FEMARA

Información principal

  • Denominación comercial:
  • FEMARA
  • Dosis:
  • 2.5 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Tableta revestida
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • FEMARA
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m03058l02
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

FEMARA®

(Letrozol)

Forma farmacéutica:

Tableta revestida

Fortaleza:

2.5 mg

Presentación:

Estuche por 3 blísteres de PVC/PE/PVDC/AL

con 10 tabletas cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

NOVARTIS PHARMA SCHWEIZ AG., BERNA, SUIZA.

Fabricante, país:

NOVARTIS PHARMA SCHWEIZ AG., BERNA, SUIZA.

Número de Registro Sanitario:

M-03-058-L02

Fecha de Inscripción:

14 de abril de 2003

Composición:

Cada tableta revestida contiene:

Letrozol

2,5 mg

Lactosa monohidratada

61,5 mg

Plazo de validez:

60 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C. Protéjase de la luz.

Indicaciones terapéuticas:

El letrozol no está indicado en el cáncer de mama sin presencia de receptores hormonales.

El letrozol está indicado en:

tratamiento

adyuvante

mujeres

posmenopáusicas

afectas

cáncer

mama

incipiente invasivo con receptores hormonales.

El tratamiento adyuvante de continuación en mujeres posmenopáusicas con cáncer de

mama incipiente invasivo que han recibido previamente tratamiento adyuvante convencional

con tamoxifeno durante 5 años.

tratamiento

primera

línea

mujeres

posmenopáusicas

cáncer

mama

avanzado hormonodependiente.

El tratamiento del cáncer de mama avanzado, después de la recidiva o la progresión de la

enfermedad,

mujeres

estado endocrino

posmenopáusico natural

o inducido

artificialmente y que han recibido con anterioridad tratamiento con antiestrógenos.

El tratamiento neoadyuvante de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama HER-2

negativo

presencia

receptores

hormonales

adecuada

quimioterapia y no está indicada la intervención quirúrgica inmediata.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Estado endocrino premenopáusico, embarazo y lactancia (veánse los apartados E

MBARAZO

Y LACTANCIA

ATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA

Precauciones:

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Disfunción renal

No se han investigado los efectos de Femara en pacientes con una depuración de creatinina

10 ml/min. Antes de administrar Femara se deben sopesar detenidamente los posibles

riesgos y beneficios.

Disfunción hepática

En pacientes con disfunción hepática grave (clase C de la escala de Child-Pugh), la

exposición sistémica y la semivida terminal son aproximadamente dos veces mayores que

las observadas en voluntarias sanas. En consecuencia, tales pacientes deben someterse a

una supervisión rigurosa (véase el apartado F

ARMACOLOGÍA CLÍNICA

Farmacocinética).

Efectos óseos

Se han registrado casos de osteoporosis y fracturas óseas con el uso de Femara. Por

consiguiente, se recomienda vigilar la salud ósea general durante el tratamiento (véanse los

apartados R

EACCIONES ADVERSAS

ARMACOLOGÍA CLÍNICA

- Farmacodinamia).

Estado menopáusico

En pacientes cuyo estado menopáusico no se conoce, se medirán las concentraciones de

hormona luteinizante (lutropina [LH]), hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol antes de

comenzar el tratamiento con Femara. Sólo deben recibir Femara las mujeres con un estado

endocrino posmenopáusico.

Fecundidad

La acción farmacológica del letrozol es la reducción de la producción de estrógenos por

inhibición de la aromatasa. En las mujeres premenopáusicas, la inhibición de la síntesis de

estrógenos

comporta

aumento,

retroalimentación,

concentraciones

gonadotropinas (LH, FSH). A su vez, las concentraciones elevadas de FSH estimulan el

crecimiento folicular y pueden inducir la ovulación.

Efectos indeseables:

En general, Femara se ha tolerado bien en todos los estudios como tratamiento de primera y

de segunda línea del cáncer de mama avanzado, como tratamiento adyuvante del cáncer de

mama incipiente y como tratamiento adyuvante de continuación en mujeres que habían

recibido

previamente

tratamiento

referencia

tamoxifeno.

Sufrieron

reacciones

adversas aproximadamente una tercera parte de las pacientes que recibieron Femara en el

marco del tratamiento de las metástasis y de la terapia neoadyuvante, cerca del 75% de las

pacientes en el contexto del tratamiento adyuvante (tanto en el grupo de Femara como en el

del tamoxifeno, al cabo de una mediana de 60 meses de tratamiento) y aproximadamente el

80% de las pacientes en el contexto de la terapia adyuvante de continuación (tanto en el

grupo de Femara como en el del tamoxifeno, al cabo de una mediana de 60 meses de

tratamiento). Por lo general, las reacciones adversas observadas fueron de naturaleza leve

o moderada, y la mayoría guardaban relación con la privación de estrógenos.

Las reacciones adversas referidas con mayor frecuencia en los estudios clínicos fueron los

sofocos,

las artralgias,

las náuseas y

la fatiga.

Muchas reacciones

adversas

pueden

atribuirse a las consecuencias farmacológicas normales de la privación de estrógenos (por

ejemplo, los sofocos, la alopecia y la hemorragia vaginal). Las reacciones adversas que se

enumeran en la Tabla 1 se registraron en los estudios clínicos y en la experiencia desde la

comercialización de Femara.

Tabla 1

Resumen tabulado de las reacciones adversas observadas en los

ensayos clínicos

Las reacciones adversas se clasifican en orden decreciente de frecuencia, aplicando la

siguiente convención: muy frecuentes (

10%), frecuentes (

1% a

10%), infrecuentes

0,1% a

1%), raras (

0,01% a

0,1%), muy raras (

0,01%), de frecuencia desconocida (no

se puede calcular la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

Reacciones adversas

Infecciones e infestaciones

Infrecuentes

Infección urinaria

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos los quistes y los

pólipos)

Infrecuentes

Dolor de origen tumoral

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Infrecuentes

Leucocitopenia

Trastornos del sistema inmunitario

De frecuencia desconocida

Reacción anafiláctica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Hipercolesterolemia

Frecuentes

Anorexia, aumento del apetito

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Depresión

Infrecuentes

Ansiedad (incluido el nerviosismo), irritabilidad

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Cefalea, mareo

Infrecuentes

Somnolencia, insomnio, memoria deficiente, disestesia

(incluidas las parestesias y la hipoestesia), trastorno del

gusto, accidente cerebrovascular, síndrome del túnel

carpiano

Trastornos oculares

Infrecuentes

Cataratas, irritación ocular, visión borrosa

Trastornos cardíacos

Infrecuentes

Palpitaciones

, taquicardia, acontecimientos cardíacos

isquémicos (incluidos la angina de reciente aparición, el

empeoramiento de la angina, la angina que precisa

tratamiento quirúrgico, el infarto de miocardio y la

isquemia miocárdica)

Trastornos vasculares

Muy frecuentes

Sofocos

Frecuentes

Hipertensión arterial

Infrecuentes

Tromboflebitis (incluidas la tromboflebitis superficial y la

profunda)

Raros

Embolia pulmonar, trombosis arterial, infarto cerebral

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Infrecuentes

Disnea, tos

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Náuseas, vómitos, dispepsia

, estreñimiento, diarrea,

dolor abdominal

Infrecuentes

Estomatitis, sequedad bucal

Trastornos hepatobiliares

Infrecuentes

Elevación de las enzimas hepáticas

Muy raros

Hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Sudación elevada

Frecuentes

Alopecia, sequedad cutánea, exantema (incluidos el

exantema eritematoso, maculopapular, psoriasiforme y

vesicular)

Infrecuentes

Prurito, urticaria

De frecuencia desconocida

Angioedema, necrólisis epidérmica tóxica, eritema

multiforme

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes

Artralgia

Frecuentes

Mialgia, dolor óseo

, osteoporosis, fracturas óseas

Infrecuentes

Artritis

De frecuencia desconocida

Dedo en resorte

Trastornos renales y urinarios

Infrecuentes

Polaquiuria

Trastornos del sistema reproductor y de la mama

Frecuentes

Hemorragia vaginal

Infrecuentes

Flujo vaginal, sequedad vaginal, mastalgia

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración

Muy frecuentes

Fatiga (incluidos la astenia y el malestar general)

Frecuentes

Edema periférico

Infrecuentes

Edema general, pirexia, sequedad de mucosas, sed

Exploraciones complementarias

Frecuentes

Aumento de peso

Infrecuentes

Pérdida de peso

Reacciones adversas registradas sólo en la indicación del cáncer metastásico.

Descripción de reacciones adversas específicas

Reacciones adversas cardíacas

En el contexto del tratamiento adyuvante, además de los datos que se presentan en la Tabla

notificado

siguientes

acontecimientos

adversos

Femara

tamoxifeno, respectivamente (mediana de la duración del tratamiento de 5 años): angina de

pecho con necesidad de intervención quirúrgica (1,0% frente al 1,0%); insuficiencia cardíaca

(1,1% frente al 0,6%); hipertensión arterial (5,6% frente al 5,7%); accidente cerebrovascular

o accidente isquémico transitorio (2,1% frente al 1,9%).

En el contexto del tratamiento adyuvante de continuación con Femara (mediana de la

duración del tratamiento de 5 años) y el placebo (mediana de la duración del tratamiento de

3 años), respectivamente, se registraron las siguientes reacciones adversas: angina de

pecho con necesidad de intervención quirúrgica (0,8% frente al 0,6%); angina de pecho de

reciente aparición o agravada (1,4% frente al 1,0%); infarto de miocardio (1,0% frente al

0,7%); acontecimiento tromboembólico* (0,9% frente al 0,3%); accidente cerebrovascular o

accidente isquémico transitorio* (1,5% frente al 0,8%).

Se indican con un asterisco (*) los acontecimientos con una diferencia estadísticamente

significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Reacciones adversas óseas

En la Tabla 6 pueden consultarse los datos sobre los acontecimientos adversos óseos en el

contexto del tratamiento adyuvante.

En el marco del tratamiento adyuvante de continuación, la proporción de pacientes que

sufrieron fracturas óseas u osteoporosis fue significativamente mayor con Femara (fracturas

óseas: 10,4%; osteoporosis: 12,2%) que con el placebo (5,8% y 6,4%, respectivamente). La

mediana de la duración del tratamiento fue de 5 años con Femara y 3 años con el placebo.

Posología y método de administración:

Adultos

La dosis recomendada de Femara es de 2,5 mg una vez al día. En el marco del tratamiento

adyuvante y del tratamiento adyuvante de continuación, la administración de Femara debe

mantenerse durante 5 años o hasta que recidive el tumor, en el caso de que esto suceda

antes. En el gran estudio fundamental del letrozol en comparación con el tamoxifeno en el

marco del tratamiento adyuvante, no se obtuvo ningún beneficio en cuanto a la eficacia o la

seguridad mediante la administración secuencial de estos medicamentos, en comparación

con la administración continua de letrozol durante 5 años. En pacientes con enfermedad

metastásica, el tratamiento con Femara debe mantenerse hasta que la progresión tumoral

sea evidente. En el contexto de la terapia neoadyuvante (preoperatoria), el tratamiento con

Femara debe mantenerse durante 4 a 8 meses a fin de lograr una reducción tumoral óptima.

Si la respuesta no es adecuada, se suspenderá el tratamiento con Femara, se programará el

tratamiento quirúrgico y se comentarán con la paciente otras opciones terapéuticas.

Poblaciones especiales

Disfunción hepática

No es necesario ajustar la dosis de Femara en pacientes con insuficiencia hepática leve o

moderada (clase A o B de la escala de Child-Pugh). No se dispone de suficientes datos

sobre las pacientes con disfunción hepática grave, pero dichas pacientes (clase C de la

escala de Child-Pugh) deben someterse a una vigilancia estrecha (véanse los apartados

DVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

ARMACOLOGÍA CLÍNICA

- Farmacocinética).

Disfunción renal

No es preciso ajustar la dosis de Femara en pacientes con insuficiencia renal con una

depuración de creatinina (CLcr)

10 ml/min. No hay suficientes datos sobre casos de

insuficiencia

renal

CLcr

<10 ml/min

(véanse

apartados

DVERTENCIAS

PRECAUCIONES

ARMACOLOGÍA CLÍNICA

- Farmacocinética).

Pacientes pediátricos

No se recomienda usar Femara en niños ni adolescentes. No se han confirmado la

seguridad ni la eficacia de Femara en niños y adolescentes de hasta 17 años. Los datos

disponibles son limitados, por lo que no puede hacerse ninguna recomendación en cuanto a

la posología.

Pacientes geriátricos

No es necesario hacer ajustes posológicos en pacientes de edad avanzada.

Modo de administración

Femara debe administrarse por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos, ya que éstos

no tienen ningún efecto en el grado de absorción.

En el caso de que la paciente omita una dosis, debe tomarla tan pronto como se acuerde.

No obstante, si ya es casi el momento de la siguiente dosis, la paciente no tomará la dosis

omitida y proseguirá con su pauta posológica habitual. Las dosis no deben duplicarse,

porque con dosis diarias superiores a la dosis recomendada de 2,5 mg se ha observado un

aumento de la exposición sistémica desproporcionado (véase el apartado F

ARMACOLOGÍA

CLÍNICA

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

El letrozol se metaboliza principalmente en el hígado. Las formas CYP3A4 y CYP2A6 del

citocromo P450 intervienen en la depuración metabólica del letrozol, por lo que en la

eliminación sistémica del letrozol pueden influir fármacos que afectan al CYP3A4 y al

CYP2A6. El metabolismo del letrozol parece tener baja afinidad por el CYP3A4, dado que la

enzima

puede

saturarse

concentraciones

más

veces

superiores

concentraciones de letrozol observadas en el plasma en el estado de equilibrio en la

situación clínica típica.

Fármacos que pueden aumentar la concentración sérica de letrozol

Los inhibidores de las actividades del CYP3A4 y del CYP2A6 pueden reducir el metabolismo

del letrozol y, en consecuencia, aumentar su concentración plasmática. La administración

simultánea

medicamentos

inhiben

intensamente

estas

enzimas

(inhibidores

potentes del CYP3A4: entre otros, el ketoconazol, el itraconazol, el voriconazol, el ritonavir,

la claritromicina y la telitromicina; inhibidores del CYP2A6: como el metoxaleno) puede

aumentar la exposición al letrozol. En consecuencia, se recomienda tener cautela en las

pacientes en las que esté indicado el tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 y del

CYP2A6.

Fármacos que pueden reducir la concentración sérica de letrozol

Los inductores de la actividad del CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del letrozol y,

tanto,

reducir

concentración

plasmática.

administración

simultánea

medicamentos que inducen al CYP3A4 (como la fenitoína, la rifampicina, la carbamazepina,

el fenobarbital y la hierba de San Juan) pueden reducir la exposición al letrozol, por lo cual

se recomienda tener cautela en el caso de pacientes en las que esté indicado el tratamiento

con inductores potentes del CYP3A4. No se conocen fármacos inductores del CYP2A6.

La administración simultánea de Femara en dosis de 2,5 mg y de tamoxifeno en dosis de

20 mg al día redujo la concentración plasmática del letrozol en un 38% por término medio.

La experiencia clínica en los ensayos en el tratamiento de segunda línea del cáncer de

mama indica que ni el efecto terapéutico de Femara ni la aparición de reacciones adversas

aumenta cuando Femara se administra inmediatamente después del tamoxifeno. No se

sabe cómo se produce esta interacción.

Fármacos

cuya

concentración

sérica

sistémica

puede alterarse

en

presencia

de

letrozol

In vitro, el letrozol inhibe la forma CYP2A6 del citocromo P450 y, moderadamente, la forma

CYP2C19, aunque no se sabe qué importancia clínica puede tener esto. En consecuencia,

preciso

tener

cautela

cuando

administre

letrozol

concomitantemente

medicamentos

cuya

eliminación

dependa

principalmente

CYP2C19

cuyo

índice

terapéutico sea bajo (como la fenitoína y el clopidrogel). No se conoce ningún sustrato del

CYP2A6 con un índice terapéutico bajo.

estudios clínicos

interacciones farmacológicas con

la cimetidina

conocido

inhibidor inespecífico del CYP2C19 y del CYP3A4) y con la warfarina (un sustrato de

CYP2C9

margen

terapéutico

estrecho

frecuencia

utiliza

concomitantemente en la población destinataria del letrozol) indicaron que la administración

simultánea

Femara

estos

fármacos

causa

interacciones

farmacológicas

clínicamente significativas.

En una revisión de la base de datos de ensayos clínicos no se encontraron indicios de otras

interacciones

importantes,

desde

punto

vista

clínico,

otros

fármacos

prescripción habitual.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres en edad de procrear (y medidas anticonceptivas, si fuera pertinente)

Desde la comercialización de Femara no se ha notificado ningún caso de aborto espontáneo

o de anomalías congénitas en hijos de mujeres que habían tomado este medicamento

(véase el apartado A

DVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

). El médico ha de plantear la necesidad

utilizar

métodos

anticonceptivos

adecuados

mujeres

puedan

quedarse

embarazadas, incluidas las mujeres perimenopáusicas o las que han entrado recientemente

posmenopausia,

hasta

haya

establecido

completo

estado

posmenopáusico (véase el apartado D

ATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA

Embarazo

Femara está contraindicado durante el embarazo (véase el apartado C

ONTRAINDICACIONES

Se han notificado casos aislados de defectos congénitos (fusión de los labios de la vulva,

genitales ambiguos) en embarazadas expuestas a Femara (véase también el apartado

ATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA

Lactancia

Femara está contraindicado durante la lactancia (véase el apartado C

ONTRAINDICACIONES

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

Durante el tratamiento con Femara, se han registrado casos de fatiga y mareos, y también

somnolencia de forma ocasional, por lo que se aconseja tener cautela al conducir o utilizar

máquinas.

Sobredosis:

Se han registrado casos aislados de sobredosis con el uso de Femara.

No se conoce ningún tratamiento específico de la sobredosis; el tratamiento deberá ser

sintomático y de apoyo.

Propiedades farmacodinámicas:

Modo de acción

La eliminación de los efectos estimulantes mediados por los estrógenos es un requisito

previo para lograr la respuesta del tumor cuando el crecimiento del tejido tumoral depende

de la presencia de estrógenos. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos se

producen

fundamentalmente

acción

enzima

aromatasa,

convierte

andrógenos

suprarrenales

—principalmente

androstenodiona

testosterona—

estrona (E1) y estradiol (E2). La inhibición de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos

periféricos y en el propio tejido canceroso puede lograrse, pues, mediante la inhibición

específica de la enzima aromatasa.

El letrozol es un inhibidor no esteroide de la aromatasa. Inhibe a esta enzima uniéndose de

forma competitiva al grupo hemo de la subunidad citocromo P

de la enzima, lo que

conduce a una disminución de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos.

Farmacodinamia

En mujeres posmenopáusicas sanas, la administración de dosis únicas de 0,1 mg, 0,5 mg y

2,5 mg de letrozol reduce las concentraciones séricas de estrona y estradiol en un 75% a

78% y un 78% respecto a los valores iniciales, respectivamente. Se logra la reducción

máxima al cabo de 48-72 horas.

En pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, la administración de dosis

diarias de 0,1-5 mg reduce la concentración plasmática de estradiol, estrona y sulfato de

estrona en un 75%-95% respecto a los valores iniciales en todas las pacientes tratadas. Con

dosis iguales o superiores a 0,5 mg, muchos valores de la concentración de estrona y de

sulfato de estrona están por debajo del límite de detección analítica, lo cual indica que estas

dosis logran una mayor depresión estrogénica. En todas estas pacientes la depresión

estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento.

El letrozol inhibe de forma sumamente específica la actividad de la aromatasa. No se han

observado alteraciones de la esteroidogénesis suprarrenal. Tampoco se han apreciado

cambios

clínicamente

significativos

concentraciones

plasmáticas

cortisol,

aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH, ni en la actividad de la

renina plasmática en pacientes posmenopáusicas tratadas con dosis diarias de letrozol entre

0,1 mg

5 mg.

prueba

estimulación

ACTH

—practicada

cabo

12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg o

5 mg—

indicó

merma

alguna

producción

aldosterona

cortisol.

consecuencia, no se requieren suplementos de glucocorticoides ni de mineralocorticoides.

observaron

variaciones

concentraciones

plasmáticas

andrógenos

(androstenodiona y testosterona) en mujeres posmenopáusicas sanas tratadas con dosis

únicas

0,1 mg,

0,5 mg

2,5 mg

letrozol,

tampoco

concentraciones

plasmáticas de androstenodiona en pacientes posmenopáusicas que reciben dosis diarias

de 0,1 mg a 5 mg, lo cual indica que el bloqueo de la biosíntesis de estrógenos no comporta

una acumulación de precursores androgénicos. El letrozol no modifica las concentraciones

plasmáticas de LH y FSH en las pacientes, como tampoco la función tiroidea, a juzgar por la

captación de TSH, T4 y T3.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Tratamiento adyuvante

Estudio BIG 1-98

El estudio BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico, con doble enmascaramiento, en el que más

8000

mujeres

posmenopáusicas

cáncer

mama

incipiente

receptores

hormonales

fueron

asignadas

aleatoriamente

alguno

siguientes

grupos:

A) tamoxifeno durante 5 años;

B) Femara durante 5 años;

C) tamoxifeno durante 2 años y a continuación Femara durante 3 años;

D) Femara durante 2 años y luego tamoxifeno durante 3 años.

La variable de valoración principal fue la supervivencia sin enfermedad (SSE); las variables

secundarias de valoración de la eficacia fueron el tiempo transcurrido hasta la aparición de

metástasis a distancia (TMD), la supervivencia sin enfermedad a distancia (SSED), la

supervivencia global (SG), la supervivencia sin enfermedad sistémica (SSES), el cáncer de

mama contralateral invasivo y el tiempo transcurrido hasta la recidiva del cáncer de mama.

Resultados de eficacia tras un seguimiento de 26 meses y de 60 meses (mediana)

Los datos de la Tabla 2 reflejan los resultados del análisis básico principal (ABP) e incluyen

los datos obtenidos en los grupos de la monoterapia (A y B) y los datos de los dos grupos en

los que se cambió de tratamiento (C y D) tras una mediana de duración del tratamiento de

24 meses y una mediana del seguimiento de 26 meses, y tras una mediana de duración del

tratamiento de 32 meses y una mediana del seguimiento de 60 meses, respectivamente.

Las tasas de supervivencia sin enfermedad al cabo de 5 años fueron del 84% con Femara y

del 81,4% con el tamoxifeno.

Tabla 2

Análisis básico principal: Supervivencia sin enfermedad y supervivencia

global tras una mediana del seguimiento de 26 meses y de 60 meses

(población por intención de tratar)

Análisis básico principal

Seguimiento de 26 meses

(mediana)

Seguimiento de 60 meses

(mediana)

Femara

N = 4003

Tamoxife

N = 4007

(IC del 95%)

Femara

N = 400

Tamoxife

N = 4007

(IC del

95%)

Supervivencia sin

enfermedad (variable de

valoración principal) -

acontecimientos (definición

del protocolo

0,81

(0,70, 0,93)

0,003

0,86

(0,77, 0,96)

0,008

Supervivencia global

(variable de valoración

secundaria)

Número de muertes

0,86

(0,70, 1,06)

0,87

(0,75, 1,01)

RRI = razón de riesgos instantáneos; IC = intervalo de confianza.

Prueba de rangos logarítmicos, estratificada por la opción de asignación aleatoria y el uso de

quimioterapia (sí o no)

Acontecimientos de SSE: recidiva locorregional, metástasis a distancia, cáncer de mama

contralateral invasivo, segunda neoplasia maligna primaria (no mamaria), muerte por cualquier

causa sin un acontecimiento de cáncer anterior.

Resultados tras 96 meses (mediana) de seguimiento (sólo grupos monoterapéuticos)

En la Tabla 3 se presenta el análisis por grupos monoterapéuticos (AGM), que proporciona

una actualización a largo plazo de la eficacia de la monoterapia con Femara en comparación

con la monoterapia con tamoxifeno (mediana de la duración del tratamiento adyuvante:

5 años).

Tabla 3

Análisis por grupos monoterapéuticos: Supervivencia sin enfermedad y

supervivencia global tras una mediana de seguimiento de 96 meses

(población por intención de tratar)

Femara

N = 2463

Tamoxifeno

N = 2459

Razón de

riesgos

instantáneos

(IC del 95%)

Valor p

Acontecimiento de supervivencia sin

enfermedad (variable de valoración

principal)

0,87 (0,78, 0,97)

0,01

Tiempo transcurrido hasta la aparición

de metástasis a distancia (variable de

valoración secundaria)

0,86 (0,74, 1,01)

0,06

Supervivencia global (variable de

valoración secundaria) - muertes

0,89 (0,77, 1,02)

0,08

Análisis censurado de la SSE

0,83 (0,74, 0,92)

Análisis censurado de la SG

0,81 (0,70, 0,93)

Prueba de rangos logarítmicos, estratificada por la opción de asignación aleatoria y el

uso de quimioterapia (sí o no)

Acontecimientos de SSE: recidiva locorregional, metástasis a distancia, cáncer de

mama contralateral invasivo, segunda neoplasia maligna primaria (no mamaria), muerte

por cualquier causa sin un acontecimiento de cáncer anterior.

Las observaciones en el grupo del tamoxifeno se sometieron a censura estadística en

la fecha del cambio selectivo al tratamiento con letrozol.

Análisis de tratamientos secuenciales (ATS)

El análisis de tratamientos secuenciales (ATS) aborda la segunda cuestión importante del

estudio BIG 1-98, es decir, si la administración secuencial de tamoxifeno y letrozol sería

superior a la monoterapia. No hubo diferencias significativas en la SSE, la SG, la SSES o la

SSED a partir del cambio de tratamiento en comparación con la monoterapia (Tabla 4).

Tabla 4

Análisis de tratamientos secuenciales de la supervivencia sin enfermedad

con letrozol como tratamiento endocrino inicial (población del cambio de

tratamiento del ATS)

N.º de

acontecimiento

Razón de

riesgos

instantáneo

(IC del

97,5%)

Valor p

modelo

de Cox

[Letrozol→]Tamoxif

1.460

1,03

(0,84, 1,26)

0,72

Letrozol

1.463

Definición del protocolo, que incluye segundas neoplasias malignas primarias no

mamarias después del cambio de tratamiento /más allá de 2 años.

Ajustada según el uso de quimioterapia.

hubo

diferencias

significativas

SSE,

SSES

SSED

comparaciones pareadas de los ATS a partir de la aleatorización (Tabla 5).

Tabla 5

Análisis de tratamientos secuenciales a partir de la aleatorización (ATS-A)

de la supervivencia sin enfermedad (población del ATS-A por intención de

tratar)

[Letrozol→]Tamoxife

Letrozol

Número de pacientes

1.540

1.546

Número de pacientes con acontecimientos de

SSE (definición del protocolo)

Razón de riesgos instantáneos

(IC del 99%)

1,04 (0,85, 1,27)

[Letrozol→]Tamoxife

Tamoxifeno

Número de pacientes

1.540

1.548

Número de pacientes con acontecimientos de

SSE (definición del protocolo)

Razón de riesgos instantáneos

(IC del 99%)

0,92 (0,75, 1,12)

Ajustada según el uso de quimioterapia (sí o no)

626 (40%) pacientes pasaron selectivamente al tratamiento con letrozol después del

desvelamiento de la asignación del grupo del tamoxifeno en 2005.

Estudio D2407

estudio

D2407

estudio

seguridad

después

autorización

comercialización, multicéntrico, aleatorizado, sin enmascaramiento, que se diseñó para

comparar los efectos del tratamiento adyuvante con letrozol y tamoxifeno sobre la densidad

mineral ósea (DMO) y los lípidos séricos. Se asignó a un total de 263 pacientes al

tratamiento con letrozol durante 5 años o con tamoxifeno durante 2 años seguido por letrozol

durante 3 años.

A los 24 meses se observó una diferencia estadísticamente significativa en la variable

principal de valoración; la DMO en la columna lumbar (L2-L4) mostró una disminución del

4,1% (mediana) con el letrozol en comparación con un aumento del 0,3% (mediana) con el

tamoxifeno.

Ninguna de las pacientes que tenían una DMO normal al inicio del estudio presentó una

osteoporosis durante los 5 años de tratamiento, y sólo una paciente que tenía osteopenia al

inicio del estudio (puntuación T de -1,9) desarrolló una osteoporosis durante el período de

tratamiento (la evaluación se hizo mediante una revisión central).

Los resultados de la DMO de la cadera total fueron similares a los obtenidos en la columna

lumbar, si bien menos pronunciados.

Aunque las diferencias entre tratamientos al cabo de 5 años fueron menos pronunciadas, de

modo que no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos en los

cambios clínicamente importantes relacionados en la DMO definidos en el protocolo, en

conjunto, se mantuvieron diferencias sustanciales en los efectos de los dos tratamientos en

la DMO y los acontecimientos óseos. En las pacientes con una puntuación T normal al inicio

del estudio, la proporción de pacientes con una reducción de al menos el 6% en la DMO de

la columna lumbar en un plazo de un año o con disminuciones acumuladas de al menos el

8% durante todo el período de tratamiento fue mayor en el grupo del letrozol que en el grupo

del tratamiento secuencial. Aunque en general no hubo diferencias significativas entre los

grupos de tratamiento en cuanto a las fracturas clínicas, tres cuartas partes de las fracturas

registradas

grupo

tratamiento

secuencial

ocurrieron

después

pasar

tratamiento

letrozol.

embargo,

tanto

facturas

clínicas

como

fracturas

inminentes tendieron a ocurrir en pacientes con un estado óseo comprometido, es decir, en

pacientes con puntuaciones T de la DMO más bajas al inicio del estudio, así como en

pacientes con antecedentes de fracturas. En el contexto del tratamiento adyuvante se han

notificado

algunas

reacciones

adversas

frecuencias

notablemente

diferentes.

siguientes

tablas

aportan

información

sobre

diferencias

significativas

entre

monoterapia con Femara en comparación con la monoterapia con tamoxifeno, y en el

tratamiento secuencial con Femara y tamoxifeno.

Tabla 6

Monoterapia adyuvante con Femara en comparación con la monoterapia

con tamoxifeno - Acontecimientos adversos con diferencias significativas

Femara

N = 2448

Tamoxifeno

N = 2447

Durante el

tratamiento

(mediana de

5 años)

En cualquier

momento

después de

aleatorizació

n (mediana

de 96 meses)

Durante el

tratamiento

(mediana de

5 años)

En cualquier

momento

después de

aleatorizació

n (mediana

de 96 meses)

Fractura ósea

10,2%

14,7%

7,2%

11,4%

Osteoporosis

5,1%

5,1%

2,7%

2,7%

Acontecimientos

tromboembólicos

2,1%

3,2%

3,6%

4,6%

Infarto de miocardio

1,0%

1,7%

0,5%

1,1%

Hiperplasia de

endometrio / cáncer de

endometrio

0,2%

0,4%

2,3%

2,9%

Nota: La mediana de la duración del tratamiento fue de 60 meses. El período de

notificación incluye el período de tratamiento más 30 días después de la conclusión del

tratamiento.

«En cualquier momento después de la aleatorización» incluye el período de seguimiento

tras finalizar o suspender el tratamiento del estudio.

Tabla 7

Tratamiento secuencial en comparación con la monoterapia con Femara -

Acontecimientos adversos con diferencias significativas

Monoterapia con

Femara

5 años

Femara

>Tamoxifeno

2 años + 3 años

Tamoxifeno

>Femara

2 años + 3 años

N = 1535

N = 1527

N = 1541

Fracturas óseas

10,0%

7,7%*

9,7%

Trastornos

proliferativos del

endometrio

0,7%

3,4%**

1,7%**

Hipercolesterolemia

52,5%

44,2%*

40,8%*

Sofocos

37,6%

41,7%**

43,9%**

Hemorragia vaginal

6,3%

9,6%**

12,7%**

* Significativamente menos que con la monoterapia con Femara.

** Significativamente más que con la monoterapia con Femara.

Nota: El período de notificación incluye el período de tratamiento más 30 días después de

la conclusión del tratamiento.

Tratamiento adyuvante de continuación (MA-17)

En un estudio multicéntrico, con doble enmascaramiento, aleatorizado y comparativo con

placebo (MA-17), más de 5100 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario y

presencia de receptores confirmada o desconocida que habían finalizado el tratamiento

adyuvante con tamoxifeno (de 4,5 a 6 años) fueron asignadas aleatoriamente al tratamiento

con Femara o al placebo durante 5 años.

La variable principal de valoración fue la supervivencia sin enfermedad, definida como el

intervalo entre la aleatorización y la primera aparición de una recidiva locorregional, una

metástasis a distancia o cáncer de mama contralateral.

primer

análisis

provisional

planificado,

tras

mediana

seguimiento

unos

28 meses

pacientes

sometieron

seguimiento

durante

menos

38 meses) mostró que Femara redujo significativamente el riesgo de recidiva del cáncer de

mama en un 42% en comparación con el placebo (RRI: 0,58; IC del 95%: 0,45, 0,76;

p = 0,00003).

observó

ventaja

letrozol

independientemente

estado

respecto a la afectación de los ganglios linfáticos. No hubo diferencias significativas en

cuanto a la supervivencia global (Femara: 51 muertes, placebo: 62 muertes; RRI: 0,82; IC

del 95%: 0,56, 1,19).

consecuencia,

tras

primer

análisis

provisional,

desveló

asignación

tratamientos del estudio y se prosiguió el mismo sin enmascaramiento; se permitió que las

pacientes del grupo del placebo pasaran al tratamiento con Femara durante un período de

hasta 5 años.

Más del

las pacientes

idóneas (las que

estaban

libres

enfermedad al desvelarse la asignación del tratamiento) optaron por pasar al tratamiento

con Femara. El análisis final incluyó a 1551 mujeres que pasaron del placebo a Femara al

cabo de una mediana de 31 meses (intervalo de 12 a 106 meses) tras la finalización del

tratamiento adyuvante con tamoxifeno. La mediana de la duración del tratamiento con

Femara después del cambio desde el placebo fue de 40 meses.

El análisis final que se realizó tras un seguimiento de 62 meses (mediana) confirmó la

reducción significativa del riesgo de recidiva del cáncer de mama con Femara.

Tabla 8

Supervivencia sin enfermedad y supervivencia global (población por

intención de tratar modificada)

Seguimiento de 28 meses (mediana)

Seguimiento de 62 meses

(mediana)

Letrozol

N = 2582

Placebo

N = 2586

RRI (IC del

95%)

Valor p

Letrozol

N = 2582

Placebo

N = 2586

RRI (IC del

95%)

Valor p

Supervivencia sin

enfermedad

Acontecimientos

92 (3,6%)

(6,0%)

0,58

(0,45, 0,76)

0,00003

(8,1%)

(11,1%)

0,75

(0,63, 0,89)

Tasa de SSE a los

4 años

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Supervivencia sin enfermedad

, incluidas las muertes por cualquier causa

Acontecimientos

(4,7%)

(7,5%)

0,62

(0,49, 0,78)

(13,3%)

(15,5%)

0,89

(0,77, 1,03)

Tasa de SSE a los

5 años

90,5%

80,8%

88,8%

86,7%

Metástasis a

distancia

Acontecimientos

57 (2,2%)

93 (3,6%)

0,61

(0,44, 0,84)

(5,5%)

(6,5%)

0,88

(0,70, 1,10)

Supervivencia

global

Muertes

51 (2,0%)

62 (2,4%)

0,82

(0,56, 1,19)

(9,1%)

(9,0%)

1,13

(0,95,

1,36)

Muertes

(9,1%)

(6,6%)

0,78

(0,64, 0,96)

RRI = razón de riesgos instantáneos; IC = intervalo de confianza.

Cuando se desveló la asignación de tratamiento del estudio, en 2003, 1551 pacientes

del grupo del placebo (el 60% de las pacientes aptas para cambiar de tratamiento, es

decir, las que estaban libres de la enfermedad) pasaron al tratamiento con letrozol

31 meses después de la aleatorización (mediana). Los análisis que aquí se presentan

ignoran el cambio selectivo de grupo de tratamiento.

Estratificada según el estado respecto a los receptores, el estado respecto a la afectación

de los ganglios linfáticos y la quimioterapia adyuvante previa.

Definición del protocolo de los acontecimientos de supervivencia sin enfermedad: recidiva

locorregional, metástasis a distancia o cáncer de mama contralateral.

Análisis exploratorio, en el que los períodos de seguimiento se sometieron a censura

estadística en la fecha del cambio de tratamiento (de producirse) en el grupo del placebo.

Mediana del seguimiento de 62 meses.

Seguimiento de 28 meses (mediana)

Seguimiento de 62 meses

(mediana)

Letrozol

N = 2582

Placebo

N = 2586

RRI (IC del

95%)

Valor p

Letrozol

N = 2582

Placebo

N = 2586

RRI (IC del

95%)

Valor p

Mediana del seguimiento hasta el cambio de tratamiento (en el caso de que tuviera lugar) de

37 meses.

En el subestudio óseo de MA-17, en el que se administró simultáneamente calcio y

vitamina D, se observaron disminuciones de la DMO en comparación con el inicio del

estudio

fueron

mayores

Femara

placebo.

única

diferencia

estadísticamente significativa tuvo lugar al cabo de 2 años y se refirió a la DMO en la cadera

total (mediana de la disminución del 3,8% con el letrozol y del 2,0% con el placebo).

En el subestudio de los lípidos de MA-17, no se hallaron diferencias significativas entre el

letrozol y el placebo en lo que respecta al colesterol total y a cualquiera de las fracciones

lipídicas.

En el subestudio de la calidad de vida actualizado no hubo diferencias significativas entre los

tratamientos en lo que se refiere a la puntuación del componente físico o la puntuación del

componente mental de la escala SF-36, ni tampoco en la puntuación de ningún dominio de

dicha escala. En lo que respecta a la escala de la calidad de vida específica de la

menopausia (MENQOL), la proporción de pacientes que sufrieron síntomas (generalmente

en el primer año de tratamiento) debidos a la privación estrogénica —sofocos y sequedad

vaginal— fue significativamente mayor en el grupo de Femara que en el grupo del placebo.

El síntoma que afectó a la mayoría de las pacientes de ambos grupos de tratamiento fue el

dolorimiento muscular, con una diferencia estadísticamente significativa a favor del placebo.

Tratamiento neoadyuvante

llevó

cabo

ensayo

doble

enmascaramiento

(P024)

337 mujeres

posmenopáusicas con cáncer de mama a las que se asignó aleatoriamente al tratamiento

con Femara en dosis de 2,5 mg durante 4 meses o al tratamiento con tamoxifeno durante

4 meses. Al inicio del estudio, todas las pacientes tenían tumores en estadio T2-T4c, N0-2,

M0, con presencia de receptores de estrógenos, de progesterona o de ambos, y en ninguna

de las pacientes habría estado indicado el tratamiento quirúrgico conservador de la mama.

Considerando las evaluaciones clínicas, la proporción de respuestas objetivas fue del 55%

en el grupo de Femara y del 36% en el grupo del tamoxifeno (p <0,001). Este dato fue

confirmado constantemente mediante ecografía (35% con Femara y 25% con el tamoxifeno;

p = 0,04) y mamografía (34% con Femara y 16% con el tamoxifeno; p <0,001). En total, el

45% de las pacientes del grupo de Femara y el 35% de las pacientes del grupo del

tamoxifeno (p = 0,02) se sometieron a cirugía conservadora de la mama. Durante el período

de tratamiento de 4 meses previo a la operación, el 12% de las pacientes tratadas con

Femara

las tratadas

tamoxifeno presentaron

una progresión

enfermedad en la evaluación clínica.

Tratamiento de primera línea

Se realizó un

ensayo

controlado,

doble enmascaramiento,

comparó Femara

(letrozol) en dosis de 2,5 mg con el tamoxifeno en dosis de 20 mg como tratamiento de

primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907

mujeres, el letrozol fue superior al tamoxifeno en lo que respecta al tiempo transcurrido

hasta la progresión (variable de valoración principal) y en la respuesta objetiva global, el

tiempo transcurrido hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico.

Los resultados se resumen en la Tabla 9.

Tabla 9

Resultados tras un período de seguimiento de 32 meses (mediana)

Variable

Estadístico

Femara

N = 453

Tamoxifeno

N = 454

Tiempo transcurrido

hasta la progresión

Mediana

9,4 meses

6,0 meses

(IC del 95% de la

mediana)

(8,9, 11,6 meses)

(5,4, 6,3 meses)

Razón de riesgos

instantáneos (RRI)

0,72

(IC del 95% de la

RRI)

(0,62, 0,83)

p<0,0001

Tasa de respuesta

objetiva (TRO)

Respuesta completa

+repuesta parcial

145 (32%)

95 (21%)

(IC del 95% de la

tasa)

(28, 36%)

(17, 25%)

Razón de

posibilidades

1,78

(IC del 95% de la

razón de

posibilidades)

(1,32, 2,40)

p = 0,0002

El tiempo transcurrido hasta la progresión y la tasa de respuesta fueron significativamente

mayores con el letrozol, independientemente de si se había administrado o no tratamiento

adyuvante

antiestrógenos.

tiempo

transcurrido

hasta

progresión

significativamente mayor con el letrozol independientemente del sitio dominante de la

enfermedad. La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión fue de 12,1 meses con

Femara y de 6,4 meses con el tamoxifeno en las pacientes con afectación de los tejidos

blandos sólo, y fue de 8,3 meses con Femara y de 4,6 meses con el tamoxifeno en las

pacientes con metástasis viscerales.

El diseño del estudio permitía que, tras la progresión de la enfermedad, las pacientes

pasaran a otro tratamiento o se retiraran del estudio. Cerca del 50% de las pacientes

pasaron al grupo de tratamiento opuesto, y el cambio de tratamiento fue prácticamente

completo al cabo de 36 meses. La mediana del tiempo transcurrido hasta el cambio de

tratamiento fue de 17 meses (de Femara al tamoxifeno) y de 13 meses (del tamoxifeno a

Femara).

La administración de Femara en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama

avanzado se tradujo en una supervivencia global de 34 meses (mediana) en comparación

con 30 meses (mediana) con el tamoxifeno (valor p de la prueba de rangos logarítmicos de

0,53, no significativo). La ausencia de una ventaja con Femara en cuanto a la supervivencia

global puede explicarse por el diseño cruzado del estudio.

Tratamiento de segunda línea

Se llevaron a cabo dos ensayos clínicos debidamente controlados en los que se compararon

dosis

letrozol

(Femara

0,5 mg

2,5 mg)

acetato

megestrol

aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama

avanzado que habían sido tratadas previamente con antiestrógenos.

Al comparar la dosis de 2,5 mg de letrozol con el acetato de megestrol, no se apreciaron

diferencias estadísticamente significativas en el tiempo transcurrido hasta la progresión

(p = 0,07). Se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en favor del letrozol

2,5 mg en comparación con el acetato de megestrol en la tasa de respuesta tumoral objetiva

global (24% frente al 16%, p = 0,04) y en el tiempo transcurrido hasta el fracaso del

tratamiento (p = 0,04). La supervivencia global no difirió significativamente entre ambos

grupos (p = 0,2).

En el segundo estudio, la tasa de respuesta no fue significativamente diferente con el

letrozol en dosis de 2,5 mg y con la aminoglutetimida (p = 0,06). El letrozol en dosis de

2,5 mg fue estadísticamente superior a la aminoglutetimida en lo que respecta al tiempo

transcurrido hasta la progresión (p = 0,008), el tiempo transcurrido hasta el fracaso del

tratamiento (p = 0,003) y la supervivencia global (p = 0,002).

Cáncer de mama masculino

No se ha estudiado el uso de Femara en varones con cáncer de mama.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Absorción

letrozol

absorbe

forma

rápida

completa

tracto

gastrointestinal

(biodisponibilidad

absoluta

media:

99,9%).

ingestión

concomitante

alimentos

disminuye ligeramente la velocidad de absorción (mediana del t

máx

: 1 hora en ayunas frente

a 2 horas con la administración posprandial; media de la C

máx

129 ± 20,3 nmol/l en ayunas

y 98,7 ± 18,6 nmol/l con la administración posprandial), pero el grado de absorción (AUC) no

varía. No se considera que este leve efecto sobre la velocidad de absorción revista interés

clínico, por lo que el letrozol puede administrarse con independencia del horario de las

comidas.

Distribución

El letrozol se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en un 60%, sobre todo a la

albúmina (55%). La concentración de letrozol en los eritrocitos es aproximadamente un 80%

de la apreciada en el plasma. Tras la administración de 2,5 mg de

C-letrozol, cerca del

82% de la radiactividad en el plasma corresponde al compuesto inalterado. Así pues, la

exposición sistémica a los metabolitos es reducida. El letrozol se distribuye amplia y

rápidamente hacia los tejidos. El volumen aparente de distribución en el estado estacionario

es aproximadamente de 1,87

0,47 l/kg.

Biotransformación y metabolismo

La transformación metabólica en el metabolito carbinol farmacológicamente inactivo es la

principal vía de eliminación del letrozol (CL

2,1 l/h), aunque es relativamente lenta en

comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Las formas 3A4 y

2A6 del citocromo P

son capaces de convertir el letrozol en este metabolito. La formación

de metabolitos secundarios no identificados, así como la eliminación directa por vía renal o

fecal, constituyen una fracción minoritaria de la eliminación global del letrozol. En las dos

semanas

posteriores

administración

2,5 mg

C-letrozol

voluntarias

posmenopáusicas sanas, un 88,2%

7,6% de la radiactividad se recuperaba en la orina y

un 3,8% ± 0,9% en las heces. De la radioactividad recuperada en la orina durante un

máximo de 216 horas, al menos el 75% (84,7% ± 7,8% de la dosis) correspondía al

glucurónido

metabolito

carbinol,

aproximadamente

metabolitos

identificados y el 6% al letrozol inalterado.

Eliminación

La semivida de eliminación terminal aparente en el plasma es de unos 2 a 4 días. Tras la

administración diaria de 2,5 mg, las concentraciones estacionarias se alcanzan en 2 a 6

semanas. Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario son unas 7 veces

mayores que las que se aprecian tras la administración de una dosis única de 2,5 mg, y de

1,5 a 2 veces superiores a los valores en el estado estacionario que cabría esperar en

función de las concentraciones determinadas tras una dosis única, lo cual indica cierta falta

de linealidad en la farmacocinética del letrozol cuando se administran 2,5 mg al día. Las

concentraciones en el estado estacionario se mantienen con el tiempo, por lo que cabe

suponer que no se produce una acumulación continua del letrozol.

Linealidad y ausencia de linealidad

La farmacocinética del letrozol fue proporcional a la dosis después de administrar dosis

orales únicas de hasta 10 mg (intervalo de dosis: de 0,01 mg a 30 mg) y después de dosis

diarias de hasta 1,0 mg (intervalo de dosis: de 0,1 mg a 5 mg). Tras administrar una dosis

oral única de 30 mg, se produjo un aumento del valor del AUC desproporcionado respecto a

dosis.

dosis

diarias

2,5 mg

5 mg,

valores

aumentaron

aproximadamente

veces

lugar

veces,

respectivamente,

comparación con la dosis de 1,0 mg/d. Así pues, la dosis recomendada de 2,5 mg/d puede

ser una dosis limítrofe con la que se hace aparente el inicio del aumento desproporcionado

del AUC respecto a la dosis, mientras que con 5 mg/d dicho aumento desproporcionado

respecto a la dosis es más pronunciado. Es probable que este aumento desproporcionado

respecto a la dosis se deba a la saturación de los procesos de eliminación metabólicos. Se

alcanzaron concentraciones estacionarias al cabo de 1 a 2 meses con todas las pautas

posológicas examinadas (0,1-5,0 mg/d).

Poblaciones especiales

Ancianos

La edad no afecta a la farmacocinética del letrozol.

Disfunción renal

En un estudio que incluyó a 16 mujeres posmenopáusicas voluntarias con diversos grados

de función renal (depuración de creatinina en 24 horas de 9 ml/min a 116 ml/min), no se

observó efecto alguno en la exposición sistémica farmacocinética del letrozol después de la

dosis única de 2,5 mg. Además del estudio mencionado, que evaluó la influencia de la

disfunción renal en el letrozol, se llevó a cabo un análisis de covariables en los datos de dos

estudios fundamentales (estudios AR/BC2 y AR/BC3). La depuración de creatinina (CLcr)

calculada

(intervalo

estudio AR/BC2:

ml/min

187 ml/min;

intervalo

estudio AR/BC3: 10 ml/min a 180 ml/min]) no evidenció una asociación estadísticamente

significativa con las concentraciones mínimas del letrozol en el plasma en el estado

estacionario (C

mín

). Por otra parte, los datos de los estudios AR/BC2 y AR/BC3 en el

tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico no evidenciaron efectos

adversos del letrozol en la CLcr ni una alteración de la función renal.

Así pues, no es necesario ajustar la dosis en las pacientes con disfunción renal (CLcr ≥10

ml/min). Se dispone de escasa información sobre las pacientes con disfunción renal grave

(CLcr <10 ml/min).

Disfunción hepática

En un estudio similar con sujetos con diversos grados de función hepática, la media del AUC

de los voluntarios con disfunción hepática moderada (clase B de la escala de Child-Pugh)

fue un 37% mayor que en los sujetos normales, pero seguía estando dentro del intervalo de

valores observados en individuos sin alteración de la función hepática. En un estudio de la

farmacocinética del letrozol después de administrar una dosis oral única en 8 sujetos con

cirrosis hepática y disfunción hepática grave (clase C de la escala de Child-Pugh) en

comparación con voluntarios sanos (n = 8), el AUC y el t

aumentaron en un 95% y un

187%, respectivamente. Cabe esperar, pues, que las pacientes con cáncer de mama y

disfunción hepática grave estén expuestas a concentraciones más elevadas de letrozol que

las pacientes sin tal disfunción. Sin embargo, dado que no se observó un aumento de la

toxicidad en las mujeres que recibieron dosis de 5 mg/d o 10 mg/d, no parece justificado

reducir la dosis en pacientes con disfunción hepática grave, si bien conviene vigilar de cerca

a tales pacientes. Además, en dos estudios debidamente controlados en los que participaron

359 pacientes con cáncer de mama avanzado, ni la disfunción renal (depuración de

creatinina

estimada:

20 ml/min

50 ml/min)

disfunción

hepática

afectaron

concentración de letrozol.

DATOS SOBRE SEGURIDAD PRECLÍNICA

varios

estudios

toxicidad

preclínica

realizados

especies

convencionales

animales no

habido indicios

toxicidad

general

toxicidad

los órganos

afectados.

El letrozol en dosis de hasta 2000 mg/kg produjo un cierto grado de toxicidad aguda en los

roedores expuestos. En los perros, el letrozol en dosis de 100 mg/kg produjo signos de

toxicidad moderada.

En los estudios de toxicidad tras dosis repetidas realizados en ratas y perros durante

períodos de hasta 12 meses, los principales hallazgos observados pueden atribuirse a la

actividad

farmacológica

compuesto.

dosis

exenta

efectos

adversos

0,3 mg/kg en ambas especies.

La administración oral de letrozol a ratas hembra redujo el cociente de apareamiento y de

gestación y aumentó las pérdidas anteriores a la implantación.

estudio

realizado

ratas

jóvenes,

letrozol

produjo

anomalías

óseas,

neuroendocrinas y en la función reproductora atribuibles a sus efectos farmacológicos. La

maduración ósea y el crecimiento óseo disminuyeron en los machos y aumentaron en las

hembras a partir de la dosis menor (0,003 mg/kg al día). A esa dosis se observó asimismo

una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en las hembras. En el mismo estudio,

la menor fecundidad que se apreció con todas las dosis se acompañó de hipertrofia de la

hipófisis, anomalías en los testículos, como la degeneración del epitelio de los túbulos

seminíferos, y de atrofia del aparato reproductor femenino. Salvo el tamaño del hueso en las

hembras y las anomalías morfológicas en los testículos, todos los efectos resultaron al

menos parcialmente reversibles.

Los estudios in vitro e in vivo del poder mutágeno del letrozol no evidenciaron signos de

genotoxicidad.

En un estudio de carcinogenia de 104 semanas de duración, no se detectaron tumores

asociados al tratamiento en las ratas macho. En las ratas hembra se observó una baja

incidencia de tumores de mama benignos y malignos con todas las dosis de letrozol.

En un estudio de carcinogenia de 104 semanas de duración realizado en ratones, no se

apreciaron tumores relacionados con el tratamiento en los machos. En las hembras, se halló

un aumento generalmente relacionado con la dosis de la incidencia de tumores benignos de

las células de la granulosa y la teca del ovario con todas las dosis de letrozol que se

utilizaron.

consideró

estos

tumores

estaban

relacionados

inhibición

farmacológica de la síntesis de estrógenos y que podían deberse al aumento de la LH

resultante de la disminución de los estrógenos circulantes.

La administración oral de letrozol a ratas preñadas de la raza Sprague-Dawley trajo

aparejado un leve aumento de la incidencia de malformaciones fetales (cabeza abombada y

fusión de cuerpos vertebrales o vértebras) en los animales tratados. No se observaron

dichas malformaciones en los conejos blancos de Nueva Zelanda, ni fue posible discernir si

ello era una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la

biosíntesis

estrógenos)

bien

efecto

directo

propio

letrozol

(véanse

recomendaciones de los apartados C

ONTRAINDICACIONES

MBARAZO Y LACTANCIA

efectos

preclínicos

observados

limitan

asocian

actividad

farmacológica conocida del compuesto, que en materia de seguridad, y a efectos del uso en

el ser humano, es lo que único que interesa de los estudios con animales.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 30 de septiembre de 2015.

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