ETOPÓSIDO

Información principal

  • Denominación comercial:
  • ETOPÓSIDO
  • Dosis:
  • 22,84 mg/mL
  • formulario farmacéutico:
  • Inyección para infusión IV
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • ETOPÓSIDO
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m10094l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

ETOPÓSIDO

(ETOPÓSIDO)

Forma farmacéutica:

Inyección para infusión IV

Fortaleza:

22,84 mg/mL

Presentación:

Estuche por un bulbo de vidrio incoloro con 5 mL.

Titular del Registro Sanitario, país:

ALFARMA S.A., PANAMÁ, REPÚBLICA DE PANAMÁ.

Fabricante, país:

FRESENIUS KABI ONCOLOGY LIMITED, PLANTA BADDI 1,

SOLAN, INDIA.

Número de Registro Sanitario:

M-10-094-L01

Fecha de Inscripción:

28 de mayo de 2010

Composición:

Cada mL contiene:

Etopósido

*Se adiciona un 2 % de exceso

22,84 mg*

Alcohol bencílico

Alcohol deshidratado

30,0 mg

0,33 mL)

Polietilenglicol 300

Polisorbato 80

Ácido cítrico monohidratado

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ˚C. Protéjase de la luz. No congelar.

Indicaciones terapéuticas:

Etopósido inyectable está indicado en el manejo de los siguientes neoplasmas:

Tumores testiculares refractarios: Etopósido en la terapia de combinación con otros agentes

quimioterapéuticos aprobados en pacientes con tumores testiculares refractarios quienes ya

recibieron terapia quirúrgica, quimioterapéutica y radioterapéutica adecuada.

Cáncer de pulmón de células pequeñas: Etopósido en combinación con otros agentes

quimioterapéuticos aprobados como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer

de pulmón de células pequeñas.

Contraindicaciones:

Está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al etopósido o a

cualquier componente de las fórmulas.

No utilizar en niños menores de tres años.

Trastorno hepático grave.

En pacientes inmunodeprimidos está contraindicado el uso concomitante con la vacuna de

la fiebre Amarilla u otras vacunas vivas.

Lactancia

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Este

medicamento

contiene

alcohol

bencílico.

Puede

provocar

reacciones

tóxicas

reacciones anafilactoides en niños menores de 3 años de edad.

Se debe observar con frecuencia a los pacientes que se están tratando con etopósido para

la mielosupresión durante y después de la terapia. Se ha reportado la mielosupresión que

provoca la muerte después de la administración de etopósido. La supresión de la médula

ósea limitante de la dosis es la toxicidad más significativa asociada con la terapia con

etopósido. Por lo tanto, se deben obtener los siguientes estudios al inicio de la terapia y

antes de cada ciclo subsecuente de etopósido: conteo de plaquetas, hemoglobina, conteo

de glóbulos blancos y diferencial. La ocurrencia de un conteo de plaquetas inferior a

50,000/mm3 o un conteo absoluto de neutrófilos inferior a 500/mm3 es una indicación de

suspensión

terapia

adicional

hasta

recupere

suficientemente

conteos

sanguíneos.

evaluado

adecuadamente

toxicidad

etopósido

infundido

rápidamente en pacientes con insuficiencia renal o hepática. No se ha definido el perfil de

toxicidad de etopósido cuando se infunde en las dosis > 175 mg/m2.

El médico debe tener en cuenta la posible aparición de reacciones anafilácticas cuya

sintomatología incluye escalofríos, fiebre, taquicardia, broncoespasmo, disnea e hipotensión.

Se reportaron índices más altos de reacciones tipo anafiláctico en niños que recibieron

infusiones de etopósido en concentraciones mayores que las recomendadas. El papel que

juega la concentración de infusión (o el índice de infusion) en el desarrollo de reacciones

anafilácticas es incierto. El tratamiento es sintomático. La administración debe interrumpirse

inmediatamente,

iniciándose

administración

agentes

presores,

corticosteroides,

antihistamínicos o expansores de volumen según el criterio del médico. Pueden ocurrir

reacciones

sitio

inyección

durante

administración

etopósido.

Dada

posibilidad de extravasación, se recomienda a monitorear de cerca el sitio de infusión para

posible infiltración durante la administración del fármaco. Se desconocen tratamientos

específicos para las reacciones de extravasación.

El etopósido puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. El

etopósido es teratogénico en ratas y ratones en los niveles de dosis equivalentes a aquellos

clínicamente empleados por lo que se supone que también es teratogénico en humanos. No

existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Si se utiliza el fármaco durante el embarazo o si la paciente se embaraza durante el

tratamiento con este fármaco, la paciente debe advertirse del daño potencial al feto. Se debe

aconsejar a las mujeres en edad fértil a no embarazarse.

El etopósido se debe considerar un carcinógeno potencial en humanos. Se ha reportado la

ocurrencia de leucemia aguda con o sin una fase preleucémica en pocas ocasiones en

pacientes tratados con etopósido solo o en asociación con otros agentes neoplásicos. El

riesgo del desarrollo de un síndrome preleucémico o leucémico no está claro. No se han

realizado pruebas de carcinogenicidad con etopósido en animales de laboratorio.

General

En todas las ocasiones en donde se considera el uso de etopósido para la quimioterapia, el

médico debe evaluar la necesidad y la utilidad del fármaco frente al riesgo de reacciones

adversas. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles si se detectan con tiempo.

Si se presentan reacciones graves, se debe reducir la dosis del fármaco o se debe

interrumpir y debe tomarse medidas correctivas apropiadas de acuerdo con el criterio clínico

del médico. Se debe realizar con precaución la restitución de la terapia con etopósido y con

consideración apropiada de la necesidad adicional del fármaco y la atención en cuanto a

una posible recurrencia de toxicidad. Los pacientes con la albúmina sérica baja pueden

estar en un riesgo incrementado de toxicidades asociadas con etopósido.

Pruebas de laboratorio

Se deben realizar periódicamente los conteos sanguíneos completos durante el ciclo del

tratamiento con etopósido. Pueden realizarse antes de cada ciclo de terapia y en intervalos

adecuados durante y después de terapia.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, se debe considerar la siguiente modificación de dosis

inicial con base en la eliminación de creatinina medida:

Eliminación de creatinina medida

> 50 ml/min

15 – 50 ml/min

Etopósido

100% de la dosis

75% de la dosis

La dosificación subsecuente de etopósido se debe basar en la tolerancia del paciente y en el

efecto clínico. Se debe aplicar ajustes de dosis equivalentes de etopósido.

Los datos no están disponibles en pacientes con eliminaciones de creatinina < 15 ml/min y

se debe considerar la reducción de la dosis adicional en estos pacientes.

Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad

El etopósido no fue mutagénico en la valoración de mutagenicidad microbiana in vitro de

Ames y en la valoración de mutación inversa de E. coli WP2 uvrA. Ya que el etopósido se

convierte rápida y completamente en etopósido in vivo y se ha mostrado ser mutagénico en

la valoración de Ames, se considera como un mutágeno potencial in vivo. En ratas, una

dosis oral de etopósido en 86.0 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la dosis humana en

mg/m2) o superior administrada durante 5 días consecutivos causó la atrofia testicular

irreversible. La atrofia testicular irreversible también se presentó en ratas tratadas con

etopósido

administrado

intravenosamente

durante

días

5.11

mg/kg/día

(aproximadamente 1/2 de la dosis humana en mg/m2).

Embarazo

Embarazo categoría D

El etopósido puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se ha

mostrado que el etopósido es teratogénico en ratones y ratas y, por lo tanto, es probable

que etopósido es también teratogénico. En ratas, una dosis intravenosa de etopósido de 0.4

mg/kg/día (aproximadamente 1/20 de la dosis humana en mg/m2) durante organogénesis

causó la toxicidad maternal, embriotoxicidad y teratogenicidad (anormalidades esqueléticas,

exencefalia,

encefalocele

anoftalmia);

dosis

más

altas

mg/kg/día

(aproximadamente 1/7 y 1/2 de la dosis humana en mg/m2) causó el 90% y 100% de las

resorciones embrionarias. En ratones. Una dosis única de 1.0 mg/kg (1/16 de la dosis

humana en mg/m2) de etopósido administrado intraperitonealmente en los días 6, 7 o 8 de

gestación causó embriotoxicidad, anormalidades craneales y malformaciones esqueléticas

principales. Una dosis intraperitoneal de 1.5 mg/kg (aproximadamente 1/10 de la dosis

humana en mg/m2) en el día 7 de gestación causó un incremento de incidencia de muerte

intrauterina y malformaciones fetales y una disminución significativa del peso corporal

promedio del feto.

Mujeres en lactancia

Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche humana. Ya que varios fármacos se

excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves por

etopósido en lactantes, se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o

suspender el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Uso pediátrico

No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos. Se reportaron

reacciones anafilácticas en pacientes pediátricos que recibieron etopósido.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de etopósido para el tratamiento de tumores testiculares refractarios no

incluyeron suficientes números de pacientes de 65 años de edad o mayor para determinar si

ellos respondían diferente que los pacientes más jóvenes. De más de 600 pacientes en

cuatro estudios clínicos en las base de datos NDA que recibieron etopósido en combinación

con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer de pulmón de células

pequeñas, aproximadamente una tercera parte fue mayor que 65 años de edad. Cuando se

determinó que la edad avanzada era un factor pronóstico de respuesta o supervivencia en

estos estudios, se realizaron las comparaciones entre los grupos de tratamiento para los

subgrupos mayores.

En un estudio (etopósido en combinación con ciclofosfamida y vincristina comparado con

ciclofosfamida y vincristina o ciclofosfamida, vincristina y doxorrubicina) en el cual la edad

fue un factor pronóstico significativo para la supervivencia, se observó un beneficio de

supervivencia para los pacientes de edad avanzada del régimen de etopósido comparado

con los regímenes de control. No se observaron diferencias en la mielosupresión entre los

pacientes de edad avanzada y los más jóvenes en estos estudios excepto una frecuencia

incrementada de leucopenia grado III o IV de la OMS entre los pacientes de edad avanzada

en un estudio de etopósido en combinación con cisplatino. En este estudio, los pacientes de

edad avanzada también tuvieron más anorexia, mucositis, deshidratación, somnolencia y

niveles BUN elevados que los pacientes más jóvenes.

En cinco estudios de etopósido como agente único en pacientes con varios tipos de

tumores, el 34% de pacientes tenían 65 años o más de edad. La leucopenia grado III o IV de

la OMS, granulocitopenia y astenia fueron más frecuentes entre los pacientes de edad

avanzada.

Los pacientes de edad avanzada pueden ser más sensibles a algunos de los efectos

adversos conocidos de etopósido, incluyendo mielosupresión, efectos gastrointestinales,

complicaciones infecciosas y alopecia.

Aunque se observaron algunas diferencias menores en los parámetros farmacocinéticos

entre los pacientes de edad avanzada y más jóvenes, estas diferencias no se consideraron

clínicamente significativas.

Se conoce que el etopósido y sus metabolitos se excretan sustancialmente por el riñón y el

riesgo

reacciones

adversas

etopósido

puede

mayor

pacientes

insuficiencia renal. Debido a que los pacientes de edad avanzada son más probables de

tener la función renal disminuida, se debe tomar precaución en la selección de dosis y

puede ser útil monitorear la función renal.

Efectos indeseables:

El etopósido se ha encontrado ser bien tolerado como un agente único en los estudios

clínicos

involucran

pacientes

gran

variedad

malignidades

combinación con cisplatino en 60 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas. Los

efectos

adversos

más

frecuentes

clínicamente

significativos

fueron

leucopenia

neutropenia.

Las incidencias de los efectos adversos en la siguiente tabla se derivan de los estudios en

los cuales se administró etopósido como un agente único. Un total de 98 pacientes

recibieron la dosis total en o arriba de 450 mg/m2 en un programa de 5 días consecutivos o

de días 1, 3 y 5 durante el primer ciclo de terapia.

Tabla 3. Resumen de eventos adversos reportados con etopósido como agente único

después del ciclo 1 con la dosis total de cinco días de ≥ 450 mg/m2

Porcentaje de pacientes

Toxicidad hematológica

Leucopenia

<4000/mm3

<1000/mm3

Neutropenia

<2000/mm3

<500/mm3

Trombocitopenia

<100,000/mm3

<50,000/mm3

Anemia

<11 g/dL

<8 g/dL

Toxicidad gastrointestinal

Náusea o vómito

Anorexia

Mucositis

Constipación

Dolor abdominal

Diarrea

Alteración del gusto

Astenia / malestar

Alopecia

Escalofríos o fiebre

Mareo

Extravasación / Flebitis

Toxicidad hematológica

La mielosupresión después de la administración de etopósido se relaciona con la dosis y

limitante de la dosis con los conteos más bajos de leucocitos que ocurren del día 15 al día

22 después de iniciar la terapia con el fármaco, los conteos más bajos de granulocitos que

ocurren el día 12 a 19 después de iniciar la terapia con el fármaco y los conteos más bajos

de plaquetas que ocurren del día 10 al 15. La recuperación de la médula ósea ocurre

normalmente en el día 21 pero se puede atrasar y ninguna toxicidad acumulativa se ha

reportado. También se han reportado fiebre e infección en pacientes con neutropenia. Se ha

reportado

muerte

asociada

mielosupresión

después

administración

etopósido.

Toxicidad gastrointestinal

Las náuseas y los vómitos son las principales toxicidades gastrointestinales. Normalmente la

gravedad de las náuseas y los vómitos es leve a moderado con la interrupción del

tratamiento en 1% de los pacientes. Por lo general, las náuseas y los vómitos se pueden

controlar mediante la terapia antiemética estándar.

Cambios en la presión arterial

En los estudios clínicos, 151 pacientes se trataron con etopósido con tiempos de infusión

que varían de 30 minutos a 3.5 horas. Sesenta y tres pacientes recibieron etopósido como

una infusión en bolo de 5 minutos. Cuatro pacientes tuvieron uno o más episodios de

hipertensión y ocho pacientes tuvieron uno o más episodios de hipotensión que podrían o no

estar relacionados con el fármaco. Se reportó un episodio de hipotensión entre aquellos

pacientes que recibieron una infusión en bolo de 5 minutos. Se debe iniciar una terapia de

apoyo adecuada si se presenta hipotensión o hipertensión con etopósido clínicamente

significativa.

Reacciones alérgicas

reacciones

tipo

anafiláctico

caracterizadas

escalofríos,

rigidez,

taquicardia,

broncoespasmo, disnea, sudoración, fiebre, prurito, hipertensión o hipotensión, pérdida de

conocimiento, náuseas y vómitos se reportaron en un 3% (7/245) de todos los pacientes

tratados con etopósido. Se reportó el enrojecimiento facial en el 2% y las erupciones

cutáneas

pacientes

recibieron

etopósido.

Generalmente,

estas

reacciones respondieron con prontitud a la suspensión de la infusión y la administración de

agentes vasopresores, corticoides, antihistamínicos o expansores de volumen, según sea

adecuado; sin embargo, las reacciones pueden ser falales. También se reportaron la

hipertensión o enrojecimiento. La presión arterial se normaliza habitualmente dentro de unas

pocas horas después de la suspensión de la infusión inicial.

A veces, se reportaron las reacciones tipo anafiláctico ocurrieron durante la infusión inicial

de etopósido. La inflamación facial o de la lengua, tos, sudoración, cianosis, opresión en la

garganta, laringoespasmo, dolor de espalda o pérdida de conocimiento en asociación con

reacciones

anteriores.

Además,

reportó

apnea

aparente

asociada

hipersensibilidad. Se reportaron erupción, urticaria o prurito en las dosis recomendadas. En

las dosis de investigación, se reportó un exantema pruriginoso macropapular eritematoso

generalizado, consistente con perivasculitis.

Alopecia

Se observó la alopecia reversible, que a veces progresa a calvicie total, hasta en el 44% de

los pacientes.

Otras toxicidades

Se reportaron las siguientes reacciones adversas: dolor abdominal, retrogusto, constipación,

disfagia, fiebre, ceguera cortical transitoria, neumonitis intestinal o fibrosis pulmonar, neuritis

óptica,

pigmentación,

convulsión

(ocasionalmente

asociada

reacciones

alérgicas),

síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y dermatitis por recuerdo de

radiación. Se puede observar la toxicidad hepática. Se reportó la toxicidad local de tejido

blando después de la extravasación de etopósido. La infiltración de etopósido puede causar

hinchazón, dolor, celulitis y necrosis incluyendo necrosis cutánea.

Las incidencias de las reacciones adversas en la siguiente tabla 4 se derivan de varias

bases de datos de los estudios en 2081 pacientes cuando se utilizó el etopósido ya sea

oralmente o mediante inyección como un agente único.

Tabla 4

Efectos

adversos

fármaco

observados

Rango

porcentaje

incidencias

con etopósido como agente único

reportadas

Toxicidad hematológica

Leucopenia (<1000/mm3)

3-17

Leucopenia (<4000/mm3)

60-91

Trombocitopenia (<50,000/mm3)

1-20

Trombocitopenia (<100,000/mm3)

22-41

Anemia

0-33

Toxicidad gastrointestinal

Náusea y vómito

31-43

Dolor abdominal

Anorexia

10-13

Diarrea

1-13

Estomatitis

Hepática

Alopecia

8-66

Neurotoxicidad periférica

Hipotensión

Reacción alérgica

Posología y método de administración:

La dosis normal de etopósido inyectable en cáncer testicular en combinación con otros

agentes quimioterapéuticos aprobados varía de 50 a 100 mg/m2/día, en los días 1 al 5 hasta

100 mg/m2/día, en los días 1, 3 y 5.

Para el cáncer de pulmón de células pequeñas, la dosis de etopósido inyectable en

combinación con otros fármacos quimioterapéuticos aprobados varía de 35 mg/m2/día por 4

días a 50 mg/m2/día por 5 días.

Para los ajustes de la dosis recomendada en los pacientes con insuficiencia renal, vea las

precauciones y advertencias.

El etopósido inyectable no debe administrarse mediante inyección intravenosa en bolo. El

etopósido inyectable puede administrarse en las velocidades de infusión de 5 a 210 minutos.

Los ciclos de quimioterapia se repiten en intervalos de 3 a 4 semanas después de una

recuperación adecuada de cualquier toxicidad.

La dosis se debe modificar para tener en cuenta los efectos de mielosupresión de otros

fármacos en combinación u otros efectos de terapia o quimioterapia previa de rayos-x, que

pueden comprometer la reserva de la médula ósea.

Precauciones de administración

Como con otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tomar precaución en la

manipulación y preparación de la solución de etopósido. Pueden presentarse reacciones

cutáneas asociadas con la exposición accidental al etopósido. Se recomienda el uso de

guantes. Si la solución de etopósido tiene contacto con la piel o mucosa, lave inmediata y

completamente la piel con jabón y agua y enjuague la mucosa con agua.

Preparación para la administración intravenosa

El etopósido inyectable debe diluirse antes del uso con dextrosa inyectable al 5%, USP o

cloruro de sodio inyectable al 0.9%, USP para obtener una concentración final de 0.2 a 0.4

mg/ml. Se puede presentar precipitación si las soluciones se preparan en concentraciones

arriba de 0.4 mg/ml. Se ha reportado la hipotensión después de una administración

intravenosa rápida, por lo que se recomienda que la solución de etopósido se administre

durante un periodo de 30 a 60 minutos. Se puede aplicar una duración prolongada de

administración si el volumen del líquido a infundirse es un problema. El etopósido no debe

administrase mediante inyección intravenosa rápida.

La estabilidad química y física en uso de la solución diluida a una concentración de 0.2

mg/ml o 0.4 mg/ml se ha demostrado hasta 24 horas 15° C a 25°C.

De un punto de vista microbiológico, el producto diluido debe utilizarse inmediatamente. Si

no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones

antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no serían mayores de 12

horas de 15°C a 25°C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas

controladas y validadas.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

La alta dosis de ciclosporina, que alcanza las concentraciones superiores a 2000 ng/ml,

administrada con etopósido oral provocó un incremento del 80% de la exposición de

etopósido con una disminución del 38% en la eliminación corporal total de etopósido

comparado con solo etopósido.

El etopósido inyectable no debe mezclarse físicamente con ningún otro fármaco.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo categoría D

El etopósido puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se ha

mostrado que el etopósido es teratogénico en ratones y ratas y, por lo tanto, es probable

que etopósido es también teratogénico. En ratas, una dosis intravenosa de etopósido de 0.4

mg/kg/día (aproximadamente 1/20 de la dosis humana en mg/m2) durante organogénesis

causó la toxicidad maternal, embriotoxicidad y teratogenicidad (anormalidades esqueléticas,

exencefalia,

encefalocele

anoftalmia);

dosis

más

altas

mg/kg/día

(aproximadamente 1/7 y 1/2 de la dosis humana en mg/m2) causó el 90% y 100% de las

resorciones embrionarias. En ratones. Una dosis única de 1.0 mg/kg (1/16 de la dosis

humana en mg/m2) de etopósido administrado intraperitonealmente en los días 6, 7 o 8 de

gestación causó embriotoxicidad, anormalidades craneales y malformaciones esqueléticas

principales. Una dosis intraperitoneal de 1.5 mg/kg (aproximadamente 1/10 de la dosis

humana en mg/m2) en el día 7 de gestación causó un incremento de incidencia de muerte

intrauterina y malformaciones fetales y una disminución significativa del peso corporal

promedio del feto.

Mujeres en lactancia

Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche humana. Ya que varios fármacos se

excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves por

etopósido en lactantes, se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o

suspender el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No se han realizado estudios del efecto de etopósido sobre la capacidad para conducir o

utilizar

máquinas.

paciente

experimenta

efectos

adversos

tales

como

fatiga

somnolencia deberá evitar conducir o utilizar máquinas.

Sobredosis:

establecido

antídotos

para

sobredosis

etopósido.

tanto,

tratamiento debe ser sintomático y de soporte. En ratones, una dosis intravenosa única de

etopósido administrado rápidamente fue letal en o arriba de 120 mg/kg (aproximadamente 7

veces la dosis humana sobre la base mg/m2) y se asoció con los signos clínicos de

neurotoxicidad

Propiedades farmacodinámicas:

El etopósido se ha demostrado que causa la interrupción de la metafase en fibroblastos de

pollo. Sin embargo, su efecto principal parece estar en la parte G2 del ciclo celular en

células de mamíferos. Se observan dos diferentes respuestas dependientes de la dosis. Se

observa la lisis de las células que entran en mitosis en las altas concentraciones (10 µg/ml o

mayor). Las células se inhiben de entrar en la profase en las bajas concentraciones (0.3 –

10 µg/ml). No interfiere con el conjunto microtubular.

El efecto macromolecular predominante del etopósido parece ser la inducción de rotura de la

cadena de ADN mediante una interacción con la ADN topoisomerasa II o la formación de

radicales libres.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

En la administración intravenosa, la disposición del etopósido es la mejor descrita como un

proceso bifásico con una vida media de distribución de aproximadamente 1.5 horas y una

vida media de eliminación terminal que varía de 4 a 11 horas. Los valores de eliminación

corporal total varían de 33 a 48 ml/min o 16 a 36 ml/min/m2 y, como la vida media de

eliminación terminal, son independientes de la dosis en un rango de 100 – 600 mg/m2.

Durante el mismo intervalo de dosis, los valores de las áreas bajo la concentración

plasmática vs. las curvas de tiempo (ABC) y la concentración plasmática máxima (Cmax) se

incrementa linealmente con la dosis. El etopósido no acumula en el plasma después de la

administración diaria de 100 mg/m2 durante 4 a 5 días. Después de la infusión intravenosa,

los valores de Cmax y ABC muestran una variabilidad intra- e interindividual marcada.

La media de volúmenes de distribución en estado estacionario cae en el rango de 18 a 29

litros o 7 a 17 L/m2. El etopósido penetra difícilmente en LCR deficientemente. Aunque es

detectable en LCR y en tumores intracerebrales, las concentraciones son bajas que en

tumores extracerebrales y en plasma. Las concentraciones del etopósido son más altas en

pulmones normales que en pulmones metastásicos y son similares en tumores primarios y

en tejidos normales del miometrio. In vitro, el etopósido se une con gran afinidad (97%) a las

proteínas

plasmáticas

humanas.

relación

inversa

entre

niveles

albúmina

plasmática y la eliminación renal de etopósido se encuentra en los niños. En un estudio que

determina el efecto de otros agentes terapéuticos en la unión in vitro de etopósido marcado

con carbono-14 a las proteínas séricas humanas, solamente fenilbutazona, salicilato de

sodio y aspirina desplazaron el etopósido unido a las proteínas en las concentraciones

alcanzadas in vivo. La proporción de la unión de etopósido se correlaciona directamente con

la albúmina sérica en los pacientes oncológicos y en los voluntarios sanos. La fracción no

ligada de etopósido se correlacionó significativamente con la bilirrubina en una población de

pacientes oncológicos.

Después de la administración intravenosa de 14C-etopósido (100 – 124 mg/m2), la media de

recuperación de la radioactividad en la orina fue el 56% de la dosis a las 120 horas, el 45%

de la misma se excretaron como etopósido; la recuperación fecal de la radioactividad fue el

44% de la dosis a las 120 horas. En niños, aproximadamente el 55% de la dosis se excretan

en la orina como etopósido en 24 horas. La media de la eliminación renal de etopósido es de

7 a 10 ml/min/m2 o aproximadamente el 35% de la eliminación corporal total en un rango de

dosis de 80 a 600 mg/m2. Por lo tanto, el etopósido se elimina mediante los procesos

renales y no renales, es decir, metabolismo y excreción biliar. No se conoce el efecto de la

insuficiencia renal en la eliminación plasmática de etopósido.

La excreción biliar del fármaco o inalterado o de los metabolitos es una ruta importante de la

eliminación de etopósido ya que la recuperación fecal de la radioactividad es del 44% de la

dosis

intravenosa.

metabolito hidroxiácido

[4’-dimetil-ácido

epipodofílico-9-(4,6-O-(R)-

etiliden-β-D-glucopiranósido)],

formado

mediante

apertura

anillo

lactona,

encontró en la orina de adultos y niños. También está presente en el plasma humano,

supuestamente como el isómero trans. Los conjugados de glucurónidos y sulfatos de

etopósido también se excretan en la orina humana.

Solamente un 8% o menos de una dosis intravenosa se excretan en la orina como

metabolitos radiomarcados de 14C-etopósido. Además, se produce la O-desmetilación del

anillo de dimetoxifenol por medio de la isoenzima CYP450 3A4 originando el catecol

correspondiente.

La eliminación corporal total de etopósido en adultos está correlacionada con la eliminación

de creatinina, la concentración de albúmina sérica y la eliminación no renal. Los pacientes

con la función renal dañada que reciben el etopósido han mostrado la eliminación corporal

total reducida, el ABC incrementado y un volumen de distribución bajo en el estado

estacionario. El uso de terapia con cisplatino está asociado con la eliminación corporal total

reducida. En niños, los niveles elevados de GPT sérico están asociados con la eliminación

corporal total reducida del fármaco. El uso previo de cisplatino también puede ocasionar una

disminución de la eliminación corporal total de etopósido en niños.

Aunque se han observado algunas diferencias menores en los parámetros farmacocinéticos

entre edad y sexo, estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas.

ESTUDIOS CLÍNICOS:

Un total de siete estudios clínicos con 365 pacientes tratados (368 ingresados) proporcionan

la base de datos de la experiencia humana resumida en este documento. Cinco estudios de

fase I evaluaron el programa de etopósido proporcionado en los días 1, 3 y 5 o en los días 1

al 5. En dos estudios, el fármaco se administró durante 5 minutos y en tres, durante 30

minutos. La siguiente tabla resumen las dosis, programa, tiempos de infusión y números de

pacientes ingresados en el estudio de fase I.

Tabla 1. Estudio (fase I) de aumento de la dosis de etopósido

Programa

días

Tiempo

infusión

Rango

dosis

(mg/m2)

Número

pacientes

ingresados

Días 1-5

30 minutos

25-110

Días 1,3,5

30 minutos

50-175

Días 1-5

30 minutos

50-125

Días 1,3,5

5 minutos

50-200

Días 1-5

5 minutos

50-125

El séptimo estudio fue un estudio aleatorio en el cual los pacientes con cáncer de pulmón de

células pequeñas limitadas o extensivas y sin terapia previa se trataron con cisplatino más

etopósido.

pacientes recibieron 20

mg/m2/día de

cisplatino durante 5 días

mg/m2/día de etopósido. Un total de 121 pacientes se asignaron al azar y se trataron 120

(60 por grupo). Los índices de respuesta, tiempo de respuesta, duración de respuesta,

tiempo de progresión, tiempo del estado general de empeoramiento y supervivencia fueron

similares en los dos grupos ya sea que el análisis se realizó para los pacientes con la

enfermedad limitada o extensiva o para toda la población.

La siguiente tabla resume los resultados independientemente del grado de la enfermedad.

Tabla 2. Respuesta al tratamiento de todos los pacientes

Etopósido más cisplatino

Respuestas completas:

Respuestas parciales:

Índice de respuesta general:

Media de tiempo de respuesta:

46 días

Media de duración de respuesta:

241 días

Media de tiempo de progresión:

213 días

Media de tiempo de empeoramiento

Estado general:

149 días

Media de supervivencia:

318 días

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

El etopósido se debe manipular solamente por las personas familiarizadas con las prácticas

estándar de manipulación y disposición de agentes anticáncer.

Se recomienda el uso de la solución de hipoclorito de sodio al 5% como agente neutralizante

en casos de derrames o fuga de esta solución.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de enero de 2016.

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8-3-2018

Vepesid and associated names

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Vepesid and associated names (Active substance: etoposide) - Corrigendum - Commission Decision (2017)4522 of Thu, 08 Mar 2018

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