IMATINIB

Información principal

  • Denominación comercial:
  • IMATINIB
  • Designación común internacional (DCI):
  • Imatinib
  • Dosis:
  • 400 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Tableta recubierta
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • IMATINIB
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m09152l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO:

Nombre del producto:

IMATINIB

Forma farmacéutica:

Tableta recubierta

Fortaleza:

400 mg

Presentación:

Estuche por un blíster de PVC/PVDC/AL con

10 tabletas recubiertas.

Titular del Registro Sanitario, país:

CIPLA LTD, MUMBAI, INDIA.

Fabricante, país:

CIPLA LTD, VERNA, INDIA.

Número de Registro Sanitario:

M-09-152-L01

Fecha de Inscripción:

7 de agosto de 2009

Composición:

Cada tableta recubierta contiene:

Imatinib

(eq. a 478 mg de mesilato de imatinib)

400,00 mg

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC.

Indicaciones terapéuticas:

Imatinib es indicado para el tratamiento de pacientes adultos diagnosticados nuevamente con

leucemia Mieloide Crónica positiva del Cromosoma de Filadelfia (LMC) en fase crónica. Su

seguimiento es limitado. Imatinib es indicado también para el tratamiento de pacientes con

Leucemia Mieloide Crónica positiva del Cromosoma de Filadelfia (LMC) en crisis severas, fase

acelerada o en fase crónica después de un fracaso en la terapia con interferón alfa. Imatinib es

también indicado para el tratamiento de pacientes pediátricos con leucemia Mieloide Crónica en

fase Ph+crónica en los cuales la enfermedad se ha repetido después de un transplante de

células o los que son resistentes a la terapia con interferón alfa. No hay ensayos controlados que

demuestren un beneficio clínico en pacientes pediátricos, por ejemplo en la mejora de los

síntomas relacionados con la enfermedad o una creciente supervivencia. Imatinib es indicado

para el tratamiento de pacientes con kit (CD 117) inaceptable positivo y/o tumor stromal

gastrointestinal metastásico maligno. La efectividad del Imatinib en TSGI se basa en la

respuesta objetiva. No hay ensayos controlados que demuestren un beneficio clínico en

pacientes pediátricos, por ejemplo en la mejora de los síntomas relacionados con la enfermedad

o una creciente supervivencia.

Contraindicaciones:

El uso de Mesilato de Imatinib es contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al mismo

o a cualquier otro componente

Precauciones

Retención de fluido y edema: El Mesilato de Imatinib se asocia a menudo al edema y a la

retención de fluidos seria. Los pacientes deben ser pesados y supervisados regularmente por

los síntomas y signos de retención de fluido. Un rápido e inesperado aumento de peso debe

investigado

cuidadosamente

proporcionarle

tratamiento

adecuado.

Irritación

gastrointestinal:

El Mesilato de Imatinib se asocia a veces a la irritación gastrointestinal, debe ser administrado

con alimento y un vaso grande de agua para reducir al mínimo este problema. Hemorragia:

En pacientes con Tumor stromal gastrointestinal, en sitios gastrointestinales del tumor puede

ocurrir,

sangramiento

gastrointestinal

sangramiento

intratumoral

ambos.

Toxicidad

Hematológica:

El tratamiento con Mesilato de Imatinib es asociado con Neutropenia o Trombocitopenia. Se

debe realizar un conteo de sangre completo durante el primer mes y en el segundo mes cada

dos semanas y después periódicamente según sea indicado por el clínico. La aparición de

estas citopenias depende de la etapa de la enfermedad y es más frecuente en pacientes con

fase crónica de Leucemia Mieloide Crónica (Ver

Advertencias especiales y precauciones de uso.

Hepatoxicidad:

Con el Mesilato de Imatinib puede ocurrir hepatoxicidad ocasionalmente severa. La función

hepática (transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) se debe supervisar antes de la

iniciación del tratamiento y mensualmente o según lo indicado por el clínico. Las anormalidades

laboratorio se

deben

controlar

la interrupción

y/o la

reducción

la dosis

tratamiento con Mesilato de Imatinib (Ver Dosis y Administración) . Pacientes con insuficiencias

hepáticas deben ser supervisados de cerca porque la exposición al Mesilato de Imatinib puede

ser aumentada. Pues no hay estudios clínicos del Mesilato de Imatinib en pacientes con la

función hepática deteriorada, ningún consejo específico referente al ajuste de dosificación

inicial no puede ser dado.

Toxicidad del uso a largo plazo:

El seguimiento de la mayoría de los pacientes tratados con Imatinib es relativamente corto,

porque no hay datos de seguridad a largo plazo. Evitar la conducción de vehículos u operar

máquinas peligrosas.

Efectos indeseables.

Leucemia Mieloide Crónica:

La mayoría de los pacientes tratados con Mesilato de Imatinib experimentan eventos adversos en

algún momento, los cuales son de grado moderado. Las reacciones adversas más frecuentes

relacionadas con la droga son náuseas, vómitos, diarreas, edemas y calambres musculares.

La reacción adversa más frecuente es el edema periorbital o en los miembros inferiores y es

controlada con diuréticos, otras medidas de apoyo o reduciendo la dosis de Mesilato de Imatinib

(Ver Dosis y Administración).

Una variedad de eventos adversos son presentados como retención fluida local o general

donde se incluye la efusión pleural ascitis, edema pulmonar y aumento rápido del peso o sin el

edema superficial. Estos eventos parecen ser relativos a la dosis, son más comunes en las crisis

severas y los estudios acelerados de la fase (donde la dosis es 600 mg/día) y son frecuentes en

los ancianos.

Estos eventos son controlados generalmente interrumpiendo el tratamiento de Mesilato de Imatinib,

con diuréticos u otras medidas de apoyo apropiadas.

Toxicidad Hematológica: Dentro de la Leucemia Mieloide Crónica se pueden presentar citopenias y

particularmente neutropenia y trombocitopenia. La aparición de citopenias en pacientes con

leucemia mieloide crónica depende del estado de la enfermedad, con una frecuencia de grado 3 ó

4 neutropenia y trombocitopenia entre 2 y 3-fold más arriba de la crisis severa y la fase acelerada

en comparación con la fase crónica.

Hepatotoxicidad:

Puede

ocurrir

elevación

transaminasas

bilirrubina,

cuales

controladas con una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Tumor stromal gastrointestinal: La mayoría de los pacientes que son tratados con Mesilato de

Imatinib experimentan eventos adversos en algún momento, los más frecuentes son náuseas,

diarreas, dolor abdominal, calambre muscular, fatiga y rash. La mayoría de estos eventos son de

moderados a severos.

Posología y modo de administración:

La terapia se debe iniciar por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con

Leucemia Mieloide Crónica o tumor stromal gastrointestinal. La dosis recomendada de Imatinib

es 400 mg/día para pacientes adultos con LMC en fase crónica y 600 mg/día para pacientes

adultos en fase acelerada o crisis severa. La dosis recomendada de Imatinib es 260 mg/m2 para

niños con LMC Ph+crónica recurrente después de un transplante de células o los que son

resistentes a la terapia con interferón alfa. La dosis recomendada de Imatinib es 400 mg/día o

600 mg/día para pacientes adultos con rechazo y/o metastasis, TSGI maligno. La dosis prescrita

se debe administrar por vía oral, con una comida y un vaso grande de agua. Dosis de 400 mg o

600 mg se debe administrar una vez al día, mientras que dosis de 800 mg se debe administrar

como 400 mg dos veces al día.

El tratamiento puede ser continuado mientras no haya evidencia de la enfermedad progresiva o

toxicidad inaceptable. En LMC, la dosis se incrementa desde 400 mg a 600 mg en pacientes

adultos con la enfermedad en fase crónica, o de 600 mg a 800 mg (administrar como 400 mg dos

veces al día) en pacientes adultos en fase acelerada o crisis severa puede ser considerada en

ausencia

reacción

adversa

severa

droga

trombocitopenia

neutropenia

relacionada a una no-leucemia severa en las siguientes circunstancias:

1-Progresión de la enfermedad ( en cada momento); Dificultad para alcanzar una respuesta

hematológica satisfactoria después de los últimos 3 meses de tratamiento; dificultad para

alcanzar una respuesta citogenética después de los 6 a 12 meses de tratamiento; o pérdida de la

respuesta citogenética o hematológica alcanzada previamente. En niños con LMC en fase crónica,

la dosis diaria puede ser incrementada bajo circunstancias similares a aquellas que se llevan a

cabo para un incremento de la dosis en un adulto con la enfermedad en fase crónica, de 260

mg/m2/día

mg/m2/día

cómo

indicó

clínicamente.

dosis

Imatinib

debe

incrementarse al menos un 50 %, y la respuesta clínica debe ser cuidadosamente monitoreada,

en pacientes recibiendo Imatinib con un

potente inductor CYP3A4 tal como Rifampicina o

Fenitoína. Para una dosis diaria de 800 mg y mayor la dosis debe ser administrada utilizando la

cápsula de 400 mg para disminuir la exposición al hierro, los pacientes a una dosis total de 1 200

mg diarios pueden tener un incremento de susceptibilidad al exceso de hierro. Si las muestras de

sangre de rutina indican incremento en los niveles de hierro, considerar la disminución de la fuente

de exposición al mismo.

Dosis ajustadas para Hepatotoxicidad y otras reacciones adversas no-Hematológicas:

Si una reacción adversa no hematológica severa se convierte (por ejemplo hepatoxicidad severa o

retención de fluido severo), el mesilato de Imatinib debe ser suspendido hasta que el evento

desaparezca.

Después, el tratamiento se puede reanudar como se indica dependiendo de la severidad inicial

del evento. Si ocurren elevaciones de la bilirrubina en el límite superior institucional de lo normal

mayor de 3X o en el hígado, las transaminasas en el limite superior institucional de lo normal

mayor de 5X el mesilato de Imatinib debe ser suspendido hasta que los niveles de bilirrubina sean

retornados a menos de 1.5X y los niveles de transaminasas a menores de 2.5X.

El tratamiento con Mesilato de Imatinib se puede continuar en una dosis diaria reducida (ejemplo 400

mg a 300 mg ó 600 mg a 400 mg). En niños las dosis diarias pueden ser reducidas bajo las mismas

circunstancias

260 mg/m2/día

mg/m2/día

mg/m2/día

mg/m2/día

respectivamente. Ajuste de dosis para Reacciones Adversas Hematológicas: Se recomienda la

interrupción o la reducción de la dosis del tratamiento en caso de una neutropenia y trombocitopenia

severa.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Drogas que pueden alterar las concentraciones plasmáticas de Imatinib:

Se recomienda precaución al administrar el Mesilato de Imatinib con los inhibidores de la familia

CYP3A4 (ejemplo ketoconazol itraconazol, eritromicina, claritromicina) Las sustancias que inhiben

la actividad del isoenzima del citocromo P450 (CYP3A4) pueden disminuir el metabolismo y

aumentar las concentraciones del Imatinib. Hay un aumento significativo en la exposición al Mesilato

de Imatinib cuando es co-administrado con ketoconazol (inhibidor CYP3A4).

Drogas que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de Imatinib:

Las sustancias que son inductores de la actividad de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo y

disminuir las concentraciones plasmáticas de Imatinib. Los medicamentos que inducen el CYP3A4

(ejemplo dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o St. John´s Word)

pueden reducir la exposición al Mesilato de imatinib.

Drogas que pueden tener alteradas las concentraciones plasmáticas por el Mesilato de Imatinib.

Imatinib aumenta la Cmáx y el AVC de Simvastatina (Sustrato CYP3A4)2- y 3.5 fold, respectivamente

sugiriendo una inhibición del CYP3A4 en el Imatinib. Se recomienda la precaución particular al

administrar el Mesilato de Imatinib con los sustratos CYP3A4 que tienen una ventana terapéutica

estrecha (ejemplo ciclosporina o pimozida). El Mesilato de Imatinib incrementa la concentración

plasmáticas

otras

drogas

metabolizadas

CYP3A4

(ejemplo

triazolo-benzodiazepinas,

bloqueadores de canal dihidropiridina cálcica, ciertos inhibidores HMG-CoA reductasa etc.) Porque la

warfarina es metabolizada por CYP2C9 y CYP3A4, los pacientes que requieren la anticoagulación

deben recibir el de bajo peso molecular o la heparina estándar.

In vitro. El Mesilato de Imatinib inhibe las concentraciones similares de la actividad de los isoenzimas

CYP2D6 del citocromo P450 que afectan la actividad del CYP3A4. Se espera que la exposición

sistémica a los sustratos de CYP2D6 sea aumentada cuando está co-administrada con el Imatinib.

No se ha realizado ningún estudio específico y se recomiendan tomar precaución.

Carcinogénesis, mutagénesis y debilitación de la fertilidad: Los estudios de carcinogenicidad no se

han realizado con el Mesilato de Imatinib el cual no era genotóxico cuando estaba probado en un

análisis in vitro de células bacterianas (ensayo de Ames), en un ensayo in vitro de las células

mamíferas (linfoma del ratón) y un ensayo in vitro del micronúcleo de la rata. En ratas masculinas la

dosis clínica máxima causó la disminución de peso y por ciento de espermas motiles testiculares y

epididimal. En la dosis clínica máxima las ratas femeninas tenían pérdida fetal de la post implantación

significativa

y un número reducido de fetos

vivos. Estos efectos sobre la fertilidad no fueron

considerados con el uso de dosis más bajas. Madres que lactan:

No es conocido si el Mesilato de Imatinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Uso

pediátrico:

La seguridad y eficacia del Mesilato de Imatinib en pacientes pediátricos no se ha establecido. Uso

geriátrico:

La eficacia del Mesilato de Imatinib es similar en pacientes jóvenes y adultos.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo y lactancia:

Las mujeres con potencial para la maternidad deben ser asesoradas para evitar el embarazo. Si el

Mesilato de Imatinib se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante la

administración del medicamento, la misma debe ser informada del peligro potencial al feto.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias.

Evitar conducir maquinarias y vehículos durante el tratamiento.

Sobredosis.

La experiencia con dosis mayores de 800 mg es limitada. En caso de una sobredosificación, el

paciente debe ser observado y controlado con tratamiento de apoyo apropiado.

Propiedades farmacodinámicas.

Imatinib tabletas revestidas contiene Mesilato de Imatinib equivalente a 400 mg de Imatinib

base libre. Mesilato de Imatinib es designado químicamente como 4-[(4-metil-1-piperacinil)metil]- N-

[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-piridinil]aminofenil]benzamida metanosulfonato.

Mesilato de Imatinib es una proteína - tirosina quinasa inhibidor que inhibe el Bcr-Abl tirosina -

quinasa, el constitutivo anormal de la tirosina quinasa creado por la anormalidad del Cromosoma

Filadelfia en Leucemia Mieloide Crónica (LMC) El Imatinib es además un inhibidor del receptor

tirosina-quinasa para el factor de crecimiento plaqueta-derivado (PDGF) y el factor de la célula ítem

(SCF), c-kit, e inhibidor PDGF- y SCF- mediados por eventos celulares. In Vitro, Imatinib inhibe la

proliferación e induce apoptosis en las células stromal gastrointestinales del tumor que expresan

una mutación activando c-kit .

Imatinib es un inhibidor competitivo de ATP unido al dominio de receptores tirosina quinasa como un

KIT. El cual previene la transferencia del fosfato de ATP al sustrato y por lo tanto inhibe la

transducción de la señal. Imatinib inhibe la actividad de la quinasa asociada con las mutaciones del

kit que constituyen la activación de los receptores kit y también con el kit en su estado natural.

Imatinib reduce la fosforilación tirosina en una variedad de células (TSGI882) establecido para un

paciente con TSGI, con una ganancia de la función de la mutación del KIT causando activación SCF

independiente. Se observó una inhibición completa a una concentración de 1 umol/L (la concentración

en la que al 50 % de la actividad fue inhibida [IC50] no ha sido reportada. Imatinib puede ser inhibido

por la actividad del KIT tirosina quinasa en una variedad de células SCF-dependiente (incluyendo

células de leucemia mieloide y células pequeñas de cáncer de pulmón (SCLC)), en una IC50 de 0.1

umol/L basadas en ensayos de células y 0.2 umol/L utilizando un ensayo in Vitro quinasa y llegó a

concluir a una concentración de 1 umol/L.

La actividad inhibitoria de Imatinib contra el KIT es compatible con los efectos contra la tirosina

quinasa asociada con BCR-ABL v-ABL, TEL-ABL y receptores PDGF, dicha inhibición fue observada

en IC50 de 0.1 - 0.35 umol/L basada en ensayo de células, y en IC50 de 0.1-0.025 - 0.038 umol/L en

fosforilación de sustrato in Vitro.

Constitutivamente activa la señalización del KIT en el GIST882 y GIST780 en una variedad de células

las cuales fueron inhibidas por incubación con Imatinib 0.1 - 10 umol/L de 4 - 7 días y 1 umol/L para

2 días respectivamente, resultando una disminución en la proliferación de células y a una dosis

dependiente hay un incremento en apoptosis temprana.

Centrar la formación se disminuirá por lo menos 20 veces a concentraciones de >0.1 umol/L. El

crecimiento y viabilidad de una leucemia de células mastocitos con KIT constitutivamente activo y

también células SCF dependientes (SCLC y células de leucemia mieloide) también fue inhibido por

Imatinib 1 umol/L. Estos efectos son comparables a la actividad de Imatinib contra una variedad de

células

expresando

BCR-ABL

dicha

inhibición

proliferación

observada

concentración de 1 umol/L. En modelos animales, Imatinib inhibe el crecimiento de KIT expresado en

tumor colorectal, así como tumor BCR-ABL-expresado y diferentes tumores PDGF-mediados. Se

dispone de datos limitados sobre la resistencia a Imatinib en pacientes con GIST, aunque un ensayo

clínico informa resistencia primaria en 5% de los pacientes tratados, y la aparición de resistencia

después de varios meses de tratamiento en otros. El mecanismo molecular que causa resistencia en

GIST aún no se ha dilucidado.

Propiedades farmacocinéticas (Absorción, distribución, biotransformación, eliminación):

Imatinib se absobe bien después de la administración oral con Cmax alcanzada dentro de 2-4 horas

después de la dosis. La biodisponibilidad absoluta media para la formulación de capsulas es 98 %.

Después de la administración oral en voluntarios sanos, la eliminación de vida media de Imatinib y su

principal

metabolito

activo,

N-desmetil

derivado

aproximadamente

horas

respectivamente. El AUC media de Imatinib aumenta proporcional-mente con incrementos de dosis

en el rango de 25 mg-1000 mg. Hubo un cambio no significativo en la farmacocinética del Imatinib en

dosis repetidas y la acumulación es 1.5-2.5 veces en el estado de equilibrio cuando el mesilato de

Imatinib es dosificado una vez al día. En concentraciones clínicamente relevantes de Imatinib, la

unión

proteinas

plasmáticas

experimentos

Vitro

aproximadamente

principalmente a albúmina y ácido glicoproteínico. La farmacocinética de mesilato de Imatinib es

similar en pacientes con CML y GIST.

Metabolismo

El CYP3A4 es la enzima de mayor responsabilidad para el metabolismo de Imatinib. Otra enzima

Citocromo P450, como CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19, juegan un papel menor en el

metabolismo. El principal metabolito circulante activo en humanos es el N-dimetilado , Formado

predominantemente por CYP3A4. Demuestra potencia in Vitro similar a el Imatinib de orígen. El AUC

plasma para dichos metabolitos es el 15 % del AUC para Imatinib.

Eliminación

La eliminación es predominantemente por las heces principalmente como metabolitos. Sobre la base

de la recuperación de los compuestos después de una dosis oral de Imatinib es aproximadamente de

un 81 % de la dosis eliminada dentro de los 7 días, en heces (68 % de la dosis) y orina (13 % de la

dosis). Representa el Imatinib inalterado por un 25 % de la dosis (5% orina, 20 % heces) el resto son

metabolitos.

Población Especial

No existen datos farmacocinéticas en pacientes pediátricos.

Insuficiencia Hepática

No se han realizado estudios clínicos con mesilato de Imatinib en pacientes con trastornos de la

función hepática.

Insuficiencia Renal

En niños, el tratamiento con Imatinib puede administrarse con dosis una vez al día o alternativamente

la dosis diaria puede estar dividida en dos, una en la mañana y una en la tarde. No hay experiencia

tratamiento

Imatinib

niños

menores

años

edad.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto:

No se han reportado.

Fecha de aprobación/revisión del texto: 31 de agosto de 2015.

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27-6-2018

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Active substance: Imatinib) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4087 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/406/T/110

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety