FLUDARABINA

Información principal

  • Denominación comercial:
  • FLUDARABINA
  • Dosis:
  • 50 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Polvo liofilizado para infusión IV
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • FLUDARABINA
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m12118j01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

FLUDARABINA

Forma farmacéutica:

Polvo liofilizado para infusión IV

Fortaleza:

50 mg

Presentación:

Estuche por un bulbo de vidrio incoloro.

Titular del Registro Sanitario, país:

NAPROD LIFE SCIENCES PVT. LTD.,

MAHARASHTRA STATE, INDIA.

Fabricante, país:

NAPROD LIFE SCIENCES PVT. LTD.,

MAHARASHTRA STATE, INDIA.

Número de Registro Sanitario:

M-12-118-J01

Fecha de Inscripción:

6 de agosto de 2012.

Composición:

Cada bulbo contiene:

Fosfato de fludarabina

50 mg

Manitol

Hidróxido de Sodio

Agua para inyección

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar de 2 a 8 ºC.

Protéjase de la luz.

Indicaciones terapéuticas:

Fosfato

Fludarabina

está

indicado

para

tratamiento

pacientes

leucemialinfocítica

crónica

células

(CLL)

hayan

respon-dido

hayan

empeorado, durante o después de un tratamiento que contenga un agente alquilante.

Contraindicaciones:

Fosfato de Fludarabina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este

fármaco o a alguno de sus componentes.

Pacientes

función

renal

restringida

aclaramiento

creatinina

<

mL/min.

También está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Precauciones:

Durante estudios de dosis/respuesta en pacientes con leucemia aguda, la administración de

dosis

elevadas

Fosfato

Fludarabina

provocó

efectos

neurológicos

graves

incluyeron ceguera, coma y muerte. Estos efectos se observaron en el 36% de los pacientes

tratados con 96 mg/m2/día durante 7 días, dosis que corresponden aproximadamente a

cuatro veces la recomendada para el tratamiento de la CLL. En los pacientes tratados con

dosis dentro del rango recomendado, los reportes de estos efectos graves de neurotoxicidad

ha sido infrecuentes (< 0.2%). Los pacientes deberán ser estrechamente observados

respecto a indicios de efectos secundarios neurológicos. Se desconoce el efecto de la

administración crónica de Fosfato de Fludarabina sobre el sistema nervioso central. Sin

embargo,

algunos

pacientes

recibido

hasta

ciclos

terapia

dosis

recomendada.

En casos de pacientes tratados con Fosfato de Fludarabina se ha reportado mielosupresión

grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio Fase I en

pacientes con tumores sólidos, el tiempo medio transcurrido hasta que se produjeron los

recuentos globulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y

de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían

deterioro hematológico previo al tratamiento, debido a la enferme-dad o a tratamientos

mielosupresivos anteriores. Puede observarse mielosupresión acumulativa. A pesar de que

la inhibición medular inducida por la quimioterapia sea reversible en muchos casos, la

administración

Fosfato

Flu-darabina

requiere

cuidadosa

vigilancia

hematológica.

Fosfato de Flu-darabina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios

tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser

observados estrechamente en relación con posibles signos de toxicidad hematológica y no

hematológica. Se recomienda evaluar periódicamente los recuentos de sangre periférica

para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia.

De forma excepcional (0.18% aproximadamente) se han observado casos de reacción de

injerto contra huésped tras transfusión de sangre completa sin irradiar a pacientes tratados

con Fosfato de Fludarabina. Dado que con mucha frecuencia se ha informado de casos de

desenlace fatal a consecuencia de este proceso, en aquellos pacientes que precisen

transfusiones y que estén siendo o hayan sido tratados con Fosfato de Fludarabina, sólo se

debe administrar sangre previamente irradiada.

También se ha reportado el Síndrome de lisis tumoral asociado al tratamiento con Fosfato

de Fludarabina en pacientes de CLL con gran carga tumoral. Puesto que Fosfato de

Fludarabina puede inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento,

deben tomarse precauciones en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta

complicación.

Durante o después del tratamiento con Fosfato de Fludarabina e independientemente de la

existencia o no de antecedentes de anemia hemolítica autoinmune o del resultado de la

prueba de Coombs, se ha informado sobre la aparición de casos de anemia hemolítica

autoinmune

puesto

peligro

vida

paciente,

desenlace

fatal

ocasiones.

La mayoría de estos pacientes reexpuestos al tratamiento con Fosfato de Fludarabina

volvieron a presentar el cuadro hemolítico. Por lo tanto, los pacientes en tratamiento con

Fosfato de Fludarabina deberán ser monitoreados en relación con posibles signos de

anemia

hemolítica

autoinmune

(descenso

hemoglobina

asociado

hemólisis

resultado

positivo

prueba

Coombs).

caso

hemólisis,

recomienda

suspender el tratamiento con Fosfato de Fludarabina. En caso de anemia hemolítica

autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son transfusión de sangre irradiada y

administración de corticoides.

aclaramiento

corporal

total

principal

metabolito

plasmático

2F-ara-A

muestra

correlación con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de

excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con función renal

disminuida mostraron un incremento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2F-

ara-A).

Tanto las mujeres en edad de concebir como los varones en edad fértil deben adoptar

medidas anticonceptivas durante el tratamiento con Fosfato de Fludarabina y los seis meses

posteriores como mínimo.

Durante y después del tratamiento con Fosfato de Fludarabina debe evitarse la vacunación

con organismos vivos.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver Precauciones.

Efectos indeseables:

Efectos

secundarios

más

comunes:

mielosupresión

(neutropenia,

trombocitopenia

anemia), fiebre, escalofríos e infección.

Otros

efectos

secundarios

frecuentes:

malestar,

fatiga,

anorexia,

náuseas,

vómitos

debilidad. En pacientes con CLL tratados con Fosfato de Fludarabina se han observa-do

infecciones oportunistas graves.

Se han comunicado casos de muerte a consecuencia de reacciones adversas graves.

Los efectos secundarios más frecuentes y las reacciones más claramente asociadas al

medicamento pueden agruparse del modo siguiente:

Sistema hematopoyético: En la mayoría de los pacientes con CLL tratados con Fosfato de

Fludarabina se han observado trastornos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia y

anemia). La supresión de la función medular puede ser grave y acumulativa. En raros casos

se ha observado anemia hemolítica clínicamente significativa.

Metabolismo: En algunos pacientes con CLL tratados con Fosfato de Fludarabina se ha

observado

síndrome

lisis

tumoral.

Esta

complicación

puede

incluir

hiperuricemia,

hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hematuria, cristaluria

(uratos) e insuficiencia renal aguda. La aparición de este síndrome puede ser precedida por

dolor de costado y hematuria. Pueden presentarse alteraciones de los enzimas hepáticos y

pancreáticos.

Sistema nervioso: En raros casos se han presentado debilidad, agitación, confusión y

trastornos visuales en pacientes con CLL. También se han observado casos de neuropatía

periférica y coma.

Aparato respiratorio: Asociada al tratamiento con Fosfato de Fludarabina se ha observado la

aparición

neumonía.

observado

también

reacciones

hipersensibilidad

pulmonar al Fosfato de Fludarabina, caracterizadas por disnea, tos e infiltrado pulmonar

intersticial.

Tracto

gastrointestinal:

pacientes

tratados

Fosfato

Fludarabina

comunicado

trastornos

gastrointestinales

como

náuseas

vómitos,

anorexia,

diarrea,

estomatitis y hemorragia gastrointestinal.

Aparato cardiovascular: Frecuentemente se ha comunicado edema.

Aparato genitourinario: En raras ocasiones se ha comunicado cistitis hemorrágica.

Piel: Se han observado erupciones cutáneas.

En casos extremadamente raros, puede desarrollarse una necrólisis tóxica epidérmica

(síndrome de

Lyell).

Posología y método de administración:

Adultos:

La dosis recomendada es de 25 mg de fosfato de fludarabina/m² de superficie corporal,

administrada diariamente por vía intravenosa en 30 minutos, durante 5 días consecutivos.

Cada ciclo de tratamiento de 5 días debe comenzar cada 28 días. La dosificación debe

disminuirse si hay signos de toxicidad hematológica o no hematológica.

El abandono del tratamiento debe ser evaluado por el médico si existe neurotoxicidad.

Nota importante: La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la

función renal (aclaramiento de creatinina menor de 70 mL/min) es limitada. Por ello, en

pacientes con sospecha clínica de alteración renal o de edades superiores a 70 años, debe

determinarse el aclaramiento de creatinina. Si éste estuviera entre 30 y 70 mL/min debería

reducirse la dosis hasta en 50% vigilando cuidadosamente los pará-metros hematológicos

para evaluar la toxicidad. El tratamiento con Fosfato de Fludarabina está contraindicado si el

aclaramiento de creatinina es < 30 mL/min.

Puesto que son limitados los datos de que se dispone sobre el empleo de Fosfato de Flu-

darabina en personas de más de 75 años, la administración del preparado en este tipo de

pacientes se realizará con precaución.

Modo de preparación: El contenido del bulbo se disuelve en Agua para Inyección (2 mL). El

sólido debe quedar disuelto en 3 min (no debe quedar ninguna partícula visible; no debe

existir ninguna coloración anormal). Cada mL de la solución resultante va a contener 25 mg

de Fosfato de Fludarabina, 25 mg de Manitol e Hidróxido de Sodio para ajustar el pH a 7.7.

El rango del pH final del producto estará entre 7.2 y 8.2.

La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira

en una jeringa, debe infundirse durante aproximadamente 30 minutos.

En estudios clínicos, el producto ha sido disuelto en 100 cc o en 125 cc de Dextrosa

Inyección USP 5%, o en Cloruro de Sodio USP 0,9%. La solución reconstituida no contiene

preservante antimicrobiano, por lo que debe ser usada en un plazo de 3 horas después de la

reconstitución. Debe tenerse especial cuidado en preservar la esterilidad de la solución

reconstituida.

Niños:

La innocuidad y efectividad de Fosfato de Fludarabina en niños no ha sido establecida.

Instrucciones de uso/manipulación: Fosfato de Fludarabina no debe ser manipulado por

personal gestante.

Deben observarse los procedimientos y medidas pertinentes para el adecuado manejo y

eliminación, que se efectuará de acuerdo con las pautas empleadas para los medicamentos

citotóxicos. Cualquier porción derramada o sobrante puede eliminarse por incineración.

Ha de observarse precaución en el manejo y preparación de la solución de Fosfato de

Fludarabina. Se recomienda el empleo de guantes de látex y gafas de seguridad, para evitar

el riesgo de contacto en el caso de rotura del bulbo o de derramamiento accidental.

Si la solución entrara en contacto con la piel o las mucosas, se lavará a fondo el área

afectada, con agua y jabón. En el caso de contacto con los ojos, se lavarán con abundante

cantidad de agua. Debe evitarse también la exposición por inhalación.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Se desaconseja el empleo de Fosfato de Fludarabina en combinación con pentostatina

(desoxicofor-micina), debido a que en los ensayos clínicos en los que se asociaron estas

sustancias

para

tratamiento

refractaria,

observó

incidencia

inaceptablemente alta de complicaciones pulmonares fatales. La eficacia terapéutica de

Fosfato

Fludarabina

puede

reducida

dipiridamol

otros

inhibidores

captación

adenosina.

Este

producto

debe

administrado

junto

otro

medicamento.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio:

No existe evidencia.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y

sobre la fertilidad:

resultados

estudios

embriotoxicidad

animales

revelaron

potencial

teratogénico del Fosfato de Fludarabina. En vista del escaso margen de seguridad entre la

dosis teratogénica en animales y la dosis terapéutica humana, así como por analogía con

otros antimetabolitos que presuntamente interfieren con el proceso de diferenciación, el

empleo terapéutico de Fosfato de Fludarabina se asocia con un riesgo relevan-te de efectos

teratogénicos en humanos. En un ensayo citogenético in vitro se ha observado que el

Fosfato de Fludarabina induce aberraciones cromosómicas causando daños en el ADN, en

prueba

intercambio

cromátidas

hermanas

aumento

tasa

micronúcleos en la prueba in vivo de micronúcleos de ratón. Sin embargo, las pruebas de

mutación genética no han puesto de manifiesto resultados negativos.

En vista de estos resultados, la ya conocida actividad del compuesto a nivel de ADN y en

analogía con otros antimetabolitos, es previsible que el Fosfato de Fludarabina tenga

potencial mutagénico. La conocida actividad del Fosfato de Fludarabina sobre el ADN y los

resultados

test

mutagénesis

forman

base

sospecha

potencial

tumorígeno.

No se ha realizado ningún estudio en ani-males que investigue directamente la cuestión de

tumorigénesis, puesto que la sospecha de un mayor riesgo de segundas neoplasias debidas

al tratamiento con Fosfato de Fludarabina puede verificarse exclusivamente por datos

epidemiológicos.

Uso en Embarazo y lactancia:

Fosfato de Fludarabina no debe emplearse durante el embarazo, porque no se tiene

suficiente experiencia sobre su empleo de durante el embarazo en seres humanos.

Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche materna. No obstante, los datos

preclínicos ponen de manifiesto que el Fosfato de Fludarabina y/o sus metabolitos pasan de

la sangre materna a la leche. Por lo tanto, deberá interrumpirse la lactancia durante el

tratamiento con Fosfato de Fludarabina.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

La Fludarabina puede reducir la habilidad para conducir maquinarias debido a que puede

provocar fatiga, debilidad, desórdenes en la visión, confusión, agitación y mareo.

Sobredosis:

dosis

elevadas

Fosfato

Fludarabina

asociado

efectos

tóxicos

irreversibles sobre el sistema nervioso central, caracterizados por ceguera retardada, coma

y muerte; asimismo también se han asociado con trombocitopenia y neutropenia graves,

debido a la supresión de la médula ósea.

conoce

ningún

antídoto

específico

para

sobredosificación

Fosfato

Fludarabina.

tratamiento

consiste

suprimir

administración

instaurar

terapia

mantenimiento.

Propiedades farmacodinámicas:

ATC: L01BB05 Análogos de las purinas

Fosfato de Fludarabina es un nucleótido fluorado, análogo del agente antivírico vidarabina,

9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación

por adenosin-desaminasa. El Fosfato de Fludarabina se desfosforila a 2F-ara-A, que es

captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidina-cinasa,

transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Este metabolito inhibe la ribonucleótido-

reductasa, la ADN-polimerasa a/d y e, la ADN-primasa y la ADN-ligasa, inhibiendo de este

modo la síntesis de ADN. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de la

ARN-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica. Aunque ciertos

aspectos del mecanismo de acción de 2F-ara-ATP no están aún completamente aclarados,

se piensa que los efectos sobre las síntesis de ADN, ARN y proteínas contribuyen a la

inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de ADN el factor

dominante. Además, estudios in vitro han demostrado que la exposición de linfocitos CLL a

2F-ara-A

produce

amplia

fragmentación

muerte

celular

característica

apoptosis.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras la administración

intravenosa de Fosfato de Fludarabina, en inyección rápida en bolo, en infusión de corta

duración y en infusión continua. 2F-ara-AMP es un pro fármaco de Fludarabina (2F-ara-A)

soluble en agua, que se desfosforila rápida y cuantitativamente en el organismo humano al

nucleósido 2F-ara-A. Tras la infusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m

pacientes con CLL durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó concentraciones plasmáticas

máximas medias de 3.5-3.7 µM al final de la infusión. Los niveles correspondientes de 2F-

ara-A después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con niveles

máximos medios de 4.4-4.8 µM al final de la infusión. Durante un régimen de tratamiento de

días,

niveles

plasmáticos

mínimos

2F-ara-A

aumentaron

factor

aproximadamente 2. Por lo tanto, tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse una

acumulación de 2F-ara-A. A continuación declinaron los niveles pos máximos siguiendo una

cinética de disposición trifásica con una semi vida inicial de aproximadamente 5 minutos,

intermedia de 1-2 horas y terminal de 20 horas, aproximadamente.

Una comparación de la farmacocinética del 2F-ara-A dio como resultado un aclaramiento

plasmático total medio (CL) de 79 mL/min/m² (2.2 mL/min/kg) y un volumen medio de

distribución en estado estable (Vss) de 83 l/m² (2m4 l/kg). Los datos muestran una alta

variabilidad interindividual. Los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva de

tiempo contra nivel plasmático aumentaron linealmente con la dosis; las semividas, el

aclaramiento del plasma y los volúmenes de distribución fueron independientes de la dosis,

indica

comportamiento

lineal.

halló

correlación

clara

entre

farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer. Sin

embargo, la ocurrencia de neutropenia y cambios en el hematócrito indicaron que la

citotoxicidad del Fosfato de Fludarabina reduce la hematopoyesis en dependencia con la

dosis.

La eliminación de 2F-ara-A tiene lugar predominantemente por excreción renal. Del 40 al

60% de la dosis administrada por vía I.V. fue excretada con la orina. Estudios de balance de

masas

animales

laboratorio

H-2F-ara-AMP,

mostraron

recuperación

completa en la orina de las sustancias marcadas radiactivamente. Otro metabolito, 2F-ara-

hipoxantina,

representa

metabolito

principal

perro,

detectado

humanos.

Pacientes

restricción

función

renal

mostraron

reducción

aclaramiento corporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en esos casos.

Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no revelaron que el 2F-ara-

A tenga una tendencia pronunciada a unirse a proteínas.

Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato: 2F-ara-A es activamente transportada al

interior

células

leucémicas

donde

refosforilada

formando

monofosfato

subsiguientemente, el di y trifosfato. El trifosfato, 2F-ara-ATP, es el principal metabolito

intracelular y el único conocido con actividad citotóxica.

Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con CLL se

observaron en un tiempo medio de 4 horas y mostraron una considerable variación, siendo

la concentración máxima media aproximadamente 20 mM. Los niveles de 2F-ara-ATP en

células leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a los niveles máximos de

2F-ara-A en plasma, lo que indica una acumulación en los lugares diana.

La incubación in vitro de linfocitos leucémicos mostró una relación lineal entre la exposición

extracelular de 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y tiempo de incubación)

y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación

de 2F-ara-ATP de las células diana presentó valores comprendidos entre 15 y 23 horas.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

Preparación de la solución: El contenido del bulbo se disuelve en Agua para Inyección (2

mL). El sólido debe quedar disuelto en 3 min (no debe quedar ninguna partícula visible; no

debe existir ninguna coloración anormal). Cada mL de la solución resultante va a contener

25 mg de Fosfato de Fludarabina, 25 mg de Manitol e Hidróxido de Sodio para ajustar el pH

a 7.7. El rango del pH final del producto estará entre 7.2 y 8.2.

La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira

en una jeringa, debe infundirse durante aproximadamente 30 minutos.

En estudios clínicos, el producto ha sido disuelto en 100 cc o en 125 cc de Dextrosa

Inyección USP 5%, o en Cloruro de Sodio USP 0,9%. La solución reconstituida no contiene

preservante antimicrobiano, por lo que debe ser usada en un plazo de 3 horas después de la

reconstitución. Debe tenerse especial cuidado en preservar la esterilidad de la solución

reconstituida. No se han reportado hasta la fecha.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 30 de septiembre de 2017.

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