IRESSA

Información principal

  • Denominación comercial:
  • IRESSA
  • Dosis:
  • 250 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • IRESSA
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m17077l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

IRESSA ®

(gefitinib)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

250 mg

Presentación:

Estuche por 3 blísteres de PVC/AL con 10 comprimidos

recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

ASTRAZENECA AB, SÖDERTÄLJE, SUECIA.

Fabricante, país:

ASTRAZENECA UK LIMITED, CHESHIRE, REINO

UNIDO.

Número de Registro Sanitario:

M-17-077-L01

Fecha de Inscripción:

29 de mayo de 2017

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene:

Gefitinib

250,0 mg

Lactosa monohidratada

163,5 mg

Plazo de validez:

48 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C.

Indicaciones terapéuticas:

IRESSA está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no

microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de

EGFR-TK.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en listado de

componentes.

Precauciones y Advertencias especiales de uso:

Cuando se considere el uso de IRESSA como un tratamiento para el CPNM localmente

avanzado o

metastásico, es

importante que

en todos los pacientes se realice

evaluación de la mutación del EGFR en el tejido tumoral. En el caso de que una muestra

tumoral no sea evaluable, entonces puede ser utilizado el ADN tumoral circulante

(ADNtc) obtenido a partir de una muestra de sangre (plasma).

Para la determinación del estado de la mutación del EGFR en tumores o en el ADNtc,

sólo deben utilizarse pruebas robustas, seguras y sensibles con utilidad demostrada,

para evitar falsos negativos o falsos positivos.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

En el 1.3% de pacientes que reciben gefitinib, se ha observado EPI, que puede ser de

aparición aguda, y que en algunos casos ha sido mortal (ver sección 4.8). Si los

pacientes presentan un empeoramiento de los síntomas respiratorios como disnea, tos y

fiebre, se debe dejar de tomar IRESSA y se debe evaluar al paciente inmediatamente. Si

se confirma la EPI, se debe descontinuar el tratamiento con IRESSA y se tratará

adecuadamente al paciente.

En un estudio farmacoepidemiológico caso-control japonés que incluyó a 3159 pacientes

con CPNM que recibían gefinitib o quimioterapia y que fueron seguidos durante 12

semanas,

identificaron

siguientes

factores

riesgo

para

desarrollar

(independientemente de que el paciente recibiese IRESSA o quimioterapia): fumador,

mal estado funcional (PS≥ 2), pulmón normal reducido evidenciado por TAC (≤ 50%),

diagnóstico reciente de CPNM (< 6 meses), EPI preexistente, edad avanzada (≥ 55

años) y coexistencia de enfermedad cardiaca. Se observó un riesgo aumentado de EPI

en los pacientes tratados con gefitinib con respecto a los tratados con quimioterapia

predominantemente durante las 4 primeras semanas de tratamiento (OR ajustada 3.8;

IC al 95% 1.9 a 7.7); a partir de entonces el riesgo relativo fue más bajo (OR ajustada

2.5; IC al 95% 1.1 a 5.8). El riesgo de mortalidad entre los pacientes tratados con

IRESSA o que recibían quimioterapia y que desarrollaron EPI fue mayor en pacientes

con los siguientes factores de riesgo: fumador, pulmón normal reducido evidenciado por

TAC (≤ 50%), EPI preexistente, edad avanzada (≥ 65 años), y áreas extensas adheridas

a la pleura (≥ 50%).

Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática

Se han observado alteraciones en las pruebas de función hepática (incluyendo aumento

de los niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina),

presentándose de forma poco frecuente como hepatitis (ver sección 4.8). Se han

producido

notificaciones

aisladas

fallo

hepático

algunos

casos

fueron

mortales. Por lo tanto, se recomiendan pruebas periódicas de la función hepática.

Gefitinib debe usarse con precaución en presencia de cambios leves a moderados de la

función hepática. Debe considerarse la interrupción del tratamiento si los cambios

producidos son graves.

Se ha demostrado que la insuficiencia en la función hepática debida a cirrosis lleva a un

aumento de las concentraciones plasmáticas de gefitinib.

Interacciones con otros medicamentos

Los inductores del CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de gefitinitb y disminuir

concentraciones

plasmáticas.

tanto,

administración

concomitante

inductores del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos

o preparados de plantas que contengan la Hierba de San Juan/Hypericum perforatum)

puede reducir la eficacia del tratamiento y se debe evitar.

En pacientes con un genotipo metabolizador lento del CYP2D6, el tratamiento con un

inhibidor potente del CYP3A4 podría elevar las concentraciones plasmáticas de gefitinib.

inicio

tratamiento

inhibidor

CYP3A4,

pacientes

deben

cuidadosamente monitorizados para detectar reacciones adversas a gefitinib .

algunos

pacientes

toman

warfarina

junto

gefitinib

notificado

elevaciones

Índice

Internacional

Normalizado

(INR)

acontecimientos

hemorrágicos

(ver

sección

4.5).

pacientes

toman

warfarina

gefitinib

concomitantemente

deben

monitorizados

regularmente

para

detectar

posibles

cambios en el tiempo de protrombina (PT) o INR.

Los medicamentos que causan elevación prolongada significativa en el pH gástrico,

como los inhibidores de la bomba de protones y antagonistas-H2 pueden reducir la

biodisponibilidad y las concentraciones plasmáticas de gefitinib, y por lo tanto su

eficacia. Los antiácidos pueden tener un efecto similar si se toman regularmente

próximos en el tiempo a la administración de gefitinib.

Los datos de ensayos clínicos fase II, en los que se han empleado gefitinib y vinorelbina

concomitantemente, indican que el primero puede exacerbar el efecto neutropénico del

segundo.

Lactosa

IRESSA

contiene

lactosa.

pacientes

intolerancia

hereditaria

galactosa,

insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de

Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Precauciones de uso adicionales

Se debe aconsejar a los pacientes que consulten a un médico inmediatamente si

desarrollan diarrea grave o persistente, náuseas, vómitos o anorexia ya que estos

pueden conducir de forma indirecta a un estado de deshidratación. Estos síntomas

deben tratarse como esté clínicamente indicado.

Los pacientes que presenten signos y síntomas sugestivos de queratitis, tales como

agudización o empeoramiento de: inflamación ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz,

visión borrosa, dolor ocular y/o enrojecimiento ocular, deben acudir inmediatamente a un

oftalmólogo.

Si se confirma un diagnóstico de queratitis ulcerosa, se debe interrumpir el tratamiento

con gefitinib, y si los síntomas no se resuelven, o si estos recurren tras la reinstauración

del mismo, se debe considerar la interrupción permanente.

En un ensayo fase I/II que estudiaba el uso de gefitinib y radiación en pacientes

pediátricos,

glioma

tronco

encefálico

diagnóstico

reciente

glioma

supratentorial maligno resecado de forma incompleta, fueron notificados 4 casos (1

mortal) de hemorragias a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC) entre los 45

pacientes incluidos. Se ha notificado un caso adicional de hemorragia en el SNC en un

niño con un ependimoma en un ensayo con gefitinib sólo. No se ha establecido un

aumento del riesgo de hemorragia cerebral en pacientes adultos con CPNM que reciben

gefitinib.

Se ha notificado perforación gastrointestinal en pacientes que toman gefitinib. En la

mayoría

casos

esto

está

asociado

otros

factores

riesgo

conocidos,

incluyendo medicamentos concomitantes como esteroides o AINES, historial subyacente

de úlcera GI, edad, fumador o metástasis intestinal en las zonas perforadas.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil de seguridad

En el análisis combinado de los ensayos clínicos fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462

pacientes

tratados

IRESSA)

reacciones

adversas

medicamento

(RAMs)

más

frecuentemente notificadas, que ocurren en más del 20% de los pacientes, fueron diarrea y

reacciones

cutáneas

(incluyendo

rash,

acné,

sequedad

cutánea

prurito).

RAMs

normalmente ocurren durante el primer mes de tratamiento y son generalmente reversibles.

Aproximadamente el 8% de los pacientes tuvieron una RAM grave (criterios comunes de

toxicidad, (CTC) grado 3 ó 4). Aproximadamente el 3% de los pacientes interrumpieron el

tratamiento debido a una RAM.

La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) ha ocurrido en el 1.3% de los pacientes, con

frecuencia grave (CTC grado 3-4). Se han notificado casos que han sido mortales.

Tabla de reacciones adversas

El perfil de seguridad presentado en la Tabla 1 está basado en el programa de desarrollo clínico

experiencia

post-comercialización

gefitinib.

reacciones

adversas

sido

asignadas, donde ha sido posible, a las categorías de frecuencia en la Tabla 1 en base a la

incidencia de notificaciones comparables de reacciones adversas en el análisis combinado de

los ensayos clínicos fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pacientes tratados con IRESSA).

Las frecuencias de aparición de reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10);

frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raros (≥ 1/10000 a <

1/1000); muy raros (< 1/10000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los

datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada

intervalo de frecuencia.

Tabla 1 Reacciones Adversas

Reacciones adversas por órgano y sistemas y frecuencia

Trastornos del

metabolismo y de la

nutrición

Muy frecuentes

Anorexia leve o moderada (CTC grado 1 ó 2).

Trastornos oculares

Frecuentes

Conjuntivitis, blefaritis y sequedad ocular*,

principalmente leve (CTC grado 1).

Poco frecuentes

Erosión corneal reversible y a veces en

asociación con crecimiento aberrante de las

Queratitis (0.12%).

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hemorragia, como epistaxis y hematuria.

Trastornos

respiratorios, torácicos

y mediastínicos

Frecuentes

Enfermedad pulmonar intersticial (1.3%), a

menudo grave (CTC grado 3-4).

Se han notificado casos con resultados mortales.

Trastornos

gastrointestinales

Muy frecuentes

Diarrea, principalmente leve o moderada (CTC

grado 1 ó 2).

Vómitos, principalmente leves o moderados

(CTC grado 1 ó 2).

Náuseas, principalmente leves (CTC grado 1).

Estomatitis, predominantemente de naturaleza

leve (CTC grado 1).

Frecuentes

Deshidratación secundaria a diarrea, náuseas,

vómitos o anorexia.

Sequedad de boca*, predominantemente leve

(CTC

Poco frecuentes

Pancreatitis.

Perforación gastrointestinal.

Trastornos

hepatobiliares

Muy frecuentes

Elevaciones de la alanino aminotransferasa,

principalmente de leves a moderadas.

Frecuentes

Elevaciones de la aspartato aminotransferasa,

principalmente leves a moderadas.

Elevaciones de la bilirrubina total, principalmente

leves a moderadas.

Poco frecuentes

Hepatitis.**

Trastornos de la piel y

del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Reacciones cutáneas, principalmente rash

pustuloso leve o moderado (CTC grado 1 ó 2), a

veces con picor y sequedad cutánea, incluyendo

fisuras cutáneas, sobre una base eritematosa.

Frecuentes

Alteración de las uñas.

Alopecia.

Reacciones alérgicas (1.1%), incluyendo

angioedema y urticaria.

Raras

Afecciones bullosas incluyendo necrolisis

epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens

Johnson y eritema multiforme.

Vasculitis cutánea.

Trastornos renales y

urinarios

Frecuentes

Elevaciones analíticas asintomáticas de

creatinina en sangre.

Proteinuria.

Cistitis.

Raras

Cistitis hemorrágica.

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar

de administración

Muy frecuentes

Astenia, predominantemente leve (CTC grado 1).

Frecuentes

Pirexia.

La frecuencia de las reacciones adversas a medicamentos relacionadas con valores anormales

de laboratorio se basa en pacientes con un cambio en los parámetros relevantes de laboratorio

de 2 ó más grados de los CTC respecto al valor basal.

*Esta reacción adversa puede ocurrir asociada a otras condiciones de sequedad (principalmente

reacciones cutáneas) observadas con gefitinib.

**Incluye notificaciones aisladas de fallo hepático que en algunos casos fueron mortales.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

En el ensayo INTEREST, la incidencia de reacciones adversas del tipo de la EPI fue de un 1.4%

(10) pacientes en el grupo de gefitinib versus un 1.1% (8) en el grupo de docetaxel. Una

reacción del tipo de la EPI fue mortal, y le ocurrió a un paciente que recibía gefitinib.

En el ensayo ISEL, la incidencia de reacciones adversas del tipo de la EPI en la población global

aproximadamente

para

ambos

brazos

tratamiento.

mayoría

notificaciones de las reacciones adversas tipo EPI procedían de pacientes de raza asiática y la

incidencia de EPI entre pacientes de esta raza que recibieron tratamiento con gefitinib y placebo

fue de aproximadamente un 3% y un 4% respectivamente. Una reacción adversa del tipo EPI

fue fatal, y ésta ocurrió en un paciente que recibía placebo.

En un estudio de seguimiento post-comercialización en Japón (3350 pacientes) la tasa notificada

de reacciones adversas de tipo EPI en pacientes que recibían gefitinib fue de un 5.8%. La

proporción de reacciones adversas tipo EPI con resultado mortal fue de un 38.6%.

En un ensayo clínico fase III abierto (IPASS) en 1217 pacientes en el que se comparaba

IRESSA frente a la combinación de quimioterapia carboplatino/paclitaxel como primera línea de

tratamiento

pacientes

seleccionados

Asia

CPNM

avanzado,

incidencia

reacciones adversas de tipo EPI fue de un 2.6% en el brazo de tratamiento con IRESSA versus

un 1.4% en el brazo de tratamiento con carboplatino/paclitaxel.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita

a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas

Posología y método de administración:

El tratamiento con IRESSA se debe iniciar y supervisar por un médico con experiencia en

empleo de terapias antineoplásicas.

Dosis

La dosis recomendada de IRESSA es un comprimido de 250 mg una vez al día. Si se olvida una

dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente se acuerde. Si hasta la siguiente dosis existe

un periodo menor de 12 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada. Los pacientes no

deben tomar una dosis doble (dos dosis al mismo tiempo) para compensar la dosis olvidada.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de IRESSA en niños y adolescentes menores de 18

años. No existe una recomendación de uso específica para gefitinib en la población pediátrica

para la indicación de CPNM.

Insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (grado B o C de Child-Pugh)

debida a cirrosis presentan concentraciones plasmáticas de gefitinib elevadas. Estos pacientes

deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar posibles reacciones adversas. Las

concentraciones en plasma no aumentaron en pacientes con aspartato aminotransferasa (AST),

fosfatasa alcalina o bilirrubina elevadas debido a metástasis hepáticas.

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal si tienen un aclaramiento de

creatinina > 20 ml/min. En pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤ 20 ml/min los datos

disponibles son limitados y se aconseja precaución.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en función de la edad del paciente.

Metabolizadores lentos del CYP2D6

En pacientes que se conoce presentan genotipo metabolizador lento del CYP2D6 no está

recomendado un ajuste de dosis específico, pero estos pacientes deben ser cuidadosamente

monitorizados para detectar posibles reacciones adversas.

Ajuste de dosis por toxicidad

Los pacientes con diarrea mal tolerada o reacciones adversas cutáneas pueden ser manejados

satisfactoriamente interrumpiendo brevemente el tratamiento (hasta 14 días) y reinstaurándolo

después a una dosis de 250 mg. Los pacientes que no puedan tolerar el tratamiento tras la

interrupción de la terapia, deben dejar de tomar gefitinib y se considerará un tratamiento

alternativo.

Vía de administración

El comprimido se puede tomar vía oral con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora

cada día. El comprimido puede ser tragado entero con agua o si la administración de los

comprimidos enteros no es posible, pueden ser administrados como una dispersión en agua (no

carbonatada). No deben usarse otros líquidos. Sin triturarlo, se debe echar el comprimido en

medio vaso de agua. Se debe remover el vaso de vez en cuando, hasta que el comprimido se

disperse (esto puede llevar hasta 20 minutos). Se debe beber inmediatamente después de que

se haya completado la dispersión (es decir, en 60 minutos). El vaso se debe enjuagar con medio

vaso de agua, que debe beberse también. La dispersión puede ser administrada también a

través de sonda nasogástrica o de gastrostomía.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

metabolismo

gefitinib

vía

isoenzima

CYP3A4

citocromo

P450

(predominantemente) y vía CYP2D6.

Principios activos que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de gefitinib

Estudios in vitro han mostrado que gefitinib es un sustrato de la glipoproteína p (Pgp). Los datos

disponibles no sugieren ninguna consecuencia clínica de este hallazgo in vitro.

Las sustancias que inhiben el CYP3A4 pueden disminuir el aclaramiento de gefitinib. La

administración concomitante de inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 (por ejemplo

ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa, claritromicina, telitromicina)

puede

aumentar

concentraciones

plasmáticas

gefitinib.

aumento

puede

clínicamente relevante ya que las reacciones adversas están relacionadas con la dosis y la

exposición. En pacientes con un genotipo metabolizador lento del CYP2D6 el aumento podría

ser más alto. En voluntarios sanos, el tratamiento previo con itraconazol (un inhibidor potente del

CYP3A4) dio lugar a un aumento de un 80% en el AUC medio de gefitinib. En aquellos casos en

que se esté administrando el tratamiento de forma concomitante con inhibidores potentes del

CYP3A4, el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado para detectar posibles reacciones

adversas a gefitinib.

existen

datos

sobre

tratamiento

concomitante

inhibidor

CYP2D6,

pero

inhibidores potentes de este enzima podrían aumentar en unas dos veces las concentraciones

plasmáticas de gefitinib en metabolizadores rápidos del CYP2D6 (ver sección 5.2). Si se inicia

tratamiento

concomitante

inhibidor

potente

CYP2D6,

paciente

debe

cuidadosamente monitorizado para detectar posibles reacciones adversas.

Principios activos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de gefitinib

Los principios activos que inducen la actividad del CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo y

disminuir las concentraciones plasmáticas de gefitinib y por lo tanto reducir la eficacia de éste.

Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos que induzcan el CYP3A4 (por

ejemplo fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos o la Hierba de San Juan, Hypericum

perforatum). En voluntarios sanos, el tratamiento previo con rifampicina (un potente inductor del

CYP3A4) redujo el AUC medio de gefitinib en un 83% (ver sección 4.4).

Las sustancias que causan elevación prolongada significativa en el pH gástrico pueden reducir

las concentraciones plasmáticas de gefitinib y por lo tanto reducir su eficacia. Dosis altas de

antiácidos de acción corta pueden tener un efecto similar si se toman regularmente próximos en

el tiempo a la administración de gefitinib. En voluntarios sanos, la administración concomitante

de gefitinib y ranitidina a una dosis que producía elevaciones prolongadas en el pH gástrico ≥ 5

dio lugar a una reducción del AUC medio de gefitinib de un 47%.

Principios activos cuyas concentraciones plasmáticas pueden ser alteradas por gefitinib

Estudios in vitro han mostrado que gefitinib presenta un potencial limitado para inhibir el

CYP2D6. En un ensayo clínico en pacientes, gefitinib fue administrado concomitantemente junto

con metoprolol (un sustrato del CYP2D6). Esto dio lugar a un aumento del 35% en la exposición

a metoprolol. Un aumento así podría ser potencialmente relevante en el caso de sustratos del

CYP2D6 con un índice terapéutico estrecho. Cuando se considere el uso de sustratos del

CYP2D6 en combinación con gefitinib, se debe considerar realizar un ajuste de la dosis del

sustrato

CYP2D6,

especialmente

para

aquellos

tengan

ventana

terapéutica

estrecha.

Gefitinib inhibe in vitro la proteína transportadora BCRP, pero se desconoce la relevancia clínica

de este hallazgo.

Otras interacciones potenciales

En algunos pacientes que toman concomitantemente warfarina se han notificado elevaciones del

INR y/o acontecimientos hemorrágicos.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres en edad fértil

Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que no se queden embarazadas durante el

tratamiento.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de gefitinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales

han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para humanos. IRESSA

no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia

No se sabe si gefitinib se excreta en la leche humana. Gefitinib y sus metabolitos se acumulan

en la leche de ratas en periodo de lactancia (ver sección 5.3). Gefitinib está contraindicado

durante la lactancia, por lo tanto ésta debe interrumpirse mientras se esté recibiendo tratamiento

con dicho medicamento.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

Durante el tratamiento con gefitinib, se ha notificado astenia. Por lo tanto, los pacientes que

experimenten este síntoma deben tener cuidado cuando conduzcan o utilicen máquinas.

Sobredosis:

No hay tratamiento específico en el caso de una sobredosis por gefitinib. Sin embargo, en

ensayos clínicos fase I, un número limitado de pacientes fueron tratados con dosis diarias de

hasta 1000 mg. Se observó un aumento en la frecuencia y gravedad de algunas de las

reacciones adversas, principalmente diarrea y rash cutáneo. Las reacciones adversas asociadas

con la sobredosis deben ser tratadas sintomáticamente; en particular debe controlarse la diarrea

grave tal y como esté clínicamente indicado. En un ensayo, un número limitado de pacientes

fueron tratados semanalmente con dosis de 1500 mg a 3500 mg. En este ensayo la exposición a

IRESSA no aumentó con el incremento de dosis, los acontecimientos adversos fueron en su

mayoría de leves a moderados en cuanto a gravedad, y fueron consecuentes con el perfil de

seguridad conocido de IRESSA.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la protein quinasa; código

ATC: L01XE02

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos El factor de crecimiento epidérmico (EGF) y

su receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) han sido identificados como los elementos clave que

promueven el proceso de crecimiento celular y proliferación de células normales y cancerígenas.

La mutación activadora del EGFR en una célula cancerígena es un factor importante en el

aumento del crecimiento de la célula tumoral, en el bloqueo de la apoptosis, en el aumento de la

producción de factores angiogénicos y para facilitar los procesos de metástasis.

Gefitinib es una molécula pequeña que inhibe selectivamente la tirosina quinasa del receptor del

factor de crecimiento epidérmico y es un tratamiento efectivo para pacientes con tumores con

mutaciones activadoras del dominio de la tirosina quinasa del EGFR independientemente de la

línea del tratamiento. No se ha mostrado actividad clínicamente relevante en pacientes con

tumores con mutación negativa del EGFR conocida.

Las mutaciones activadoras comunes del EGFR (deleción del exón 19; L858R) tienen datos de

respuesta robustos que apoyan la sensibilidad a gefitinib; por ejemplo, una supervivencia libre

de progresión con una HR (IC al 95%) de 0.489 (0.336, 0.710) para gefinitib frente al doblete de

quimioterapia [WJTOG3405]. El dato de respuesta a gefitinib es más escaso en pacientes cuyos

tumores contienen las mutaciones menos comunes; los datos disponibles indican que G719X,

L861Q y S7681 son mutaciones sensibilizantes; y T790M sólo o inserciones del exón 20 por sí

solos son mecanismos de resistencia.

La mayor parte de los tumores CPNM con mutaciones sensibilizantes de la cinasa del EGFR

acaban por desarrollar resistencia al tratamiento con IRESSA, con una mediana de tiempo a la

progresión de la enfermedad de 1 año. En alrededor del 60% de los casos, la resistencia está

asociada con una mutación secundaria T790M, para la que el tratamiento con EGFR TKIs

dirigidos contra la mutación T790M puede ser considerado como la siguiente opción de línea de

tratamiento. Se han notificado otros mecanismos potenciales de resistencia tras el tratamiento con

agentes bloqueantes de la señal EGFR incluido: bypass de la señalización tales como

amplificación de los genes HER2 y MET y mutaciones PIK3CA. El cambio fenotípico a cáncer de

pulmón de células pequeñas también se ha notificado en el 5-10% de los casos.

ADN Tumoral Circulante (ADNtc)

En el ensayo IFUM, se evaluó el estado de la mutación en muestras tumorales y del ADNtc

obtenidas de plasma, usando el kit de Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Ambas muestras

del ADNtc y tumorales fueron evaluables para 652 pacientes de los 1060 seleccionados. La tasa

de respuesta objetiva (TRO) en aquellos pacientes en los que la mutación tumoral y la mutación

en el ADNtc eran positivas fue del 77% (IC al 95%: 66% a 86%) y en aquellos en los que sólo la

mutación tumoral fue positiva 60% (IC al 95%: 44% a 74%).

Tabla 2 Resumen del estado basal de la mutación para las muestras tumorales y del ADNtc

en todos los pacientes elegidos evaluables para ambas muestras.

Medida

Definición

Tasa IFUM

% (IC)

IFUM

Sensibilidad

Proporción de tumores M+

que son M+ en el ADNtc

65.7 (55.8, 74.7)

Especificidad

Proporción de tumores M-

que son M- en el ADNtc

99.8 (99.0, 100.0)

Estos datos son consecuentes con el análisis exploratorio del subgrupo japonés, planificado

previamente en el IPASS (Goto 2012). En ese estudio se empleó el ADNtc obtenido del suero, no

del plasma para el análisis de la mutación del EGFR, empleando el Kit del Test de Mutación del

EGFR (DxS) (N=86). En este estudio, la sensibilidad fue del 43.1%, la especificidad del 100%.

Eficacia clínica y seguridad

Tratamiento de primera línea

El ensayo fase III aleatorizado en primera línea IPASS fue llevado a cabo en pacientes en Asia

CPNM

avanzado

(estadio

IIIB

histología

adenocarcinoma,

ex-fumadores

ocasionales (dejaron de fumar ≥ 15 años atrás y fumaban ≤ 10 paquetes año) o no fumadores (ver

Tabla 3).

China, Hong Kong, Indonesia, Japón, Malasia, Filipinas, Singapur, Taiwán y Tailandia.

Tabla 3 Resultados de eficacia para gefitinib versus carboplatino/paclitaxel en el ensayo IPASS

Población

N

Tasas de

respuesta

objetiva e IC al

95% para la

diferencia entre

tratamientos

a

Variable principal

Supervivencia libre

de progresión (SLP)

ab

Supervivenci

a global

ab

Global

1217

43.0 vs 32.2%

HR 0.74

HR 0.90

[5.3%, 16.1%]

[0.65, 0.85]

[0.79, 1.02]

5.7 m vs 5.8 m

18.8 m vs 17.4 m

p<0.0001

p=0.1087

Mutación positiva del

71.2% vs 47.3%

HR 0.48

HR 1.00

EGFR

[12.0%, 34.9%]

[0.36, 0.64]

[0.76, 1.33]

9.5 m vs 6.3 m

21.6 m vs 21.9 m

p<0.0001

Mutación negativa del

1.1% vs 23.5%

HR 2.85

HR 1.18

EGFR

[-32.5%, -13.3%]

[2.05, 3.98]

[0.86, 1.63]

1.5 m vs 5.5 m

11.2 m vs 12.7 m

p<0.0001

Mutación

43.3% vs 29.2%

HR 0.68

HR 0.82

del EGFR

[7.3%, 20.6%]

[0.58 a 0.81]

[0.70 a 0.96]

6.6 m vs 5.8 m

18.9 m vs 17.2 m

p<0,0001

Los valores presentados son para IRESSA frente a carboplatino/paclitaxel.

“m” es la mediana en meses. Los números entre corchetes son intervalos de confianza al

95% para la

“hazard ratio” (HR).

Número de pacientes aleatorizados.

“Hazard ratio” (“hazard ratios” <1 a favor de IRESSA).

Los resultados de calidad de vida variaron según el estado de mutación del EGFR. En pacientes

mutación

positiva

EGFR,

significativamente

más

pacientes

tratados

IRESSA

experimentaron una mejoría en la calidad de vida y en los síntomas del cáncer de pulmón vs

carboplatino/paclitaxel (ver Tabla 4).

Tabla 4 Resultados de calidad de vida para gefitinib versus carboplatino/paclitaxel en el ensayo

IPASS

Población

N

Tasas de mejora FACT-L

QoL

a

%

Tasa de mejora de los

síntomas de la LCS

a

%

Global

1151

(48.0% vs 40.8%)

(51.5% vs 48.5%)

p=0.0148

p=0.3037

Mutación positiva del

EGFR

(70.2% vs 44.5%)

(75.6% vs 53.9%)

p<0.0001

p=0.0003

Mutación negative

del EGFR

(14.6% vs 36.3%)

(20.2% vs 47.2%)

p=0.0021

p=0.0002

Los resultados de los índices del resultado del ensayo (“Trial Outcome Index”) avalaban los

resultados de FACT-L y

LCS.

Los valores presentados son de IRESSA frente a carboplatino/paclitaxel.

Número de pacientes evaluables para análisis de calidad de vida.

Calidad de vida (“Quality of Life”).

FACT-L

Valoración funcional del tratamiento para cáncer de pulmón (“Functional

assessment of cancer therapy- lung”).

Subescala de cáncer de pulmón (“Lung cancer subscale”).

En el ensayo IPASS, IRESSA demostró valores superiores de SLP, TRO, QoL y alivio de

síntomas

diferencia

significativa

supervivencia

global

comparación

carboplatino/paclitaxel en pacientes no tratados previamente, con CPNM localmente avanzado o

metastásico, cuyos tumores albergaron mutaciones activadoras de la tirosina quinasa del EGFR.

Pacientes pretratados

ensayo

fase

aleatorizado

INTEREST

llevado

cabo

pacientes

CPNM

localmente avanzado o metastásico que habían recibido previamente quimioterapia basada en

platino. En la población global, no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa

entre gefitinib y docetaxel (75 mg/m

) en términos de supervivencia global, supervivencia libre

de progresión y tasas de respuesta objetiva (ver Tabla 5).

Tabla 5 Resultados de eficacia para gefitinib versus docetaxel en el ensayo INTEREST

Población

N

Tasas de

respuesta

objetiva e IC al 95%

para la diferencia

a

Supervivencia

libre de

progresión

ab

Variable

principal

supervivenci

a global

ab

Global

1466

9.1% vs 7.6%

[-1.5%, 4.5%]

HR 1.04

[0.93, 1.18]

HR 1.020

[0.905,

2.2 m vs 2.7 m

7.6 m vs 8.0 m

p=0.4658

p=0.7332

Mutación positiva

42.1% vs 21.1%

HR 0.16

HR 0.83

EGFR

[-8.2%, 46.0%]

[0.05, 0.49]

[0.41, 1.67]

7.0 m vs 4.1 m

14.2 m vs 16.6 m

p=0.0012

p=0.6043

Mutación negativa

6.6% vs 9.8%

HR 1.24

HR 1.02

del EGFR

[-10.5%, 4.4%]

[0.94, 1.64]

[0.78, 1.33]

1.7 m vs 2.6 m

6.4 m vs 6.0 m

p=0.1353

p=0.9131

Asiáticos

19.7% vs 8.7%

HR 0.83

HR 1.04

[3.1%, 19.2%]

[0.64, 1.08]

[0.80, 1.35]

2.9 m vs 2.8 m

10.4 m vs 12.2 m

p=0.1746

p=0.7711

No Asiáticos

1143

6.2% vs 7.3%

HR 1.12

HR 1.01

[-4.3%, 2.0%]

[0.98, 1.28]

[0.89, 1.14]

2.0 m vs 2.7 m

6.9 m vs 6.9 m

p=0.1041

p=0.9259

Los valores presentados son de IRESSA frente a docetaxel.

“m” es la mediana en meses. Los números entre corchetes son intervalos de confianza al

96% para

la “hazard

ratio” (HR) de supervivencia global en la población global, o en otros

casos intervalos de confianza al 95% para HR.

Intervalo de confianza enteramente por debajo del margen de no inferioridad de 1,154.

Número de pacientes aleatorizados.

“Hazard ratio” (“hazard ratios” <1 a favor de IRESSA).

Figuras 1 y 2 Resultados de eficacia en subgrupos de pacientes no asiáticos en el estudio

INTEREST (N pacientes = Número de pacientes aleatorizados)

El ensayo fase III aleatorizado ISEL, fue llevado a cabo en pacientes con CPNM avanzado que

habían recibido 1 ó 2 regímenes de quimioterapia y que eran refractarios o intolerantes al régimen

recibido más recientemente. Se comparó gefitinib más el mejor tratamiento de soporte frente a

placebo más el mejor tratamiento de soporte. IRESSA no prolongó la supervivencia en la

población global. Los resultados de supervivencia difirieron según el hábito tabáquico y raza (ver

Tabla 6).

Tabla 6 Resultados de eficacia para gefitinib versus placebo en el ensayo ISEL

Población

N

Tasas de

respuesta

ob

jetiva e IC

Tiempo hasta

fracaso del

tratamiento

ab

Variable

principal

supervivencia

95% para la

diferencia

entre

Global

1692

8.0% vs 1.3%

HR 0.82

HR 0.89

[4.7%, 8.8%]

[0.73, 0.92]

[0.77, 1.02]

3.0 m vs 2.6 m

5.6 m vs 5.1 m

p=0.0006

p=0.0871

Mutación positiva

37.5% vs 0%

HR 0.79

HR NC

EGFR

[-15.1%, 61.4%]

[0.20, 3.12]

10.8 m vs 3.8 m

NA vs 4.3 m

p=0.7382

Mutación negativa

2.6% vs 0%

HR 1.10

HR 1.16

EGFR

[-5.6%, 7.3%]

[0.78, 1.56]

[0.79, 1.72]

2.0 m vs 2.6 m

3.7 m vs 5.9 m

p=0.5771

p=0.4449

No fumador

18.1% vs 0%

HR 0.55

HR 0.67

[12.3%, 24.0%]

[0.42, 0.72]

[0.49, 0.92]

5.6 m vs. 2.8 m

8.9 m vs.6.1 m

p<0.0001

p=0.0124

Fumador

1317

5.3% vs 1.6%

HR 0.89

HR 0.92

[1.4%, 5.7%]

[0.78, 1.01]

[0.79, 1.06]

2.7 m vs 2.6 m

5.0 m vs 4.9 m

p=0.0707

p=0.2420

Asiáticos

12.4% vs 2.1%

HR 0.69

HR 0.66

[4.0 %, 15.8 %]

[0.52, 0.91]

[0.48, 0.91]

4.4 m vs 2.2 m

9.5 m vs 5.5 m

p=0.0084

p=0.0100

No asiáticos

1350

6.8% vs 1.0%

HR 0.86

HR 0.92

[3.5%, 7.9%]

[0.76, 0.98]

[0.80, 1.07]

2.9 m vs 2.7 m

5.2 m vs 5.1 m

p=0.0197

p=0.2942

Los valores presentados son de IRESSA frente a placebo.

“m” es la mediana en meses. Los números entre corchetes son intervalos de confianza al

95% para HR.

Prueba del orden logarítmico estratificada para el goblal; si no, modelo de riesgos

proporcionales de cox.

La raza asiática excluye pacientes de origen indio y se refiere al origen racial de un grupo

de pacientes y no necesariamente a su lugar de nacimiento.

Número de pacientes aleatorizados.

No calculado para la “hazard ratio” (HR) de supervivencia global ya que el número de

acontecimientos es demasiado escaso.

No alcanzado.

“Hazard ratio” (“hazard ratios” <1 a favor de IRESSA).

El ensayo IFUM, multicéntrico y de un solo brazo, se llevó a cabo en pacientes Caucásicos

(n=106) con CPNM con mutación activadora y sensibilizante del EFGR, para confirmar que la

actividad de gefitinib es similar en poblaciones Caucásicas y Asiáticas. De acuerdo a la

revisión del investigador, la TRO fue del 70% y la mediana de SLP de 9.7 meses. Estos datos

son similares a los reportados en el estudio IPASS.

Estado de mutación del EGFR y características clínicas

análisis

multivariable

pacientes

caucásicos

observado

características clínicas de no fumador, histología de adenocarcinoma, y sexo femenino son

predictores independientes del estado de mutación positiva del EGFR* (ver Tabla 7). Los

pacientes asiáticos también tienen una alta incidencia de tumores con mutación positiva del

EGFR.

Tabla 7 Resumen del análisis multivariable de regresión logística para identificar factores que

predijeron independientemente la presencia de mutaciones del EGFR en 786 pacientes

caucásicos*

Factores que

predijeron la

presencia de

mutación del

EGFR

Valor

de p

Cocientes de

mutación del EGFR

Valor predictivo positivo (9.5% de la

población global son mutación

positiva del EGFR (M+))

Hábito tabáquico

<0.0001

6.5 veces mayor

en no fumadores que en

fumadores

Histología

<0.0001

4.4 veces mayor

en adenocarcinoma que en

no adenocarcinoma

Sexo

0.0397

1.7 veces mayor en mujeres que

en varones

28/70 (40%) de los no fumadores son

47/716 (7%) de los fumadores son M+

63/396 (16%) de los pacientes con

histología de adenocarcinoma son M+

12/390 (3%) de los pacientes con

histología de no adenocarcinoma son

40/235 (17%) de las mujeres son M+

35/551 (6%) de los varones son M+

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Absorción

Tras la administración oral de gefitinib, la absorción es moderadamente lenta y las

concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan generalmente entre 3 y 7 horas

después de la administración. La biodisponibilidad absoluta media es del 59% en

pacientes con cáncer. La exposición a gefitinib no se altera significativamente por el

alimento. En un ensayo en voluntarios sanos en los que el pH gástrico se mantenía por

encima de pH 5, la exposición a gefitinib se redujo en un 47%, probablemente debido a

dificultad

gefitinib

para

solubilizarse

adecuadamente

estómago

(ver

secciones 4.4 y 4.5).

Distribución

Gefitinib tiene un volumen de distribución medio en el estado estacionario de 1.400 l

indicando una amplia distribución en los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas es de

aproximadamente el 90%. Gefitinib se une a la albúmina sérica y a la glicoproteína

ácida alfa 1.

Datos in vitro indican que gefitinib es un sustrato para la proteína de transporte de

membrana Pgp. Biotransformación

Los datos in vitro indican que el CYP3A4 y CYP2P6 son las principales isoenzimas del

citocromo P450 implicadas en el metabolismo oxidativo de gefitinib.

En estudios in vitro se ha observado que gefitinib presenta un potencial limitado para

inhibir el CYP2D6. En estudios en animales, gefitinib no muestra efectos de inducción

enzimática ni inhibición significativa (in vitro) de cualquier otro enzima del citocromo

P450.

Gefitinib se metaboliza extensamente en humanos. Se han identificado completamente

cinco

metabolitos

heces

metabolitos

plasma.

principal

metabolito

identificado fue O-desmetil gefitinib, el cual es 14 veces menos potente que gefitinib en

la inhibición del crecimiento celular estimulado por el EGFR y no tiene efecto inhibitorio

sobre el crecimiento de células tumorales en ratones. Por lo tanto, se considera

improbable que contribuya a la actividad clínica de gefitinib.

Se ha demostrado in vitro que la formación de O-desmetil gefitinib es vía CYP2D6. El

papel de CYP2D6 en el aclaramiento metabólico de gefitinib ha sido evaluado en un

ensayo clínico en voluntarios sanos genotipados para el estado del CYP2D6. En

metabolizadores lentos no se produjeron niveles medibles de O-desmetil gefitinib. Los

niveles de exposición a gefitinib alcanzados en ambos grupos de metabolizadores,

lentos y rápidos, fueron amplios y solapados pero la exposición media a gefitinib fue 2

veces mayor en el grupo de metabolizadores lentos. Las exposiciones promedio más

altas que se podrían alcanzar en individuos con CYP2D6 no activo pueden ser

clínicamente relevantes, ya que los efectos adversos están relacionados con la dosis y

exposición.

Eliminación

Gefitinib es excretado principalmente en forma de metabolitos por vía fecal, siendo la

eliminación

renal

gefitinib

metabolitos

menos

dosis

administrada.

El aclaramiento plasmático total de gefitinib es de aproximadamente 500 ml/min y la

semivida terminal media es de 41 horas en pacientes con cáncer. La administración de

gefitinib una vez al día produjo una acumulación de 2 a 8 veces, alcanzándose niveles

estado

estacionario

tras

entre

dosis.

estado

estacionario,

concentraciones plasmáticas circulantes se mantienen generalmente dentro de un

rango de 2 a 3 veces durante el intervalo de dosificación de 24 horas.

Poblaciones especiales

A partir de los análisis de datos farmacocinéticos poblacionales en pacientes con

cáncer, no se identificó ninguna relación entre la concentración mínima prevista en el

estado estacionario y la edad, peso corporal, sexo, raza, o aclaramiento de creatinina

del paciente (por encima de 20 ml/min).

Insuficiencia hepática

En un ensayo fase I abierto en el que se administró una dosis única de 250 mg de

gefitinib a pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave debida a cirrosis

(de acuerdo a la clasificación de Child-Pugh), se observó un aumento en la exposición

en todos los grupos comparado con los controles sanos. Se observó un aumento

promedio en la exposición a gefitinib de 3.1 veces en pacientes con insuficiencia

hepática moderada y grave. Ninguno de los pacientes tenía cáncer, todos presentaban

cirrosis y algunos tenían hepatitis. Este aumento en la exposición puede ser de

relevancia clínica ya que las reacciones adversas están relacionadas con la dosis y

exposición a gefitinib.

Gefitinib ha sido evaluado en un ensayo clínico llevado a cabo en 41 pacientes con tumores

sólidos, y función hepática normal, o insuficiencia hepática moderada o grave (clasificada de

acuerdo con los valores basales de los grados de los Criterios Comunes de Toxicidad para

AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina) debida a metástasis hepáticas. Se mostró que tras la

administración diaria de 250 mg de gefitinib, el tiempo hasta alcanzar el estado estacionario,

el aclaramiento plasmático total (CmaxSS) y la exposición en el estado estacionario

(AUC24SS) eran similares para los grupos con función hepática normal e insuficiencia

hepática moderada. Los datos de 4 pacientes con insuficiencia hepática grave debida a

metástasis hepáticas sugirieron que las exposiciones en estado estacionario en estos

pacientes eran también similares a aquellos pacientes con función hepática normal.

Información preclínica sobre la seguridad

En estudios clínicos no se observaron reacciones adversas, pero las observadas en

animales a niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica y con

posible relevancia en el uso clínico fueron las siguientes:

Atrofia del epitelio corneal y translucencias corneales

Necrosis papilar renal

Necrosis hepatocelular e infiltración de macrofágos sinusoidales eosinofílicos

Los datos de estudios preclínicos (in vitro) indican que gefitinib tiene el potencial de

inhibir el proceso de repolarización del potencial de acción cardiaco (por ejemplo, el

intervalo QT). La experiencia clínica no ha mostrado una asociación causal entre la

prolongación del intervalo QT y gefitinib.

En la rata se observó una reducción en la fertilidad en hembras para una dosis de 20

mg/kg/día.

Estudios

publicados

mostrado

ratones

genéticamente

modificados,

carecen de expresión del EGFR, muestran defectos de desarrollo, relacionados con

inmadurez

epitelial

variedad

órganos

incluyendo

piel,

tracto

gastrointestinal

pulmón.

Cuando

administró

gefitinib

ratas

durante

organogénesis, no se produjeron efectos sobre el desarrollo embriofetal a la dosis más

alta (30 mg/kg/día). Sin embargo, en el conejo, se observó una reducción en los pesos

fetales a dosis de 20 mg/kg/día y superiores. No existieron malformaciones inducidas

por el compuesto en ninguna de las especies. Cuando se administró gefitinib a la rata

durante la gestación y el parto, hubo una disminución en la supervivencia de las crías

para una dosis de 20 mg/kg/día.

Tras la administración oral de gefitinib marcado con C-14 a ratas lactantes 14 días

después del parto, las concentraciones de radiactividad en la leche fueron de 11 a 19

veces mayores que en sangre.

Gefitinib no ha mostrado potencial genotóxico.

Durante un estudio de carcinogenicidad a 2 años de duración en ratas se observó un

pequeño, aunque estadísticamente significativo aumento de la incidencia de adenomas

hepatocelulares tanto en ratas macho como hembra y hemangiosarcomas ganglionares

mesentéricos en ratas hembra sólo a la dosis más alta (10 mg/kg/día). Los adenomas

hepatocelulares también fueron observados en un estudio de carcinogenicidad a 2 años

en ratones, durante el que se observó un pequeño aumento de la incidencia de estos

tumores en ratones macho para la dosis intermedia, y tanto en ratones macho como

hembra para la dosis más alta. Los efectos alcanzaron significancia estadística para los

ratones hembra, pero no para los machos. Tanto en ratones como en ratas no hubo

margen en exposición clínica para los niveles sin efecto. La relevancia clínica de estos

hallazgos es desconocida.

Los resultados de un estudio de fototoxicidad in vitro han mostrado que gefitinib puede

tener potencial fototóxico.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto: No se requieren precauciones especiales.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de octubre de 2017.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

    Solicitar el prospecto de información al público.



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27-7-2018

Pending EC decision:  Gefitinib Mylan, gefitinib, Opinion date: 26-Jul-2018

Pending EC decision: Gefitinib Mylan, gefitinib, Opinion date: 26-Jul-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

30-10-2018

EU/3/18/2075 (Consorcio Centro de InvestigaciOn BiomEdica en Red M.P.)

EU/3/18/2075 (Consorcio Centro de InvestigaciOn BiomEdica en Red M.P.)

EU/3/18/2075 (Active substance: Gefitinib) - Orphan designation - Commission Decision (2018)7276 of Tue, 30 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/090/18

Europe -DG Health and Food Safety

1-10-2018

Gefitinib Mylan (Mylan S.A.S.)

Gefitinib Mylan (Mylan S.A.S.)

Gefitinib Mylan (Active substance: gefitinib) - Centralised - Authorisation - Commission Decision (2018)6406 of Mon, 01 Oct 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4826

Europe -DG Health and Food Safety