FOSFATO DE FLUDARABINA

Información principal

  • Denominación comercial:
  • FOSFATO DE FLUDARABINA 50 mg
  • Dosis:
  • 50 mg/ bulbo
  • formulario farmacéutico:
  • Polvo liofilizado para solución inyectable para infusión IV
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • FOSFATO DE FLUDARABINA 50 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m11173l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

FOSFATO DE FLUDARABINA 50 mg

Forma farmacéutica:

Polvo liofilizado para solución inyectable para infusión IV

Fortaleza:

50 mg/ bulbo

Presentación:

Estuche por un bulbo de vidrio incoloro.

Titular del Registro Sanitario, país:

LABORATORIO FÁRMACO URUGUAYO, MONTEVIDEO,

URUGUAY.

Fabricante, país:

LABORATORIO FÁRMACO URUGUAYO, MONTEVIDEO,

URUGUAY.

Número de Registro Sanitario:

M-11-173-L01

Fecha de Inscripción:

4 de octubre de 2011

Composición:

Cada bulbo contiene:

Fosfato de fludarabina

50,0 mg

Manitol

50 mg

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar de 2 a 8 °C. Protéjase de la luz.

Indicaciones terapéuticas:

Fludarabina fosfato está indicada para el tratamiento inicial de pacientes con leucemia

linfocítica crónica de células B (LLC) y para pacientes con LLC que no hayan respondido, o

hayan empeorado, durante o después de –como mínimo– un tratamiento que contenga un

agente alquilante.

Fludarabina fosfato está indicada para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin

de bajo grado (Lg-NHL) que no hayan respondido, o hayan empeorado, durante o después

de, como mínimo, un tratamiento que contenga un agente alquilante.

Contraindicaciones:

Fludarabina fosfato está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a este fármaco o

a alguno de sus componentes, en pacientes con función renal reducida con depuración de

creatinina < 30 mL/min, y en pacientes con anemia hemolítica.

Fludarabina fosfato está contraindicada durante el embarazo y la lactancia.

Precauciones:

Neurotoxicidad

Durante los estudios de dosis/respuesta en pacientes con leucemia aguda, la administración

de dosis elevadas de fludarabina fosfato se acompañó de efectos neurológicos graves que

incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas se presentaron entre 21 y 60 días

después de la última dosis. Estos efectos tóxicos graves del sistema nervioso central se

observaron en el 36% de los pacientes tratados por vía intravenosa con 96 mg/m

/día

durante 5-7 días, dosis que corresponde aproximadamente a cuatro veces la recomendada.

En los pacientes tratados con dosis dentro del rango de las recomendadas para LLC y el

linfoma no Hodgkin de bajo grado (Lg-NHL), estos fenómenos graves de toxicidad del

sistema

nervioso

central

ocurrieron

raramente

(coma,

convulsiones

agitación)

infrecuentemente (confusión).

Se desconoce el efecto de la administración crónica de fludarabina fosfato sobre el sistema

nervioso central. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos

estudios durante periodos relativamente prolongados (hasta 26 ciclos de terapia).

pacientes

deberán

estrechamente

observados

respecto

indicios

efectos

secundarios neurológicos.

Alteración del estado de salud

En pacientes con alteración del estado de salud, Fludarabina fosfato debe administrarse con

precaución y después de una cuidadosa evaluación de la relación riesgo/beneficio. Esto es

especialmente válido para pacientes con compromiso severo de la función de la médula

ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes

de infecciones oportunistas. Se debe considerar la posibilidad de emplear un tratamiento

profiláctico en pacientes que presentan un riesgo aumentado de desarrollar infecciones

oportunistas.

Mielosupresión

En los pacientes tratados con fludarabina fosfato se han informado casos de mielosupresión

grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia.

En un estudio de Fase l en pacientes adultos con tumores sólidos, el tiempo medio

transcurrido hasta que se produjeron los recuentos globulares mínimos fue de 13 días

(rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las

plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían compromiso hematológico previo al

tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos anteriores. Puede

observarse mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida por la

quimioterapia sea reversible en muchos casos, la administración de Fludarabina fosfato

requiere una cuidadosa vigilancia hematológica.

Fludarabina fosfato es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos

potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados

estrechamente

relación

posibles

signos

toxicidad

hematológica

hematológica. Se recomienda evaluar periódicamente los recuentos de sangre periférica

para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia. Se han informado en

pacientes adultos varios casos de hipoplasia o aplasia medular de las tres líneas celulares,

con la resultante pancitopenia y en algunos casos con desenlace fatal. La duración de las

citopenias

clínicamente

significativas

casos

informados

oscilado

entre

aproximadamente 2 meses y un año. Estos episodios se han presentado tanto en pacientes

tratados como no tratados previamente.

Progresión de la enfermedad

En pacientes con LLC se ha reportado frecuentemente progresión y transformación de la

enfermedad (por ejemplo, síndrome de Richter).

Enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones

Se han observado casos de enfermedad de injerto contra huésped (reacción de los linfocitos

inmunocompetentes transfundidos hacia el huésped) después de transfusión de sangre sin

irradiar a pacientes tratados con fludarabina fosfato. Se ha reportado con una elevada

frecuencia el desenlace fatal como consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, para

reducir

mínimo

riesgo

enfermedad

injerto

contra

huésped

asociada

transfusiones, en pacientes que precisen transfusiones y que estén siendo o hayan sido

tratados con fludarabina fosfato, debe tomarse en consideración únicamente el empleo de

sangre irradiada.

Lesiones tumorales en piel

Se ha informado la aparición en algunos pacientes de empeoramiento reversible o de

exacerbaciones

lesiones

preexistentes

cáncer

piel

durante

después

tratamiento con fludarabina fosfato.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha informado de la aparición de síndrome de lisis tumoral, asociado al tratamiento con

fludarabina fosfato en pacientes con gran carga tumoral. Puesto que fludarabina puede

inducir

respuesta

durante

primera

semana

tratamiento,

deben

tomarse

precauciones en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicación.

Fenómenos autoinmunes

Se ha informado sobre la aparición durante o después del tratamiento con fludarabina

fosfato de fenómenos autoinmunes que han puesto en peligro la vida del paciente y han sido

a veces fatales (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune,

púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans) independientemente de la existencia

o no de cualquier antecedente de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de

Coombs. La mayoría de los pacientes con anemia hemolítica re-expuestos al tratamiento

con fludarabina volvieron a presentar el cuadro hemolítico.

Por lo tanto, los pacientes en tratamiento deberán ser monitorizados cuidadosamente en

relación a posibles signos de hemólisis.

En caso de hemólisis, se recomienda suspender el tratamiento.

En el caso de anemia hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son

transfusión de sangre irradiada y la administración de corticoides.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Reducción de la función renal

depuración

corporal

total

principal

metabolito

plasmático

2F-ara-A

muestra

correlación con la depuración de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de

excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con función renal

disminuida mostraron un incremento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2F-

ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal

(depuración de creatinina menor de 70 mL/min) es limitada.

Fludarabina fosfato debe ser administrada con precaución a pacientes con insuficiencia

renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina entre 30 y 70

mL/min), deberá reducirse la dosis hasta en un 50% con estrecha vigilancia del paciente. El

tratamiento con Fludarabina fosfato está contraindicado si la depuración de creatinina es <

30 mL/min.

Pacientes ancianos

Puesto que son limitados los datos disponibles acerca del empleo de Fludarabina fosfato en

personas de edad avanzada (más de 75 años), la administración del preparado en este tipo

de pacientes se realizará con precaución.

Anticoncepción

Tanto las mujeres en edad de concebir como los varones fértiles, deben adoptar medidas

anticonceptivas durante el tratamiento con Fludarabina fosfato y los 6 meses posteriores

como mínimo.

Inmunizaciones

Durante

después

tratamiento

fludarabina

debe

evitarse

vacunación

organismos vivos.

Efectos indeseables:

Con base en la experiencia del uso de Fludarabina fosfato, los eventos adversos más

comunes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones,

incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náusea, vómito y diarrea. Otros eventos

referidos

frecuentemente

incluyen

escalofrío,

edema,

malestar,

neuropatía

periférica,

trastornos visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y rash cutáneos.

En pacientes tratados con Fludarabina fosfato se han presentado infecciones oportunistas

serias. Se han informado casos de fallecimiento como consecuencia de eventos adversos

severos.

Posología y método de administración:

Adultos:

Fludarabina fosfato debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado, con

experiencia en el tratamiento antineoplásico.

Se recomienda la administración exclusivamente por vía intravenosa. Aunque no se ha

informado de ningún caso en el que la administración extravascular haya dado lugar a

reacciones

locales

adversas

graves,

debe

evitarse

administración

extravascular

intencional del preparado. La dosis recomendada es de 25 mg de fludarabina fosfato/m

superficie

corporal,

administrados

vía

intravenosa,

diariamente

durante

días

consecutivos en cada periodo de 28 días. La dosis requerida (calculada sobre la base de la

superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa y puede diluirse en 100 mL de

solución salina al 0.9% o dextrosa al 5 %, e infundirse durante aproximadamente 30

minutos.

duración

tratamiento

depende

respuesta

obtenida

tolerancia

medicamento.

En pacientes con LLC, se recomienda administrar hasta que se obtenga la mejor respuesta

(remisión parcial o completa, generalmente 6 ciclos) y después suspender la administración.

En pacientes con Lg-NHL, se recomienda administrar hasta que se obtenga la mejor

respuesta

(remisión

parcial

completa).

obtenida

mejor

respuesta,

debe

considerarse la administración de dos ciclos de consolidación. En los ensayos clínicos de

Lg-NHL, la mayor parte de los pacientes no recibió más de 8 ciclos.

Reducción de la función renal: Las dosis se deben ajustar en pacientes con reducción de la

función renal. Si la depuración de creatinina estuviera entre 30 y 70 mL/min, la dosis debe

reducirse hasta en un 50%, vigilando cuidadosamente los parámetros hematológicos para

evaluar la toxicidad.

El tratamiento está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 ml/min.

Utilización en pacientes geriátricos: La información sobre el uso en pacientes mayores de 75

años es limitada por lo que en caso de utilizarse, deberá prestarse atención adicional y

comenzar

tratamiento

dosis

reducidas

mayor

posibilidad

toxicidad

especialmente hematológica.

Modo de preparación

El frasco ampolla con el producto se reconstituye con 2 ml de agua para inyección. Cada ml

de la solución obtenida contiene 25 mg fr Fludarabina fosfato, 25 de manitol e hidróxido de

sodio para ajustar el pH a 7,7. La solución una vez reconstituida puede administrarse

diluyendo en 100 ml de solución de glucosa al 5% o en solución de cloruro de sodio al 0.9%.

Se debe observar especial cuidado durante la manipulación y preparación de la solución de

Fosfato de fludarabina. El producto no debe ser manipulado por mujeres embarazadas. Se

recomienda el empleo de guantes de látex y gafas de seguridad para evitar la exposición en

caso de ruptura del vial o derrame accidental.

Conservación

producto

reconstituido

debe

utilizado

contener

preservante

antimicrobiano.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

No se recomienda el uso de fludarabina fosfato en combinación con pentostatina.

El dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficacia

terapéutica de Fludarabina fosfato.

La formulación para vía intravenosa no debe ser mezclada con otros medicamentos.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo: Una experiencia muy limitada en humanos apoya los hallazgos de los estudios

de embriotoxicidad en animales, los cuales demostraron un potencial embriotóxico y/o

teratogénico, lo que plantea un importante riesgo para humanos a las dosis terapéuticas

previstas. Los datos preclínicos en ratas demostraron el paso de fludarabina fosfato y/o sus

metabolitos a través de la barrera feto-placentaria.

Se ha reportado un caso de malformación esquelética y cardiaca en el recién nacido

después del empleo de Fludarabina fosfato durante el embarazo temprano. No debe

emplearse durante el embarazo, ya que puede ocasionar daño fetal.

Lactancia: Se desconoce si este fármaco se excreta con la leche materna. Sin embargo,

existe evidencia a partir de los datos preclínicos que fludarabina y/o sus metabolitos pasan

de la sangre materna a la leche. Por lo tanto, deberá interrumpirse la lactancia durante el

tratamiento.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

Debido a la frecuente aparición de algunos de los efectos indeseables, no es aconsejable

conducir ni hacer funcionar maquinaria.

Sobredosis:

Las dosis altas de Fludarabina fosfato se han asociado con toxicidad irreversible del sistema

nervioso central caracterizada por ceguera tardía, coma y muerte. Asimismo, las dosis

elevadas

también

asocian

trombocitopenia

severa

neutropenia

debido

supresión de la médula ósea.

conoce

antídoto

específico

para

sobredosis

Fludarabina

fosfato.

tratamiento consiste en la suspensión del preparado y terapia de soporte.

Propiedades farmacodinámicas:

Fludarabina fosfato es un nucleótido fluorado análogo del agente antiviral vidarabina, 9- ß-D-

arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por

adenosin-desaminasa.

Fludarabina fosfato se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células,

en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-quinasa, transformándose en el

trifosfato

activo,

2F-ara-ATP.

comprobado

este

metabolito

inhibe

ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de

este modo la síntesis de DNA. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de

la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Aunque aún se desconocen ciertos aspectos del mecanismo de acción del 2F-ara-ATP, se

presume que los efectos sobre el ADN, el ARN y la síntesis proteica contribuyen todos a la

inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis del ADN el principal

factor. Adicionalmente, los estudios in vitro han demostrado que la exposición de los

linfocitos de la LLC al 2F-ara-A desencadena una extensa fragmentación del ADN y muerte

celular característica de apoptosis.

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) se ha estudiado después de la administración

intravenosa por inyección rápida en bolo, infusión corta y después de infusión contínua así

como después de dosificación oral de fludarabina fosfato. El 2F-ara-A mostró un perfil

farmacocinético similar en pacientes con LLC y Lg-NHL.

No se encontró una clara correlación entre la farmacocinética del 2F-ara-A y la eficacia

terapéutica en pacientes con cáncer. Sin embargo, la ocurrencia de neutropenia y cambios

hematocrito

indicaron

citotoxicidad

fludarabina

fosfato

inhibe

hematopoyesis de una manera dosis-dependiente.

Distribución y metabolismo

2F-ara-AMP es la prodroga hidrosoluble de fludarabina (2F-ara-A), la cual es rápida y

cuantitativamente

defosforilada

organismo

humano

nucleósido

2F-ara-A.

Otro

metabolito, la 2F-ara-A-hipoxantina, la cual representa el principal metabolito en el perro, se

observó sólo en una pequeña proporción en humanos.

Después de la infusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m

durante 30

minutos a pacientes con LLC, el 2F-ara-A alcanzó concentraciones plasmáticas máximas

promedio de 3.5-3.7 µM hacia el final de la infusión. Los correspondientes niveles de 2F-ara-

A después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada con niveles máximos

promedio de 4.4-4.8 µM hacia el final de la infusión. Durante un esquema de tratamiento de

5 días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2.

Se puede excluir la acumulación de 2F-ara-A después de varios ciclos de tratamiento. Los

niveles post-máximos se redujeron en 3 fases de disposición con una vida media inicial de

aproximadamente 5 minutos, una vida media intermedia de 1-2 horas y una vida media

terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación inter estudios de la farmacocinética de 2F-ara-A mostró una depuración

plasmática total promedio de 79 mL/min/m

(2.2 mL/min/kg) y un volumen promedio de

distribución

(2.4

L/kg).

datos

mostraron

gran

variabilidad

interindividual. Después de la administración I.V. y oral de fludarabina fosfato, los niveles

plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo las curvas de tiempo de los niveles plasmáticos

aumentaron

linealmente

dosis,

mientras

vidas

medias,

depuración

plasmática y los volúmenes de distribución permanecieron constantes independientemente

de la dosis, lo cual señala un comportamiento dosis lineal.

Después de la administración de dosis orales de fludarabina fosfato, los niveles plasmáticos

máximos de 2F-ara-A alcanzaron aproximadamente un 20-30% de los correspondientes

niveles I.V. hacia el final de la infusión y se presentaron 1-2 horas después de la dosis. La

disponibilidad sistémica promedio de 2F-ara-A estuvo en el rango de 50-65% después de

dosis únicas y repetidas y fue similar después de la ingestión de una solución o una

formulación de tableta de liberación inmediata. Después de la administración de una dosis

oral de 2F-ara-AMP con la administración concomitante de alimentos se observó un ligero

aumento (< 10%) de la disponibilidad sistémica (AUC), una ligera reducción de los niveles

plasmáticos máximos (C

máx

) de 2F-ara-A y un tiempo retardado de ocurrencia de C

máx

; las

vidas medias terminales no se vieron afectadas.

Eliminación

La eliminación de 2F-ara-A ocurre en gran medida por excreción renal. 40 a 60% de la dosis

I.V. administrada se excretó en la orina. Estudios de balance de masa en animales de

laboratorio con H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa de las sustancias

radiomarcadas en la orina.

Características en los pacientes: Los individuos con alteración de la función renal mostraron

una depuración corporal total reducida, lo cual señaló la necesidad de una reducción en la

dosis. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no mostraron una

tendencia pronunciada a la fijación proteica de 2F-ara-A.

Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato

2F-ara-A se transporta activamente a las células leucémicas, en donde es refosforilada a

monofosfato y posteriormente a di –y trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP representa el

principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Se observaron

niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC en una

media de 4 horas, los cuales exhibieron una variación considerable con una concentración

pico media de aproximadamente 20 µM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas

siempre fueron considerablemente más elevados que los niveles máximos de 2F-ara-A en

plasma, lo cual indica una acumulación en los sitios diana. La incubación in vitro de linfocitos

leucémicos mostró una relación lineal entre la exposición extracelular a 2F-ara-A (producto

de la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el aumento de 2F-ara-ATP

intracelular. La eliminación de 2F-ara-ATP a partir de las células diana mostró valores

promedio de vida media de 15 y 23 horas.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

Para la eliminación y la información sobre seguridad, hay que seguir las directrices sobre la

manipulación segura de los fármacos antineoplásicos. Evitar el contacto innecesario con el

líquido. En caso de contacto de la solución con la piel, las mucosas o los ojos, lavar

inmediatamente a fondo con agua. Para limpiar la piel se puede usar jabón.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de octubre de 2017.

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