glivec

Información principal

  • Denominación comercial:
  • glivec 400 mg
  • Dosis:
  • 400 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • glivec  400 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m05001l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

GLIVEC® 400 mg

(Mesilato de imatinib)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

400 mg

Presentación:

Estuche por 3 blísteres de PVC/PE/PVDC/AL

con 10 comprimidos recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

NOVARTIS PHARMA SCHWEIZ AG, Risch, Suiza.

Fabricante, país:

1. NOVARTIS PHARMA STEIN AG, Stein, Suiza.

2. NOVARTIS PHARMA PRODUKTIONS GMBH,

Wehr, Alemania.

Número de Registro Sanitario:

M-05-001-L01

Fecha de Inscripción:

3 de enero del 2005

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene:

Imatinib

(equivalente a 478,0 mg de mesilato

de imatinib)

400,0 mg

Plazo de validez:

24 meses (NOVARTIS PHARMA STEIN AG)

12 meses ( NOVARTIS PHARMA PRODUKTIONS GMBH)

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C. Protéjase de la humedad.

Indicaciones terapéuticas:

Glivec está indicado para el:

Tratamiento de los pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide (mielógena)

crónica

recién

diagnosticada

asociada

cromosoma

Filadelfia

(LMC

Ph+)

(véase

información relativa al uso pediátrico en el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Tratamiento de los pacientes adultos y pediátricos con LMC Ph+ en crisis blástica, en fase

acelerada o en fase crónica tras el fracaso de un tratamiento con interferón α (véase la

información relativa al uso pediátrico en el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Tratamiento de los pacientes adultos y pediátricos con leucemia linfoblástica aguda recién

diagnosticada asociada al cromosoma Filadelfia (LLA Ph+), integrada en la quimioterapia.

Tratamiento de los pacientes adultos con LLA Ph+ recidivante o resistente al tratamiento, en

monoterapia.

Tratamiento

pacientes

adultos

síndromes

mielodisplásicos

trastornos

mieloproliferativos (SMD/TMP) asociados a reordenamientos del gen del receptor del factor

de crecimiento derivado de los trombocitos (PDGFR).

Tratamiento de los pacientes adultos con mastocitosis sistémica (MS) sin la mutación D816V

de c-KIT o con estado mutacional desconocido de c-KIT.

Tratamiento de los pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) o leucemia

eosinofílica crónica (LEC).

Tratamiento de los pacientes adultos con tumores malignos del estroma gastrointestinal

(TEGI) de carácter irresecable o metastásico asociados a KIT (CD117), es decir, con TEGI

KIT+.

Tratamiento adyuvante de los pacientes adultos en los que se ha practicado la resección del

TEGI KIT+.

Tratamiento de los pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) de

carácter irresecable, recidivante o metastásico.

Contraindicaciones:

Glivec está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a

alguno de los excipientes.

Precauciones:

Ver Advertencias.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Pueden

producirse

interacciones

farmacológicas

administrar

Glivec

otros

medicamentos.

recomienda

cautela

administrar

Glivec

rifampicina

otros

inductores potentes del CYP3A4, ketoconazol u otros inhibidores potentes del CYP3A4,

sustratos

CYP3A4

estrecho

margen

terapéutico

(por

ejemplo,

ciclosporina

pimozida) o sustratos del CYP2C9 de estrecho margen terapéutico (por ejemplo, warfarina y

otros derivados cumarínicos) (véase el apartado Interacciones).

Hipotiroidismo

Se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes tiroidectomizados que

recibieron una terapia sustitutiva con levotiroxina durante el tratamiento con Glivec. En estos

pacientes deben vigilarse minuciosamente las concentraciones de tirotropina (TSH).

Hepatotoxicidad

En los pacientes con disfunción hepática (leve, moderada o grave) deben supervisarse

minuciosamente

cifras

sangre

periférica

enzimas

hepáticas

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN,

REACCIONES

ADVERSAS

FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Se han observado casos de toxicidad hepática transitoria en forma de aumentos de las

transaminasas e hiperbilirrubinemia cuando Glivec se administró con una quimioterapia de

dosis elevadas. Además, se han recibido comunicaciones esporádicas de insuficiencia

hepática aguda. Se recomienda vigilar la función hepática cuando Glivec se administre

asociado a una quimioterapia que pueda provocar disfunción hepática (véase el apartado

REACCIONES ADVERSAS).

Retención de líquido

Se han registrado casos de retención importante de líquido (derrame pleural, edema, edema

pulmonar, ascitis y edema superficial) en aproximadamente el 2,5% de los pacientes con

recién

diagnosticada

tomaban

Glivec.

tanto,

recomienda

pesar

periódicamente

pacientes.

Cualquier

aumento

rápido

peso

debe

minuciosamente

investigado

caso

necesario,

deben

emprenderse

cuidados

complementarios y las medidas terapéuticas que sean adecuados. En los estudios clínicos

se observó una mayor incidencia de tales eventos en los pacientes de edad avanzada o con

antecedentes de cardiopatía.

Pacientes con cardiopatía o insuficiencia renal

Se debe supervisar atentamente a los pacientes con cardiopatía, factores de riesgo de

insuficiencia cardíaca o antecedentes de insuficiencia renal. Los que presenten signos o

síntomas

característicos

insuficiencia

cardíaca

renal

deben

objeto

evaluación y recibir tratamiento.

En los pacientes con síndrome hipereosinofílico (SHE) e infiltración oculta de células del

miocardio,

inicio

tratamiento

Glivec

observado

casos

esporádicos de choque cardiógeno o disfunción del ventrículo izquierdo que guardaban

relación con

desgranulación

dichas

células.

Esta

reacción puede

revertir

si se

administran corticoesteroides sistémicos, se adoptan medidas de apoyo circulatorio y se

suspende momentáneamente la administración de Glivec. Los trastornos mielodisplásicos o

mieloproliferativos y la mastocitosis sistémica pueden asociarse a concentraciones elevadas

de eosinófilos. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de efectuar un ecocardiograma

y determinar las concentraciones séricas de troponina en los pacientes con SHE/LEC y en

los pacientes con SMD/TMP o MS asociados a concentraciones elevadas de eosinófilos. Si

algún valor presenta anomalías, debe considerarse el uso profiláctico de corticoesteroides

sistémicos (de 1 a 2 mg/kg) durante una o dos semanas al principio del tratamiento con

Glivec.

Hemorragia gastrointestinal

En los estudios clínicos de fase III efectuados en pacientes con TEGI malignos de carácter

irresecable o metastásico, 211 pacientes (12,9%) presentaron hemorragias de grado 3/4 en

alguna zona. En el estudio clínico de fase II realizado en pacientes con TEGI malignos de

carácter

irresecable

metastásico

(estudio

B2222)

registraron

hemorragias

gastrointestinales en ocho pacientes (5,4%) y hemorragias en la zona de metástasis

tumorales en cuatro de ellos (2,7%). Las hemorragias tumorales eran intrabdominales o

intrahepáticas según la localización anatómica de las lesiones tumorales. La localización

gastrointestinal del tumor puede haber contribuido a la hemorragia gastrointestinal en esta

población de pacientes. Además, desde la comercialización del producto se ha notificado

ectasia

vascular

antral

gástrica

(GAVE),

causa

poco

frecuente

hemorragia

gastrointestinal, en pacientes con LMC, LLA y otras enfermedades. Por consiguiente, es

necesario vigilar la presencia de síntomas gastrointestinales en el paciente al principio del

tratamiento con Glivec y durante el mismo.Si fuera necesario, se puede considerar la

posibilidad

retirar

tratamiento

Glivec

(véase

apartado

REACCIONES

ADVERSAS).

Síndrome de lisis tumoral

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT) en pacientes tratados con

Glivec. Por ello se recomienda corregir cualquier deshidratación de importancia clínica y

tratar la hiperuricemia antes de comenzar el tratamiento con Glivec (véase el apartado

REACCIONES ADVERSAS).

Reactivación de la hepatitis B

Se han producido reactivaciones de la hepatitis B en pacientes que son portadores crónicos

de este virus después de que dichos pacientes recibieran inhibidores de la tirosina-cinasa

BCR-ABL, como imatinib. Algunos casos relativos a los fármacos de la clase de inhibidores

de la tirosina-cinasa BCR-ABL desencadenaron una insuficiencia hepática aguda o una

hepatitis fulminante que dieron lugar a un trasplante de hígado o a un desenlace mortal

(véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Es necesario hacer una prueba de detección de la infección por el virus de la hepatitis B en

los pacientes antes de iniciar el tratamiento con imatinib. Los pacientes que en la actualidad

estén recibiendo un tratamiento con imatinib deben someterse a una prueba de detección

inicial de la infección por el virus de la hepatitis B a fin de identificar los portadores crónicos

del virus. Es necesario consultar a un experto en hepatopatías y en el tratamiento de la

hepatitis B antes de iniciar el tratamiento en los pacientes con serología positiva de

anticuerpos contra el virus de la hepatitis B (incluidos los pacientes con enfermedad activa) y

en los pacientes que den positivo en una prueba de detección de la hepatitis B durante el

tratamiento. Los portadores del virus de la hepatitis B que necesiten tratamiento con imatinib

deben ser vigilados estrechamente en busca de signos o síntomas de infección activa por el

virus de la hepatitis B durante la terapia y varios meses después de haberla finalizado.

Pruebas de laboratorio

Se deben realizar de forma periódica hemogramas completos durante el tratamiento con

Glivec. El tratamiento con Glivec de pacientes con LMC se ha asociado a neutropenia y

trombocitopenia. No obstante, la manifestación de estas citopenias depende del estadio de

la enfermedad en tratamiento; las citopenias son más frecuentes en los pacientes con LMC

en fase acelerada o en crisis blástica que en los pacientes con LMC en fase crónica. En

tales casos se puede interrumpir el tratamiento o reducir la dosis de Glivec, como se

recomienda en el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN.

En los pacientes que reciben Glivec es necesario controlar de forma asidua la función

hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina). Como se indica en el apartado

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN (véanse las reacciones adversas no hemáticas), tales

anomalías de laboratorio deben contrarrestarse con la interrupción del tratamiento o la

reducción de la dosis de Glivec.

Glivec y sus metabolitos no se eliminan de manera significativa por vía renal. Aunque la

depuración de creatinina disminuye con la edad, ésta no afecta la cinética de Glivec en

sumo grado. En los pacientes con disfunción renal, la exposición plasmática al imatinib es

aparentemente mayor que en los pacientes con función renal normal debido probablemente

a las concentraciones plasmáticas elevadas de glucoproteína ácida α (AGP, proteína

transportadora del imatinib) que se observan en esas personas. A juzgar por la depuración

de creatinina (CrCl), no hay correlación entre la exposición al imatinib y el grado de

disfunción renal entre los pacientes con disfunción renal leve (CrCl: 40-59 ml/min) y los

pacientes con disfunción renal grave (CrCl < 20 ml/min). No obstante, como se recomienda

en el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN, cabe la posibilidad de reducir la dosis

inicial de imatinib si no es tolerada.

Niños y adolescentes

notificado

casos

retraso

crecimiento

niños

preadolescentes

recibieron Glivec. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento prolongado con

imatinib en el crecimiento de los niños. Por consiguiente, se recomienda la vigilancia

estrecha del crecimiento de los niños que reciben Glivec (véase el apartado REACCIONES

ADVERSAS).

Efectos indeseables:

Resumen del perfil toxicológico

perfil

toxicológico

general

Glivec

seres

humanos

caracterizado

adecuadamente durante más de 12 años de utilización clínica del producto. Durante el

desarrollo clínico, la mayoría de los pacientes presentaron reacciones adversas en algún

momento. Las más frecuentes (> 10%) son: neutropenia, trombocitopenia, anemia, cefalea,

dispepsia,

edema,

aumento

peso,

náuseas,

vómitos,

calambres

musculares,

dolor

osteomuscular, diarrea, exantema, cansancio y dolor abdominal. Los eventos fueron leves o

moderados y solo entre el 2 y el 5% de los pacientes suspendieron definitivamente el

tratamiento debido a eventos relacionados con el medicamento.

Los pacientes adultos y pediátricos con leucemias Ph+ presentan reacciones adversas

similares.

Las diferencias que se observan en los pacientes con leucemias Ph+ y con tumores sólidos

son una mayor incidencia e intensidad de la mielodepresión en las leucemias Ph+ y de

hemorragias gastrointestinales e intratumorales en los pacientes con TEGI, probablemente

factores

vinculados

enfermedad.

mielodepresión,

eventos

gastrointestinales, el edema y el exantema son frecuentes en ambas poblaciones de

pacientes. Otras afecciones gastrointestinales, como la obstrucción, la perforación y las

úlceras gastrointestinales, parecen ser más específicas de cada indicación. Otros eventos

adversos importantes observados tras la exposición a Glivec y que pueden guardar una

relación

causal

medicamento

son:

hepatotoxicidad,

insuficiencia

renal

aguda,

hipofosfatemia, reacciones adversas respiratorias severas y síndrome de lisis tumoral, así

como retraso del crecimiento en los niños.

Según la severidad de las reacciones quizás sea preciso ajustar la dosis y en raras

ocasiones puede que se justifique retirar el medicamento.

Las reacciones adversas (Tablas 2 y 3) se han ordenado por orden de frecuencia, primero

figuran las más frecuentes, aplicando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10);

frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); infrecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1000)

muy raras (< 1/10 000), incluidas las comunicaciones aisladas. Las reacciones adversas y

las frecuencias indicadas en la Tabla 2 derivan de los estudios clínicos realizados para el

registro de Glivec como tratamiento de la LMC y los TEGI.

Tabla 2

Reacciones adversas en estudios clínicos de LMC y TEGI

Infecciones e infestaciones

Infrecuente

Herpes zóster, herpes simple, rinofaringitis, neumonía

, sinusitis,

celulitis, infección de las vías respiratorias altas, gripe, infección

de las vías urinarias, gastroenteritis, septicemia

Raro

Micosis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuente

Neutropenia, trombocitopenia, anemia

Frecuente

Pancitopenia, neutropenia febril

Infrecuente

Trombocitemia,

linfocitopenia,

depresión

médula

ósea,

eosinofilia, linfadenopatía

Raro

Anemia hemolítica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuente

Anorexia

Infrecuente

Hipopotasemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución

del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia,

hiperglucemia, hiponatremia

Raro

Hiperpotasemia, hipomagnesemia

Trastornos psiquiátricos

Frecuente

Insomnio

Infrecuente

Depresión, disminución de la libido, angustia

Raro

Confusión

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente

Cefalea

Frecuente

Mareo, parestesia, disgeusia, hipoestesia

Infrecuente

Migraña (jaqueca), somnolencia, síncope, neuropatía periférica,

deterioro

memoria,

ciática,

síndrome

piernas

inquietas, temblor, hemorragia cerebral

Raro

Aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica

Trastornos oculares

Frecuente

Edema palpebral, aumento de lagrimeo, hemorragia conjuntival,

conjuntivitis, ojo seco, visión borrosa

Infrecuente

Irritación

ocular,

dolor

ocular,

edema

orbitario,

hemorragia

esclerótica, hemorragia retiniana, blefaritis, edema macular

Raro

Cataratas, glaucoma, papiledema

Trastornos del oído y del laberinto

Infrecuente

Vértigo, acúfenos, hipoacusia

Trastornos cardíacos

Infrecuente

Palpitaciones,

taquicardia,

insuficiencia

cardíaca

congestiva

edema pulmonar

Raro

Arritmia, fibrilación auricular, paro cardíaco, infarto de miocardio,

angina de pecho, derrame pericárdico

Trastornos vasculares

4

Frecuente

Crisis vasomotoras, hemorragia

Infrecuente

Hipertensión,

hematoma,

hematoma

subdural,

frío

extremidades, hipotensión, fenómeno de Raynaud

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Frecuente

Disnea, epistaxis, tos

Infrecuente

Derrame pleural

, dolor laringofaríngeo, faringitis

Raro

Dolor

pleurítico,

fibrosis

pulmonar,

hipertensión

pulmonar,

hemorragia pulmonar

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente

Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal

Frecuente

Flatulencia,

distensión

abdominal,

reflujo

gastroesofágico,

estreñimiento, sequedad bucal, gastritis

Infrecuente

Estomatitis,

úlcera

bucal,

hemorragia

gastrointestinal

eructo,

melena, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, hematemesis, queilitis,

disfagia, pancreatitis

Raro

Colitis,

íleo,

enfermedad

inflamatoria

intestinal

(enteropatía

inflamatoria)

Trastornos hepatobiliares

Frecuente

Aumento de enzimas hepáticas

Infrecuente

Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia

Raro

Insuficiencia hepática

, necrosis hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuente

Edema periorbitario, dermatitis o eccema o exantema

Frecuente

Prurito, edema facial, sequedad de piel, eritema, alopecia, sudores

nocturnos, reacción de fotosensibilidad

Infrecuente

Exantema

pustuloso,

contusiones,

hiperhidrosis,

urticaria,

equimosis,

mayor

predisposición

padecer

hematomas,

hipotricosis,

hipopigmentación

cutánea,

dermatitis

exfoliativa,

onicoclasia,

foliculitis,

petequias,

psoriasis,

púrpura,

hiperpigmentación cutánea, erupciones bullosas

Raro

Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), cambio

coloración

uñas,

edema

angioneurótico,

exantema

vesicular, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica, síndrome

de Stevens-Johnson, pustulosis exantematosa aguda generalizada

Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo

Muy frecuente

Espasmos

calambres

musculares,

dolor

osteomuscular

incluye mialgia, artralgia y dolor óseo

Frecuente

Hinchazón articular

Infrecuente

Rigidez articular y muscular

Raro

Debilidad muscular, artritis

Trastornos renales y urinarios

Infrecuente

Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, polaquiuria

Trastornos del aparato reproductor y de las mamas

Infrecuente

Ginecomastia,

disfunción

eréctil,

menorragia,

irregularidad

menstrual, disfunción sexual, dolor de pezón, aumento del tamaño

de las mamas, edema escrotal

Trastornos generales y en el lugar de la administración

Muy frecuente

Edema y retención de líquido, fatiga

Frecuente

Debilidad,

fiebre

(pirexia),

anasarca,

escalofríos

moderados,

escalofríos intensos

Infrecuente

Dolor torácico, malestar general

Pruebas complementarias

Muy frecuente

Aumento de peso

Frecuente

Disminución de peso

Infrecuente

Aumento

creatinina,

creatina-fosfocinasa,

lactato-

deshidrogenasa y de fosfatasa alcalina en sangre

Raro

Aumento de amilasa en sangre

La neumonía se notificó con más frecuencia en los pacientes con LMC transformada y en

los pacientes con TEGI.

La cefalea fue la reacción más frecuente en los pacientes con TEGI.

A juzgar por el número de pacientes-año, los eventos cardíacos (como la insuficiencia

cardíaca congestiva) fueron más frecuentes en los pacientes con LMC transformada que

en los pacientes con LMC crónica.

Las crisis vasomotoras fueron más frecuentes en los pacientes con TEGI, y los eventos

hemorrágicos (hematoma, hemorragia) más frecuentes en los pacientes con TEGI y con

LMC transformada (LMC en fase acelerada o en crisis blástica).

El derrame pleural fue más frecuente en los pacientes con TEGI y en los pacientes con

LMC transformada (LMC en fase acelerada o en crisis blástica) que en los pacientes con

LMC crónica.

El dolor abdominal y la hemorragia gastrointestinal fueron más frecuentes en los

pacientes con TEGI.

El dolor osteomuscular y los eventos relacionados fueron más frecuentes en los

pacientes con LMC que en los pacientes con TEGI.

Se han notificado casos mortales de insuficiencia hepática y necrosis hepática.

Los siguientes tipos de reacciones adversas se han observado desde la comercialización o

durante

estudios

clínicos

adicionales

Glivec.

Comprenden

notificaciones

espontáneas de casos y las reacciones adversas severas registradas en estudios clínicos

más pequeños o que aún no han finalizado y en los programas de acceso ampliado al

medicamento. Como dichas reacciones provienen de una población de tamaño incierto, no

siempre es posible estimar de forma fidedigna su frecuencia ni establecer una relación

causal con la exposición a Glivec.

Tabla 3

Reacciones adversas desde la comercialización del producto

Infecciones e infestaciones

frecuencia

desconocida

Reactivación de la hepatitis B

Trastornos del sistema nervioso

Infrecuente

Edema cerebral

Trastornos oculares

Raro

Hemorragia vítrea

Trastornos cardíacos

Raro

Pericarditis, taponamiento cardíaco

Trastornos vasculares

Infrecuente

Trombosis o embolia

Muy raro

Choque anafiláctico

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Infrecuente

Insuficiencia respiratoria aguda

, neumopatía intersticial

Trastornos gastrointestinales

Infrecuente

Íleo u obstrucción intestinal, hemorragia o necrosis tumoral,

perforación gastrointestinal

Raro

Diverticulitis, ectasia vascular antral gástrica (GAVE)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Infrecuente

Eritrodisestesia palmoplantar (síndrome mano-pie)

Raro

Queratosis liquenoide, liquen plano

Muy raro

Necrólisis epidérmica tóxica

frecuencia

desconocida

Exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos

(DRESS)

Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo

Muy frecuente

Dolor

osteomuscular

tras

interrupción

tratamiento

(incluidos mialgia, dolor en las extremidades, artralgia. dolor

óseo y dolor espinal)

Raro

Necrosis avascular u osteonecrosis de la cadera, rabdomiólisis

o miopatía

frecuencia

desconocida

Retraso del crecimiento infantil

Trastornos del aparato reproductor

Muy raro

Cuerpo lúteo hemorrágico o quiste ovárico hemorrágico

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos los quistes y los

pólipos)

Raro

Síndrome de lisis tumoral

Se han notificado casos mortales en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones

severas, neutropenia severa y otras afecciones concomitantes severas.

Se han notificado casos mortales de perforación gastrointestinal.

Descripción de reacciones adversas específicas

Mielodepresión

La mielodepresión es muy frecuente en los pacientes con cáncer tratados con Glivec. La

mielodepresión, la trombocitopenia, la neutropenia y la anemia fueron las anomalías de

laboratorio de grado 3 y 4 registradas con mayor frecuencia. La mielosupresión en los

pacientes con LMC tratados con Glivec fue generalmente reversible y en la mayoría de los

casos no obligó a interrumpir la administración ni a reducir la dosis. Pocos pacientes

necesitaron la retirada del medicamento. También se han notificado otros eventos adversos,

como pancitopenia, linfocitopenia y depresión medular.

La depresión hemática alcanzaba su grado máximo con la dosis mayor y también parecía

depender del estadio de la LMC; la neutropenia y la trombocitopenia de grados 3 o 4 fueron

entre 4 y 6 veces más frecuentes en los pacientes con LMC en crisis blástica o en fase

acelerada

(44%

63%,

respectivamente)

pacientes

recién

diagnosticada en fase crónica (16,7% y 8,9%, respectivamente). Estas reacciones suelen

tratarse reduciendo la dosis o interrumpiendo el tratamiento con Glivec y rara vez requieren

la retirada definitiva del tratamiento. La incidencia de toxicidad hemática es menor en los

pacientes con tumores sólidos (como los TEGI) que en los pacientes con leucemias Ph+ (la

frecuencia de neutropenia y trombocitopenia de grados 3 o 4 es de aproximadamente el

10% y el 1%, respectivamente).

Hemorragias

No es raro observar hemorragias del SNC y gastrointestinales en los pacientes con LMC

que presentan un deterioro de la función medular antes del tratamiento. Las hemorragias

complicaciones

conocidas

enfermos

graves

leucemia

pueden

consecuencia de la trombocitopenia o, más raramente, de una disfunción trombocítica. No

obstante, no todos los pacientes que sufren hemorragias del SNC y gastrointestinales

durante el tratamiento con imatinib presentan trombocitopenias.

La manifestación más frecuente del sangrado clínicamente significativo es la hemorragia

gastrointestinal, que afecta sobre todo a los pacientes con LMC avanzada o con TEGI

metastásicos, en los que el sangrado puede ser una manifestación de la enfermedad

subyacente como consecuencia de la hemorragia o la necrosis tumoral. La menor frecuencia

de hemorragia gastrointestinal se observó generalmente en la indicación de tratamiento de

primera línea de la LMC y de tratamiento adyuvante de los TEGI.También se han recibido

notificaciones

esporádicas

ectasia

vascular

antral

gástrica

(GAVE)

durante

comercialización de Glivec.

Edema y retención de líquido

El edema es una reacción adversa frecuente del imatinib, se manifiesta en más del 50% de

los pacientes que reciben el medicamento en cualquiera de sus indicaciones. Depende de la

dosis,

parecer

existe

correlación

entre

aparición

concentraciones

plasmáticas de imatinib. La manifestación más común es el edema periorbitario, mientras

que el edema de las extremidades inferiores es un poco menos frecuente. No suele requerir

ningún tratamiento específico. Los demás casos de retención de líquido son mucho menos

comunes, pero pueden ser graves debido a la ubicación anatómica del sitio afectado. El más

frecuente fue el derrame pleural, que se observó predominantemente en los pacientes con

avanzada

TEGI

metastásicos.

frecuencia

insuficiencia

cardíaca

generalmente baja en los pacientes con edema y retención de líquido, pero mayor en los

pacientes con LMC avanzada que en los demás grupos. Ello puede deberse al estado

agravado de los pacientes con LMC avanzada. Se observó la misma tendencia en la

insuficiencia renal en los pacientes con edema y retención de líquido.

estudio

clínico,

frecuencia

eventos

indicativos

insuficiencia

cardíaca

congestiva fue del 1,5% con el imatinib frente al 1,1% con el IFN-α en los pacientes con

LMC de diagnóstico reciente. La frecuencia fue considerablemente más elevada en los

pacientes con LMC transformada (en fase acelerada o en crisis blástica) y en los pacientes

de mayor edad o con un valor inicial de hemoglobina inferior a 8 g/dl. Desde entonces, se

han venido vigilando de forma continua la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y la dis

unción del ventrículo izquierdo en el Informe Periódico de Seguridad (PSUR). En cualquiera

de las indicaciones, la observación de una frecuencia de insuficiencia cardíaca congestiva

mayor en los pacientes con LMC que en los pacientes con TEGI podría indicar diferencias

en algunos de los factores de riesgo vinculados con la enfermedad. Además, un análisis

especial recientemente publicado de eventos cardíacos ocurridos en el estudio del EORTC –

Organismo

Europeo

para

Investigación

Tratamiento

Cáncer–

realizado

942 pacientes con TEGI de carácter irresecable o metastásico permitió concluir que el

imatinib

provoca

insuficiencia

ventricular

izquierda

pacientes

TEGI:

incidencia observada en estos pacientes fue de alrededor del 0,2%, pero puede llegar a ser

de hasta el 2% en una población con cardiopatías preexistentes.

Exantemas y reacciones adversas cutáneas severas

notificado

casos

exantema

eritematoso,

maculopapuloso

pruriginoso

generalizado que puede desaparecer en el curso del tratamiento. Algunos pacientes pueden

padecer prurito no acompañado de exantema y en ocasiones se observa un componente

exfoliativo. Una nueva exposición al medicamento provoca la reaparición del exantema en

algunos pacientes, pero no en todos. Estas erupciones suelen responder al tratamiento con

antihistamínicos

corticoesteroides

locales.

veces

necesitan

corticoesteroides

sistémicos.

Se han observado exantemas hasta en un tercio de los pacientes tratados con imatinib en

alguna de sus indicaciones. A menudo se trata de lesiones pruriginosas, generalmente

eritematosas,

maculopapulosas

exfoliativas

antebrazo,

tronco

cara

generalizadas con expresión sistémica. Las biopsias de la piel han revelado una reacción

tóxica al fármaco y la presencia de un infiltrado celular mixto. La mayoría de los exantemas

son leves y remiten de forma espontánea, pero los casos más graves, como el síndrome de

Stevens-Johnson, la necrólisis epidémica tóxica, el eritema multiforme o el DRESS, pueden

necesitar la interrupción temporal o definitiva del tratamiento. Como cabía esperar, las

reacciones cutáneas fueron más frecuentes con el imatinib que con el placebo en el estudio

clínico del fármaco como tratamiento adyuvante de los TEGI.

Hepatotoxicidad

Durante los ensayos preclínicos y clínicos se ha observado hepatotoxicidad, en ocasiones

severa. Las anomalías de las pruebas de la función hepática consisten generalmente en

aumentos leves de las transaminasas, aunque en una minoría de pacientes se observan

cifras elevadas de bilirrubina. La hepatotoxicidad suele aparecer en los dos primeros meses

de tratamiento, pero en ocasiones se manifiesta al cabo de 6 a 12 meses de tratamiento.

Los valores generalmente se normalizan después de interrumpir el tratamiento durante 1 a

4 semanas.

Hipofosfatemia

Se han observado concentraciones séricas bajas de fosfato e hipofosfatemia (hasta de

grados 3 o 4) de manera relativamente frecuente en todas las indicaciones, pero no se ha

dilucidado el origen ni la importancia clínica de este hallazgo. Se ha demostrado que el

imatinib inhibe la diferenciación de los monocitos humanos en osteoclastos. La disminución

se acompañó de una reducción de la capacidad de resorción de estas células. En presencia

imatinib,

observa

disminución

RANKL

(factor

diferenciación

osteoclastos) dependiente de la dosis en los osteoclastos. La inhibición constante de la

actividad osteoclástica puede provocar una respuesta compensadora que da lugar a un

aumento de las concentraciones de PTH (hormona paratiroidea). Aún no se ha esclarecido

la importancia clínica de los resultados preclínicos y no se ha demostrado una asociación

con las reacciones adversas óseas (por ejemplo, fracturas).

Durante

programa

desarrollo

clínico

determinó

sistemáticamente

concentración sérica de fosfato en todos los estudios. Si bien se planteó inicialmente la

hipótesis de que la hipofosfatemia podría depender de la dosis, los resultados interpretables

de 24meses del estudio TOPS de Fase III, diseñado para investigar la relación entre la dosis

y algunas variables de seguridad en los pacientes con LMC recién diagnosticada, mostraron

una reducción de la concentración sérica de fosfato o de calcio de grado 3 o 4 en el 19,1%

frente al 15,5% y en el 5,1% frente al 0,9% de los pacientes tratados con 400 y 800 mg,

respectivamente.

Obstrucción, perforación y úlceras gastrointestinales

La úlcera gastrointestinal, que en casos extremos puede ser una manifestación de la

irritación local causada por el imatinib, se ha observado en una proporción reducida de

pacientes en todas las indicaciones. La hemorragia o necrosis tumoral, la obstrucción y la

perforación gastrointestinal parecen relacionarse con la enfermedad y se han producido

exclusivamente o con mayor frecuencia en los pacientes con TEGI. En el caso de los TEGI

metastásicos, puede ocurrir necrosis tumoral en el marco de la respuesta del tumor, que

rara

conduce

perforación.

máxima

incidencia

obstrucción

íleo

gastrointestinales

observó

población

TEGI,

posiblemente

debido

obstrucción tumoral causada por los TEGI metastásicos, así como en la indicación de

tratamiento adyuvante por las adherencias resultantes de una intervención quirúrgica previa.

Síndrome de lisis tumoral

Cabe la posibilidad de que exista una relación causal entre el síndrome de lisis tumoral y el

tratamiento con Glivec, aunque algunos casos se prestaban a confusión debido a la

administración de otros medicamentos y a la existencia de factores de riesgo independientes

(véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Retraso del crecimiento infantil

Glivec parece afectar la estatura de los niños, especialmente la de los prepúberes. No se

puede descartar que exista una relación causal entre el retraso del crecimiento infantil y el

tratamiento con Glivec, aunque en algunos casos de retraso del crecimiento en la LMC se

disponía de escasa información (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Reacciones adversas respiratorias severas

Se han observado con Glivec eventos respiratorios severos, a veces mortales, como

insuficiencia respiratoria aguda, hipertensión pulmonar, neumopatía intersticial y fibrosis

pulmonar.

muchos

esos

casos

existían

previamente

afecciones

cardíacas

pulmonares que podían asociarse a eventos pulmonares severos.

Anomalías en las pruebas de laboratorio

Hematología

En la LMC, un hallazgo constante en todos los estudios fueron las citopenias, especialmente

la neutropenia y la trombocitopenia, que tendieron a manifestarse con mayor frecuencia

cuando la dosis era

750 mg (estudio de fase I). No obstante, la incidencia de citopenias

también dependía claramente del estadio de la enfermedad. Las citopenias eran menos

habituales en los pacientes con diagnóstico reciente de LMC que en otros pacientes con

LMC. En los pacientes en crisis blástica o en fase acelerada, la frecuencia de neutropenias

de grado 3 o 4(RAN < 1,0 × 10

/l) y de trombocitopenias (cifra de trombocitos < 50 × 10

6veces

mayor

(59-64%

44-63%

neutropenias

trombocitopenias,

respectivamente) que en los pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica

(16,7% de neutropenia y 8,9% de trombocitopenia). En la LMC recién diagnosticada en fase

crónica se observó neutropenia de grado 4 (RAN < 0,5 × 10

/l) y trombocitopenia (cifra de

trombocitos < 10 × 10

/l) en el 3,6% y en menos del 1% de los pacientes, respectivamente.

La duración mediana de los episodios neutropénicos y trombocitopénicos fue por lo general

3 semanas

4 semanas,

respectivamente.

Estos

eventos

pudieron

contrarrestarse generalmente con la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento

con Glivec, aunque en ciertas ocasiones debió suspenderse definitivamente el tratamiento.

En niños con LMC, las reacciones adversas más frecuentes fueron las citopenias de grado3

o 4 que consistieron en neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estas reacciones se

presentaron generalmente durante los primeros meses de tratamiento.

En los pacientes con TEGI malignos de carácter irresecable o metastásico (estudio B2222)

se registró anemia de grado 3 y 4 en el 5,4% y el 0,7% de los pacientes, respectivamente,

que pudieron relacionarse con hemorragias gastrointestinales o intratumorales en por lo

menos algunos de esos pacientes. Se observaron neutropenias de grado3 y 4 en el 7,5% y

el 2,7% de los pacientes, respectivamente, y trombocitopenias de grado3 en el 0,7% de los

pacientes. Ningún paciente presentó trombocitopenias de grado4. Las disminuciones de las

cifras de leucocitos y neutrófilos se produjeron principalmente en las primeras seis semanas

de tratamiento, observándose valores relativamente estables posteriormente.

Bioquímica

Se han observado aumentos pronunciados de las transaminasas (< 5%) o de la bilirrubina

(< 1%) en pacientes con LMC, que por lo general cedieron con la reducción de la dosis o la

interrupción del tratamiento con Glivec (la duración mediana de estos episodios fue de una

semana aproximadamente). En menos del 1% de los pacientes con LMC, el tratamiento

debió suspenderse definitivamente por anomalías en las pruebas de la función hepática. En

los pacientes con TEGI (estudio B2222) se registraron un 6,8% de aumentos de grado 3 o 4

de la ALAT (alanina-transaminasa) y un 4,8% de aumentos de grado 3 o 4 de la ASAT

(aspartato-transaminasa). El aumento de la bilirrubina era inferior al 3%.

Ha habido casos de hepatitis citolítica y colestásica y de insuficiencia hepática, algunos de

ellos mortales.

Posología y método de administración:

El tratamiento debe ser instaurado por un médico que tenga experiencia en el tratamiento de

pacientes con neoplasias hemáticas y sarcomas malignos, según corresponda.

La dosis prescrita debe administrarse por vía oral con una comida y un gran vaso de agua

para minimizar el riesgo de trastornos gastrointestinales. Las dosis de 400 o 600 mg deben

administrarse una vez al día, pero la de 800 mg se administra repartida en dos tomas diarias

de 400 mg, una por la mañana y otra por la noche.

Si el paciente no puede tragar los comprimidos recubiertos, éstos pueden disgregarse en un

vaso de agua o de jugo de manzana. El número necesario de comprimidos se debe colocar

en un volumen adecuado de líquido (aproximadamente 50 ml por comprimido de 100 mg y

200 ml por comprimido de 400 mg) y luego se debe revolver la mezcla con una cucharita.

Una vez que el comprimido o los comprimidos se hayan disgregado por completo se debe

beber la suspensión de inmediato.

Si el paciente (por ejemplo, un niño) no puede tragar las cápsulas, su contenido se disolverá

en un vaso de agua sin gas o de jugo de manzana. Como en los estudios con animales se

observó toxicidad para la función reproductora y puesto que se desconocen los posibles

riesgos para el feto humano, las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que abran

las cápsulas deberán manipularlas con cuidado y evitar el contacto cutáneo y ocular con el

contenido de las mismas, así como su inhalación (véase el apartado MUJERES CON

POSIBILIDAD DE QUEDAR EMBARAZADAS, EMBARAZO, LACTANCIA Y FECUNDIDAD).

Es imprescindible lavarse las manos inmediatamente después de manipular las cápsulas

abiertas.

El tratamiento debe continuar mientras proporcione algún beneficio al paciente.

Se recomienda supervisar sistemáticamente la respuesta al tratamiento con Glivec en los

pacientes con LMC Ph+ y cuando se modifique la terapia a fin de identificar las respuestas

subóptimas, la pérdida de la respuesta a la terapia, la falta de cumplimiento del tratamiento

parte

paciente,

así

como

posibles

interacciones

farmacológicas.

adecuado

tratamiento de la LMC dependerá de los resultados de esta supervisión.

Población destinataria general

Posología en la LMC

La dosis recomendada de Glivec es de 400 mg/día para los pacientes adultos con leucemia

mieloide en fase crónica y de 600 mg/día para los pacientes en fase acelerada o en crisis

blástica.

Si no ocurren reacciones adversas severas ni una neutropenia o una trombocitopenia

importantes no asociadas a la leucemia, se puede aumentar la dosis de 400 a 600 u

800 mg/día en los pacientes con LMC en fase crónica, o de 600 a 800 mg/día como máximo

en los

pacientes con LMC

fase acelerada o en

crisis blástica, en las siguientes

circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento), remisión hemática

insuficiente tras por lo menos 3 meses de tratamiento, ausencia de remisión citogenética al

cabo

12 meses

tratamiento,

pérdida

remisión

hemática

citogenética

conseguida anteriormente.

Con respecto al uso en niños, véase el apartado POBLACIONES ESPECIALES.

Posología en la LLA Ph+

La dosis recomendada de Glivec es de 600 mg/día para los pacientes adultos con leucemia

linfoblástica aguda Ph+. Con respecto al uso en niños, véase el apartado POBLACIONES

ESPECIALES.

Posología en los SMD/TMP

dosis

recomendada

Glivec

400 mg/día

para

pacientes

adultos

síndromes mielodisplásicos-trastornos mieloproliferativos.

Posología en la MS

dosis

recomendada

Glivec

400 mg/día

para

pacientes

adultos

mastocitosis sistémica sin la mutación D816V de KIT o con estado mutacional desconocido,

para

pacientes

conseguido

remisión

satisfactoria

otros

tratamientos.

En los pacientes con MS acompañada de eosinofilia (hemopatía clonal relacionada con la

cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-α), se recomienda una dosis inicial de 100 mg/día. Si las

evaluaciones revelan una

respuesta

insuficiente al tratamiento, y

mientras

no existan

reacciones adversas, cabe la posibilidad de aumentar la dosis de 100 a 400 mg en estos

pacientes.

Posología en el SHE o la LEC

La dosis recomendada de Glivec es de 400 mg/día para los pacientes adultos con SHE/LEC.

En los pacientes con SHE o LEC en quienes se ha confirmado la presencia de la cinasa de

fusión FIP1L1-PDGFR-α, se recomienda una dosis inicial de 100 mg/día. Si las evaluaciones

revelan

respuesta

insuficiente

tratamiento,

mientras

existan

reacciones

adversas, cabe la posibilidad de aumentar la dosis de 100 a 400 mg en estos pacientes.

Posología en los TEGI

La dosis recomendada de Glivec para los pacientes adultos con tumores malignos del

estroma gastrointestinal irresecables o metastásicos es de 400 mg/día.

En estos pacientes cabe la posibilidad de aumentar la dosis de 400 a 600 u 800 mg si los

análisis revelan una respuesta insuficiente al tratamiento y si no se observan reacciones

adversas.

La dosis recomendada de Glivec es de 400 mg/día para el tratamiento adyuvante de los

pacientes adultos que han sido objeto de la resección de un TEGI. La duración del

tratamiento mínima recomendada es de 36 meses.

Se desconoce la duración óptima del tratamiento adyuvante con Glivec.

Posología en el DFSP

dosis

recomendada

Glivec

800 mg/día

para

pacientes

adultos

dermatofibrosarcoma protuberans.

Ajuste posológico debido a reacciones adversas

Reacciones adversas no hemáticas

Si el uso de Glivec provoca una reacción adversa no hemática severa, debe suspenderse el

tratamiento hasta que el episodio se haya resuelto. El tratamiento puede reanudarse

posteriormente, si procede, según la severidad inicial del evento.

Si la concentración de bilirrubina es > 3 × LSNI (límite superior de los valores institucionales

normales) o la concentración de transaminasas hepáticas es > 5 × LSNI, debe suspenderse

administración

Glivec

hasta

concentración

bilirrubina

vuelva

< 1,5 × LSNI

concentraciones

transaminasas

< 2,5 × LSNI.

Posteriormente,

tratamiento con Glivec puede proseguir con una dosis diaria menor. En los adultos, la dosis

debe reducirse de 400 a 300 mg, de 600 a 400 mg o de 800 a 600 mg, y en los niños de 340

a 260 mg/m

/día.

Reacciones adversas hemáticas

caso

neutropenia

trombocitopenia

severas,

aconseja

reducir

dosis

interrumpir el tratamiento según las indicaciones de la siguiente tabla.

Tabla 1

Ajuste de la dosis debido a neutropenia o trombocitopenia

acompañada

eosinofilia y SHE/LEC con

cinasa

fusión

FIP1L1-

PDGFR-α

(dosis inicial de 100 mg)

< 1,0 × 10

trombocitos

< 50 × 10

Suspender Glivec hasta que el RAN

1,5 × 10

trombocitos

75 × 10

Reanudar el tratamiento con la dosis

previa

Glivec

decir,

dosis

anterior a la reacción adversa severa).

fase

crónica,

SMD/TMP, MS, SHE/LEC y

TEGI

(dosis inicial de 400 mg)

< 1,0 × 10

trombocitos

< 50 × 10

Suspender Glivec hasta que el RAN sea

1,5 × 10

/l y los trombocitos

75 × 10

Reanudar el tratamiento con la dosis

previa

Glivec

decir,

dosis

anterior a la reacción adversa severa).

Si el RAN vuelve a ser < 1,0 × 10

/l o

los trombocitos < 50 × 10

/l, repetir el 1.

paso y reanudar el tratamiento con Glivec

a la dosis reducida de 300 mg.

pediátrica

fase

crónica

(a una dosis de 340 mg/m

< 1,0 × 10

trombocitos

< 50 × 10

Suspender Glivec hasta que el RAN

1,5 × 10

trombocitos

75 × 10

Reanudar el tratamiento con la dosis

previa

Glivec

decir,

dosis

anterior a la reacción adversa severa).

Si el RAN vuelve a ser < 1,0 × 10

/l o

los trombocitos < 50 × 10

/l, repetir el 1.

paso y reanudar el tratamiento con Glivec

a la dosis reducida de 260 mg/m

LMC en fase acelerada o en

crisis blástica y LLA Ph+

(dosis inicial de 600 mg

< 0,5 × 10

trombocitos

< 10 × 10

Verificar

citopenia

está

relacionada con la leucemia (aspiración o

biopsia de médula).

Si la citopenia no se relaciona con la

leucemia,

reducir

dosis

Glivec

400 mg

citopenia

persiste

durante

semanas, reducir la dosis a 300 mg

Si la citopenia persiste durante cuatro

semanas y sigue sin guardar relación con

la leucemia, suspender el tratamiento con

Glivec hasta que el RAN sea

1 × 10

/l y

trombocitos

20 × 10

luego

reanudar

tratamiento

dosis

300 mg

DFSP

(dosis inicial de 800 mg)

< 1,0 × 10

trombocitos

<50 × 10

Suspender Glivec hasta que el RAN

1,5 × 10

/l y los trombocitos

Reanudar el tratamiento con Glivec a

la dosis de 600 mg.

Si el RAN vuelve a ser < 1,0 × 10

/l o

los trombocitos < 50 × 10

/l, repetir el 1.

paso y reanudar el tratamiento con Glivec

a la dosis reducida de 400 mg.

RAN = recuento absoluto de neutrófilos

después de al menos 1 mes de tratamiento

o 260 mg/m

en niños

o 340 mg/m

en niños

o 200 mg/m

en niños

Poblaciones especiales

Niños

No hay antecedentes de uso de Glivec en niños menores de 2 años con LMC o menores de

1 año con LLA Ph+. Se tienen escasos antecedentes o ningún antecedente del uso de

Glivec en otras indicaciones.

La posología pediátrica se basa en la superficie corporal (mg/m

). En los niños con LMC en

fase crónica o en fase avanzada y LLA Ph+ se recomienda administrar dosis diarias de

340 mg/m

(sin superar un total de600 mg/día). En la LMC y la LLA Ph+, el tratamiento

puede

administrarse

sola

toma

diaria.

Alternativamente,

cabe

posibilidad de repartir la dosis diaria en dos tomas, una por la mañana y otra por la noche

(véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Insuficiencia hepática

El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. Los pacientes con disfunción hepática

leve, moderada o grave deben recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg/día. La dosis

debe reducirse en caso de no ser tolerada (véanse los apartados ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES, REACCIONES ADVERSAS y FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Insuficiencia renal

El imatinib y sus metabolitos no se eliminan en grado significativo por vía renal. Los

pacientes con disfunción renal o en diálisis pueden empezar el tratamiento con la dosis

mínima recomendada de 400 mg/día (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA). No

obstante, en esos casos se recomienda cautela. Cabe la posibilidad de reducir la dosis si no

es tolerada o de aumentarla en caso de ineficacia, si es tolerada (véase el apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Pacientes de edad avanzada

No se han observado diferencias farmacocinéticas significativas relacionadas con la edad en

los ensayos clínicos en los que participaron más de un 20% de personas mayores de

65 años. No es necesario hacer recomendaciones posológicas específicas en los ancianos.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Interacciones observadas por las que no se recomienda el uso concomitante

Fármacos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de imatinib

Los inductores del CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina,

fenobarbital e hipérico o hierba de san Juan) pueden reducir significativamente la exposición

a Glivec. El tratamiento previo de 14 voluntarios sanos con dosis repetidas de rifampicina

(600 mg diarios durante 8 días), seguido por una única dosis de 400 mg de Glivec, aumentó

la depuración de la dosis oral de Glivec unas 3,8 veces (intervalo de confianza del 90%: de

3,5 a 4,3 veces), lo cual representa disminuciones medias de la C

máx

, del AUC

(0-24)

y del

(0-∞

) del 54%, 68% y 74% de los valores respectivos obtenidos sin el tratamiento con

rifampicina. Se observaron resultados similares en pacientes con gliomas malignos que

recibieron Glivec durante un tratamiento con antiepilépticos inductores de enzimas (AEIE),

por ejemplo carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital y primidona.

El AUC plasmático del imatinib disminuyó un 73% con respecto a los pacientes que no

tomaban AEIE. En dos estudios publicados, la coadministración del imatinib y un producto

que contenía hipérico produjo una reducción del 30-32% del AUC de Glivec. Cuando están

indicados rifampicina u otros inductores del CYP3A4, deben considerarse otras opciones

terapéuticas que tengan menor capacidad de inducción enzimática.

Otras interacciones que pueden afectar la exposición a Glivec o a otros fármacos

Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib

Las sustancias que inhiben la isoforma CYP3A4 del citocromo P450 (por ejemplo, el

ketoconazol, el itraconazol, la eritromicina, la claritromicina) pueden reducir el metabolismo e

incrementar las concentraciones de imatinib. Se produce un aumento significativo de la

exposición al imatinib (la media de C

máx

y de AUC del imatinib aumenta un 26% y un 40%,

respectivamente) en los individuos sanos tratados simultáneamente con imatinib y una sola

dosis de ketoconazol (un inhibidor del CYP3A4). Se debe ejercer cautela cuando se

administra Glivec con inhibidores de la familia CYP3A4.

Fármacos cuyas concentraciones plasmáticas pueden alterarse en presencia de imatinib

(Glivec)

Glivec duplica la C

máx

media y aumenta unas 3,5 veces el AUC medio de la simvastatina

(sustrato del CYP3A4), lo cual es un indicio de la inhibición del CYP3A4 por parte del

imatinib. Por lo tanto, se recomienda ejercer cautela cuando se administre Glivec con

sustratos del CYP3A4 de estrecho margen terapéutico (por ejemplo, la ciclosporina o la

pimozida).Glivec

puede

aumentar

concentración

plasmática

otros

fármacos

metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo, las triazolobenzodiacepinas, los antagonistas

del calcio dihidropiridínicos y ciertos inhibidores de la HMG-CoA-reductasa, como las

estatinas).

Glivec inhibe asimismo la actividad de los citocromos CYP2C9 y CYP2C19 in vitro. Se

observó

prolongación

tras

coadministración

warfarina.

Cuando

administran cumarinas, se debe vigilar el TP por un cierto tiempo al comenzar y al finalizar el

tratamiento con Glivec y al modificar la posología. También cabe la posibilidad de utilizar

heparina de bajo peso molecular.

Glivec

inhibe

actividad

isoforma

CYP2D6

citocromo

P450

in

vitro

concentraciones semejantes a las que afectan la actividad del CYP3A4. La administración

de 400 mg de imatinib dos veces al día ejerció un débil efecto inhibidor del metabolismo del

metoprolol mediado por la forma CYP2D6, aumentando aproximadamente un 23% la C

máx

el AUC del metoprolol. Dado que la coadministración de Glivec y de sustratos de CYP2D6

como

metoprolol

parece

representar

factor

riesgo

interacciones

farmacológicas, podría ser innecesario ajustar la dosis.

Glivec inhibe in vitro la vía metabólica de O-glucuronidación del paracetamol (Ki 58,5 µM).

La coadministración de Glivec (400 mg/día durante ocho días) y paracetamol (dosis única de

1000 mg

octavo

día)

pacientes

modificó

farmacocinética

paracetamol.

La farmacocinética de Glivec tampoco se alteró con la administración de una dosis única de

paracetamol.

No se dispone de datos farmacocinéticos o toxicológicos sobre el uso concomitante de

Glivec en dosis mayores de 400 mg/día o sobre el uso concomitante crónico de paracetamol

y Glivec.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas

Se debe aconsejar a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que utilicen un

método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento con Glivec. Se considera que un

método anticonceptivo es muy eficaz si se asocia con un porcentaje reducido de fracasos

(es decir, menos del 1% anual) cuando se utiliza sistemáticamente como es debido.

Embarazo

Los estudios en animales han revelado efectos tóxicos en la reproducción (véase el

apartado DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA). No se han realizado ensayos clínicos

sobre el uso de Glivec en mujeres embarazadas. Desde la comercialización del producto se

han registrado casos de aborto espontáneo y anomalías congénitas en lactantes de mujeres

tratadas con Glivec. Glivec solo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio previsto

justifica el riesgo para el feto. Si se usa durante el embarazo, se deberá advertir a la

paciente de los riesgos que corre el feto.

Lactancia

Tanto el imatinib como su metabolito activo pueden pasar a la leche materna. Se ha

determinado que el cociente de concentraciones plasma/leche es de 0,5 en el caso del

imatinib y de 0,9 para el metabolito, lo que indica una mayor distribución del metabolito en la

leche. Teniendo en cuenta la concentración conjunta de imatinib y del metabolito y la

ingestión máxima diaria de leche de los lactantes, se prevé que la exposición total será baja

(~ 10% de una dosis terapéutica). Aun así, como se desconocen los efectos de la exposición

del lactante a dosis bajas de imatinib, las mujeres tratadas con Glivec no deben amamantar.

Fecundidad

realizado

estudios

varones

tratados

Glivec

efectos

medicamento

sobre

fecundidad

masculina

espermatogénesis.

varones

preocupados por preservar su fecundidad durante el tratamiento con Glivec deben consultar

al médico (véase el apartado DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA).

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

Se han recibido notificaciones de accidentes de tráfico en pacientes tratados con Glivec.

Aunque no se sospecha que Glivec haya sido la causa de la mayoría de tales casos, se

debe advertir a los pacientes acerca de la posibilidad de sufrir efectos no deseados como

mareos, visión borrosa o somnolencia durante el tratamiento con Glivec. Por consiguiente,

se aconseja cautela a la hora de conducir vehículos o de operar máquinas.

Sobredosis:

Se tienen escasos antecedentes de administración de dosis superiores a las terapéuticas.

Se han comunicado de forma espontánea o publicada en la literatura específica casos

aislados de sobredosis de Glivec. En general, el desenlace de tales casos ha sido la mejoría

o la recuperación del paciente. En caso de sobredosis, el paciente debe permanecer en

observación y recibir un tratamiento sintomático adecuado.

Se han notificado los siguientes eventos tras la administración de dosis diferentes:

Sobredosis en adultos

Entre 1200 y 1600 mg (duración variable de 1 a 10 días): náuseas, vómitos, diarrea,

exantema,

eritema,

edema,

tumefacción,

cansancio,

mioespasmos,

trombocitopenia,

pancitopenia, dolor abdominal, cefalea, disminución del apetito. Entre 1800 y 3200 mg

(hasta 3200 mg/día durante 6 días): debilidad, mialgia, aumento de CPK, aumento de la

bilirrubina, dolor gastrointestinal. Con 6400 mg (como dosis única): un caso descrito en la

literatura científica de un paciente que padeció náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre,

tumefacción facial, disminución del número de neutrófilos, aumento de las transaminasas.

Entre 8 y 10 g (como dosis única): se han notificado vómitos y dolor gastrointestinal.

Sobredosis en niños

Un varón de 3 años que recibió una dosis única de 400 mg padeció vómitos, diarrea y

anorexia, mientras que otro varón de 3 años que recibió una dosis única de 980 mg sufrió

una disminución de la cifra de leucocitos y diarrea.

Propiedades farmacodinámicas:

Modo de acción

El imatinib es una pequeña molécula inhibidora de tirosina-cinasas, que inhibe con gran

potencia la actividad de la tirosina-cinasa BCR-ABL, así como varias tirosina-cinasas que

funcionan

como

receptores:

KIT,

receptor

factor

células

precursoras

(SCF)

codificado por el protoncogén c-KIT, los receptores del dominio de discoidina (DDR1 y

DDR2), el receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y los receptores α y β del

factor de crecimiento derivado de trombocitos (PDGFR-α y PDGFR-β). El imatinib también

puede inhibir procesos celulares mediados por la activación de estas cinasas receptoras.

Farmacodinamia

El imatinib es un inhibidor de tirosina-cinasas, que inhibe con gran potencia la tirosina-cinasa

del oncogén BCR-ABL (BCR: Región del Punto de Ruptura - ABL: Abelson) in vitro, en las

células e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis

en líneas celulares BCR-ABL+ y en células leucémicas recién obtenidas de pacientes con

LMC Ph+ o LLA Ph+. En los ensayos de transformación de colonias en los que se utilizaron

muestras de médula ósea y de sangre periférica ex vivo, el imatinib inhibió de forma

selectiva las colonias BCR-ABL+ de los pacientes con LMC.

El imatinib ejerció una actividad antitumoral in vivo en modelos animales en los que se

utilizaron células tumorales BCR-ABL+.

imatinib

asimismo

inhibidor

tirosina-cinasas

receptoras

factor

crecimiento derivado de trombocitos (PDGF) y del factor de células precursoras (SCF), KIT,

y bloquea los eventos celulares mediados por el PDGF y el SCF. In vitro, el imatinib inhibe la

proliferación e induce la apoptosis en células tumorales del estroma gastrointestinal que

expresan la mutación activadora de KIT. Se ha propuesto que en la patogenia de los

SMD/TMP, del SHE/LEC y el DFSP podrían estar implicadas la activación constitutiva del

PDGFR o de las tirosina-cinasas ABL a raíz de una fusión con diversas proteínas o de la

síntesis constitutiva de PDGF. Por otro lado, la activación constitutiva de c-KIT o de PDGFR

podría estar implicada en la patogenia de la MS.El imatinib inhibe la transducción de señales

y la proliferación de células promovida por la actividad desregulada de las cinasas PDGFR,

KIT y ABL.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Se estudió la farmacocinética de Glivec en el intervalo de dosis de 25 a 1000 mg. Se

analizaron las curvas farmacocinéticas plasmáticas los días 1 y los días 7 o 28, tiempo en

que las concentraciones plasmáticas alcanzaban el estado estacionario.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta media de la formulación de imatinib en cápsula es del 98%.El

coeficiente

variación

plasmático

imatinib

tras

administración oral. Cuando el imatinib se administró con una comida rica en grasas, la

velocidad de absorción del imatinib acusó una reducción mínima (11% de reducción en la

máx

y una prolongación del T

máx

de 1,5 h), con una pequeña reducción del AUC (7,4%)

respecto a la condición de ayuno.

Distribución

experimentos

in

vitro

indican

imatinib,

concentraciones

clínicamente

importantes, se fija a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 95%, principalmente a

la albúmina y a la glucoproteína ácida α, y en menor grado a lipoproteínas.

Metabolismo

El metabolito principal en la circulación sanguínea humana es el derivado piperazínico

N-desmetilado (CGP 71588), que presenta una potencia similar al compuesto original in

vitro. El AUC plasmático de este metabolito es solo el 16% del AUC del imatinib. La unión a

proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilado es semejante a la del compuesto

original.

Eliminación

La recuperación de compuestos tras la administración de una dosis oral de

C-imatinib

revela que alrededor del 81% de la dosis se elimina en un plazo de 7 días en las heces

(68% de la dosis) y en la orina (13% de la dosis). El imatinib inalterado representa el 25% de

la dosis (5% en la orina, 20% en las heces) y el resto son metabolitos.

Farmacocinética plasmática

Tras la administración oral del fármaco a voluntarios sanos, la vida media (t

fue de

alrededor de 18 horas, lo cual indica que una sola administración diaria es adecuada. El

aumento del AUC medio con la dosis fue lineal y proporcional a la dosis en el intervalo de 25

a 1000 mg de imatinib tras la administración oral. No se apreciaron cambios en la cinética

del imatinib con la administración repetida y la acumulación fue unas 1,5 a 2,5 veces mayor

en el estado estacionario cuando el fármaco se administraba una vez al día.

Farmacocinética poblacional

Un análisis farmacocinético poblacional indicó que la edad afectaba ligeramente al volumen

de distribución (aumento del 12% en pacientes de más de 65 años). Este cambio no se

considera significativo desde el punto de vista clínico. Respecto a la influencia del peso

corporal en la depuración del imatinib, se ha calculado que la depuración media será de

8,5 l/h en un paciente de 50 kg, y de 11,8 l/h en un paciente de 100 kg. Esta variación no

justifica el ajuste de la dosis basado en el peso corporal en kilogramos. El sexo biológico no

afecta a la farmacocinética del imatinib.

Un análisis farmacocinético poblacional adicional realizado en el estudio de fase III en

pacientes con LMC recientemente diagnosticada indicó que el efecto de las covariables y de

la comedicación, tanto en la depuración como en el volumen de distribución, parece ser

pequeño y no lo suficientemente pronunciado como para justificar el ajuste de la dosis.

Farmacocinética en niños

Al igual que en los adultos, el imatinib se absorbió rápidamente tras la administración oral a

pacientes pediátricos en los ensayos de fase I y II. La administración de dosis de 260 y de

340 mg/m

a niños permitió lograr la misma exposición que se alcanza con las dosis de

400 mg y 600 mg en los adultos, respectivamente. La comparación de los AUC

(0-24)

de los

días 8 y 1 a la dosis de 340 mg/m

reveló una acumulación de fármaco 1,7 veces mayor tras

la administración diaria repetida.

Un análisis farmacocinético poblacional conjunto efectuado en pacientes pediátricos con

trastornos hemáticos (LMC, LLA Ph+ y otras anomalías tratadas con imatinib) demostró que

la depuración de imatinib aumenta a medida que aumenta la superficie corporal (SC).

Después

realizar

corrección

necesaria

debido

efecto

otros

datos

personales, como la edad, el peso corporal y el índice de masa corporal, no ejercieron

efectos clínicamente significativos sobre la exposición al imatinib. El análisis confirmó que la

exposición al imatinib en los pacientes pediátricos que recibieron 260 mg/m

una vez al día

(sin superar los 400 mg una vez al día) o 340 mg/m

una vez al día (sin superar los 600 mg

una vez al día) era similar a la de los pacientes adultos tratados con 400 o 600 mg de

imatinib una vez al día.

Disfunción orgánica

El imatinib y sus metabolitos no se eliminan por vía renal de forma apreciable. En los

pacientes con disfunción renal leve o moderada, la exposición plasmática parece ser mayor

que en los pacientes con función renal normal. La exposición es aproximadamente 1,5 a

2 veces

mayor,

correlaciona

aumento

(cifra

1,5 veces

mayor)

glucoproteína ácida α, a la que el imatinib se fija fuertemente. La depuración del imatinib

libre es probablemente similar entre los pacientes con disfunción renal y función renal

normal ya que la eliminación renal representa solamente una vía secundaria de eliminación

de imatinib (véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN, ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES y FARMACOLOGÍA CLÍNICA - Farmacodinamia).

Aunque los resultados del análisis farmacocinético revelaron una considerable variación

interindividual, la exposición media al imatinib no aumenta en los pacientes con diversos

grados de disfunción hepática, en comparación con los pacientes cuya función hepática es

normal (véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN, ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES,

REACCIONES

ADVERSAS,

FARMACOLOGÍA

CLÍNICA

Farmacodinamia y Farmacocinética).

ESTUDIOS CLÍNICOS

Estudios clínicos en la LMC

efectividad

Glivec

basa

porcentajes

totales

remisión

hemática

citogenética y en la supervivencia sin progresión del cáncer.

Se realizaron tres ensayos internacionales no comparativos de fase II a gran escala, sin

enmascaramiento, en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) y positividad del

cromosoma Filadelfia (Ph+) en fase avanzada, blástica o acelerada, en pacientes con otras

leucemias Ph+ o con LMC en fase crónica que habían sido tratados previamente con

interferón α (IFN) sin éxito. Se llevó a cabo un vasto estudio internacional de fase III, sin

enmascaramiento, multicéntrico y aleatorizado, en pacientes con LMC Ph+ recientemente

diagnosticada. Además, el tratamiento se administró a niños en dos ensayos de fase I y en

un ensayo de fase II multicéntrico, sin enmascaramiento y con un solo grupo de tratamiento.

En todos los estudios clínicos, entre el 38 y el 40% de los pacientes tenía 60 años de edad

como mínimo, y entre un 10 y un 12%, por lo menos 70 años.

Fase crónica, diagnóstico reciente: En este ensayo clínico de fase III se comparó la

monoterapia con 400 mg diarios de Glivec con una asociación de 5 millones de unidades

internacionales

[MUI]/m

/día

20 mg/m

/día

citarabina

(Ara-C),

ambos

administrados por vía subcutánea durante 10 días/mes. Se permitió a los pacientes cambiar

de grupo terapéutico si no conseguían una remisión con el tratamiento (ausencia de

remisión hemática completa a los 6 meses, aumento del número de leucocitos y ausencia de

remisión citogenética significativa a los 24 meses) o si dejaban de responder al tratamiento

(pérdida de la remisión hemática completa o de la remisión citogenética significativa) o

presentaban una severa intolerancia al mismo. Se asignaron aleatoriamente 1106 pacientes

en total a sendos grupos de 553 pacientes cada uno. La edad mediana era de 51 años

(intervalo de 18 a 70 años); el 21,9% de los pacientes tenía más de 60 años de edad. El

59% era de sexo masculino y el 41% de sexo femenino; al cabo de 7 años de seguimiento,

la duración mediana del tratamiento de primera línea era de 82 meses en el grupo de Glivec

y de 8 meses en el grupo del IFN. La duración mediana del tratamiento de segunda línea

con Glivec fue de 64 meses. En general, el promedio de dosis diarias de los pacientes que

recibieron el tratamiento de primera línea con Glivec fue de 406 ± 76 mg. Como resultado

del mayor porcentaje de interrupciones del tratamiento y de cambios de grupo terapéutico,

solamente

pacientes

asignados

grupo

seguía

recibiendo

tratamiento de primera línea. En el grupo del IFN, el motivo más frecuente de interrupción

del tratamiento de primera línea fue la retirada del consentimiento (14%) y la razón más

frecuente

cambio

grupo

terapéutico

Glivec

severa

intolerancia

tratamiento (26%) y la progresión del cáncer (14%). El criterio principal de eficacia del

estudio es la supervivencia sin progresión, definida como uno de los siguientes eventos:

progresión a fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de la remisión hemática

completa o de la remisión citogenética significativa o, en los pacientes que no consiguieron

una remisión hemática completa, un aumento de la cifra leucocítica pese a recibir un

tratamiento

apropiado.

remisión

citogenética

significativa,

remisión

hemática,

remisión molecular (evaluación de la enfermedad residual mínima), el tiempo transcurrido

hasta la fase acelerada o la crisis blástica y la supervivencia son los criterios de valoración

secundarios más importantes. La Tabla 4 presenta un resumen de los datos de remisión

obtenidos.

Tabla 4

Remisión en el ensayo de LMC recién diagnosticada (datos de 84 meses)

Glivec

IFN+Ara-C

(Mejores

porcentajes

de

remisión)

n = 553

n = 553

Remisión hemática

Remisión hemática completa –

n (%)

534 (96,6)*

313 (56,6)*

[IC del 95%]

[94,7, 97,9]

[52,4, 60,8]

Remisión citogenética

Remisión significativa -n (%)

490 (88,6)

129 (23,3)

[IC del 95%]

[85,7, 91,1]

[19,9, 27,1]

Remisión citogenética completa

-n (%)

456 (82,5)

64 (11,6)

Remisión citogenética parcial -n

34 (6,1)

65 (11,8)

Remisión molecular

Remisión significativa a los 12

meses (%)

Remisión significativa a los 24

meses (%)

NA**

* p < 0,001, prueba exacta de Fischer

**datos insuficientes, se disponía de tan solo dos pacientes con muestras.

Criterios de remisión hemática (todas las remisiones deben confirmarse después de

4 semanas):

cifra leucocítica< 10 × 10

/l, trombocitos < 450 × 10

/l, mielocitos + metamielocitos < 5% en

sangre,

blastos

promielocitos

sanguíneos,

basófilos< 20%,

afectación

extramedular.

Criterios de remisión citogenética: completa (0% de metafases Ph+), parcial (1-35%),

menor (36-65%) o mínima (66-95%). La remisión significativa (0-35%) es la suma de las

remisiones completas y parciales.

Criterios de remisión molecular significativa: en la sangre periférica, reducción ≥ 3 log de

la cantidad de transcritos de BCR-ABL (determinada mediante una PCR cuantitativa en

tiempo real con transcripción inversa) en comparación con un valor inicial normalizado.

Durante el período de seguimiento de 7 años se registraron 93 (16,8%) progresiones en el

grupo de Glivec: 37 (6,7%) que implicaron una progresión a la fase acelerada o la crisis

blástica, 31 (5,6%) la pérdida la remisión citogenética significativa, 15 (2,7%) la pérdida de la

remisión hemática completa o un aumento de las cifras de leucocitos y 10 (1,8%) muertes

no relacionadas con la LMC. En cambio, hubo 165 (29,8%) progresiones en el grupo tratado

con la asociación de IFN+Ara-C, de las cuales 130 ocurrieron durante el tratamiento de

primera línea con esta asociación.

El porcentaje estimado de supervivencia sin progresión a los 84 meses es del 81,2% con un

IC del 95% (78; 85) en el grupo de Glivec y del 60,6% (56; 5) en el grupo de comparación

(p < 0,001) (Figura 1). Los porcentajes anuales de progresión con Glivec fueron del 3,3% en

el primer año después del inicio del estudio, del 7,5% en el segundo año y del 4,8%, 1,7%,

0,8%, 0,3% y 2,0% en los tercero, cuarto, quinto, sexto y séptimo años del estudio,

respectivamente.

El porcentaje estimado de pacientes sin progresión a fase acelerada o crisis blástica a los

84 meses del grupo de Glivec fue significativamente superior al del grupo de IFN (92,5%

frente a 85,1%, p < 0,001).

Figura 1

Tiempo transcurrido hasta la progresión (principio de Intención de tratar - IDT)

En total murieron 71 (12,8%) y 85 (15,4%) pacientes en los grupos tratados con Glivec y

IFN+Ara-C, respectivamente. A los 84 meses, la supervivencia general estimada era del

86,4% (83; 90) frente al 83,3% (80; 87) en los grupos aleatorizados de Glivec e IFN+Ara-C,

respectivamente (p = 0,073, prueba logarítmico-ordinal). El elevado porcentaje de cambio de

grupo

terapéutico

IFN+Ara-C

Glivec

influyó

considerablemente

tiempo

transcurrido hasta el evento. Al suprimir del análisis las 48 muertes que ocurrieron después

del trasplante de médula ósea, los porcentajes estimados de supervivencia a los 84 meses

fueron del 89,6% frente al 88,1% (p = 0,200, prueba logarítmico-ordinal). En el grupo de

Glivec, solo se atribuyeron 31 muertes (5,6%) (anteriores al trasplante) a la LMC, contra 40

(7,2%) en el grupo de IFN+Ara-C. Al considerar únicamente estas muertes relacionadas con

la LMC y al suprimir del análisis las muertes posteriores al trasplante de médula ósea o

debidas a otras causas, los porcentajes estimados de supervivencia a los 84 meses fueron

del 93,6% frente al 91,1% (p = 0,1, prueba logarítmico-ordinal). En este estudio, se permitió

aumentar la dosis diaria de 400 mg a 600 mg, y luego de 600 mg a 800 mg. Al cabo de

42 meses

seguimiento,

11 pacientes

habían

mostrado

remisión

hemática

completa a los 3 meses y una remisión citogenética significativa a los 12 meses, mientras

recibían dosis diarias de 400 mg, presentaron una pérdida confirmada (a lo largo de

4 semanas) de la remisión citogenética. Cuando se aumentó la dosis a 800 mg diarios en 4

de esos 11 pacientes, 2 volvieron a dar signos de remisión citogenética (uno parcial y el otro

completa, en este último caso acompañado de una remisión molecular); en los 7 pacientes

restantes no se aumentó la dosis y solo en uno de ellos se observó una recuperación de la

remisión citogenética completa. En los 40 pacientes a quienes se aumentó la dosis diaria a

800 mg algunas reacciones adversas se registraron con mayor frecuencia que antes del

aumento

dosis

(n = 551).

Estas

reacciones

más

frecuentes

fueron

hemorragias

gastrointestinales, conjuntivitis y aumentos de las transaminasas o de la bilirrubina. Otras

reacciones adversas se manifestaron con igual o menor frecuencia.

Fase crónica, fracaso del tratamiento con interferón: 532 pacientes recibieron una dosis

inicial de 400 mg. Los pacientes fueron divididos en tres categorías principales: fracaso

hemático(29%), fracaso citogenético (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes

habían recibido tratamiento con dosis

25 × 10

UI de interferón/semana durante una

mediana de 14 meses y todos se hallaban en fase crónica tardía, habiendo transcurrido

32 meses (mediana) desde el diagnóstico. El criterio principal de eficacia del estudio fue el

porcentaje de remisiones citogenéticas significativas (suma de remisiones completas y

parciales, entre 0 y 35% de metafases Ph+ en la médula ósea).

En este estudio se logró una remisión citogenética significativa en el 65% de los pacientes,

que fue completa en el 53% de ellos. El 95% de los pacientes presentó una remisión

hemática completa.

Fase acelerada: se admitieron 235 pacientes con enfermedad en fase acelerada. Los

primeros 77 pacientes comenzaron el tratamiento con 400 mg y los 158 pacientes restantes

con 600 mg.

El criterio principal de eficacia fue el porcentaje de remisión hemática, definida como una

remisión

hemática

completa,

ausencia

manifestaciones

leucemia

decir,

desaparición de los blastocitos de la médula y de la sangre, aunque sin recuperación total

de la sangre periférica como en el caso de las remisiones completas) o reversión a LMC de

fase crónica. En el 71,5% de los pacientes se apreció una remisión hemática confirmada. Es

importante

observar

27,7%

pacientes

presentó

asimismo

remisión

citogenética significativa, que fue completa en el 20,4% de ellos. En la actualidad, se estima

que la supervivencia sin progresión mediana) y la supervivencia general (mediana) en los

pacientes tratados con 600 mg son de 22,9 y 42,5 meses, respectivamente. En un análisis

multifactorial, la dosis de 600 mg se asociaba con una mejoría en el tiempo de progresión,

con independencia de la cifra de trombocitos, blastocitos sanguíneos y hemoglobina

10 g/l.

Crisis

blástica

mielógena:

admitieron

260 pacientes

crisis

blástica

mielógena.

Noventa y cinco de ellos (37%) habían recibido una quimioterapia anterior como tratamiento

de la fase acelerada o la crisis blástica («pacientes tratados con anterioridad») y 165 (el

63%) no habían recibido quimioterapia («pacientes no tratados con anterioridad»). Los

primeros 37 pacientes comenzaron el tratamiento con 400 mg y los 223 pacientes restantes

con 600 mg.

El criterio principal de eficacia fue el porcentaje de remisión hemática, definida como una

remisión hemática completa, ausencia de manifestaciones de leucemia, o reversión a LMC

en fase crónica. En este estudio, el 31% de los pacientes logró una remisión hemática (36%

de los no tratados con anterioridad y 22% de los tratados con anterioridad). El porcentaje de

remisión en el grupo de 600 mg fue asimismo superior (33%) al del grupo de 400 mg (16%,

p = 0,0220). Actualmente, se estima que la supervivencia de los pacientes tratados o no

tratados con anterioridad es de 7,7 y 4,7 meses (medianas), respectivamente.

Pacientes pediátricos: un total de 51 niños con LMC recién diagnosticada y no tratada, en

fase crónica, participaron en un estudio multicéntrico de fase II, sin enmascaramiento, de un

solo grupo, y recibieron 340 mg/m

/día de Glivec. El tratamiento con Glivec produjo la

remisión rápida de los niños con LMC recién diagnosticada, registrándose un porcentaje de

remisión hemática completa del 78% al cabo de 8 semanas de tratamiento y de remisión

citogenética completa del 65% (cifra comparable con los resultados observados en adultos)

después de 3 a 10 meses de tratamiento.

Un total de 31 niños que habían recibido anteriormente un tratamiento intensivo (45% un

trasplante de médula ósea y 68% una poliquimioterapia) y padecían ya sea una LMC en

fase crónica (n = 15) o bien una LMC en crisis blástica o una LLA Ph+ (n = 16) participaron

en un ensayo clínico de fase I con aumento escalonado de la dosis. Los pacientes recibieron

dosis de Glivec de entre 260 y 570 mg/m

/día. De los 13 pacientes con LMC y datos

citogenéticos

disponibles,

(54%)

(31%)

presentaron

remisión

citogenética

completa y parcial, respectivamente, lo que totaliza un porcentaje de remisión citogenética

significativa del 85%.

Estudios clínicos en la LLA Ph+

Un total de 851 pacientes con LLA Ph+ recién diagnosticada o recidivante o resistente al

tratamiento participaron en once estudios clínicos, de los cuales diez tuvieron un diseño no

comparativo y uno un diseño aleatorizado. Noventa y tres (93) de esos pacientes eran

pacientes pediátricos (4 tenían entre 18 y 22 años de edad) de un estudio de fase III sin

enmascaramiento, multicéntrico y no aleatorizado.

LLA Ph+ recientemente diagnosticada

En un ensayo comparativo (ADE10) entre el imatinib (Glivec) y una quimioterapia de

inducción en 55 pacientes mayores de 55 años con un diagnóstico reciente, la monoterapia

con imatinib produjo un porcentaje significativamente mayor de remisión hemática completa

que la quimioterapia (96,3% frente al 50%; p = 0,0001). Cuando se administró un tratamiento

de último recurso con Glivec a pacientes que no habían conseguido una remisión o solo una

remisión insuficiente con la quimioterapia, 9 de 11 pacientes (81,8%) consiguieron una

remisión hemática completa. Este efecto clínico se acompañó de una mayor reducción de

transcritos de BCR-ABL en los pacientes tratados con Glivec que en el grupo de la

quimioterapia

después

2 semanas

tratamiento

(p = 0,02).

Todos

pacientes

recibieron Glivec y una quimioterapia de consolidación después de la inducción, y las

cantidades de transcritos de BCR-ABL fueron idénticas en ambos grupos después de

8 semanas.

como

dejaba

suponer

diseño

estudio,

observó

ninguna

diferencia en la duración de la remisión, la supervivencia sin enfermedad ni la supervivencia

general, aunque los pacientes que presentaron una remisión molecular completa y que

permanecieron con una enfermedad residual mínima obtuvieron mejores resultados en

cuanto a la duración de la remisión (p = 0,01) y la supervivencia sin enfermedad (p = 0,02).

Los resultados de cuatro estudios clínicos no comparativos (AAU02, ADE04, AJP01 y

AUS01) obtenidos en una población de 211 pacientes con LLA Ph+ recién diagnosticada

concuerdan

descritos

anteriormente.

Asimismo,

estudios

clínicos

comparativos (AFR09 y AIT04), 49 pacientes mayores de 55 años con LLA Ph+ recién

diagnosticada recibieron Glivec y corticoesteroides asociados o no a una quimioterapia. Los

resultados se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5

Efecto de Glivec en pacientes adultos con LLA Ph+ recién diagnosticada

Estudio

AAU02

ADE04

AJP01

AUS01

AFR09

AIT04

ADE10

§

Glivec

y QT

Glivec

y QT

Glivec

y

QT

Glivec

y QT

Glivec y

QT/corti

coester

oides

Glivec

y

cortico

esteroi

des

Glivec

QT

Cohorte

N

(pacientes

incluidos

Estudio

AAU02

ADE04

AJP01

AUS01

AFR09

AIT04

ADE10

§

la evaluación

de la RHC)

RHC (%)

IC del 95%

28-85

85-99

89-99

76-100

53-87

82-100

81-100

30-70

grupos

comparativos

históricos

[QT]

(p < 0,00

61-94

(p < 0,

(p = 0,0

N (total)

SSE a 1 año

(mediana)

año

&

ST a 2 años

75**

(mediana)

RHC = remisión hemática completa

QT = quimioterapia

m = meses

ND = dato no disponible

* p < 0,01

después de la inducción

** en los primeros 20 pacientes, tanto en pacientes recién diagnosticados como en pacientes

recidivantes o resistentes.

&

en todos los pacientes, incluidos los recién diagnosticados, los recidivantes y los pacientes

con LMC en crisis blástica

Pacientes pediátricos: En el estudio I2301 de fase III, sin enmascaramiento, multicéntrico, en

cohortes secuenciales y no aleatorizado, un total de 93 pacientes pediátricos, adolescentes

y adultos jóvenes (entre los que había 4 pacientes de entre 18 y 22 años de edad) con LLA

Ph+ recibieron tratamiento con Glivec (340 mg/m

/día) asociado a una quimioterapia intensa

después de una terapia de inducción. Glivec se administró de forma intermitente en las

cohortes 1 a 5 aumentando progresivamente la duración y empezando la administración del

tratamiento con Glivec cada vez más temprano de una cohorte a otra; la cohorte 1 recibió el

tratamiento menos intenso y la cohorte 5 el de mayor intensidad de Glivec (mayor duración

días

administración

diaria

continua

Glivec

durante

primeros

ciclos

quimioterapia). En los pacientes de la cohorte 5 (n = 50), la exposición diaria continua a

Glivec

principios

ciclo

terapéutico

asociación

quimioterapia

mejoró

supervivencia sin progresión a los 4 años en comparación con los grupos comparativos

históricos (n = 120) que recibieron quimioterapia convencional sin Glivec (69,6% frente a

31,6%, respectivamente). La supervivencia general a los 4 años estimada en la cohorte 5 de

pacientes fue de 83,6% frente al 44,8% en los grupos comparativos históricos.

LLA Ph+ recidivante o resistente

La monoterapia con Glivec en pacientes con LLA Ph+ recidivante o resistente al tratamiento

produjo, en 66 de los 429 pacientes evaluables, un porcentaje de remisión hemática del 33%

(12% de remisión completa) y un porcentaje de remisión citogenética significativa del 23%.

La mediana del tiempo transcurrido hasta observar progresión del cáncer en la población

total de 429 pacientes con LLA Ph+ recidivante o resistente al tratamiento varió de 1,9 a

3,1 meses, mientras que la mediana de la supervivencia generalen los 409 pacientes

evaluables varió de 5 a 9 meses. En 14 pacientes, Glivec asociado a quimioterapia de

inducción produjo un porcentaje de remisión hemática completa del 92% en 12 pacientes

evaluables y un porcentaje de remisión citogenética significativa del 100% en 8 pacientes

evaluables. Se evaluó la remisión molecular en cuatro pacientes y dos de ellos mostraron

una remisión completa.

En total, 14 de los 146 pacientes recibieron 600 mg de Glivec al día y se incluyeron en la

evaluación de la remisión; se observó una remisión hemática completa en 5 pacientes (35%)

y una remisión citogenética significativa en 7 pacientes (50%). Cabe notar que cuatro

pacientes tratados con una dosis menor de Glivec (400 mg diarios) no respondieron al

tratamiento.

población

total

146 pacientes,

supervivencia

enfermedad

(mediana de valores) varió de 2,8 a 3,1 meses, y la supervivencia general (mediana de

valores), de 7,4 a 8,9 meses.

Estudios clínicos en los SMD/TMP

Se efectuó un estudio clínico multicéntrico de fase II, sin enmascaramiento (estudio B2225),

para

investigar

tratamiento

Glivec

diversas

poblaciones

pacientes

enfermedades mortales asociadas con las tirosina-cinasas ABL, KIT o PDGFR.

Dicho estudio incluyó a 7 pacientes con SMD/TMP entre un total de 185 pacientes tratados,

45 de los cuales padecían enfermedades hemáticas y 140 diversos tumores sólidos. Estos

pacientes recibieron 400 mg diarios de Glivec. La edad de los pacientes admitidos en el

estudio era de 20 a 86 años. Los casos de otros 24 pacientes de 2 a 79 años con SMD/TMP

se describieron en 12 informes publicados y en un estudio clínico. Estos pacientes también

recibieron una dosis de Glivec de 400 mg diarios, salvo tres que fueron tratados con dosis

más bajas. De la población total de 31 pacientes con SMD/TMP, 14 (45%) consiguieron una

remisión

hemática

completa

(29%)

remisión

citogenética

completa

(39%

considerando

remisiones

completas

parciales).

Nótese

que,

14 pacientes

evaluables,

cáncer

presentaba

translocación

generalmente

implicaba

cromosoma t5q33 o t4q12, provocando un reordenamiento del gen PDGFR. Todos estos

pacientes consiguieron una remisión hemática (12 una remisión completa). Se evaluó la

remisión citogenética en 11 de los 14 pacientes y todos mostraron una remisión (9 una

remisión completa). Solo 2 de los 16 pacientes (13%) sin translocación asociada a un

reordenamiento del gen PDGFR consiguieron una remisión hemática completa y uno (6%)

una remisión citogenética significativa. Otro paciente con reordenamiento del gen PDGFR,

en fase de recidiva molecular después de un trasplante de médula ósea, consiguió una

remisión molecular. La duración mediana del tratamiento fue de 12,9 meses (0,8-26,7) en

los 7 pacientes del estudio B2225, y varió entre 1 semana y más de 18 meses en los

pacientes

respondían

tratamiento

mencionados

literatura

médica.

resultados figuran en la Tabla 6.

Tabla 6

Remisión en los SMD/TMP

N

Remisión

hemática

completa

Remisión

citogenética

(Número

de

pacientes)

(%)

(%)

Población total

Translocación

cromosómica

implicada (t5)

Translocación

cromosómica

implicada (t4)

Otros / sin translocación

Recidiva molecular

NE: No evaluable

Estudios clínicos en la MS

El estudio clínico B2225 también incluyó a 5 pacientes (de 49 a 74 años) con MS que

recibieron de 100 a 400 mg diarios de Glivec. Los casos de otros 25 pacientes con MS de 26

a 85 años tratados con dosis de Glivec de 100 a 400 mg/día se describieron en 10 informes

y series (de casos clínicos) publicados. De la población total de 30 pacientes con MS, 10

(33%) consiguieron una remisión hemática completa y 9 (30%) una remisión hemática

parcial (porcentaje total de remisión = 63%). Se evaluaron las anomalías citogenéticas en 21

de los 30 pacientes descritos en los informes publicados y en el estudio B2225. Ocho de

estos

21 pacientes

tenían

cinasa

fusión

FIP1L1-PDGFR-α,

observa

comúnmente en varones con o sin eosinofilia. Dos eran portadores de una mutación de KIT

en el área yuxtamembranaria (uno Phe522Cys y el otro K509I). En 16 pacientes no se

detectó

ninguna

anomalía

citogenética

desconocida.

Cuatro

eran

portadores

mutación D816V (el único paciente con remisión tenía simultáneamente LMC y MS). La

mayoría de los casos de mutación D816V de KIT descritos en la literatura médica analizada

no se consideran sensibles a Glivec. La duración mediana del tratamiento fue de 13 meses

(de 1,4 a 22,3 meses) en los 5 pacientes del estudio B2225 y de entre 1 y más de 30 meses

en los pacientes que respondían al tratamiento mencionados en la literatura médica. La

Tabla 7 recoge los resultados obtenidos.

Tabla 7

Remisión en la MS

Anomalía citogenética

Número

de

pacientes

Remisión

hemática

completa

Remisión

hemática

parcial

Cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-α

(o deleción de CHIC2)

Mutación yuxtamembranaria

Anomalía

citogenética

desconocida

o no detectada

Mutación D816V

Totales generales

10 (33%)

9 (30%)

Anomalía citogenética

Número

de

pacientes

Remisión

hemática

completa

Remisión

hemática

parcial

* Este paciente sufría simultáneamente de LMC y de MS

Estudios clínicos en el SHE o la LEC

El estudio clínico B2225 también incluyó a 14 pacientes (de 16 a 64 años) con SHE o LEC

que recibieron de 100 a 1000 mg diarios de Glivec. Los casos de otros 162 pacientes de 11

a 78 años con SHE o LEC que recibieron de 75 mg a 800 mg diarios de Glivec se

describieron en 35 informes y series (de casos clínicos) publicados. De la población total de

176 pacientes con SHE o LEC, 107 (61%) consiguieron una remisión hemática completa y

16 (9%) una remisión hemática parcial (porcentaje total de remisión = 70%). Se evaluaron

anomalías

citogenéticas

176 pacientes

descritos

informes

publicados y en el estudio B2225. De estos 117 pacientes, 61 tenían la cinasa de fusión

FIP1L1-PDGFR-α. Todos los pacientes que tenían la cinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-α

consiguieron una remisión hemática completa. En 115 de los pacientes, la cinasa de fusión

FIP1L1-PDGFR-α o bien no estaba presente o bien no se sabía si estaba presente; 62

(54%) de ellos consiguieron una remisión hemática completa (n = 46) o parcial (n = 16). La

Tabla 8 recoge los resultados obtenidos.

Tabla 8

Remisión en el SHE o la LEC

Anomalía citogenética

Número de

pacientes

Remisión

hemática

completa

Remisión

hemática

parcial

cinasa

fusión

FIP1L1-

PDGFR-α

cinasa

fusión

FIP1L1-

PDGFR-α

Anomalía citogenética desconocida

Totales generales

107 (61%)

16 (9%)

Por otro lado, en los informes de casos, los investigadores señalaron mejoras de la

sintomatología y de otras anomalías funcionales (sistema cardíaco, sistema nervioso, piel y

tejido subcutáneo, sistema respiratorio, torácico y mediastínico, sistema osteomuscular,

tejido conjuntivo y sistema vascular, y sistema digestivo).

Estudios clínicos en los TEGI de carácter irresecable o metastásico

realizaron

estudios

clínicos

multinacionales

fase III,

aleatorizados

enmascaramiento (del SWOG –Grupo de Oncología del Sudoeste de los Estados Unidos– y

del EORTC), en pacientes con tumores malignos del estroma gastrointestinal (TEGI) de

carácter

irresecable

metastásico.

estos

estudios

participaron

total

1640 pacientes aleatorizados para recibir, en una proporción de 1:1, 400 mg u 800 mg por

vía oral una vez al día de manera continua hasta que se observara una progresión de la

enfermedad o reacción adversa inaceptable. En caso de progresión de la enfermedad, se

permitió que los pacientes cambiaran a la dosis de 800 mg una vez al día. El diseño de los

estudios permitía la comparación de los porcentajes de remisión, de supervivencia sin

progresión y de supervivencia general entre ambos grupos. El diagnóstico de todos los

pacientes era TEGI malignos de carácter irresecable o metastásico con positividad de

CD117.

En el ensayo del EORTC, la evaluación de la supervivencia sin progresión constituyó el

objetivo principal y la evaluación de la supervivencia general el objetivo secundario, mientras

que en el ensayo del SWOG, la evaluación de la supervivencia general fue el objetivo

principal y la evaluación de la supervivencia sin progresión, el objetivo secundario. Se llevó a

cabo el análisis previsto de ambas supervivencias (general y sin progresión) con los datos

conjuntos de ambos estudios. Los resultados de dicho análisis figuran en la Tabla 9.

Tabla 9

Porcentajes de supervivencia general, de supervivencia sin progresión y

de remisión tumoral en los estudios clínicos de fase III (TEGI)

400 mg

de

Glivec

N = 818

800

mg

de

Glivec

N = 822

Total

N = 1640

Supervivencia

progresión

(meses)

(Mediana del 50%)

[IC del 95%]

18,9

[17,4;–21,2]

23,2

[20,8;–24,9]

21,0

[19,4;–22,5]

Supervivencia general (meses)

[IC del 95%]

49,0

[45,3;–60,0]

48,7

[45,3;–51,6]

48,8

[46,3;–51,6]

Mejor remisión tumoral total

Remisión completa (RC)

Remisión parcial (RP)

No confirmada (NC)*

Progresión de la enfermedad

Falta

43 (5,3%)

377 (46,1%)

235 (28,7%)

103 (12,6%)

60 (7,3%)

41 (5,0%)

402 (48,9%)

224 (27,3%)

78 (9,5%)

77 (9,4%)

84 (5,1%)

779 (47,5%)

459 (28,0%)

181 (11,0%)

137 (8,4%)

*NC = Incluye a los pacientes con remisión no confirmada, sin cambio y sin progresión del

cáncer.

La duración mediana del seguimiento en el conjunto de los estudios fue de 37,5 meses. Se

observó una mejora estadísticamente significativa de la supervivencia sin progresión en el

grupo tratado con 800 mg (23,2 meses frente a 18,9 meses en el grupo que recibió 400 mg,

p = 0,03). Sin embargo, no hubo diferencias de supervivencia general entre los grupos de

tratamiento (p = 0,98). En los 1640 pacientes que participaron en estos estudios de fase III,

la supervivencia sin progresión estimada fue de 21 meses en total y la supervivencia

general, de 48,8 meses. Solo el 5,1% de los pacientes lograron una remisión completa

confirmada y el 47,5% una remisión parcial. El tratamiento con cualquiera de las dosis fue

generalmente bien tolerado y, en total, el 5,4% de los pacientes abandonaron el estudio

debido a problemas de toxicidad.

Se efectuó un estudio clínico multinacional de fase II, aleatorizado y sin enmascaramiento,

en pacientes con TEGI de carácter irresecable o metastásico. Participaron en este estudio

147 pacientes que fueron distribuidos de forma aleatoria en dos grupos para recibir 400 o

600 mg orales diarios durante 36 meses.

El principal indicio de eficacia fueron los porcentajes de remisión objetiva. La caracterización

de la remisión se basó en los criterios del SWOG. En este estudio, el 83% de los pacientes

consiguieron

remisión

completa,

remisión

parcial

estabilización

enfermedad. Los resultados figuran en la Tabla 10.

Tabla 10

Mejor remisión tumoral en el estudio clínico STIB2222 (TEGI)

Todas las dosis

(n = 147)

400 mg (n = 73)

600 mg (n = 74)

Mejor remisión

n (%)

Remisión completa

1 (0,7)

Remisión parcial

98 (66,7)

Enfermedad estable

23 (15,6)

Progresión

enfermedad

18 (12,2)

No evaluable

5 (3,4)

Desconocida

2 (1,4)

No hubo diferencias de porcentajes de remisión entre ambos grupos (seguimiento mediano

de 31 meses). El tiempo mediano transcurrido hasta la remisión fue de 13 semanas. El

tiempo mediano transcurrido hasta el fracaso del tratamiento fue de 122 semanas en los

pacientes que habían respondido al tratamiento y de 84 semanas en la población total del

estudio. No se alcanzó la mediana de supervivencia general. La estimación de Kaplan-Meier

de la supervivencia tras 36 meses de seguimiento es del 68% (Figura 2). Por otro lado, no

hubo ninguna diferencia de supervivencia entre los pacientes cuya enfermedad se estabilizó

y los que consiguieron una remisión parcial (Figura 3).

Figura 2

Estimación de Kaplan-Meier de la supervivencia general desde el inicio del

estudio, según el tratamiento

Cociente de riesgos instantáneos: 0,852, prueba logarítmico-ordinal p = 0,5537.

Figura 3

Estimación de Kaplan-Meier de la supervivencia general desde el inicio del

estudio, según la mejor remisión

Estudio clínico en el tratamiento adyuvante de los TEGI

El tratamiento adyuvante con Glivec se investigó en un estudio de fase III multicéntrico, de

doble enmascaramiento, larga duración y comparativo con placebo (Z9001) en el que

participaron 713 pacientes. El criterio principal de valoración del estudio fue la supervivencia

sin recidiva (SSR), que se definió como el tiempo transcurrido desde la fecha de la

aleatorización hasta la fecha de recidiva o la muerte por cualquier causa.

Glivec prolongó de manera significativa la supervivencia sin recidiva ya que el 75% de los

pacientes del grupo de Glivec no habían presentado recidivas después de 38 meses, frente

a 20 meses en el grupo del placebo (IC del 95% [30 no estimable]; [14 no estimable],

respectivamente); (cociente de riesgos instantáneos = 0,398 [0,259; 0,610], p < 0,0001). Al

cabo de un año, la supervivencia sin recidiva fue significativamente mayor con Glivec

(97,7%)

placebo

(82,3%),

(p < 0,0001),

Glivec

redujo

aproximadamente un 89% el riesgo de recidiva frente al placebo (cociente de riesgos

instantáneos = 0,113 [0,049; 0,264]).

En un segundo estudio de fase III sin enmascaramiento (SSG XVIII/AIO) se comparó el

tratamiento de 12 meses de duración con el de 36 meses de duración (con 400 mg de

Glivec/día) en pacientes que habían sido objeto de una resección quirúrgica del TEGI en

presencia de una de las características siguientes: un diámetro del tumor > 5 cm y un

número de mitosis > 5/50 campos de gran aumento (CGA); o un diámetro del tumor > 10 cm

y un número indeterminado de mitosis o un tumor de cualquier tamaño con un número de

mitosis > 10/50 CGA o tumores fragmentados en la cavidad peritoneal. Hubo un total de

397 pacientes que dieron su consentimiento y fueron asignados aleatoriamente a uno de los

grupos de estudio (199 pacientes al grupo de 12 meses y 198 al de 36 meses), la edad

mediana fue de 61 años (entre 22 y 84 años). El seguimiento mediano fue de 54 meses

(desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de cierre de la base de datos), con un total

de 83 meses transcurridos desde la aleatorización del primer paciente hasta la fecha de

cierre.

El criterio principal de valoración del estudio fue la supervivencia sin recidiva (SSR), que se

definió como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de

recidiva o la muerte por cualquier causa.

Los treinta y seis meses (36) de tratamiento con Glivec prolongaron significativamente la

SSR en comparación con los 12 meses de tratamiento con Glivec (cociente de riesgos

instantáneos [HR] general = 0,46 [0,32; 0,65], p < 0,0001 y un HR de 0,42 [0,28; 0,61]

posterior al mes 12) (Tabla 11, Figura 4). Hubo 84 (42%) y 50 (25%) casos de SSR en total

en los grupos de tratamiento de 12 y 36 meses, respectivamente.

Además,

treinta

seis

(36)

meses

tratamiento

Glivec

prolongaron

significativamente la supervivencia general (SG) en comparación con el tratamiento de

12 meses con Glivec (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (Tabla 11, Figura 5). El número

total de muertes fue de 25 en el grupo de 12 meses de tratamiento y de 12, en el de

36 meses.

Tabla 11

Tratamiento

con

Glivec

de

12 y

36 meses

de

duración

(estudio

SSGXVIII/AIO)

Grupo de tratamiento de 12

meses

Grupo de tratamiento de 36

meses

SSR

%(IC)

%(IC)

12 meses

93,7 (89,2; 96,4)

95,9 (91,9; 97,9)

24 meses

75,4 (68,6; 81,0)

90,7 (85,6; 94)

36 meses

60,1 (52,5; 66,9)

86,6 (80,8; 90,8)

48 meses

52,3 (44,0; 59,8)

78,3 (70,8; 84,1)

60 meses

47,9 (39,0; 56,3)

65,6 (56,1; 73,4)

Supervivencia

36 meses

94,0 (89,5; 96,7)

96,3 (92,4; 98,2)

48 meses

87,9 (81,1; 92,3)

95,6 (91,2; 97,8)

Grupo de tratamiento de 12

meses

Grupo de tratamiento de 36

meses

60 meses

81,7 (73,0; 87,8)

92,0 (85,3; 95,7)

Figura 4

Estimaciones

Kaplan-Meier

supervivencia

recidiva

(criterio

principal de valoración; población por IDT)

Figura 5

Estimaciones de Kaplan-Meier de la supervivencia general (población por

IDT)

Estudios clínicos en el DFSP

Se efectuó un estudio clínico multicéntrico de fase II, sin enmascaramiento (estudio B2225),

para

investigar

tratamiento

Glivec

diversas

poblaciones

pacientes

enfermedades mortales asociadas a las tirosina-cinasas ABL, KIT o PDGFR. Este estudio

incluyó a 12 pacientes con DFSP de un total de 185 pacientes, de los cuales 45 padecían

enfermedades hemáticas y 140 distintos tumores sólidos. El criterio principal de eficacia

para los pacientes del grupo de tumores sólidos se basó en los porcentajes de remisión

objetiva. Esta población, cuya edad variaba de 23 a 75 años, recibió 800 mg diarios de

Glivec. En el momento de la admisión de los pacientes en el estudio, el DFSP era

metastásico, localmente recidivante después de una resección quirúrgica inicial y no se

consideraba nuevamente resecable. Los casos de otros 6 pacientes con DFSP tratados con

Glivec (de 18 meses a 49 años de edad) se describen en 5 informes (de casos clínicos)

publicados. La población total que recibió un tratamiento del DFSP fue de 18 pacientes, 8 de

ellos con enfermedad metastásica. Los adultos descritos en la literatura médica publicada

recibieron 400 mg diarios (4 casos) u 800 mg diarios (1 caso) de Glivec. El paciente

pediátrico

recibió

400 mg/m

/día,

dosis

incrementó

posteriormente

hasta

520 mg/m

/día. Las remisiones debidas al tratamiento se indican en la Tabla 12.

Tabla 12

Porcentaje de remisión en 18 pacientes con DFSP tratados con Glivec

Remisión tumoral

Número de pacientes

%

Remisión completa

Remisión parcial *

Total

* 5 pacientes se libraron de la enfermedad gracias a una intervención quirúrgica

Doce de estos 18 pacientes consiguieron una remisión completa (7 pacientes) o se libraron

de la enfermedad gracias a una intervención quirúrgica tras haber conseguido una remisión

parcial (5 pacientes, entre ellos un niño), lo que corresponde a un porcentaje de remisión

completa del 67%. Otros 3 pacientes consiguieron una remisión parcial, lo que arroja un

porcentaje total de remisión del 83%. De los 8 pacientes con enfermedad metastásica, cinco

consiguieron una remisión (62%), la cual fue completa en tres de ellos (37%). La duración

mediana del tratamiento en el estudio B2225 fue de 6,2 meses, y la máxima de 24,3 meses,

mientras que en la literatura publicada esta duración varía de 4 semanas a más de

20 meses.

Estudios clínicos en la insuficiencia hepática

En un estudio de pacientes con diversos grados de disfunción hepática (leve, moderada o

grave, véase la clasificación de la función hepática de la Tabla 13), la exposición media al

imatinib (AUC normalizado en función de la dosis) no fue mayor que la de los pacientes cuya

función hepática era normal. En este estudio, se administraron sin riesgo algún 500 mg

diario a pacientes con disfunción hepática leve y 300 mg diarios a otros pacientes. Aunque

los pacientes con disfunción hepática moderada o grave solo recibieron una dosis diaria de

300 mg, los análisis farmacocinéticos permiten predecir que se puede administrar una dosis

de 400 mg sin riesgo alguno (véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN,

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES,

REACCIONES

ADVERSAS

FARMACOLOGÍA

CLÍNICA - Farmacocinética).

Tabla 13

Clasificación de la función hepática

Disfunción hepática

Pruebas de la función hepática

Disfunción hepática

Pruebas de la función hepática

Leve

Bilirrubina total: = 1,5 LSNI

ASAT:

>LSNI

(puede

normal

<LSNI,

bilirrubina total es >LSNI)

Moderada

Bilirrubina total: > 1,5-3,0 LSNI

ASAT: cualquier valor

Grave

Bilirrubina total: > 3-10 LSNI

ASAT: cualquier valor

LSNI=límite superior del intervalo normal de valores institucionales.

ASAT =aspartato-transaminasa sérica (anteriormente denominada SGOT).

Estudios clínicos en la insuficiencia renal

En un estudio clínico realizado en pacientes con distintos grados de disfunción renal (leve,

moderada y grave; véase la clasificación de la función renal en la Tabla 14 a continuación),

la exposición media al imatinib (AUC normalizado en función de la dosis) aumentó de 1,5 a

2 veces con respecto a los pacientes con función renal normal, lo que correspondió a una

concentración plasmática elevada de glucoproteína ácida α, a la que el imatinib se fija

fuertemente. No se observó correlación entre la exposición al imatinib y la gravedad de la

deficiencia renal. En este ensayo, la dosis de 800 mg/día fue inocua en los pacientes con

disfunción renal leve, y la dosis de 600 mg/día se empleó en la disfunción renal moderada.

La dosis de 800 mg no se probó en los pacientes con disfunción renal moderada debido al

número

limitado

pacientes

admitidos.

Asimismo,

solo

2 pacientes

admitidos

disfunción renal grave recibieron la dosis baja de 100 mg, sin que se probaran dosis más

altas. El ensayo no incluyó pacientes hemodializados. Los datos publicados en la literatura

científica mostraron que una dosis diaria de 400 mg era bien tolerada por un paciente

hemodializado con enfermedad renal terminal. La exposición plasmática de este paciente

fue del mismo orden de magnitud que los valores del imatinib y de su metabolito CGP74588

que se aprecian en los pacientes con función renal normal. La diálisis no alteró la cinética

plasmática del imatinib. En vista de que la excreción renal representa una vía de eliminación

menor del imatinib, los pacientes dializados con insuficiencia renal grave podrían recibir

tratamiento con una dosis inicial de 400 mg. Sin embargo, se recomienda cautela en estos

pacientes. La dosis puede reducirse en caso de intolerancia o aumentarse en caso de poca

eficacia (véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN, ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES,

REACCIONES

ADVERSAS

FARMACOLOGÍA

CLÍNICA

Farmacocinética)

Tabla 14

Clasificación de la función renal

Disfunción renal

Pruebas de la función

renal

Leve

CrCl = 40-59 ml/min

Moderada

CrCl = 20-39 ml/min

Grave

CrCl= ≤ 20 ml/min

CrCl = Depuración de creatinina

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA

Se han efectuado estudios de seguridad farmacológica, toxicidad tras dosis repetidas,

genotoxicidad y toxicidad para la función reproductora con el imatinib. Los órganos más

afectados por la acción farmacológica del imatinib son la médula ósea, la sangre periférica,

los tejidos linfáticos, las gónadas y el tracto gastrointestinal. Otros órganos afectados son el

hígado y el riñón.

El imatinib fue embriotóxico y teratógeno en las ratas. La fecundidad no se vio afectada en el

estudio preclínico de fecundidad y desarrollo embrionario inicial, aunque se observaron

disminuciones del peso de los testículos y epidídimos, así como una reducción de la

cantidad de espermatozoides móviles en los machos que recibieron la dosis alta. En el

estudio preclínico de desarrollo prenatal y posnatal en ratas, Glivec tampoco afectó la

fecundidad de las crías de la primera generación.

identificaron

nuevos

órganos

afectados

estudio

toxicidad

durante

desarrollo de ratas juveniles (entre los días 10 y 70 después del parto). En el estudio de

toxicidad en animales juveniles, se observaron efectos transitorios durante el desarrollo y

retrasos de la apertura de la vagina y la separación del prepucio cuando la exposición era

unas 0,3 a 2 veces mayor que la exposición pediátrica media que se obtiene con la mayor

dosis

recomendada

340 mg/m

También

registrado

muertes

animales

juveniles (alrededor de la fase de destete) cuando la exposición era aproximadamente el

doble de la exposición pediátrica media que se obtiene con la mayor dosis recomendada de

340 mg/m

En el estudio de carcinogenia de 2 años en ratas, la administración de 15, 30 y 60 mg/kg/día

de imatinib produjo una reducción estadísticamente significativa de la longevidad de los

machos

60 mg/kg/día

hembras

dosis

30 mg/kg/día.

examen

histopatológico de los animales muertos reveló miocardiopatía (ambos sexos), nefropatía

crónica progresiva (hembras) y papiloma de la glándula prepucial como causas principales

de muerte o motivos de sacrificio.Los órganos afectados por las alteraciones neoplásicas

fueron los riñones, la vejiga, la uretra, la glándula prepucial y la glándula clitorídea, el

intestino delgado, las paratiroides, las suprarrenales y el estómago no glandular. Las

mayores dosis examinadas que no produjeron efectos tóxicos en los distintos órganos que

presentaban lesiones neoplásicas fueron las siguientes: 30 mg/kg/día para riñones, vejiga,

uretra, intestino delgado, paratiroides, suprarrenal y estómago no glandular, y 15 mg/kg/día

para la glándula prepucial y la glándula clitorídea.

Se observó papiloma o carcinoma de la glándula prepucial o clitorídea con las dosis de 30 y

60 mg/kg/día de imatinib, que son aproximadamente 0,5 a 4 veces o 0,3 a 2,4 veces

mayores que la exposición diaria humana (basada en el AUC) obtenida con la dosis de

400 u 800 mg diarios, respectivamente, y de 0,4 a 3,0 veces mayores que la exposición

diaria infantil (basada en el AUC) lograda con la dosis de 340 mg/m

. El adenoma o

carcinoma renal, el papiloma de vejiga y uretra, los adenocarcinomas del intestino delgado,

los adenomas de la paratiroides, los tumores medulares benignos y malignos de las

suprarrenales y los papilomas o carcinomas del estómago no glandular se observaron con la

dosis de 60 mg/kg/día.

No se sabe si los hallazgos del estudio de carcinogenia en ratas revisten importancia para

los seres humanos. Un análisis de los datos de seguridad de los estudios clínicos y de las

notificaciones espontáneas de eventos adversos no arrojó pruebas de que la incidencia

general de neoplasias malignas sea mayor en los pacientes tratados con Glivec que en la

población general.

Las lesiones no neoplásicas que no se habían identificado en estudios preclínicos previos

afectaban al sistema cardiovascular, el páncreas, los órganos endocrinos y los dientes. Las

alteraciones más importantes fueron la hipertrofia y dilatación cardíaca acompañada de

signos de insuficiencia cardíaca en algunos animales.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 28 de febrero de 2018.

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27-6-2018

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Active substance: Imatinib) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4087 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/406/T/110

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety