan en la Tabla 2.

En ambos estudios, una proporción significativamente mayor de pacientes del grupo de

Jakavi presentaban una reducción de por lo menos el 35% en el volumen del bazo con

respecto al inicio en comparación con el placebo (COMFORT-I) o con el mejor tratamiento

disponible (COMFORT-II).

Tabla 2

Porcentaje de pacientes que presentaban una reducción ≥35% en el volumen

del bazo a la semana 24 (COMFORT-I) o 48 (COMFORT-II) con respecto al inicio (análisis

por IDT)

COMFORT‐I

COMFORT‐II

Jakavi (N=155)

Placebo (N=153)

Jakavi (N=144)

Mejor

tratamiento

disponible

(N=72)

Tiempo

Sem ana 24

Sem ana 48

Número (%) de sujetos con

reducción del

volumen del bazo ≥35%

65 (41,9)

1 (0,7)

41 (28,5)

Intervalo de confianza del

34,1; 50,1

0; 3,6

21,3; 36,6

0,0; 5,0

Valor de p

< 0,0001

< 0,0001

En el estudio COMFORT-I, el 41,9% de los pacientes del grupo de Jakavi presentaban una

reducción de por lo menos el 35% en el volumen del bazo a la semana 24 con respecto al

inicio, frente al 0,7% de los pacientes del grupo del placebo. Una proporción similar de

pacientes del grupo de Jakavi presentaban una reducción ≥50% en la longitud del bazo

palpable.

En el estudio COMFORT-II, el 28,5% de los pacientes del grupo de Jakavi presentaban una

reducción de por lo menos el 35% en el volumen del bazo a la semana 48 con respecto al

inicio, frente a ninguno de los pacientes (0%) del grupo que recibió el mejor tratamiento

disponible. Uno de los criterios secundarios fue la proporción de pacientes que presentaban

una reducción de por lo menos el 35% en el volumen del bazo a la semana 24 (con respecto

al inicio). Una proporción significativamente mayor de pacientes del grupo de Jakavi igual a

46 (31,9%) presentaban dicha reducción, frente a ninguno de los pacientes (0%) del grupo

que recibió el mejor tratamiento disponible (valor de p- 0,0001).

Una proporción significativamente mayor de pacientes del grupo de Jakavi presentaban una

reducción de por lo menos el 35% en el volumen del bazo con respecto al inicio, con

independencia de la presencia o la ausencia de la mutación JAK2V617F o del subtipo de

enfermedad

(mielofibrosis

primaria,

mielofibrosis

secundaria

policitemia

vera

mielofibrosis secundaria a trombocitemia idiopática).

La Figura 1 muestra un gráfico en cascada del cambio porcentual, con respecto al inicio, del

volumen del bazo a la semana 24 en el estudio COMFORT-I. De los 139 pacientes del grupo

de Jakavi en los que se evaluó, al inicio y a la semana 24, el volumen del bazo, todos,

excepto dos, presentaron algún grado de reducción del volumen del bazo a la semana 24,

siendo la reducción mediana del 33%. En los 106 pacientes del grupo del placebo en los que

se había evaluado el volumen del bazo al inicio y a la semana 24 hubo un aumento mediano

del 8,5%.

Figura 1 Gráfico en cascada del cambio porcentual, con respecto al inicio, del

volumen del bazo a la semana 24 (casos observados) en el estudio

COMFORT- I

La Figura 2 muestra un gráfico en cascada del cambio porcentual, con respecto al inicio, del

volumen del bazo a la semana 48 en el estudio COMFORT-II. En los 98 pacientes del grupo

de Jakavi en los que se había evaluado el volumen del bazo al inicio y a la semana 48, la

reducción mediana del volumen del bazo a la semana 48 fue del 28%. En los 34 pacientes

del grupo del mejor tratamiento disponible en los que se había evaluado el volumen del bazo

al inicio y a la semana 48, hubo un aumento mediano del 8,5%.

Figura 2 Gráfico en cascada del cambio porcentual, con respecto al inicio, del

volumen del bazo a la semana 48 en el estudio COMFORT-II

La Tabla 3 muestra la probabilidad de duración desde la primera reducción de por lo menos

el 35% en el volumen del bazo hasta un aumento del 25% con respecto al nadir y una

pérdida de respuesta en los estudios COMFORT-I y COMFORT-II.

Tabla 3 Análisis de Kaplan-Meier de la duración desde la primera reducción ≥ 35% del

volumen del bazo hasta un aumento del 25% con respecto al nadir y una

pérdida de respuesta en los pacientes del grupo de Jakavi (estudios

COMFORT-I y COMFORT-II)

Estadístico

Jakavi (COMFORT‐I)

Jakavi (COMFORT‐II)

Probabilidad de más de 12

semanas de duración (IC del

95%)

0,98 (0,89; 1,00)

0,92 (0,82; 0,97)

Probabilidad de más de 24

semanas de duración (IC del

95%)

0,89 (0,75; 0,95)

0,87 (0,76; 0,93)

Probabilidad de más de 36

semanas de duración (IC del

95%)

0,71 (0,41; 0,88)

0,77 (0,63; 0,87)

Probabilidad de más de 48

semanas de duración (IC del

95%)

No procede

0,52 (0,18; 0,78)

En los 80 pacientes que presentaron una reducción ≥35% en cualquier momento del estudio

COMFORT-I y los 69 pacientes del estudio COMFORT-II, la probabilidad de que un paciente

mantuviera una respuesta con Jakavi durante por lo menos 24 semanas fue del 89% y del

87% en los estudios COMFORT-I y COMFORT-II, respectivamente, y la probabilidad de que

se mantuviera una respuesta durante por lo menos 48 semanas fue del 52% en el estudio

COMFORT-II.

Jakavi mejora los síntomas relacionados con la mielofibrosis y la calidad de vida de los

pacientes con mielofibrosis (primaria o secundaria a policitemia vera o a trombocitemia

idiopática). En el estudio COMFORT-I, los síntomas de mielofibrosis se registraron usando

el diario MF-SAF v2.0 como instrumento electrónico, que los pacientes completaban todos

los días. El cambio con respecto al inicio de la puntuación total a la semana 24 fue uno de

los criterios secundarios de este estudio. Una proporción significativamente mayor de

sujetos del

grupo de Jakavi presentaban una mejora ≥50%, con respecto al inicio, de la puntuación total

de síntomas a la semana 24 en comparación con el grupo del placebo (45,9% y 5,3%,

respectivamente, p < 0,0001 usando la prueba de la ji al cuadrado).

En ambos estudios, COMFORT-I y COMFORT-II, se registró una mejora de la calidad de

vida general mediante el cuestionario de calidad de vida (QLQ-C30) de la EORTC

(Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer). En el estudio

COMFORT-I, Jakavi se comparó con el placebo al cabo de 24 semanas, y en el estudio

COMFORT-II, Jakavi se comparó con el mejor tratamiento disponible al cabo de 48

semanas. Al inicio de ambos estudios, las puntuaciones de las subescalas individuales del

QLQ-C30 eran similares en los grupos de Jakavi y de comparación. A la semana 24 del

estudio COMFORT-I, según el QLQ-C30 de la EORTC, el grupo de Jakavi presentó una

mejora significativa de la calidad de vida o del estado de salud general en comparación con

el grupo del placebo (cambio medio de +12,3 y -3,4 en los grupos de Jakavi y del placebo,

respectivamente, p < 0,0001). A las semanas 24 y 48, el grupo de Jakavi del estudio

COMFORT-II evidenció una tendencia hacia una mejora de la calidad de vida o del estado

de salud general en comparación con el mejor tratamiento disponible —criterio

exploratorio—, lo cual concuerda con los resultados del estudio COMFORT-I.

En el estudio COMFORT-I, tras un seguimiento mediano de 34,3 meses, la tasa de

mortalidad fue del 27,1% (42 de 155 pacientes) en el grupo del ruxolitinib y del 35,1% (54 de

154) en el del placebo. Hubo un 31,3% de reducción del riesgo de muerte en el grupo del

ruxolitinib en comparación con el placebo (cociente de riesgos instantáneos [HR] = 0,687; IC

del 95%: 0,459-1,029; p = 0,0668). En el análisis final, tras una mediana de seguimiento de

61,7 meses, la reducción del riesgo de muerte se mantuvo en 30,7% (HR = 0,693; IC del

95%: 0,5030,956, p=0,025).

En el estudio COMFORT-II, tras un seguimiento mediano de 34,7 meses, la tasa de

mortalidad fue del 19,9% (29 de 146 pacientes) en el grupo del ruxolitinib y del 30,1% (22 de

73) en el del mejor tratamiento disponible (MTD). Hubo un 52% de reducción del riesgo de

muerte en el grupo del ruxolitinib en comparación con el MTD (HR = 0,48; IC del 95%:

0,280,85; p = 0,009). En el análisis final, tras una mediana de seguimiento de 55,9 meses, la

reducción del riesgo de muerte fue acorde al estudio COMFORT I (HR = 0,67; IC del 95%:

0,44-1,02; p=0.062).

Policitemia vera

Se llevó a cabo un ensayo de fase III, aleatorizado, sin enmascaramiento y comparativo con

tratamiento activo (estudio RESPONSE) en 222 pacientes con policitemia vera que eran

resistentes o intolerantes a la hidroxicarbamida. Ciento diez (110) pacientes fueron

asignados aleatoriamente al grupo del ruxolitinib y 112, al grupo del MTD. La dosis inicial de

Jakavi fue de 10 mg dos veces al día. En ciertos pacientes la dosis se ajustó según la

tolerabilidad y la eficacia del medicamento administrándose como máximo 25 mg dos veces

al día. El MTD, que el investigador eligió en función del cuadro del paciente, incluía

hidroxicarbamida (59,5%), interferón o interferón pegilado (11,7%), anagrelida (7,2%),

pipobromán (1,8) y observación (15,3%).

Los datos personales de los pacientes y las características de la enfermedad al inicio eran

comparables entre ambos grupos terapéuticos. La edad mediana era de 60 años (intervalo

de valores: 33 a 90 años). Los pacientes del grupo del ruxolitinib tenían diagnóstico de

policitemia vera desde hacía 8,2 años (mediana de valores) y habían recibido un tratamiento

previo con hidroxicarbamida durante una mediana de 3 años aproximadamente. La mayoría

de los pacientes (>80%) habían tenido por lo menos dos flebotomías en las 24 semanas

previas a la selección.

El criterio de valoración principal (compuesto) del estudio fue la proporción de pacientes que

lograron tanto la «ausencia de necesidad de flebotomía» (control del hematocrito) como una

reducción de por lo menos el 35% en el volumen del bazo a la semana 32 en comparación

con el inicio. La «ausencia de necesidad de flebotomía» se definió como «un hematocrito

confirmado >45% que sea mayor que el hematocrito inicial en al menos 3 puntos

porcentuales, o un HCT confirmado >48%, el que sea menor». Los criterios de valoración

secundarios clave fueron la proporción de pacientes que cumplían el criterio principal y

permanecían sin signos de progresión a la semana 48, y la proporción de pacientes que

lograban una remisión hematológica completa a la semana 32.

El estudio cumplió su objetivo principal y una proporción mayor de pacientes del grupo de

Jakavi satisficieron el criterio principal compuesto, así como cada uno de sus componentes.

Un porcentaje significativamente mayor de pacientes del grupo de Jakavi (el 23%) que del

grupo del MTD (el 0,9%) lograron una respuesta primaria (p < 0,0001). Se logró el control

del hematocrito en el 60% de los pacientes del grupo de Jakavi y en solo el 18,75% de los

pacientes que tomaron el MTD, y se consiguió una reducción de por lo menos el 35% en el

volumen del bazo en el 40% de los pacientes que tomaron Jakavi y en solo el 0,9% de los

pacientes del grupo del MTD (Figura 3).

También se satisficieron los dos criterios secundarios clave: La proporción de pacientes que

lograron una remisión hematológica completa fue del 23,6% con Jakavi y del 8,0% con el

MTD (p = 0,0013), y la proporción de pacientes que lograron una respuesta primaria

duradera a la semana 48 fue del 20% con Jakavi y del 0,9% con el MTD (p < 0,0001).

Figura 3: Pacientes que satisficieron el criterio principal y los componentes del

criterio principal a la semana 32

La carga sintomática se evaluó usando la puntuación total de síntomas (TSS) del Formulario

de Evaluación de los Síntomas de Neoplasias Mieloproliferativas (NMP-SAF), un diario

electrónico del paciente que contiene preguntas sobre 14 ítems. A la semana 32, el 49% y el

64% de los pacientes del grupo del ruxolitinib lograron una reducción ≥50% en la TSS-14

(TSS basada en 14 ítems) y la TSS-5 (TSS basada en 5 ítems), respectivamente, y solo el

5% y el 11% de los pacientes que recibieron el MTD, respectivamente, lograron tal

reducción.

La percepción del beneficio terapéutico se valoró con el cuestionario de Impresión Global del

Cambio por parte del Paciente (PGIC). El 66% de los pacientes tratados con ruxolitinib

frente a solo el 19% de los del grupo del MTD comunicaron una mejoría apenas 4 semanas

después de iniciado el tratamiento. La mejoría en la percepción del beneficio terapéutico

también fue superior en los pacientes tratados con ruxolitinib a la semana 32 (78% frente al

33%).

Se hicieron análisis adicionales del estudio RESPONSE para evaluar la durabilidad de la

respuesta a la semana 80 solo en el grupo de Jakavi. En este grupo, el 83% de los

pacientes estaban todavía en tratamiento a la semana 80 (momento del cierre de los datos).

De los pacientes que lograron una respuesta primaria a la semana 32, el 80% seguían

presentando la misma respuesta por lo menos 48 semanas después de la respuesta inicial.

De los pacientes que habían satisfecho cada uno de los componentes del criterio de

valoración principal, todos seguían presentando una respuesta en el bazo, y la probabilidad

de mantenimiento del control del hematocrito por lo menos 80 semanas después de la

respuesta inicial era del 89%. El 69% de los pacientes que lograron una remisión

hematológica completa a la semana 32 mantuvieron esta respuesta durante al menos 48

semanas.

Se llevó a cabo un segundo estudio de fase IIIb, aleatorizado, sin enmascaramiento y

comparativo con tratamiento activo (estudio RESPONSE-2) en 149 pacientes con policitemia

vera que eran resistentes o intolerantes a la hidroxicarbamida sin esplenomegalias

palpables. Un total de 74 y 75 pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo del

ruxolitinib y del MTD, respectivamente. La dosis inicial y los ajustes posológicos de Jakavi y

del MTD elegido por el investigador fueron similares a los del estudio RESPONSE. Los

datos personales de los pacientes y las características de la enfermedad al inicio eran

comparables en ambos grupos terapéuticos y similares a la población de pacientes del

estudio RESPONSE. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que

lograban un control del hematocrito (ausencia de necesidad de flebotomía) a la semana 28.

El criterio de valoración secundario clave fue la proporción de pacientes que lograron una

remisión hematológica completa a la semana 28.

RESPONSE-2 cumplió su objetivo principal, puesto que una proporción mayor de pacientes

del grupo de Jakavi (62,2%) satisficieron el criterio principal de valoración en comparación

con el grupo del MTD (18,7%) (p < 0,0001). También se satisfizo el criterio secundario de

valoración clave ya que un porcentaje significativamente mayor de pacientes lograron una

remisión hematológica completa en el grupo de Jakavi (23,0%) en comparación con el grupo

del MTD (5,3%; p = 0,0019). A la semana 28, la proporción de pacientes que lograron una

-SAF) fue del 45,3% en el

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA

El ruxolitinib ha sido objeto de estudios de seguridad farmacológica, toxicidad tras dosis

repetidas, genotoxicidad, toxicidad para la función reproductora y carcinogenia. Los órganos

afectados asociados a la actividad farmacológica del ruxolitinib en los estudios de

administración repetida fueron la médula ósea, la sangre periférica y los órganos linfoides.

En los perros se apreciaron infecciones, que por lo general estaban relacionadas con la

inmunodepresión. En un estudio de telemetría en perros se notaron reducciones de la

tensión arterial y aumentos de la frecuencia cardíaca, y en otro estudio de la función

respiratoria en ratas se observó una disminución del volumen minuto. Los límites (basados

en la Cmáx del fármaco no unido a proteínas) con el nivel en el que no se observaron

efectos adversos en los estudios de perros y ratas fueron, respectivamente, 15,7 y 10,4

veces mayores que la máxima dosis humana recomendada de 25 mg dos veces al día. Una

evaluación de los efectos neurofarmacológicos del ruxolitinib dio resultados negativos.

El ruxolitinib no fue teratógeno, pero se asoció a un mayor número de pérdidas

postimplantacionales y disminuciones del peso fetal. No se observaron efectos sobre la

fecundidad. En un estudio del desarrollo pre y posnatal, no se observaron signos adversos

en los índices de fecundidad ni en los parámetros de supervivencia, crecimiento y desarrollo

embriofetales. El ruxolitinib no fue mutágeno ni clastógeno. Tampoco fue cancerígeno en el

modelo de ratones transgénicos Tg.rasH2 l ni en un estudio de 2 años en ratas.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto: Jakavi no debe utilizarse después de la fecha de caducidad («EXP») que figura

en el envase. Jakavi debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 30 de septiembre de 2017.

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25-5-2018

Jakavi (Novartis Europharm Limited)

Jakavi (Novartis Europharm Limited)

Jakavi (Active substance: ruxolitinib) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3272 of Fri, 25 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2464/T/35

Europe -DG Health and Food Safety