GIOTRIF

Información principal

  • Denominación comercial:
  • GIOTRIF 20 mg
  • Dosis:
  • 20,0 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Tableta recubierta
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • GIOTRIF  20 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m14195r01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

GIOTRIF® 20 mg

DCI

(Dimaleato de afatinib)

Forma farmacéutica:

Tableta recubierta

Fortaleza:

20,0 mg

Presentación:

Caja por 4 blister de PVC/PVDC/Al

con 7 tabletas recubiertas cada uno.

Titular del Registro Sanitario,

país:

Boehringer Ingelheim Promeco

S.A. de C.V., México.

Fabricante, país:

Boehringer Ingelheim Pharma

GmbH Co. KG., Alemania

Número de Registro Sanitario:

M-14-195-L01

Fecha de Inscripción:

23 de septiembre 2014.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene:

Afatinib

(Eq. a 29,56 mg de Dimaleato de

afatinib)

20,0 mg

Lactosa monohidrato 123,86 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC.

Protéjase de la luz.

Indicaciones terapéuticas:

GIOTRIF

está indicado para el tratamiento de pacientes con:

Cáncer

pulmón

células

pequeñas

localmente

avanzado

metastásico

mutación(es) del gen del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico de histología

escamosa, con progresión al recibir quimioterapia basada en platino o posteriormente.

Contraindicaciones:

GIOTRIF

está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a afatinib o a

cualquiera de los excipientes. Niños y adolescentes. Deterioro hepático severo.

Lactosa

GIOTRIF

contiene lactosa. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la

galactosa, deficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de

Laponia) o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Precauciones:

Evaluación del estado de mutación del EGFR

Cuando se evalúe el estado de mutación del EGFR de un paciente, es importante elegir una

metodología

bien

validada

robusta

para

evitar

resultados

falsos

negativos

falsos

positivos.

Diarrea

Se ha informado diarrea, incluso diarrea severa, durante el tratamiento con GIOTRIF

(ver

“Efectos secundarios”). La diarrea puede causar deshidratación con o sin deterioro renal,

cuadro éste que, en casos raros, ha tenido un desenlace fatal. La diarrea usualmente se

presenta dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento. La diarrea de Grado 3 se

presenta con mayor frecuencia dentro de las primeras 6 semanas de tratamiento. El

tratamiento proactivo de la diarrea, incluyendo la hidratación adecuada combinada con

agentes antidiarreicos, en especial dentro de las primeras 6 semanas de tratamiento, es

importante

debe

iniciarse

cuando

aparecen

primeros

signos

diarrea.

Deben

utilizarse

antidiarreicos

ej.,

loperamida)

necesario,

debe

aumentarse

gradualmente

dosis

hasta

llegar

dosis

aprobada

recomendada

máxima.

antidiarreicos deben estar fácilmente asequibles para los pacientes, de manera que el

tratamiento pueda iniciarse ante los primeros signos de diarrea y continuarse hasta que las

deposiciones

blandas

hayan

cesado

durante

12 horas.

Puede

necesario

pacientes con diarrea severa tengan que interrumpir o reducir la dosis o discontinuar el

tratamiento con GIOTRIF

(ver “Dosis y vía de administración”). En caso de deshidratación,

puede ser necesario que los pacientes reciban electrolitos y líquidos por vía intravenosa.

Eventos adversos cutáneos

En pacientes tratados con GIOTRIF

se ha informado erupción cutánea/acné (ver “Efectos

secundarios”).

general,

erupción

cutánea

manifiesta

como

erupción

eritematosa y acneiforme leve o moderada, que puede producirse o empeorar en las zonas

expuestas al sol. Se aconseja el uso de ropa de protección y/o el uso de pantalla solar en

pacientes

expongan

sol.

intervención

temprana

ej.,

emolientes,

antibióticos) de las reacciones dermatológicas puede facilitar la continuación del tratamiento

con GIOTRIF

Los pacientes con reacciones cutáneas severas o prolongadas también pueden requerir la

interrupción temporaria del tratamiento, una reducción de la dosis (ver “Dosis y vía de

administración”) intervenciones terapéuticas adicionales o derivación a un especialista con

experiencia en el manejo de estos efectos dermatológicos. Se han notificado cuadros

cutáneos bullosos, vesiculares y exfoliativos, incluyendo casos raros indicativos de síndrome

de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica. Se debe interrumpir o discontinuar el

tratamiento

GIOTRIF

paciente

presenta

cuadros

bullosos,

vesiculares

exfoliativos severos.

Sexo femenino, bajo peso corporal y deterioro renal subyacente

Se ha observado una mayor exposición a afatinib en pacientes de sexo femenino, en

pacientes con bajo peso corporal y en pacientes con deterioro renal subyacente (ver

“Farmacocinética”). Esto podría dar como resultado un mayor riesgo de padecer eventos

adversos mediados por el EGFR, como diarrea, erupción cutánea/acné y estomatitis. Se

recomienda un monitoreo más estrecho en los pacientes con dichos factores de riesgo.

Enfermedad pulmonar intersticial (ILD)

Se han informado casos de ILD o eventos similares a la ILD (como infiltración pulmonar,

neumonitis, síndrome de distrés respiratorio agudo, alveolitis alérgica), incluyendo casos con

desenlace fatal, en pacientes que recibieron GIOTRIF

para el tratamiento del CPCNP. Los

eventos similares a la ILD relacionados con el fármaco se informaron en el 0.7% de

pacientes tratados con GIOTRIF

en todos los estudios clínicos (incluyendo el 0.5% de

pacientes con reacciones adversas similares a la ILD de grado ≥ 3 según los CTCAE. (ver

“Efectos secundarios”). No se han estudiado pacientes con antecedentes de ILD. Se debe

realizar una evaluación cuidadosa de todos los pacientes con un comienzo agudo y/o un

empeoramiento inexplicable de los síntomas pulmonares (disnea, tos, fiebre) para excluir la

posibilidad de un cuadro de ILD. Se debe interrumpir la administración de GIOTRIF

mientras se investigan dichos síntomas. Si se diagnostica ILD, GIOTRIF

se discontinuará

de forma permanente y se instaurará el tratamiento adecuado según sea necesario (ver

“Dosis y vía de administración”).

Deterioro hepático severo

Se ha notificado insuficiencia hepática, incluyendo casos con desenlace fatal, durante el

tratamiento con GIOTRIF

en menos del 1 % de los pacientes. En dichos pacientes, existían

factores de confusión tales como hepatopatía preexistente y/o comorbilidades asociadas con

la progresión de la enfermedad maligna subyacente. Se recomienda la realización de

pruebas

función

hepática

periódicas

pacientes

afecciones

hepáticas

preexistentes. La interrupción de la dosis de GIOTRIF

puede llegar a resultar necesaria en

pacientes que presenten empeoramiento de la función hepática (ver “Dosis y vía de

administración”). Se debe discontinuar el tratamiento con GIOTRIF

en los pacientes que

desarrollen un deterioro hepático severo mientras reciban dicho fármaco.

Queratitis

Los pacientes que presenten síntomas como inflamación ocular aguda o empeoramiento de

la misma, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/u ojos rojos deben ser

derivados sin demora a un especialista en oftalmología. Si se confirma un diagnóstico de

queratitis ulcerativa, se debe interrumpir o discontinuar el tratamiento con GIOTRIF

. Si se

diagnostica

queratitis,

beneficios

riesgos

continuar

tratamiento

deben

cuidadosamente sopesados. GIOTRIF

debe utilizarse con precaución en pacientes con

antecedentes de queratitis, queratitis ulcerativa y sequedad ocular severa. El uso de lentes

de contacto constituye también un factor de riesgo para la queratitis y la ulceración (ver

“Efectos secundarios”).

Función ventricular izquierda

La disfunción ventricular izquierda se ha asociado con la inhibición del HER2. Sobre la base

de los datos de estudios clínicos disponibles, no existen indicios de que GIOTRIF

provoque

efectos adversos sobre la contractilidad cardíaca. Sin embargo, GIOTRIF

no ha sido

estudiado en pacientes con anomalías de la fracción de eyección ventricular izquierda

(LVEF) o antecedentes de afecciones cardíacas importantes. En los pacientes que tengan

factores de riesgo cardíacos y en los pacientes con trastornos que puedan afectar la LVEF,

debe considerarse un control cardíaco, incluyendo una evaluación de la LVEF al inicio del

tratamiento

GIOTRIF

durante

mismo.

pacientes

desarrollan

signos/síntomas cardíacos relevantes durante el tratamiento, debe considerarse un control

cardíaco, que incluya la evaluación de la LVEF.

En los pacientes cuya fracción de eyección sea menor que el límite inferior del rango normal

institución,

debe

considerarse

realización

consulta

cardiológica

interrupción o discontinuación del tratamiento con GIOTRIF

Interacciones con la glucoproteína P (P-gp)

Los inhibidores potentes de la P-gp pueden conducir a una mayor exposición a afatinib si se

administran antes de la toma de GIOTRIF

, y es por ello que se deben utilizar con

precaución. Si fuera necesario administrar inhibidores de la P-gp, deben administrarse en

forma simultánea con la toma de GIOTRIF

o posteriormente. El tratamiento concomitante

con inductores potentes de la P-gp puede reducir la exposición a afatinib (ver “Dosis y vía de

administración”, “Interacciones” y “Farmacocinética”).

Pacientes con diabetes mellitus

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver Precauciones.

Efectos indeseables:

La evaluación de seguridad de GIOTRIF

se basa en datos obtenidos de estudios clínicos y

de la experiencia posterior a la comercialización.

Estudios controlados

estudio

pivote

LUX-Lung

(1200.32),

total

pacientes

tratados

previamente con un EGFR TKI fueron tratados con GIOTRIF

con una dosis inicial de 40 mg

administrada

día.

total

pacientes

fueron

tratados

pemetrexed/cisplatino. La incidencia general de reacciones adversas al fármaco (ADRs) en

los pacientes tratados con 40 mg de GIOTRIF

una vez al día fue similar a la observada con

pemetrexed/cisplatino (100 % vs. 96 %). La incidencia de ADRs de diarrea (95 % vs. 15 %) y

de erupción cutánea/acné (89 % vs. 6 %) fue más alta en los pacientes tratados con

GIOTRIF

que en aquellos tratados con pemetrexed/cisplatino, respectivamente. En el 57 %

de los pacientes tratados con GIOTRIF

se efectuaron reducciones de dosis a raíz de ADRs.

Las reducciones de la dosis observadas en el conjunto de pacientes condujo a una menor

frecuencia de eventos adversos (p. ej., después de la primera reducción de la dosis, la

frecuencia de la diarrea, independientemente de la causalidad, se redujo del 96 % al 52 %).

La discontinuación del tratamiento a raíz de ADRs fue menor en los pacientes que recibieron

GIOTRIF

día

comparación

aquellos

recibieron

pemetrexed/cisplatino (8 % vs. 12 %). En los pacientes tratados con GIOTRIF

, las tasas de

discontinuaciones debido a ADRs de diarrea y erupción cutánea/acné fueron del 1,3 % y del

0 %, respectivamente.

En el estudio de aval controlado con placebo, LUX-Lung 1 (1200.23), un total de 390

pacientes tratados previamente con un EGFR TKI fueron aleatorizados a GIOTRIF

recibieron una dosis inicial de 50 mg una vez al día. Un total de 195 pacientes recibieron

placebo. La incidencia general de ADRs en los pacientes tratados con 50 mg de GIOTRIF

una vez al día fue superior que en aquellos que recibieron placebo (95 % vs. 38 %). La

incidencia de ADRs de diarrea (85 % vs. 6 %) y de erupción cutánea/acné (77 % vs. 13 %)

fue más alta en los pacientes tratados con GIOTRIF

. En el 38 % de los pacientes tratados

con GIOTRIF

hubo reducciones de dosis a raíz de ADRs. Las reducciones de la dosis

observadas en el conjunto de pacientes condujo a una menor frecuencia de eventos

adversos (p. ej., después de la primera reducción de la dosis, la frecuencia de la diarrea,

independientemente de la causalidad, se redujo del 87 % al 49 %).

La tasa de discontinuación del tratamiento a raíz de ADRs fue más alta en los pacientes que

recibieron 50 mg de GIOTRIF

una vez al día en comparación con aquellos que recibieron

placebo

<1

pacientes

tratados

GIOTRIF

tasas

discontinuaciones como consecuencia de eventos de diarrea y erupción cutánea/acné

fueron del 3,6 % y del 1,8 %, respectivamente.

En el estudio pivote LUX-Lung 8 (1200.125), un total de 392 pacientes con CPCNP

escamoso fueron tratados con GIOTRIF

con una dosis inicial de 40 mg administrada una

vez al día y un total de 395 pacientes fueron tratados con 150 mg de erlotinib una vez al día.

Después del primer ciclo de tratamiento (28 días) se ajustó la dosis de GIOTRIF

a 50 mg en

39 (10%) pacientes. La incidencia general de ADR en los pacientes tratados con GIOTRIF

o erlotinib fue del 93% vs. 81% respectivamente. La incidencia de ADR de diarrea fue más

alta en los pacientes tratados con GIOTRIF

en comparación con aquellos que recibieron

erlotinib (70% vs. 33%), mientras que la incidencia de exantema/acné fue similar en ambos

grupos

(67%

67%).

pacientes

tratados

GIOTRIF

hubo

reducciones de dosis. El tratamiento se discontinuó a raíz de ADR en el 11% de los

pacientes tratados con GIOTRIF

, y en el 5% de los pacientes tratados con erlotinib.

Todos los estudios de CPCNP con dosis diarias de 40 mg o 50 mg de GIOTRIF

La seguridad de la monoterapia de GIOTRIF

se evaluó con dosis iniciales de 40 mg o 50

mg administradas una vez al día en análisis combinados de estudios de CPCNP en

pacientes con mutaciones del EGFR o enriquecidos por las mismas. El tipo de histología

predominante en esta población de pacientes fue el adenocarcinoma de pulmón. En general,

los tipos de ADRs estuvieron generalmente asociados con el modo de acción inhibitorio del

EGFR que posee afatinib. El perfil de ADRs obtenido del análisis combinado de pacientes

expuestos a 40 mg o 50 mg de GIOTRIF

una vez al día es concordante con el observado

en los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 1, respectivamente. Las ADRs de Grado 1 ó 2 de

los CTCAE se produjeron en el 58,8 % y en el 53,1 % de los pacientes tratados con 40 mg y

50 mg de GIOTRIF

, respectivamente. Para ambas dosis, en estas 2 poblaciones de

pacientes diferentes, la mayoría de las ADRs fueron Grado 1 ó 2 de los CTCAE y fueron

manejables,

según

describe

secciones

“Dosis

vía

administración”

“Advertencias y precauciones especiales”. Las ADRs de Grado 3 ó 4 de los CTCAE se

produjeron en el 38 % y en el 41 % de los pacientes tratados con 40 mg y 50 mg de

GIOTRIF

respectivamente.

ADRs

Grado

CTCAE

fueron

también

manejables,

como

describe

secciones

“Dosis

vía

administración”

“Advertencias y precauciones especiales”, lo que se vio reflejado en las bajas tasas de

discontinuación del tratamiento debido a ADRs observadas para ambas dosis iniciales (7 %

y 11,7 %).

En la Tabla 2 se proporciona un resumen de las ADRs frecuentes de diarrea y erupción

cutánea/acné en una población con CPCNP positivo para mutación del EGFR o enriquecida

por la misma, tratada con GIOTRIF

como monoterapia.

Tabla 6: Análisis combinados de eventos de diarrea y erupción cutánea/acné relacionados

con el fármaco tomados de una población con CPCNP positivo para mutación del EGFR o

enriquecida por la misma que recibió monoterapia de GIOTRIF

en estudios clínicos.

Pacientes

no

tratados

previamente con un EGFR

TKI

(dosis inicial 40 mg/día)

N = 497

Pacientes

tratados

previamente con un EGFR

TKI

(dosis inicial 50 mg/día)

N = 1638

Erupción cutánea/acné de

Grado 3 según CTCAE

14,3 %

11,8 %

Diarrea de Grado 3 según

CTCAE

9,9 %

17,6 %

Discontinuación

debido

a

erupción

cutánea/acné

(todos los grados)

1,2 %

1,9 %

Discontinuación

debido

a

diarrea (todos los grados)

0,6 %

4,5 %

De los pacientes que recibieron una dosis inicial de 40 mg, 1 (0,24 %) tuvo en evento de

erupción cutánea/acné de Grado 4. Entre los pacientes que recibieron una dosis inicial de

50 mg, 1 (0,1 %) tuvo en evento de erupción cutánea/acné de Grado 4, y 3 (0,2 %) tuvieron

diarrea de Grado 4.

La seguridad de la monoterapia de GIOTRIF

se evaluó en el estudio LUX-Lung 8 en

pacientes con carcinoma de pulmón de células escamosas que recibieron una dosis inicial

de 40 mg. Las ADR más frecuentes estuvieron asociadas con el modo de acción inhibitorio

del EGFR que posee GIOTRIF

y fueron concordantes con las observadas en los estudios

LUX-Lung 3 y LUX-Lung 1 en pacientes con adenocarcinoma de pulmón. La mayoría de los

pacientes con ADR (65%) tuvo eventos de Grado 1 o 2. La ADR de Grado 3 / 4 de los

CTCAE de diarrea se produjo en el 9,9% / 0,5% de los pacientes. La tasa de exantema de

grado 3 de los CTCAE relacionada con el fármaco fue del 5,9%. Las ADR condujeron a la

discontinuación

tratamiento

pacientes.

discontinuación

tratamiento debido a las ADR de diarrea y exantema/acné independientemente del grado de

severidad, se produjo en el 3,8% y el 2,0% de los pacientes.

En la Tabla 7 se presentan las ADRs clasificadas por SOC y términos preferentes del

MedDRA reportados a partir de cualquiera de los grupos de dosis de GIOTRIF

, ordenados

por población, obtenidos a partir del total de estudios de CPCNP, con dosis iniciales diarias

de 40 mg y 50 mg de GIOTRIF

Tabla 7: Efectos secundarios identificados a partir del total de estudios de CPCNP con dosis

diarias iniciales de 40 mg y 50 mg de GIOTRIF

como monoterapia y de la experiencia

posterior a la comercialización:

Infecciones e infestaciones

Paroniquia

Cistitis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

Deshidratación

Hipopotasemia

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia

Trastornos oculares

Conjuntivitis

Sequedad ocular

Queratitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis

Rinorrea

Enfermedad pulmonar intersticial

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Estomatitis

Queilitis

Dispepsia

Náuseas

Vómitos

Pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

Elevación de la alanina aminotransferasa

Elevación de la aspartato aminotransferasa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción cutánea

Dermatitis acneiforme

Prurito

Piel seca

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

Síndrome de Stevens-Johnson*

Necrólisis epidérmica tóxica*

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Espasmos musculares

Trastornos renales y urinarios

Deterioro renal / Insuficiencia renal

Trastornos generales y afecciones del sitio de administración

Pirexia

Investigaciones

Descenso de peso

*Derivados de la experiencia posterior a la comercialización

Posología y método de administración:

Pacientes

tratados

previamente

inhibidor

tirosina

cinasa

(tyrosine

kinase

inhibitor, TKI) del EGFR

Dosis

Recomendada

Ajuste de dosis hasta en los pacientes que

toleren una dosis inicial de 40 mg/día (es

decir, ausencia de diarrea, erupción cutánea,

estomatitis y otros eventos relacionados con

el fármaco de Grado > 1 según los CTCAE)

en el primer ciclo de tratamiento (para la

definición

de

ciclo

de

tratamiento

ver

Propiedades farmacológicas)

40mg

vía

oral una vez al

día

Máximo de 50mg por vía oral una vez al día

Pacientes que recibieron

tratamiento

previo

inhibidor

tirosina cinasa del EGFR

(pacientes

tratamiento

previo

EGFR TKI)

Dosis

Recomendada

Ajuste de dosis

50mg

vía

oral una vez al

día

No recomendado

Pacientes

que

recibieron

tratamiento

previo con platino con

CPCNP escamoso

Dosis

Recomendad

a

Ajuste de dosis

40 mg por vía

oral

una

vez

al día

Máximo de 50mg por vía oral una vez al día

GIOTRIF® se debe administrar sin alimentos. No se deben consumir alimentos al menos 3

horas

antes

hora

después,

como

mínimo,

haber

tomado

GIOTRIF®

(ver

“Interacciones” y “Farmacocinética”). Los comprimidos deben tragarse enteros, con agua.

El tratamiento con GIOTRIF® se debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o

hasta que el paciente ya no lo tolere (ver Tabla 8 a continuación).

Aumento escalonado de dosis

Se puede considerar un aumento escalonado de dosis hasta un máximo de 50 mg/día en los

pacientes que toleren una dosis inicial de 40 mg/día (es decir, ausencia de diarrea,

exantema, estomatitis y otros eventos relacionados con el fármaco de Grado

> 1 según los CTCAE) en el primer ciclo de tratamiento (para la definición de ciclo de

tratamiento ver “Farmacocinética y Farmacodinamia”). La dosis no se debe ajustar en los

pacientes

reducción

dosis

anterior.

está

recomendado

aumento

escalonado de dosis en pacientes tratados previamente con un EGFR TKI.

La dosis diaria máxima en todos los casos es 50 mg.

Ajuste de dosis por reacciones adversas

Las reacciones adversas al medicamento sintomáticas (p. ej., diarrea severa/persistente o

reacciones adversas cutáneas) pueden manejarse exitosamente mediante la interrupción del

tratamiento y la implementación de reducciones de la dosis de GIOTRIF® según se detalla

en la Tabla 8 (ver “Efectos secundarios”; para más detalles sobre el manejo de los eventos

adversos

(AEs)

específicos

relacionados

medicamento,

“Advertencias

precauciones especiales”).

Tabla 8: Información sobre el ajuste de dosis por reacciones adversas:

Evento

adverso

relacionado

medicamento según los CTCAEa

Posología recomendada de GIOTRIF®

Grado 1 o Grado 2

No interrumpir b

Ningún

ajuste

dosis

Grado 2 (prolongado c o intolerable) o

Grado > 3

Interrumpir

hasta

Grado 0/1 b

Reanudar

reducción de dosis

disminuciones

de 10 mg d

a Criterios Terminológicos Comunes del NCI para Eventos Adversos v3.0

caso

diarrea,

deben

administrar

medicamentos

antidiarreicos

ej.,

loperamida) de inmediato y continuarlos en caso de diarrea persistente hasta que cesen las

deposiciones líquidas.

c >48 horas de diarrea y/o >7 días de erupción cutánea

d Si un paciente no puede tolerar 20 mg/día, se debe considerar la discontinuación

permanente de GIOTRIF®

Si un paciente presenta un cuadro de síntomas respiratorios agudo o un empeoramiento de

tales síntomas, se debe considerar la posibilidad de enfermedad pulmonar intersticial

(interstitial lung disease, ILD), en cuyo caso GIOTRIF® debe interrumpirse hasta tanto esté

disponible

resultado

evaluación.

diagnostica

ILD,

GIOTRIF®

debe

discontinuar

debe

instaurar

tratamiento

adecuado,

según

necesario

[ver

“Advertencias y precauciones especiales”].

Dosis omitidas

Si se omite una dosis de GIOTRIF

, se debe tomar durante el mismo día tan pronto como el

paciente lo recuerde. No obstante, si la próxima dosis programada se debe tomar dentro de

las 8 horas, entonces la dosis omitida se debe saltear.

Pacientes con deterioro renal

exposición

afatinib

encontró

incrementada

pacientes

deterioro

renal

moderado o severo (ver sección “Farmacocinética y Farmacodinamia”). No fue necesario

ajustar dosis inicial en pacientes con deterioro renal leve, moderado o severo (TFGe 15-

29mL/min). Se debe monitorear a los pacientes con deterioro renal severo y se debe ajustar

GIOTRIF

si la dosis no es tolerada. El tratamiento con GIOTRIF

en pacientes con una

TFGe <15mL/min o en diálisis no está recomendado.

Pacientes con deterioro hepático

La exposición a afatinib no cambia significativamente en pacientes con deterioro hepático

leve (Child Pugh A) o moderado (Child Pugh B) (ver “Farmacocinética”). No es necesario

realizar ajustes en la dosis inicial en los pacientes con deterioro hepático leve o moderado.

GIOTRIF

no ha sido estudiado en pacientes con deterioro hepático severo (Child Pugh C).

No está recomendado el tratamiento con GIOTRIF

en esta población.

Edad, raza, sexo

No es necesario ningún ajuste de dosis en función de la edad, la raza o el sexo del paciente

(ver “Farmacocinética”).

Población pediátrica

La seguridad y la eficacia de GIOTRIF

no han sido estudiadas en pacientes pediátricos. Por

lo tanto, no se recomienda el tratamiento con GIOTRIF

en niños o adolescentes.

Uso de inhibidores de la glucoproteína P (P-gp)

En el caso de que sea necesario el tratamiento con inhibidores de la P-gp, los mismos

deben administrarse en forma simultánea con GIOTRIF

o después de la toma de este

fármaco (ver “Advertencias y precauciones especiales”, “Interacciones” y “Farmacocinética”).

Método alternativo de administración

Si no es posible administrar los comprimidos enteros, los comprimidos de GIOTRIF

pueden disolver en aproximadamente 100 ml de agua sin gas. No se deben usar otros

líquidos. El comprimido debe colocarse en el agua, sin aplastarlo, y se debe revolver de

tanto en tanto el líquido durante 15 minutos hasta que el comprimido se desintegre en

partículas muy pequeñas. La dispersión se debe ingerir de inmediato. El vaso se debe

enjuagar con aproximadamente 100 ml de agua, que también se debe beber. La dispersión

también se puede administrar mediante una sonda gástrica.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Interacciones con la glucoproteína P (P-gp)

Sobre la base de los datos in vitro, se ha determinado que afatinib es un sustrato de la P-gp.

Los datos clínicos indican que la administración concomitante de inhibidores o inductores

potentes de la P-gp pueden alterar la exposición a afatinib. Los resultados de un estudio de

interacción farmacológica demostraron que GIOTRIF

puede combinarse de manera segura

con inhibidores de la P-gp (como ritonavir) siempre que el inhibidor se administre de forma

simultánea al GIOTRIF

o después de éste. Si se administran antes de GIOTRIF

, los

inhibidores

potentes

P-gp

(incluyendo,

entre

otros,

ritonavir,

ciclosporina

ketoconazol,

itraconazol,

eritromicina,

verapamilo,

quinidina,

tacrolimus,

nelfinavir,

saquinavir y amiodarona) pueden aumentar la exposición a afatinib y deben utilizarse con

precaución (ver “Dosis y vía de administración”, “Advertencias y precauciones especiales” y

“Farmacocinética”).

Los inductores potentes de P-gp (incluyendo, entre otros, rifampicina, carbamazepina,

fenitoína, fenobarbital o hierba de San Juan) pueden reducir la exposición a afatinib. (Ver

“Advertencias y precauciones especiales” y “Farmacocinética”).

Efecto de los alimentos sobre afatinib

La coadministración de una comida de alto contenido graso con GIOTRIF

dio como

resultado una disminución significativa de la exposición a afatinib de aproximadamente un

50 % en lo que respecta a la C

máx

y de un 39 % en lo que respecta al AUC

0-∞

. GIOTRIF

debe

administrar

lejos

comidas

(ver

“Dosis

vía

administración”

“Farmacocinética”).

Interacciones medicamentosas farmacocinéticas

Transportadores del fármaco:

Glucoproteína P (P-gp)

Efecto de los inhibidores e inductores de la P-gp sobre afatinib

Se realizaron dos estudios para evaluar el efecto de ritonavir, un potente inhibidor de la P-

gp, sobre la farmacocinética de afatinib. En un estudio, se investigó la biodisponibilidad

relativa de afatinib cuando se administró ritonavir (200 mg b.i.d. durante tres días), ya sea en

forma simultánea o 6 horas después de una dosis única 40 mg de GIOTRIF

. La

biodisponibilidad relativa de afatinib fue del 119 % (AUC

0-∞

) y el 104 % (C

máx

) cuando se

administró de manera simultánea con ritonavir y de 111 % (AUC

0-∞

) y el 105 % (C

máx

cuando ritonavir se administró 6 horas después de GIOTRIF

. En un segundo estudio,

cuando ritonavir (200 mg b.i.d. durante tres días) se administró 1 hora antes de una dosis

única de 20 mg de GIOTRIF

, la exposición a afatinib aumentó un 48 % (AUC

0-∞

) y un 39 %

máx

) (ver “Dosis y vía de administración", “Advertencias y precauciones especiales” e

“Interacciones”).

El pretratamiento con rifampicina (600 mg q.d. durante 7 días), un potente inductor de la P-

gp, disminuyó la exposición plasmática a afatinib un 34% (AUC

0-∞

) y un 22% (C

máx

) después

de la administración de una dosis única de 40 mg de GIOTRIF

(ver “Advertencias y

precauciones especiales” e “Interacciones”).

Efecto de afatinib sobre los sustratos de la P-gp

Sobre la base de los datos in vitro, se ha determinado que afatinib es un inhibidor moderado

de la P-gp. Se considera improbable que el tratamiento con GIOTRIF

se traduzca en

cambios en las concentraciones plasmáticas de otros sustratos de la P-gp.

Proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP)

Los estudios in vitro indicaron que afatinib es un sustrato y un inhibidor del transportador

BCRP (breast cancer resistance protein).

Sistemas de transporte de captación del fármaco

Los datos in vitro indicaron que se considera improbable que se produzcan interacciones

medicamentosas con afatinib como consecuencia de la inhibición de los transportadores

OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, y OCT3.

Enzimas metabolizadoras del fármaco:

Enzimas del citocromo P450 (CYP)

Efectos de las enzimas del CYP inductoras e inhibidoras de afatinib

datos

in

vitro

indicaron

improbable

produzcan

interacciones

medicamentosas con afatinib como consecuencia de una inhibición o inducción de las

enzimas

medicación

concomitante.

seres

humanos,

determinado que las reacciones metabólicas catalizadas por enzimas desempeñan un papel

insignificante en el metabolismo de afatinib. Aproximadamente el 2 % de la dosis de afatinib

fue metabolizada por FMO3 y la N-desmetilación dependiente del CYP3A4 fue demasiado

baja para ser detectada en forma cuantitativa.

Efecto de afatinib sobre las enzimas del CYP

Afatinib no es un inhibidor ni un inductor de las enzimas del CYP. Por lo tanto, es

improbable que GIOTRIF

afecte el metabolismo de otros fármacos que dependan de las

enzimas del CYP.

UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1)

Sobre la base de datos in vitro, se considera improbable que se produzcan interacciones

medicamentosas con afatinib como consecuencia de la inhibición de UGT1A1.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO:

No se han reportado cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio y

de ECG.

PRECAUCIONES

RELACIÓN

EFECTOS

CARCINOGÉNESIS,

MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología

La administración oral de dosis únicas a ratones y a ratas indicó un bajo potencial tóxico

agudo de afatinib. En estudios de dosis orales repetidas de hasta 26 semanas de duración

en ratas, o de 52 semanas en cerdos minipig, los principales efectos se identificaron en la

piel (cambios dérmicos, atrofia epitelial y foliculitis en ratas), en el aparato gastrointestinal

(diarrea, erosiones estomacales, atrofia epitelial en ratas y cerdos minipig) y en los riñones

(necrosis papilar en ratas). Dependiendo de los hallazgos, dichos cambios se produjeron

ante niveles de exposición ubicados por encima, por debajo o dentro del rango de valores

clínicamente relevantes. Además, en varios órganos se observó atrofia del epitelio mediada

farmacodinámicamente en ambas especies.

Toxicidad reproductiva

Debido a su mecanismo de acción, GIOTRIF

tiene el potencial de causar daño fetal. Los

estudios de desarrollo embriofetal realizados con afatinib no revelaron ningún indicio de

teratogenia en niveles de hasta las concentraciones letales para las madres. Los cambios

identificados

estuvieron

limitados

alternaciones

esqueléticas

consistieron

osificaciones incompletas/elementos no osificados (ratas) y abortos en niveles de dosis

tóxicos para las madres, reducción del peso fetal, como también variaciones principalmente

viscerales y dérmicas (conejos). Los respectivos valores de exposición sistémica total

(AUC) de los animales fueron ligeramente más altos (2,2 veces en las ratas) o más bajos

(0,3 veces en los conejos) que los niveles observados en los pacientes.

Afatinib radiomarcado administrado por vía oral a ratas en el Día 11 del período de lactancia

se excretó en la leche de las madres. Las concentraciones promedio en la leche en los

puntos temporales de 1 h y 6 h postdosis fueron aproximadamente 80 y 150 veces

superiores a la concentración respectiva en plasma.

Un estudio de fertilidad en ratas macho y hembra de administración por vía oral en niveles

de hasta la máxima dosis tolerada no reveló ninguna repercusión significativa sobre la

fertilidad. La exposición sistémica total (AUC

0-24

) que se pudo alcanzar en las ratas macho y

hembra se ubicó dentro o por debajo del rango de los valores observados en los pacientes

(1,3 veces y 0,51 veces, respectivamente).

Un estudio en ratas de administración por vía oral hasta la máxima dosis tolerada, no reveló

ninguna repercusión significativa en el desarrollo pre/post natal. Los efectos se vieron

limitados a pesos inferiores al nacer y un menor aumento del peso corporal de las crías,

pero sin que ello afectara significativamente el logro de los parámetros de desarrollo, la

maduración o el desempeño sexual en las evaluaciones conductuales. La exposición

sistémica total más elevada (AUC

0-24

) que se pudo alcanzar en las ratas hembra fue inferior

a la observada en los pacientes (0,23 veces).

Fototoxicidad

Se realizó una prueba de fototoxicidad 3T3 in vitro con afatinib. Se concluyó que GIOTRIF

puede tener potencial de fototoxicidad.

Carcinogenia

No se han realizado estudios de carcinogenia con afatinib.

Se observó una respuesta marginal a afatinib en una prueba de mutagenia en células

bacterianas

(Ames)

cepa

única.

embargo,

pudo

identificar

potencial

mutagénico ni genotóxico en una prueba de aberración cromosómica in vitro efectuada en

concentraciones no citotóxicas, y tampoco en el ensayo de micronúcleo de médula ósea in

vivo, en el ensayo Comet in vivo ni en el estudio in vivo de mutación oral de 4 semanas en

Muta™ Mouse

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad en seres humanos con GIOTRIF

. Los datos de

toxicología no clínicos disponibles han indicado efectos sobre los órganos reproductores con

dosis elevadas (ver “Toxicología”). Por lo tanto, no se puede descartar la posibilidad de que

tratamiento

GIOTRIF

tenga

efectos adversos

sobre

fertilidad

seres

humanos.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo

Los estudios no clínicos con afatinib no han revelado ningún signo de teratogenia hasta los

niveles de dosis letales para las madres, inclusive. Los cambios adversos estuvieron

limitados a los niveles de dosis francamente tóxicos (ver “Toxicología”).

No existe ningún estudio en mujeres embarazadas en los que se haya utilizado GIOTRIF

Por lo tanto, el potencial de riesgo para los seres humanos es desconocido. Se debe advertir

a las mujeres con capacidad reproductiva que eviten quedar embarazadas mientras reciben

tratamiento con GIOTRIF

. Se deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el

tratamiento y durante por lo menos 2 semanas después de la última dosis. Si GIOTRIF

usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe GIOTRIF

, se

le debe informar de los posibles daños al feto.

Lactancia

En base a los datos no clínicos (ver “Toxicología”), es probable que afatinib sea excretado

en la leche humana. No se puede excluir un riesgo para el lactante. Se debe informar a las

madres que no deben amamantar mientras reciban GIOTRIF

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No se ha realizado ningún estudio de los efectos sobre la capacidad de conducir vehículos u

operar maquinarias.

Sobredosis:

Síntomas

La dosis más alta de GIOTRIF

estudiada en un número limitado de pacientes en estudios

clínicos de Fase I es de 160 mg una vez al día durante 3 días y de 100 mg una vez al día

durante

semanas.

reacciones

adversas

observadas

esta

dosis

fueron

principalmente

tipo

dermatológico

(erupción

cutánea/acné)

gastrointestinal

(especialmente

diarrea).

casos

sobredosis

adolescentes

sanos,

involucraron la ingesta de 360 mg de GIOTRIF

cada uno (como parte de una ingesta

farmacológica

mixta),

estuvieron

asociados

reacciones

adversas

fármaco

consistieron en náuseas, vómitos, astenia, mareos, cefalea, dolor abdominal y elevación de

la amilasa (<1,5 veces el límite superior del rango normal [upper limit of normal, ULN]).

Ambos sujetos se recuperaron de dichos eventos adversos.

Tratamiento

No existe un antídoto específico para la sobredosis de GIOTRIF

. Cuando se sospeche de

una sobredosis, se debe suspender GIOTRIF

e instituir cuidado de soporte.

Si está indicado, se puede lograr la eliminación del afatinib no absorbido mediante vómitos o

lavado gástrico.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos – inhibidores de la proteína cinasa,

código ATC: L01XE13.

Mecanismo de acción

Afatinib es un bloqueador irreversible potente y selectivo de la familia ErbB. Afatinib se une

mediante enlace covalente y bloquea en forma irreversible la señalización de todos los homo

y heterodímeros formados por los siguientes integrantes de la familia ErbB: EGFR (ErbB1),

HER 2 (ErbB2), ErbB3 y ErbB4.

Efectos farmacodinámicos

La señalización aberrante de ErbB desencadenada, por ejemplo, por las mutaciones y/o la

amplificación

EGFR,

amplificación

mutación

HER2

sobreexpresión del ligando o receptor ErbB contribuye al fenotipo maligno en subconjuntos

de pacientes en diversos tipos de cáncer.

En modelos preclínicos de esta patología con desregulación de la vía ErbB, afatinib

administrado como agente único bloqueó efectivamente la señalización del receptor ErbB, lo

cual condujo a la inhibición del crecimiento tumoral o bien a la regresión del tumor. Los

modelos

CPCNP

mutaciones

L858R

Del 19

EGFR

particularmente

sensibles al tratamiento con afatinib. Afatinib conserva una actividad antitumoral significativa

en las líneas celulares de CPCNP in vitro y en modelos de tumor in vivo (xenoinjertos o

modelos transgénicos) impulsados por isoformas mutantes del EGFR conocidas por ser

resistentes a los inhibidores del EGFR reversibles erlotinib y gefitinib, como T790M.

Estudios clínicos

GIOTRIF

en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)

La eficacia y seguridad de la monoterapia de GIOTRIF

en el tratamiento de pacientes con

CPCNP con mutaciones del EGFR se demostró en 3 estudios aleatorizados y controlados

(LUX-Lung 3, 1200.32; LUX-Lung 1, 1200.23 y LUX-Lung 7; 1200.123), en un estudio a gran

escala de Fase III (LUX-Lung 5, 1200.42) y en un estudio a gran escala de rama única de

Fase II (LUX-Lung 2, 1200.22). En estos cinco estudios se enrolaron pacientes caucásicos y

asiáticos. En dichos estudios, la proporción de pacientes caucásicos y asiáticos fue del 12%

al 39% y del 43% al 87%, respectivamente. En los estudios LUX-Lung 3 y LUX-Lung 2 se

enrolaron pacientes con mutación positiva del EGFR no tratados previamente con un EGFR

TKI. En los estudios LUX-Lung 1 y LUX-Lung 5 se enrolaron pacientes clínicamente

enriquecidos en términos de mutaciones del EGFR que habían recibido tratamiento previo

con un EGFR TKI (gefitinib o erlotinib) y tuvieron progresión de la enfermedad con dicho

tratamiento. Se esperaba que las poblaciones de los estudios LUX-Lung 1 y 5 contuvieran

una gran proporción de pacientes con mutación de resistencia T790M, la cual es detectable

en aproximadamente el 50% de los pacientes con CPCNP previamente respondedores que

presentan resistencia a erlotinib y/o gefitinib.

La eficacia y la seguridad de GIOTRIF

como tratamiento de segunda línea para pacientes

con CPCNP de histología escamosa se investigó en un estudio de diseño abierto controlado

con tratamiento activo LUX-Lung 8.

GIOTRIF

en pacientes con mutación positiva del EGFR no tratados previamente con un

EGFR TKI

LUX-Lung 3 (1200.32)

En el contexto del tratamiento de primera línea, la eficacia y seguridad de GIOTRIF

pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB o IV) positivo para

mutación del EGFR se evaluó en un estudio internacional, aleatorizado, multicéntrico, de

diseño abierto (LUX-Lung 3). Los pacientes, que no habían recibido tratamiento sistémico

previo para su enfermedad avanzada o metastásica, fueron sometidos a pruebas destinadas

a detectar la presencia de 29 mutaciones del EGFR diferentes, usando un método basado

en una reacción de la cadena polimerasa (PCR) (TheraScreen

: EGFR29 Mutation Kit,

Qiagen Manchester Ltd.). Los pacientes (N = 345) fueron aleatorizados (en una proporción

de 2:1) a recibir 40 mg de GIOTRIF

por vía oral una vez al día (N = 230) o bien un total de

hasta 6 ciclos de pemetrexed/cisplatino (N = 115). La aleatorización se estratificó en función

del estado de mutación del EGFR (L858R; Del 19; otra) y de la raza (asiática, no asiática).

Se permitió el ajuste creciente de la dosis de GIOTRIF

hasta 50 mg después del primer

ciclo (21 días) de tratamiento en el caso de que el paciente no presentara ningún evento

adverso relacionado con el medicamento o de que, en el caso de presentarse, el evento

adverso fuera limitado (es decir, ausencia de diarrea, erupción cutánea, estomatitis y/u otros

eventos relacionados con el fármaco > Grado 1 de los CTCAE), y de que cumpliera con el

régimen posológico y no hubiera tenido ninguna reducción de la dosis en el pasado.

El criterio de valoración primario de progresión libre de enfermedad (progression free

survival, PFS) (revisión independiente, 221 eventos) indicó una mejoría estadísticamente

significativa en la mediana de PFS entre los pacientes tratados con GIOTRIF

y aquellos

tratados con quimioterapia (11.1 vs. 6.9 meses). Cuando se compararon los subgrupos

preespecificados de mutaciones frecuentes del EGFR (L858R o Del 19), las diferencias en

términos de PFS fueron más pronunciadas (13.6 vs. 6.9 meses). El porcentaje de pacientes

vivos y sin progresión (tasa de PFS) a los 12 meses fue 46,5 % en los pacientes tratados

con GIOTRIF

y del 22 % en los pacientes tratados con quimioterapia para la población total

del estudio, y del 51.1% frente a un 21.4% en el caso del subgrupo de mutaciones

frecuentes.

subgrupo

“otras”

mutaciones

(infrecuentes)

reducido

genéticamente heterogéneo (10 subtipos moleculares diferentes, con distribución desigual

entre los grupos de tratamiento), lo cual limitó el valor y la interpretación de los análisis

estadísticos combinados en este subconjunto. Se observaron respuestas individuales y

estabilización

prolongada

enfermedad

algunos

pacientes

mutaciones

“infrecuentes”.

La curva de Kaplan-Meier del análisis primario de PFS se presenta en la Figura 1 y los

resultados de eficacia se resumen en la Tabla 1. Al momento de la realización del análisis

primario, un total de 45 (20%) pacientes tratados con GIOTRIF y 3 (3%) pacientes tratados

con quimioterapia estaban vivos y libres de progresión; sus datos están censurados en la –

Figura 1

Curva de Kaplan-Meier para la PFS, por revisión independiente, por grupo de

tratamiento, en el Estudio LUX-Lung 3 (población total)

Referencias de la figura:

Esimated PFS Probability: Probabilidad de PFS estimada

Time of progression free survival (months): Tiempo de sobrevida libre de progresión (meses)

Median: Mediana

Hazard ratio: Cociente de riesgos

Long-rank test: Prueba de rangos logarítmicos

P-value: Valor p

Number at risk: Número de pacientes en riesgo

Tabla 1

Resultados de eficacia GIOTRIF

vs. Pemetrexed/cisplatino (Estudio LUX-

Lung

obtenidos

base

análisis

primario

febrero

2012

(revisión

independiente)

GIOTRIF

®

(N = 230)

Pemetrexed/

Cisplatino

(N = 115)

Cociente de riesgo

(hazard ratio, HR) /

Cociente

de

probabilidades

(odds ratio, OR)

(IC del 95%)

Valor p

4

PFS,

Población

general

del estudio

Meses (mediana)

11.1

6.9

HR 0.58

(0.43-0.78)

Tasa de PFS a 1 año

Tasa de PFS a 18 meses

46.5 %

26.4 %

22 %

8.6 %

0.0004

PFS,

Pacientes

con

mutaciones L858R o Del

19

1

Meses (mediana)

Tasa de PFS a 1 año

Tasa de PFS a 18 meses

13.6

51.1 %

28.6 %

6.9

21.4 %

7.4 %

HR 0.47

(0.34-0.65)

< 0.0001

Tasa

de

respuesta

objetiva (CR+PR)

2

56.1 %

22.6 %

OR 4.66

(2.77-7.83)

< 0.0001

Tasa

de

control

de

la

enfermedad

(CR+PR+SD)

2

90.0 %

80.9 %

OR 2.14

(1.13-4.04)

0.0189

Duración de la respuesta

Meses (mediana)

11.1

5.5

-

Duración de la respuesta

Meses (mediana)

11.1

5.5

-

Sobrevida

general

(OS),

Población

del

estudio

total

Meses (mediana)

3

28.2

28.2

HR 0.88

(0.66, 1.17)

0.39

N = 308 (GIOTRIF

: 204, pemetrexed/cisplatino: 104)

CR = respuesta completa (complete response); PR = respuesta parcial (partial response);

SD = enfermedad estable (stable disease)

Análisis de OS actualizado a diciembre de 2013

Valor-p para la PFS/OS basado en la prueba de rangos logarítmicos estratificada; Valor-p

para la Tasa de Respuesta Objetiva y Tasa de Control de la Enfermedad basado en

regresión logística.

El análisis de la PFS basado en la revisión del investigador arrojó resultados similares

(mediana de PFS 11.1 vs. 6.7 meses, HR = 0.49, p < 0.0001) a los de la revisión

independiente. El efecto sobre la PFS fue concordante dentro de los principales subgrupos,

lo que incluyó el sexo, la edad, la raza, el estado ECOG y el tipo de mutación (L858R, Del

19) tanto en la revisión independiente como en la revisión del investigador. Sobre la base de

la revisión del investigador, la ORR fue 69.1 % vs. 44.3 % y la DCR fue 90.0 % vs. 82.6 %

pacientes

tratados

GIOTRIF

comparación

aquellos

tratados

quimioterapia. En el subgrupo predefinido de mutaciones comunes (Del 19, L858R) para

GIOTRIF (N = 203) y quimioterapia (N = 104), la mediana de OS fue 31.6 meses frente a

28.2 meses (HR = 0.78, IC del 95 % (0.58, 1.06), p = 0.1090). En el subgrupo pre-definido

de mutaciones, la mediana en SG en primera línea con Giotrif vs quimioterapia fue de 33.3

meses vs 21.1 meses (HR=0.54, (95% CI 0.36-0.79), p=0.0015) en pacientes con Del19

(n=169)

27.6

meses

40.3

meses

(HR=1.30,

(95%

0.80-2.11),

p=0.2919)

pacientes con L858R (n=138).

El beneficio en términos de PFS estuvo acompañado por una mejoría en los síntomas

relacionados con la enfermedad, según lo determinado mediante los Cuestionarios de

Calidad de Vida (Quality of Life Questionnaires) (QLQ-C30 y QLQ-LC13) de la Organización

Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (European Organization for

Research and Treatment of Cancer, EORTC). GIOTRIF

prolongó significativamente el

tiempo hasta el deterioro de síntomas preespecificados de tos (HR 0.6; p = 0.0072) y disnea

(HR 0.68; p = 0.0145) a razón de más de 7 meses en comparación con la quimioterapia. El

tiempo hasta el deterioro del dolor también se prolongó con GIOTRIF

, pero no alcanzó un

grado de significación estadística (HR 0.83; p = 0.1913). Se observó un porcentaje

significativamente mayor de mejoría de la disnea entre los pacientes tratados con GIOTRIF

en comparación con aquellos tratados con quimioterapia (64 % vs. 50 %; p = 0.0103). Se

observó una tendencia a favor de GIOTRIF

en lo que respecta al dolor (59% vs. 48%; p =

0.0513); con ítems de dolor individuales que alcanzaron significación (“Con dolor”: 56.0% vs.

40.0%; p = 0.0095; “Dolor en el pecho”: 51.0% vs. 37,0%; p = 0,0184; “Dolor en el brazo o

en el hombro”: 41.0% vs. 26.0%; p = 0.0103). En lo que a la tos se refiere, un número mayor

de pacientes mejoró con GIOTRIF

(67% vs. 60%; p = 0.2444).

Los puntajes medios a través del tiempo para la calidad de vida relacionada con la salud

(health-related quality of life, HRQoL) se midieron utilizando la herramienta QLQ-C30 de la

EORTC. Los puntajes medios a lo largo del tiempo para la calidad de vida general y el

estado

general

fueron

significativamente

mejores

GIOTRIF

quimioterapia. Los puntajes medios fueron significativamente mejores en 3 de los 5 dominios

funcionales (físico, rol, cognitivo) y no indicaron ninguna diferencia en los dominios de

desempeño social y emocional.

LUX-Lung 2 (1200.22)

El estudio LUX-Lung 2 fue un ensayo de diseño abierto, de rama única, de Fase II, en el

cual se investigó la eficacia y seguridad de GIOTRIF

en 129 pacientes con adenocarcinoma

pulmonar localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB o IV) con mutaciones del EGFR

no tratados previamente con un EGFR TKI. Los pacientes fueron enrolados en un régimen

de primera línea (N = 61) o de segunda línea (N = 68) (es decir, después de haber fracasado

a 1 régimen de quimioterapia previo). Los pacientes fueron seleccionados centralmente en

función de las mutaciones del EGFR. Los pacientes recibieron 40 mg (N = 30) o 50 mg (N =

99) de GIOTRIF

una vez al día.

El criterio de valoración primario fue la ORR. Los criterios de valoración secundarios fueron

PFS, DCR y OS.

En 61 pacientes tratados con el régimen de primera línea, la ORR confirmada fue 65.6% y la

DCR fue 86.9% de acuerdo con la revisión independiente. La mediana de PFS fue de 12.0

meses según la revisión independiente y de 15.6 meses de acuerdo a la evaluación del

investigador. La mediana de OS no se alcanzó en la población que recibió el régimen de

primera línea. La eficacia fue similarmente alta en el grupo de pacientes que había recibido

quimioterapia previa (N = 68; ORR 57.4%; PFS de 8 meses según la revisión independiente

y de 10.5 meses según la evaluación del investigador; DCR 77.9%). La mediana de la OS

en los pacientes que recibieron el régimen de segunda línea fue 23.3 meses (IC del 95%

18.5-38).

LUX-Lung 7 (1200.123)

El estudio LUX-Lung 7 es un ensayo internacional, aleatorizado, de diseño abierto, de Fase

IIb,

cual

investigó

eficacia

seguridad

GIOTRIF®

pacientes

adenocarcinoma pulmonar localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB o IV) con

mutaciones del EGFR en un régimen de primera línea. Los pacientes fueron seleccionados

en función de la presencia de mutaciones activadoras del EGFR (Del 19 y/o L858R) usando

el método TheraScreen® EGFR RGQ PCR Kit, Qiagen Manchester Ltd. Los pacientes (N =

319) fueron aleatorizados (1:1) a recibir 40 mg de GIOTRIF® por vía oral una vez al día (N =

160) o 250 mg de gefitinib por vía oral una vez al día (N = 159). La aleatorización se

estratificó en función del estado de mutación del EGFR (Del 19; L858R) y de la presencia de

metástasis cerebral (sí; no).

Entre los pacientes aleatorizados, el 62% era de sexo femenino, la edad media fue de 63

años, el 16% de los pacientes tenía metástasis cerebral, el estado funcional ECOG inicial

fue 0 (31%) o 1 (69%), el 57% eran asiáticos y el 43% eran no-asiáticos. Los pacientes

tenían una muestra tumoral con una mutación del EGFR categorizada como deleción del

exón 19 (58%) o sustitución del exón 21 L858R (42%).

Los criterios de valoración co-primarios son PFS determinada por la revisión independiente,

tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTS) y OS. Los criterios de valoración secundarios

incluyen ORR y DCR. El riesgo de progresión se redujo significativamente en el caso de

Afatinib versus gefitinib (ver Tabla 2) y la ORR fue 70% para Afatinib y 56% para gefitinib. El

análisis primario de la OS se llevará a cabo luego de que hayan ocurrido la cantidad de

eventos requeridos según protocolo.

Tabla 2

Resultados de eficacia de GIOTRIF® vs. gefitinib (Estudio LUX-Lung 7)

obtenidos en base al análisis primario a agosto de 2015

GIOTRIF®

(N = 160)

Gefitinib

(N = 159)

Razón

riesgos

instantáneos /

Cociente

probabilidades

(IC del 95%)

Valor p2

Mediana de PFS (meses),

Población

general

estudio

Tasa de PFS a 18 meses

Tasa de PFS a 24 meses

11,0

10,9

HR 0,73

(0,57-0,95)

0,0165

Tiempo

hasta

fracaso

tratamiento (meses)

13,7

11,5

HR 0,73

(0,58-0,92)

0,0073

Tasa de TTF a 18 meses

Tasa de TTF a 24 meses

Mediana de OS (meses)1,

Población

general

estudio

27,9%

HR 0,87

(0,65, 1,15)

0,33

1 Análisis de OS en desarrollo a agosto de 2015

2 Valor p para la PFS/TTF/OS basado en la prueba de rangos logarítmicos estratificada

La razón de riesgos instantáneos de la PFS para pacientes con mutaciones DEL 19 y

mutaciones L858R fue 0,76 (IC del 95% [0,55, 1,06]; p = 0,1071), y 0,71 (IC del 95% [0,47,

1,06]; p = 0,0856) respectivamente para afatinib vs. gefitinib.

GIOTRIF

en pacientes con tratamiento previo con un EGFR TKI

LUX-Lung 1 (1200.23)

En un estudio internacional, doble ciego, comparativo con placebo, de Fase IIb/III (LUX-Lung

1), se evaluó la eficacia y seguridad de GIOTRIF

en pacientes con CPCNP localmente

avanzado o metastásico (estadio IIIB o IV) que habían recibido previamente 1 ó 2 líneas de

quimioterapia y que tuvieron progresión después del tratamiento con un EGFR TKI (gefitinib

o erlotinib). En este estudio se enrolaron 585 pacientes que fueron aleatorizados (2:1) a

recibir 50 mg de GIOTRIF

una vez al día más el mejor cuidado de soporte (best supportive

care, BSC) (N = 390) o placebo más BSC (N = 195). La población del estudio estuvo

clínicamente enriquecida por mutaciones del EGFR, al requerir que los pacientes hubieran

tenido tratamiento previo con un EGFR TKI durante al menos 12 semanas.

criterio

valoración

primario

estudio

criterios

valoración

secundarios

incluyeron

PFS,

ORR,

calidad

vida

relacionada

salud

(HRQoL),

evaluada

mediante

cuestionarios

QLQ-C30,

QLQ-LC13

EQ-5D

EORTC. La PFS fue evaluada por el investigador y por un comité de revisión independiente.

Entre los 585 pacientes aleatorizados, el 60% había recibido 1 línea y el 39% había recibido

2 líneas de quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. El 55% de los pacientes

habían recibido tratamiento previo con erlotinib como EGFR TKI, el 40% había recibido

gefitinib y el 5% había recibido ambos. Un total de 214 (36.5%) pacientes cumplieron los

criterios de resistencia adquirida a erlotinib/gefitinib (es decir, CR/PR a erlotinib/gefitinib o

SD ≥ 6 meses con el régimen previo de erlotinib/gefitinib, progresión dentro de las últimas 4

semanas con erlotinib/gefitinib y ningún tratamiento sistémico de intervención previo al

tratamiento con GIOTRIF

Se realizaron pruebas opcionales de mutaciones del EGFR en 141 pacientes, de los cuales

96 (68%) tuvieron un resultado positivo, lo que indica una elevada tasa de positividad para

mutaciones en la población total del estudio. Una duración prolongada del tratamiento previo

con un EGFR TKI (≥48 semanas) y/o una respuesta del tumor (CR/PR) al EGFR TKI previo

estuvieron asociadas con una mayor probabilidad de positividad para mutaciones del EGFR

(subpoblación altamente enriquecida en términos de mutaciones del EGFR; ver Tabla 2).

Tabla 3

Enriquecimiento clínico en términos de mutaciones del EGFR dentro de la

población total del estudio LUX-Lung 1 (N = 585)

Subpoblación

Número

Número

Número

Proporción

altamente

enriquecida en

mutaciones del

EGFR

(CR/PR

EGFR

previo y/o ≥48

semanas

EGFR TKI)

pacientes

subpoblación

pacientes

resultados

interpreta-

bles

prueba

mutaciones

del EGFR

pacientes

resultados

positivos

la prueba de

mutaciones

del EGFR

estimada

pacientes con

mutaciones

del EGFR

CR = respuesta completa (complete response); PR = respuesta parcial (partial

response)

En base a las pruebas del tejido archivado (analizado en forma central o local)

Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 3. El criterio de valoración primario de

OS no indicó ninguna diferencia estadística entre los pacientes tratados con GIOTRIF

aquellos que recibieron placebo (10.8 meses vs. 12.0 meses). Lo más probable es que este

resultado sea atribuible al tiempo inesperadamente prolongado de sobrevida observado tras

la progresión en ambos grupos de tratamiento y a la mayor duración y la elevada frecuencia

de tratamientos oncológicos posteriores, que evidenciaron un desequilibrio a favor del grupo

placebo.

criterio

valoración

secundario

evidenció

mejoría

estadísticamente significativa en la mediana de la PFS entre los pacientes tratados con

GIOTRIF

y aquellos que recibieron placebo (3.3 meses vs. 1.1 meses). El porcentaje de

pacientes vivos y sin progresión a los 6 meses fue del 26.1% en el caso de GIOTRIF

y del

6.0% en el caso del placebo. Esta diferencia fue más pronunciada cuando se compararon

las subpoblaciones con un elevado grado de enriquecimiento clínico por mutaciones del

EGFR (N = 391) (PFS 4.4 meses vs. 1.0 mes; tasa de PFS a 6 meses 29.9% vs. 3.7%). En

la subpoblación complementaria que no cumplió con los criterios de alto enriquecimiento

clínico (N = 194), las diferencias entre GIOTRIF

y el placebo fueron menores (PFS 2.76 vs.

1.84 meses, tasa de PFS a 6 meses 18.7% vs. 11.5%).

Tabla 4

Resultados de eficacia de GIOTRIF

más BSC vs. placebo más BSC en el

estudio LUX-Lung 1 obtenidos a partir del análisis primario al 8 de julio de 2010:

Población total del estudio

585;

est.

positivo

para

mutaciones del EGFR)

Subpoblación altamente enriquecida

391;

est.

positivo

para

mutaciones del EGFR)

GIOTRIF

+ BSC

Placebo

+ BSC

Cociente

riesgo (hazard

ratio, HR) /

Cociente

probabilidades

(odds

ratio,

OR)

(IC del 95%)

GIOTRIF

+ BSC

Placebo

+ BSC

Cociente

riesgo (hazard

ratio, HR) /

Cociente

probabilidades

(odds

ratio,

OR)

(IC del 95%)

Valor p

Valor p

Nro.

pacientes

Meses

(mediana)

358 eventos

10.8

12.0

HR 1.08

(0.86-1.35)

0.7428

11.8

11.2

HR 0.90

(0.69-1.18)

0.433

actualizada

Meses

(mediana)

501 eventos

10.9

11.7

HR 1.01

(0.84-1.22)

0.5445

12.0

11.2

HR 0.91

(0.73-1.14)

0.419

Meses

(mediana)

Tasa de PFS

a 6 meses

26.1 %

6.0 %

HR 0.38

(0.31-0.48)

< 0.0001

29.9%

3.7%

HR 0.28

(0.21-0.36)

< 0.0001

Tasa

respuesta

objetiva

(CR + PR)

7.4 %

0.5 %

OR 15.61

(2.1-115)

0.0071

8.9 %

0.7 %

OR 13.07

(1.7-97.9)

0.0123

Tasa

control de la

enfermedad

(CR + PR +

58.2 %

18.5 %

OR 6.28

(4.1-9.5)

< 0.0001

63.8 %

15.7 %

OR 9.49

(5.6-16.1)

< 0.0001

1

Análisis de sobrevida actualizado al 9 de febrero de 2012

2

Sobre la base de la revisión independiente

CR = respuesta completa (complete response); PR = respuesta parcial (partial response);

SD = enfermedad estable (stable disease)

4

Valor-p para la PFS/OS basado en la prueba de rangos logarítmicos estratificada; Valor-p

para la Tasa de Respuesta Objetiva y Tasa de Control de la Enfermedad basado en

regresión logística.

En un análisis de los pacientes que cumplieron con los criterios de resistencia adquirida (133

[34%] pacientes tratados con GIOTRIF

, 81 [42%] de los pacientes que recibieron placebo),

la mediana de PFS determinada por la revisión independiente fue de 4.5 meses (IC del 95%

2.73-4.73) para los pacientes tratados con GIOTRIF

en comparación con 1.0 mes (IC 95%

0.95-1.71) para los pacientes que recibieron placebo.

La actividad de GIOTRIF

en este subgrupo (en el cual el intervalo entre el final del

tratamiento previo con un EGFR TKI y el inicio del tratamiento del estudio fue ≤ 4 semanas)

sugiere que el efecto de GIOTRIF

no es un mero resultado de la reexposición un

tratamiento orientado al EGFR.

El beneficio en términos de la PFS estuvo acompañado de una mejoría en los síntomas

relacionados con la enfermedad, según lo determinado por las herramientas QLQ-C30 y

QLQ-LC13 de la EORTC. GIOTRIF

prolongó significativamente el tiempo hasta el deterioro

de los síntomas preespecificados de tos a razón de más de 3 meses (HR 0.60; p < 0.001) en

comparación con el placebo. El tiempo hasta el deterioro de la disnea (HR 0,84; p = 0,1701)

y el dolor (HR 0.88; p = 0.2876) también fue más prolongado con GIOTRIF

, pero no

alcanzó significación estadística. Un número significativamente mayor de pacientes tratados

GIOTRIF

comparación

aquellos

tratados

placebo

tuvo

mejorías

clínicamente significativas en la tos (46% vs. 25%, p < 0.0001), la disnea (51% vs. 36%, p =

0.0006) y el dolor (50% vs. 32%, p < 0.0001).

puntajes

medios

través

tiempo

para

HRQoL

midieron

utilizando

herramienta QLQ-C30 de la EORTC. Los puntajes medios a lo largo del tiempo para la

calidad de vida general y el estado de general fueron significativamente mejores para

GIOTRIF

que para el placebo. Los puntajes medios fueron significativamente mejores en 1

de los 5 dominios funcionales (físico) y favorecieron a GIOTRIF

en el dominio del rol, y no

indicaron

ninguna

diferencia

dominios

(desempeño

social,

cognitivo

emocional).

LUX-Lung 5 (1200.42)

LUX-Lung 5 es un estudio internacional, de diseño abierto, aleatorizado, de Fase III, en una

población de pacientes enriquecida con mutaciones del EGFR similar a la del estudio LUX-

Lung 1. En la Parte A, los pacientes con CPCNP metastásico, de estadio IIIB/IV, confirmado

patológicamente, luego de ≥ 1 línea de quimioterapia y progresión tras el tratamiento con

gefitinib o erlotinib durante generalmente 12 semanas o más, recibieron 50 mg de GIOTRIF

una vez al día hasta la progresión de la enfermedad. Después de la progresión, en la Parte

B, los pacientes con beneficio clínico (≥ 12 semanas) fueron elegibles para continuar con 40

mg de GIOTRIF

más paclitaxel o para recibir la quimioterapia elegida por el investigador.

El criterio de valoración primario para la Parte A fue la evaluación de la PFS efectuada por el

investigador. Los criterios de valoración secundarios fueron ORR, DCR y OS.

Se llevó a cabo un análisis intermedio de la Parte A, el cual confirmó los resultados del

estudio LUX-Lung 1. La mediana de PFS en la población total del estudio (N = 1154) fue

3.3 meses, la tasas de PFS a 6 meses fue 24.5 %, y la ORR y la DCR fueron del 7.6% y del

63.6%, respectivamente. En forma similar a lo observado en el estudio LUX-Lung 1, la

eficacia en el subgrupo altamente enriquecido clínicamente (N=598) fue más pronunciada,

con una mediana de PFS de 4.2 meses y una ORR y una DCR de 9.5% y 72.2%,

respectivamente.

El número de pacientes con un evento de OS fue 301 (26.1%). La mediana de la OS fue

13.70 meses.

GIOTRIF

en pacientes con CPCNP de histología escamosa

LUX-Lung 8 (1200.125)

La eficacia y seguridad de GIOTRIF

como tratamiento de segunda línea para pacientes con

CPCNP avanzado de histología escamosa se investigó en un estudio internacional de

diseño abierto aleatorizado de Fase III LUX-Lung 8. Los pacientes que recibieron como

mínimo 4 ciclos de terapia a base de platino en el contexto del tratamiento de primera línea

posteriormente fueron aleatorizados 1:1 a una dosis diaria de 40 mg de GIOTRIF

o 150 mg

de erlotinib hasta la progresión. Se permitió el ajuste creciente de la dosis de GIOTRIF

hasta 50 mg después del primer ciclo (28 días) de tratamiento en el caso de que el paciente

no presentara ningún evento adverso relacionado con el medicamento o de que, en el caso

de presentarse, el evento adverso fuera limitado (es decir, ausencia de diarrea, exantema,

estomatitis y/u otros eventos relacionados con el fármaco > Grado 1 de los CTCAE), y de

que cumpliera con el régimen posológico y no hubiera tenido ninguna reducción de la dosis

en el pasado. La aleatorización se estratificó en función de la raza (asiática oriental vs. no

asiática oriental). El criterio de valoración primario fue la PFS (analizado cuando fueron

informados al menos 372 eventos a partir de una revisión independiente); la OS fue el

criterio de valoración secundario (analizado al producirse las primeras 632 muertes). Otros

criterios de valoración secundarios incluyeron ORR, DCR, cambio en el tamaño del tumor y

HRQOL.

Entre los 795 pacientes aleatorizados, la mayoría fue del sexo masculino (83,8%), de raza

blanca (72,8%), fumadores o ex-fumadores (91,6%) con estado funcional ECOG 1 inicial

(66,8%).

GIOTRIF

como tratamiento de segunda línea mejoró significativamente la PFS y la OS de

pacientes con CPCNP escamoso en comparación con erlotinib. En el análisis primario de

PFS la mediana de PFS fue de 2,43 meses en el grupo de GIOTRIF

y de 1,94 meses en el

de erlotinib (HR=0,82, IC 95% (0,676, 0,998), p=0,0427). El análisis final de PFS que incluyó

a todos los pacientes aleatorizados confirmó los resultados anteriores (Tabla 4). El análisis

primario de OS demostró una reducción significativa del riesgo de muerte para pacientes

tratados

GIOTRIF

comparación

erlotinib

(HR=0,81

(0,69,

0,95),

p=0,0077)

proporciones

significativamente

más

altas

pacientes

tratados

GIOTRIF

que se hallaban con vida en los parámetros de referencia a lo largo del período de

observación, tales como 12 y 18 meses posteriores a la aleatorización.

Las tasas de respuesta tumoral objetiva y estabilización de la enfermedad fueron mayores

con GIOTRIF

. La mediana de duración de la respuesta fue de 7,29 meses en el caso de

GIOTRIF

y de 3,71 en el caso de erlotinib.

Tabla 5

Resultados de eficacia de GIOTRIF

vs. erlotinib en el estudio LUX-Lung

8, obtenidos a partir del análisis primario de OS, incluidos todos los

pacientes aleatorizados

GIOTRIF®

(N=398)

Erlotinib

(n=397)

Cociente

riesgo/

Cociente

probabilidades

(IC 95%)

p-value

Meses (mediana)

2.63

1.94

HR 0.81

(0.69, 0.96)

0.0103

Meses (mediana)

7.92

6.77

HR 0.81

(0.69, 0.95)

Vivo a los 12 meses

Vivo a los 18 meses

36.4%

22.0%

28.2%

14.4%

0.0077

Tasa

respuesta

objetiva (CR+PR)*

5.5%

2.8%

OR 2.06

(0.98, 4.32)

0.0551

Tasa

control

enfermedad

(CR+PR+SD)*

50.5%

39.5%

OR 1.56

(1.18, 2.06)

0.0020

*

CR = respuesta completa; PR = respuesta parcial; SD = enfermedad estable

1

Valor-p para la PFS/OS basado en la prueba de rangos logarítmicos estratificada; Valor-p

para la Tasa de Respuesta Objetiva y Tasa de Control de la Enfermedad basado en

regresión logística.

Figura 2

Curva de Kaplan-Meier para la OS por grupo de tratamiento, en el Estudio

LUX-Lung 8

Referencias de la figura:

Esimated OS Probability: Probabilidad de OS estimada

Time of progression free survival (months): Tiempo de sobrevida libre de progresión (meses)

Median: Mediana

Hazard ratio: Cociente de riesgos

Log-rank test: Prueba de rangos logarítmicos

P-value: Valor p

Nota: "*" indica los datos censurados de pacientes

Number at risk: Número de pacientes en riesgo

El análisis de los resultados informados por pacientes, según los cuestionarios QLQ-C30 y

QLQ-LC13 favoreció a GIOTRIF

. Un número significativamente mayor de pacientes en el

grupo con GIOTRIF

informó una mejoría del estado de salud general/calidad de vida en

comparación con erlotinib (35,7% vs. 28,3%, p=0,0406). Una mayor proporción de pacientes

tratados con GIOTRIF

presentó una mejoría de la tos (43,4% vs. 35,2%, p=0,0294) y la

disnea (51,3% vs. 44,1%, p=0,0605), mientras que no se observó diferencias en relación al

dolor (40,2% vs. 39,2%, p=0,7752). GIOTRIF

retrasó significativamente el tiempo hasta el

deterioro de la disnea (HR 0,79, p=0,0078). Los puntajes medios a lo largo del tiempo para

la tos, la disnea, y el dolor, así como para los dominios funcionales físico, rol, cognitivo, y de

desempeño emocional fueron significativamente mejores con GIOTRIF® que con erlotinib.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Absorción y distribución

Tras la administración oral de GIOTRIF

, las concentraciones máximas (C

máx

) de afatinib se

observan aproximadamente de 2 a 5 horas después de la administración de la dosis. La

media de los valores de C

máx

y AUC

0-∞

aumentó en forma ligeramente más que proporcional

en el rango de dosis de 20 mg a 50 mg de GIOTRIF

. La exposición sistémica a afatinib

disminuyó en un 50 % (C

máx

) y un 39 % (AUC

0-∞

) cuando se administró con una comida de

alto contenido graso en comparación con la administración en ayunas. En base a los datos

farmacocinética

poblacionales

obtenidos

estudios

clínicos

diversos

tipos

tumores,

observó

disminución

promedio

τ,ss

cuando

consumieron alimentos dentro del lapso de 3 horas antes o 1 hora después de la toma de

GIOTRIF

. Por lo tanto, no se deben consumir alimentos 3 horas antes y 1 hora después,

como

mínimo,

toma

GIOTRIF

(ver

“Dosis

vía

administración”

“Interacciones”). Después de la administración de GIOTRIF

, la biodisponibilidad relativa

media fue del 92 % (cociente de la media geométrica ajustada del AUC

0-∞

) cuando se la

comparó con una solución oral. La unión in vitro de afatinib a las proteínas plasmáticas

humanas es de aproximadamente un 95 %.

Metabolismo y excreción

Las reacciones metabólicas catalizadas por enzimas juegan un papel insignificante para

afatinib

in

vivo.

aductos

covalentes

proteínas

principales

metabolitos

circulantes de afatinib.

Tras la administración de una solución oral de 15 mg de afatinib, el 85,4 % de la dosis se

recuperó en las heces y el 4,3 % en la orina. El compuesto original afatinib representó el 88

dosis

recuperada.

semivida

terminal

aparente

horas.

concentraciones plasmáticas de afatinib en estado de equilibrio dinámico se alcanzan dentro

de los 8 días de la administración de dosis múltiples de afatinib, lo cual conduce a una

acumulación de 2,77 veces (AUC) y 2,11 veces (C

máx

Deterioro renal

Menos del 5 % de una dosis única de afatinib se excreta a través de los riñones. La

exposición al afatinib en pacientes con deterioro renal fue comparado con voluntarios sanos

después de una dosis de 40 mg de GIOTRIF

. Los sujetos con deterioro renal moderado

(tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 30 a 59 mL de acuerdo a la fórmula

MDRD) tuvieron una exposición de 101% (C

max)

y de 122% (AUC

0-tz

) en comparación con los

controles sanos. Sujetos con deterioro renal severo (TFGe 15 a 29 mL/min de acuerdo a la

fórmula MDRD) tuvieron una exposición de 122% (C

) y 150% (AUC

0-tz

) en comparación

controles

sanos.

base

este

estudio

análisis

poblacional

farmacocinética de los datos derivados de este estudio clínico en varios tipos de tumores se

concluyó que los ajustes a la dosis inicial no fue necesario en pacientes con deterioro renal

leve (TFGe 60-89 mL/min), moderado (TFGe 30-59mL/min) o severo (TFGe 15-29 mL/min),

pero en pacientes con deterioro renal severo deben ser monitoreados (Ver Apartado

“Análisis

farmacocinético

poblaciones

especiales”

Sección

“Dosis

Vía

Administración”).

GIOTRIF

sido

estudiadio

pacientes

TFGe

<15mL/min o en diálisis.

Deterioro hepático

Afatinib es eliminado principalmente por vía de excreción biliar/fecal. Los sujetos con

deterioro hepático leve (Child Pugh A) y moderado (Child Pugh B) tuvieron una exposición

similar en comparación con los voluntarios sanos después de una dosis única de 50 mg de

GIOTRIF

. Esto coincide con los datos de farmacocinética poblacional obtenidos de

estudios clínicos en diversos tipos de tumor (ver “Análisis de farmacocinética poblacional en

poblaciones especiales”, más adelante). No se considera necesario ningún ajuste de dosis

inicial en los pacientes con deterioro hepático leve o moderado (ver “Dosis y vía de

administración”). No se ha estudiado la farmacocinética de afatinib en sujetos con disfunción

hepática severa (Child Pugh C) (ver “Advertencias y precauciones especiales”).

Análisis farmacocinético en poblaciones especiales

Se realizó un análisis de farmacocinética poblacional en 927 pacientes con cáncer (764 con

CPCNP) que recibieron monoterapia de GIOTRIF

. No se considera necesario ningún ajuste

de dosis inicial para ninguna de las siguientes covariables estudiadas.

Edad

No se pudo observar ninguna repercusión significativa de la edad (rango: 28 a 87 años)

sobre la base de la farmacocinética de afatinib.

Peso corporal

La exposición plasmática (AUC

τ,ss

) se incrementó un 26% para un paciente de 42 kg

(percentil 2,5) y se redujo un 22% para un paciente de 95 kg (percentil 97,5) en relación con

un paciente con un peso corporal de 62 kg (mediana del peso corporal de los pacientes de

la población general del estudio).

Sexo

Las mujeres tuvieron una exposición plasmática (AUC

τ,ss

, con corrección para peso corporal)

un 15 % más alta que los hombres.

Raza

No existe ninguna diferencia estadísticamente significativa en la farmacocinética de afatinib

entre los pacientes asiáticos y los caucásicos. Tampoco se detectaron diferencias evidentes

en la farmacocinética para los pacientes indoamericanos, nativos de Alaska o negros, en

base a los limitados datos disponibles de estas poblaciones (6 y 9 de 927 pacientes

incluidos en el análisis, respectivamente).

Deterioro renal

La exposición a GIOTRIF

se incrementó moderadamente conforme menor fue el nivel de

depuración de creatinina (creatinine clearance, CrCL), es decir, para un paciente con una

CrCL de 60 ó 30 ml/min, la exposición (AUC

τ,ss

) a afatinib aumentó un 13 % y un 42 %,

respectivamente, y disminuyó un 6 % y un 20 % para un paciente con una CrCL de 90 ó 120

ml/min, respectivamente, en comparación con un paciente con una CrCL de 77 ml/min

(mediana de CrCL de la población de pacientes total analizada).

Deterioro hepático

El deterioro hepático leve y moderado, identificado mediante resultados anómalos en las

pruebas de función hepática, no se correlacionó con ningún cambio significativo en la

exposición de afatinib.

Otras características/factores intrínsecos de los pacientes

Otras características/factores intrínsecos de los pacientes que tuvieron una repercusión

significativa sobre la exposición a afatinib fueron: estado funcional ECOG, niveles de lactato

deshidrogenasa, niveles de fosfatasa alcalina y proteínas totales. Las magnitudes del efecto

individual de cada una de estas covariables no se consideraron clínicamente relevantes.

Los antecedentes de tabaquismo, el consumo de alcohol o la presencia de metástasis

hepáticas no tuvieron ninguna repercusión significativa en la farmacocinética de afatinib.

Electrofisiología cardíaca

GIOTRIF

en dosis diarias de 50 mg no provocó ninguna prolongación significativa del

intervalo QTcF tras la administración de dosis únicas y múltiples en pacientes con tumores

sólidos recidivantes o refractarios. No hubo ningún hallazgo cardíaco de seguridad que fuera

un motivo de inquietud desde el punto de vista clínico. Esto sugiere que GIOTRIF

no tiene

un efecto relevante sobre el intervalo QTcF.

Estudios con pacientes mexicanos

En un protocolo clínico exclusivamente de pacientes mexicanos se incluyeron 65 sujetos de

estudio para el tratamiento con Afatinib en primera línea de Inhibidores de tirosina cinasa

encontrando

eficacia

toxicidad

equiparable

estudios

registro

internacionales.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de marzo de 2017.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

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18-5-2018

Giotrif (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Giotrif (Boehringer Ingelheim International GmbH)

Giotrif (Active substance: afatinib) - Centralised - Renewal - Commission Decision (2018)3159 of Fri, 18 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2280/R/26

Europe -DG Health and Food Safety