Erivedge

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Erivedge 150 mg
  • Dosis:
  • 150 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Cápsula
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • Erivedge  150 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m15084l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Erivedge® 150 mg

(Vismodegib)

Forma farmacéutica:

Cápsula

Fortaleza:

150 mg

Presentación:

Estuche por un frasco de PEAD con 28 cápsulas.

Titular del Registro Sanitario, país:

F. HOFFMANN - LA ROCHE S.A., BASILEA, SUIZA.

Fabricante, país:

1. PATHEON INC., ONTARIO, CANADA.

Producto terminado.

2. F. HOFFMANN - LA ROCHE S.A., BASILEA,

SUIZA.

Envase primario y secundario

Número de Registro Sanitario:

M-15-084-L01

Fecha de Inscripción:

11 de junio de 2015

Composición:

Cada cápsula contiene:

Vismodegib

150,0 mg

Lactosa monohidratada

71,5 mg

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC

Indicaciones terapéuticas:

Erivedge está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma basocelular

avanzado en los que la cirugía no es adecuada.

Contraindicaciones:

Erivedge está contraindicado en las mujeres lactantes durante el tratamiento y hasta

9 meses después de recibir la última dosis, ya que podría causar graves defectos del

desarrollo

lactantes

niños

amamantados

(ver

Advertencias

precauciones

generales y Uso en poblaciones especiales, Lactancia).

Precauciones:

Muerte embriofetal o defectos congénitos graves (ver Uso en poblaciones especiales y

Datos preclínicos sobre seguridad)

Erivedge

puede

causar

muerte

embriofetal

defectos

congénitos

graves

cuando

administra a mujeres embarazadas. Se ha demostrado que los inhibidores de la vía

hedgehog, como Erivedge, son embriotóxicos o teratógenos en múltiples especies animales,

y pueden causar graves defectos de la línea media, adactilia y otras malformaciones

irreversibles en el embrión o el feto. Erivedge no debe usarse durante el embarazo, salvo en

casos graves potencialmente mortales en los que el beneficio esperado para la paciente sea

mayor que el riesgo para el feto.

Embarazo (ver Uso en poblaciones especiales)

Pacientes de sexo femenino

Las mujeres embarazadas no deben tomar Erivedge, dado el riesgo de muerte embriofetal o

defectos

congénitos

graves

causados

Erivedge,

salvo

casos

graves

potencialmente mortales, en los que el beneficio esperado para la paciente sea mayor que el

riesgo para el feto.

mujeres

posibilidad

quedar

embarazadas

deben

utilizar

2 métodos

anticonceptivos aceptables (incluido un método de barrera aceptable con espermicida,

cuando

posible)

durante

tratamiento

hasta

9 meses

después

concluir

administración. Se aconsejará a cada paciente acerca de los métodos anticonceptivos

disponibles. Se considera que los siguientes métodos de anticoncepción primaria son

aceptables,

siempre

resulten

apropiados

desde

punto

vista

médico:

anticonceptivos hormonales combinados, implante hormonal subcutáneo, parche hormonal,

anticonceptivos hormonales (sistema intrauterino de liberación de levonorgestrel, acetato de

medroxiprogesterona depot), ligadura de trompas, vasectomía y dispositivo intrauterino

(DIU). Los siguientes son métodos aceptables de anticoncepción secundaria (métodos de

barrera):

cualquier

preservativo

masculino

(con

espermicida

cuando

posible)

diafragma (con espermicida cuando sea posible).

Se realizará una prueba de embarazo en el consultorio o en laboratorio en los 7 días

anteriores al inicio del tratamiento con Erivedge y mensualmente durante el tratamiento.

Si la paciente queda embarazada, debe notificárselo inmediatamente al médico que la

atiende para que éste evalúe la situación y asesore a la paciente convenientemente.

Pacientes de sexo masculino

Vismodegib se encuentra en el semen. Para evitar la posible exposición embriofetal durante

el embarazo, los pacientes varones, cuando mantengan relaciones sexuales, deben usar

preservativos con espermicida (cuando sea posible) mientras sigan el tratamiento con

Erivedge y hasta 2 meses después de recibir la última dosis, incluso aunque se hayan

sometido a una vasectomía.

Los pacientes varones no deben donar semen mientras reciban tratamiento con Erivedge y

hasta 2 meses después de recibir la dosis final.

Efectos sobre el desarrollo posnatal (ver Contraindicaciones, Uso en poblaciones especiales

y Datos preclínicos sobre seguridad).

En ratas tratadas con vismodegib se han observado efectos adversos irreversibles en los

dientes en crecimiento, así como el cierre prematuro de la placa epifisaria.

Mujeres lactantes (ver Contraindicaciones y Uso en poblaciones especiales)

No se sabe en qué medida pasa el vismodegib a la leche materna. Dado que puede causar

graves defectos del desarrollo, está contraindicada la lactancia en las mujeres que estén

bajo tratamiento con vismodegib o que lo hayan tomado en los 9 últimos meses.

Donación de sangre

Los pacientes no deben donar sangre o productos sanguíneos mientras sigan el tratamiento

y durante los 9 meses posteriores a la administración de la última dosis de Erivedge.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver precauciones.

Efectos indeseables:

Ensayos clínicos

La seguridad de Erivedge se ha evaluado en más de 2300 pacientes y voluntarios sanos en

estudios clínicos. Los datos que se presentan a continuación corresponden a pacientes con

carcinoma basocelular (CBC) avanzado que participaron en ensayos de fase I y de fase II

sin enmascaramiento (abiertos) y en un estudio posterior a la aprobación y recibieron al

menos una dosis de Erivedge en monoterapia de

150 mg. Las dosis > 150 mg no se

tradujeron en mayores concentraciones plasmáticas en los ensayos clínicos; en el análisis

se ha incluido a los pacientes tratados con dosis > 150 mg.

Las reacciones adversas (RA) más frecuentes (

10%) notificadas en estos estudios clínicos

con Erivedge se resumen en la siguiente tabla.

Tabla 1:

Reacciones adversas que afectaron a

10% de los pacientes con CBC

avanzado

Término preferido del

MedDRA

Todos los pacientes con CBC avanzado (n=138)

Todos los

grados* (%)

Grado 3* (%)

Grado 4* (%)

Trastornos

gastrointestinales

Náuseas

48 (34,8%)

Diarrea

46 (33,3%)

3 (2,2%)

Estreñimiento

32 (23,2%)

Vómitos

Dispepsia

23 (16,7%)

15 (10,9%)

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de

administración

Fatiga

65 (47,1%)

8 (5.8%)

1 (0,7%)

Exploraciones

complementarias

Pérdida de peso

69 (50,0%)

14 (10.1%)

Trastornos del metabolismo

y de la nutrición

Hiporexia

41 (29,7%)

3 (2,2%)

Trastornos

musculosqueléticos y del

tejido conjuntivo

Espasmos musculares

Artralgias

103 (74,6%)

23 (16,7%)

7 (5.1%)

1 (0.7%)

Dolor en las extremidades

14 (10,1%)

1 (0.7%)

Trastornos del sistema

nervioso

Disgeusia

81 (58,7%)

Ageusia

15 (10,9%)

Trastornos de la piel y del

tejido subcutáneo

Alopecia

91 (65,9%)

MedDRA

Diccionario médico para las actividades de registro.

* Versión 3.0 de los NCI-CTCAE (criterios de toxicidad comunes del National Cancer

Institute referentes a los acontecimientos adversos)

Otras reacciones adversas que afectaron a > 10% de un subgrupo de pacientes en riesgo

Trastornos del sistema reproductor y de la mama: De los 138 pacientes con CBC avanzado,

10 eran mujeres con posibilidad de quedar embarazadas. Tres de estas mujeres (30%)

experimentaron amenorrea.

Las siguientes reacciones adversas afectaron a < 10% de los pacientes con CBC avanzado

tratados con Erivedge:

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: Astenia

Exploraciones complementarias: Enzimas hepáticas elevadas**, creatina-fosfocinasa en

sangre elevada

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: deshidratación

Trastornos musculosqueléticos: dolor musculosquelético, dolor de espalda, dolor torácico

musculoesquelético, mialgia, dolor de costado.

Trastornos del sistema nervioso: hipogeusia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Madarosis, crecimiento anormal del pelo

** El término «enzimas hepáticas elevadas» incluye los siguientes términos preferidos de

eventos

adversos

notificados:

enzimas

hepáticas

elevadas,

aspartato-aminotransferasa

(AST) elevada, resultados anormales en las pruebas de la función hepática, fosfatasa

alcalina elevada en sangre, γ-glutamil transferasa (GGT) elevada y bilirrubina elevada en

sangre.

En general, el perfil de seguridad observado fue constante tanto en los pacientes con CBC

metastásico como en los pacientes con CBC localmente avanzado, tal como se ha descrito

anteriormente.

Alteraciones analíticas

En los 138 pacientes con CBC avanzado, anomalías de grado 3 de los parámetros analíticos

después del inicio de los estudios fueron infrecuentes (< 5%) y no se registró ninguna

anomalía analítica de grado 4. Las anomalías analíticas (n > 1) que supusieron un cambio

desde el valor inicial hasta una RA de grado 3 fueron la disminución de la concentración de

sodio (n=7), el descenso de la concentración de potasio (n=2) y la elevación del nitrógeno

ureico sanguíneo (BUN) (n=3).

Experiencia tras la comercialización

No aplica.

Alteraciones analíticas

No aplica.

Posología y método de administración:

Dosis habitual

La dosis diaria recomendada de Erivedge es de 150 mg.

Erivedge debe tomarse una vez al día, con o sin alimentos. Las cápsulas deben tragarse

enteras; en ningún caso deben abrirse o masticarse.

La administración de Erivedge debe mantenerse hasta la progresión de la enfermedad o

hasta que aparezcan reacciones adversas inaceptables.

Dosis omitidas

Se indicará a los pacientes que, si omiten la toma de una dosis de Erivedge, no tienen que

tomar o compensar esa dosis, sino que deben proseguir la administración con la siguiente

dosis programada.

Pautas posológicas especiales

Pacientes geriátricos

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes mayores de 65 años.

Pacientes pediátricos

No se han determinado la seguridad ni la eficacia de Erivedge en pacientes pediátricos (v.

2.5 Uso en poblaciones especiales).

Insuficiencia renal

necesario

ajustar

dosis

pacientes

insuficiencia

renal

3.2.5

Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar

la dosis

pacientes con

insuficiencia hepática (v.

3.2.5

Farmacocinética en poblaciones especiales).

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Efectos de otros fármacos en el vismodegib

Fármacos que inhiben o inducen enzimas metabolizadoras

La eliminación del vismodegib se realiza por múltiples vías. El vismodegib se excreta

principalmente como fármaco sin modificar. Múltiples enzimas del citocromo P450 (CYP450)

producen varios metabolitos menores.

No es previsible que se produzcan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas

entre el vismodegib y los inhibidores del CYP450. Los resultados de un estudio clínico no

evidenciaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre el vismodegib y

el fluconazol (un inhibidor moderado del CYP2C9) o el itraconazol (un inhibidor potente del

CYP3A4) en voluntarios sanos.

previsible

inductores

CYP3A4

alteren

exposición

sistémica

vismodegib,

dado

concentraciones

plasmáticas

vismodegib

equilibrio

observadas

pacientes

participantes

ensayos

clínicos

fueron

tratados

concomitantemente con inductores del CYP3A4 (por ejemplo: carbamazepina, modafinilo y

fenobarbital) y en los tratados concomitantemente con inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo:

eritromicina y fluconazol) fueron similares.

Fármacos que inhiben los sistemas de transporte de fármacos

No es previsible que se produzcan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas

entre el vismodegib y los inhibidores de la glucoproteína P (P-gp). Los resultados de un

estudio clínico no evidenciaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas

entre el vismodegib y el itraconazol (un inhibidor de la P-gp) en voluntarios sanos.

Fármacos que afectan al pH gástrico

No es previsible que se produzcan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas

entre el vismodegib y los fármacos que elevan el pH. Los resultados de un estudio clínico no

evidenciaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre el vismodegib y

el rabeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) en voluntarios sanos.

Efectos del vismodegib en otros fármacos

No es previsible que se produzcan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas

entre el vismodegib y los sustratos del CYP450. Los resultados de un estudio de interacción

fármaco-fármaco

conducido

pacientes

cáncer

evidenciaron

interacciones

farmacocinéticas

significativas

entre

vismodegib

rosiglitazona

sustrato

CYP2C8). Así pues, se puede descartar que el vismodegib inhiba a las enzimas del

citocromo P450.

Los resultados de un estudio de interacciones farmacológicas realizado en pacientes con

cáncer no evidenciaron interacciones farmacocinéticas significativas entre el vismodegib y

los anticonceptivos orales etinilestradiol y noretindrona.

No es previsible que se produzcan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas

entre el vismodegib y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP). Los datos in

vitro indican que el vismodegib es un inhibidor del transportador BCRP. Sin embargo, las

concentraciones in vitro a las que se produjo la inhibición son significativamente mayores

que las concentraciones del vismodegib no unido que se observan en los pacientes.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo

No se han realizado estudios comparativos adecuados en mujeres embarazadas tratadas

con Erivedge. Se ha demostrado que el vismodegib es embriotóxico y teratógeno en

animales. Debido al papel fundamental de la vía hedgehog en la embriogénesis y a los

conocidos

efectos

vismodegib

desarrollo

prenatal

posnatal

Datos

preclínicos sobre seguridad), se debe advertir a las mujeres en edad de procrear que eviten

quedar embarazadas mientras toman Erivedge y hasta 9 meses después de recibir la última

dosis.

mujeres

edad

procrear

deben

utilizar

métodos

anticonceptivos

aceptables (incluido un método de barrera aceptable con espermicida, cuando sea posible)

durante el tratamiento y hasta 9 meses después de concluir la administración (v. 2.4.1

Advertencias y precauciones generales). Entre los métodos aceptables de anticoncepción

primaria se encuentran las siguientes: anticonceptivos hormonales combinados, implante

hormonal subcutáneo, parche hormonal, anticonceptivos hormonales (sistema intrauterino

liberación

levonorgestrel,

acetato

medroxiprogesterona

depot),

ligadura

trompas,

vasectomía

dispositivo

intrauterino

(DIU).

Entre

formas

aceptables

anticoncepción de barrera se encuentran las siguientes: cualquier preservativo masculino

(con espermicida cuando sea posible) o diafragma (con espermicida cuando sea posible).

Fecundidad

Erivedge puede afectar a la fecundidad (v. 3.3.3 Datos preclínicos sobre seguridad -

Trastornos de la fecundidad). En ensayos clínicos se han observado casos de amenorrea en

mujeres con posibilidad de quedar embarazadas (v. 2.6.1 Reacciones adversas, Ensayos

clínicos). No se sabe si el trastorno de la fecundidad es reversible. En el caso de las mujeres

con posibilidad de quedar embarazadas, antes de empezar el tratamiento con Erivedge es

preciso explicar las estrategias de preservación de la fecundidad que existen.

Lactancia

No se sabe si el vismodegib pasa a la leche materna humana. Erivedge está contraindicado

en las mujeres lactantes, dado su potencial de causar graves defectos del desarrollo en los

lactantes y niños amamantados (v. 2.3 Contraindicaciones).

Uso en pediatría

No se han determinado la seguridad ni la eficacia del vismodegib en pacientes pediátricos

(v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales y 3.3 Datos preclínicos sobre seguridad).

Uso en geriatría

Del total de pacientes que participaron en estudios clínicos de Erivedge y padecían un CBC

avanzado, cerca del 40% eran

65 años; no se observaron diferencias generales en cuanto

a la seguridad y la eficacia entre esta población y pacientes más jóvenes.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios específicos para evaluar el efecto de la insuficiencia renal en la

farmacocinética del vismodegib. Los resultados de un análisis farmacocinético poblacional

no evidenciaron que la insuficiencia renal repercutiera en la farmacocinética del vismodegib.

No es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

Se evaluaron la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad del vismodegib en pacientes

con insuficiencia hepática leve, moderada o grave en un estudio clínico específico, tras

administrar

dosis

múltiples

vismodegib.

resultados

evidenciaron

insuficiencia hepática repercutiera en la farmacocinética del vismodegib. No es preciso

ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No se han estudiado los efectos de Erivedge en la capacidad para conducir y usar

máquinas.

Sobredosis:

Erivedge se ha administrado en dosis 3,6 veces superiores a la dosis diaria recomendada de

150 mg. No se observó ningún aumento de la concentración plasmática del fármaco ni de

los efectos tóxicos.

Propiedades farmacodinámicas:

Electrofisiología cardíaca

Las dosis terapéuticas de Erivedge no tuvieron ningún efecto en el intervalo QTc. En un

estudio del QTc aleatorizado, con doble enmascaramiento (doble ciego), controlado con

placebo y un medicamento de referencia activo, con grupos paralelos, se administraron a

sujetos sanos 150 mg de Erivedge cada 24 horas durante 7 días, placebo y una dosis oral

única de moxifloxacino. Erivedge tampoco tuvo efectos importantes en otros parámetros

ECG (frecuencia cardíaca, intervalo PR, duración del QRS, morfología de la onda T o de la

onda U).

Mecanismo de acción

El vismodegib es un inhibidor de baja masa molecular de la vía hedgehog, que se administra

por vía oral. El vismodegib se une a la proteína transmembrana smoothened y la inhibe,

impidiendo así la transmisión de señales hedgehog.

Estudios clínicos / Eficacia

realizó

estudio

fundamental

internacional

(SHH4476g),

multicéntrico,

enmascaramiento, con un solo grupo y 2 cohortes, en 104 pacientes con CBC avanzado,

tanto CBC metastásico (n=33) como CBC localmente avanzado (n=71). Se definió el CBC

metastásico (CBCm) como un CBC diseminado desde la piel a otras partes del organismo,

como los ganglios linfáticos, los pulmones, los huesos u órganos internos. Los pacientes con

CBC localmente avanzado (CBCla) tenían lesiones cutáneas que no podían someterse a

cirugía (lesiones inoperables o lesiones cuyo tratamiento quirúrgico causaría deformidades

sustanciales) y en las que la radioterapia no había arrojado resultados satisfactorios o

estaba contraindicada. Antes de la inclusión en el estudio se confirmó el diagnóstico de CBC

mediante un examen histológico. Podían participar en el estudio los pacientes con síndrome

de Gorlin que tuvieran al menos una lesión de CBC avanzado y que cumplieran los criterios

de inclusión. Los pacientes recibieron una dosis oral diaria de 150 mg de Erivedge.

La mediana de la edad de todos los pacientes fue de 62 años, y el 45% de los pacientes

eran mayores de 65 años. La mayoría de los pacientes eran varones (61%) y de raza blanca

(100%). El 32% de los pacientes tenían un CBCm y el 68% de los pacientes presentaban un

CBCla. En la cohorte del CBCm, casi todos los pacientes habían recibido anteriormente

tratamiento (97%): cirugía (97%), radioterapia (58%) y tratamientos sistémicos (30%). En la

cohorte del CBCla, casi todos los pacientes habían recibido anteriormente tratamiento

(94%): cirugía (89%), radioterapia (27%) y tratamientos sistémicos (11%). La mediana de la

duración del seguimiento del tratamiento de todos los pacientes fue de 12,9 meses (intervalo

de 0,7 – 47,8 meses).

La variable principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por un

Comité Institucional de Revisión (CIR). Los resultados del análisis principal (9 meses

después de la inclusión del último paciente en el estudio) y de 12 meses de seguimiento

adicionales se resumen en la tabla 2.

evaluación

parte

investigador

variable

valoración

secundaria. Los resultados del análisis principal (9 meses después de la inclusión del último

paciente en el estudio) y de 30 meses de seguimiento adicionales se resumen en la tabla 3.

Se definió la respuesta objetiva como una respuesta completa o parcial, determinada en dos

evaluaciones consecutivas realizadas al menos con 4 semanas de diferencia. En la cohorte

del CBCm, la respuesta tumoral se evaluó conforme a los criterios de evaluación de la

respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.0. En la cohorte del CBCla, la respuesta

tumoral se evaluó basándose en el examen visual externo del tumor y de la ulceración, las

pruebas de diagnóstico por imágenes del tumor (si era apropiado) y la biopsia tumoral.

Se consideró que un paciente respondía al tratamiento si se cumplía al menos uno de los

siguientes criterios y el paciente no sufría una progresión: 1) reducción del tamaño de las

lesiones

diana

respecto

tamaño

basal

(suma

diámetro

mayor

[SDM]),

determinado mediante radiografía; 2) reducción

30% de la SDM respecto del valor basal

en la dimensión externamente visible de las lesiones diana; 3) resolución completa de la

ulceración de todas las lesiones diana.

Otras variables de valoración secundarias fueron la duración de la respuesta (DR), la

supervivencia sin progresión (SSP), la respuesta histopatológica y la supervivencia global

(SG). Los resultados se muestran en las tablas 2 y 3.

Tabla 2

Resumen de la eficacia según la evaluación del CIR: Pacientes evaluables en

cuanto a la eficacia*, †,*,

Resultado

Análisis principal

Actualización a los 12

meses

CBCm

CBCla

CBCm

CBCla

Variable de valoración principal

Tasa de respuesta

objetiva (TRO)

Pacientes con

respuesta

10 (30,3%)

27 (42,9%)

11 (33,3%)

30 (47,6%)

Respuesta completa

Respuesta parcial

Enfermedad estable

Enfermedad

progresiva

IC 95% de la

respuesta global

(15,6%,

48,2%)

(30,5%,

56,0%)

(19,2%,

51,8%)

(35,5%,

60,6%)

p (unilateral)

††

0,0011

0,0001

No procede

No procede

Variables de valoración secundarias

Duración de la respuesta

Mediana (meses)

IC 95%

(5,62, NE)

(5,7, 9,7)

(5,5, 9,4)

(7,4, 21,4)

Supervivencia sin

progresión (SSP)

Mediana (meses)

IC 95%

(7,36, NE)

(7,39, 11,93)

(7,4, 11,1)

(7,4, 14,8)

NE = no estimable.

no procede.

* La población de pacientes evaluables en cuanto a la eficacia se define como la formada

por todos los pacientes inscritos en el estudio que recibieron cualquier cantidad del fármaco

en estudio y cuya interpretación de las muestras conservadas de tejido o de la biopsia inicial

por parte de un anatomopatólogo independiente era compatible con un CBC.

† Datos inevaluables o perdidos, incluidos 1 paciente con CBCm y 4 pacientes con CBCla.

‡ La progresión en la cohorte de pacientes con CBCla se define como el cumplimiento de

cualquiera de los siguientes requisitos: 1) aumento

20% de la suma de las dimensiones

mayores (SDM) de las lesiones diana desde el nadir (según la evaluación radiográfica o la

dimensión externamente visible); 2) nueva ulceración de las lesiones diana que persistan sin

signos de cicatrización durante al menos 2 semanas; 3) nuevas lesiones según la

evaluación radiográfica o la exploración física; 4) progresión de las lesiones no diana según

los criterios RECIST.

†† Según el análisis principal realizado 9 meses después de la entrada en el estudio del

último paciente.

Tabla 3

Resumen de la eficacia según la evaluación del investigador: Pacientes

evaluables en cuanto a la eficacia*

,†

Resultado

Análisis principal

Actualización a los 30

meses

CBCm

CBCla

CBCm

CBCla

Variables de valoración secundarias

Tasa de respuesta

objetiva (TRO)

Pacientes con

respuesta

15 (45,5%)

38 (60,3%)

16 (48,5%)

38 (60,3%)

Respuesta completa

Respuesta parcial

Enfermedad estable

Enfermedad

progresiva

IC 95% de la

respuesta global

(28,1%,

62,2%)

(47,2%,

71,7%)

(30,8%,

66,2%)

(47,2%,

71,7%)

p (unilateral)

††

< 0,0001

< 0,0001

No procede

No procede

Duración de la respuesta

Mediana (meses)

12,9

14,8

26,2

IC 95%

(5,55, 12,91)

(7,43, NE)

(5,6, 17,0)

(9,0, 37,6)

Supervivencia sin

progresión (SSP)

Mediana (meses)

11,3

12,9

IC 95%

(7,4, NE)

(9,46, 16,8)

(7,4, 16,6)

(10,2, 28,0)

Supervivencia global (SG)

Mediana (meses)

No se

alcanzó,

No se

alcanzó,

33,4

No se

alcanzó,

IC 95%

(13,86, NE)

(17,6, NE)

(18,1, NE)

(NE)

NE = no estimable.

* La población de pacientes evaluables en cuanto a la eficacia se define como la formada

por todos los pacientes inscritos en el estudio que recibieron cualquier cantidad del fármaco

en estudio y en los que la interpretación de las muestras conservadas de tejido o de la

biopsia inicial por parte de un anatomopatólogo independiente era compatible con un CBC.

Datos inevaluables o perdidos, incluidos 1 paciente con CBCm y 4 pacientes con CBCla.

La progresión en la cohorte de pacientes con CBCla se define como el cumplimiento de

cualquiera de los siguientes requisitos: 1) aumento ≥20% de la suma de las dimensiones

mayores (SDM) de las lesiones diana desde el nadir (según la evaluación radiográfica o la

dimensión externamente visible); 2) nuevas ulceraciones de las lesiones diana que persistan

sin signos de cicatrización durante al menos 2 semanas; 3) nuevas lesiones según la

evaluación radiográfica o la exploración física; 4) progresión, según los criterios RECIST, de

lesiones no diana.

††

Según el análisis principal realizado 9 meses después de la entrada en el estudio del

último paciente.

Los gráficos en cascada de las figuras 1 y 2 reflejan la evaluación del CIR tras 12 meses de

seguimiento mediante la representación de la reducción máxima del tamaño de las lesiones

diana de cada paciente. La mayoría de los pacientes de ambas cohortes presentaron una

reducción del tamaño tumoral.

Figura 1

Cohorte del CBC metastásico

% Change in Tumor Size = Cambio del tamaño tumoral, en %

Nota: El tamaño tumoral se basa en la suma de las mayores dimensiones de las lesiones

diana. PD = enfermedad progresiva; SD = enfermedad estable; PR = respuesta parcial. En

3 pacientes el mejor cambio porcentual del tamaño tumoral fue de 0; estos pacientes están

representados en la figura por barras positivas mínimas. Cuatro pacientes fueron excluidos

de la figura: la evaluación de 3 pacientes con enfermedad estable se hizo sólo en lesiones

no diana, y 1 paciente no fue evaluable.

Figura 2

Cohorte del CBC localmente

avanzado

% Change in Tumor Size = Cambio del tamaño tumoral, en %

Nota: El tamaño del tumor se basa en la suma de las dimensiones mayores de las lesiones

diana. PD = enfermedad progresiva; SD = enfermedad estable; R = respuesta; * = resolución

completa de la(s) úlcera(s). La evaluación de la respuesta se basó en una variable de

valoración compuesta definida como se indica más atrás. No se hicieron mediciones de la

lesión en 4 pacientes, los cuales no han sido incluidos en el diagrama.

En el momento de realizar el análisis principal del CBCm, la mayoría de las respuestas

evaluadas por el CIR (6 de 10 pacientes con respuesta) tuvieron lugar en la semana 8, y se

observaron respuestas adicionales en evaluaciones posteriores. En el CBC, la mayoría de

las respuestas evaluadas por el CIR (14 de 27 pacientes con respuesta) tuvieron lugar en la

semana 8, y se observaron respuestas adicionales en evaluaciones posteriores. El 54% de

los pacientes con CBCla (n=63) tuvieron una respuesta histopatológica sin signos de CBC a

las 24 semanas.

realizó

ensayo

clínico

fase

posterior

aprobación,

multicéntrico,

comparativo, sin enmascaramiento (MO25616) en 1232 pacientes con CBC avanzado,

incluidos pacientes con CBCla evaluables en lo que respecta a la seguridad y a la eficacia (n

= 1119) o CBCm (n = 96). Se definió el CBC localmente avanzado (CBCla) como lesiones

cutáneas

podían

someterse

cirugía

(lesiones

inoperables

lesiones

cuyo

tratamiento quirúrgico causaría deformidades importantes) y en las que la radioterapia no

había tenido resultados satisfactorios o estaba contraindicada. Se definió el CBCm como la

presencia de metástasis a distancia confirmadas histológicamente. Antes de la inclusión en

estudio

confirmó

diagnóstico

mediante

examen

histológico.

pacientes recibieron una dosis oral diaria de 150 mg de Erivedge.

La mediana de la edad de todos los pacientes fue de 72 años. La mayoría de los pacientes

eran varones (57 %), el 8 % tenían un CBCm, mientras que el 92 % tenía un CBCla. En lo

que respecta a la cohorte de pacientes con CBCm, la mayoría (91 %) de ellos se habían

sometido anteriormente a cirugía o a procedimientos relacionados con el CBCm. En la

cohorte del CBCla, la mayoría de los pacientes habían recibido anteriormente tratamiento:

cirugía (84,5 %), radioterapia (62 %) y tratamientos sistémicos (6 %). La mediana de la

duración del tratamiento de todos los pacientes fue de 8,6 meses (intervalo: 0-44,1 meses).

Entre los pacientes de

la población

evaluable en

lo que

respecta

a la eficacia que

presentaban una enfermedad mensurable y confirmada histológicamente, el 68,5 % en la

cohorte del CBCla y el 36,9 % en la cohorte del CBCm respondieron al tratamiento. En los

pacientes con una respuesta (parcial o completa) confirmada, la mediana de la duración de

la respuesta fue de 23,0 meses (IC del 95 %: 20,4-26,7) en la cohorte del CBCla y de 13,9

meses (IC 95 %: 9,2-NE) en la cohorte del CBCm. Alcanzaron una respuesta completa el

4,8 % de los pacientes en la cohorte del CBCm y el 33,4 % de los pacientes en la cohorte

del CBCla.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Absorción

El vismodegib es un compuesto muy permeable, de baja hidrosolubilidad (clase 2 según el

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica [BCS]). La biodisponibilidad absoluta de una dosis

única de vismodegib es del 31,8%. La absorción es saturable, tal como evidencia la

ausencia de un aumento de la exposición proporcional a la dosis después de administrar

una dosis única de 270 mg y de 540 mg de vismodegib. En condiciones clínicamente

relevantes (estado de equilibrio), la farmacocinética del vismodegib no se ve afectada por

los alimentos. En consecuencia, el vismodegib puede tomarse independientemente de las

comidas.

Distribución

El volumen de distribución del vismodegib es bajo (16,4 – 26,6 l). La unión in vitro del

vismodegib a las proteínas plasmáticas humanas es elevada (97%) en concentraciones

clínicamente importantes. El vismodegib se une a la albúmina y a la glucoproteína ácida α

(AAG) del suero humano. La unión in vitro a la AAG es saturable en concentraciones

clínicamente relevantes. La unión ex vivo a las proteínas plasmáticas en pacientes humanos

es > 99%. Las concentraciones de vismodegib se correlacionan estrechamente con las de

AAG,

observándose

fluctuaciones

paralelas

concentración

concentración

total

fármaco

largo

tiempo,

así

como

concentraciones

constantemente bajas de fármaco no unido las proteínas.

Metabolismo

El vismodegib se elimina lentamente mediante una combinación de metabolismo y excreción

del fármaco original. El vismodegib es predominante en el plasma, y sus concentraciones

representan > 98% del total de los componentes circulantes relacionados con el fármaco.

vías

metabólicas

vismodegib

humano

incluyen

oxidación,

glucuronidación

escisión

infrecuente

anillo

piridínico.

metabolitos

oxidativos más abundantes que se recuperan en las heces son producidos in vitro por

CYP2C9 y CYP3A4/5 recombinantes.

Eliminación

Tras administrar una dosis oral única, el vismodegib muestra un perfil farmacocinético único,

con concentraciones plasmáticas sostenidas y una semivida terminal calculada de 12 días.

Después de la administración diaria continua, la farmacocinética del vismodegib parece ser

no lineal. Considerando la semivida de una dosis única, en los pacientes se alcanzan

concentraciones plasmáticas en equilibrio antes de lo previsto (generalmente, en un plazo

aproximado de 7 días de administración diaria continua), con una acumulación inferior a la

prevista. Se calcula que la semivida aparente del vismodegib en estado de equilibrio es de

4 días con la administración diaria continua.

Después de la administración oral del fármaco radiomarcado, el vismodegib se absorbe y se

elimina lentamente mediante una combinación de metabolismo y excreción del fármaco

original, la mayoría del cual se recupera en las heces (82% de la dosis administrada); el

4,4% de la dosis administrada se recupera en la orina. El vismodegib y los productos

metabólicos asociados se eliminan principalmente por vía hepática.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes pediátricos

No existen datos sobre pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos

No existen datos sobre pacientes geriátricos. Un análisis de farmacocinética poblacional

indica que la edad no tuvo una repercusión clínicamente significativa en la concentración del

vismodegib en estado de equilibrio.

Insuficiencia renal

excreción

renal

vismodegib

administrado

vía

oral

baja

(<5%).

consecuencia,

improbable

insuficiencia

renal

tenga

efecto

clínicamente

significativo

farmacocinética

vismodegib.

Según

análisis

farmacocinético

poblacional realizado en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina

[ClCr] de 50-80 ml/min indexado por superficie corporal, n = 58), moderada (ClCr de 30-50

ml/min indexado por superficie corporal, n = 16) y grave (ClCr <30 ml/min indexado por

superficie corporal, n = 1), la insuficiencia renal no tuvo un efecto clínicamente significativo

en la farmacocinética del vismodegib).

Insuficiencia hepática

Las principales vías de eliminación del vismodegib son el metabolismo hepático y la

secreción biliar e intestinal. En un estudio clínico realizado en sujetos con insuficiencia

hepática (el grado de insuficiencia se basó en las concentraciones de AST y la bilirrubina

total [BT] del sujeto), los resultados demostraron que en pacientes con insuficiencia hepática

leve (criterios NCI-ODWG, n = 8), moderada (criterios NCI-ODWG, n = 8) y grave (criterios

NCI-ODWG, n = 3), la farmacocinética del vismodegib fue comparable a la de sujetos con

función hepática normal (n = 9).

Criterios NCI-ODWG de clasificación de la insuficiencia hepática: leve (BT ≤LSN, AST >LSN

o bien LSN<BT≤1,5 × LSN, cualquier valor de AST); moderada (1,5 × LSN<BT<3 × LSN,

cualquier valor de AST); grave (3 × LSN<BT<10 × LSN, cualquier valor de AST).

Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios específicos de la carcinogenicidad del vismodegib. Ahora bien,

se han observado casos de pilomatrixoma (una neoplasia subcutánea benigna) en ratas a

las que se administró el vismodegib. No se ha registrado ningún caso de pilomatrixoma en

los ensayos clínicos con el vismodegib, por lo que no se sabe qué relevancia puede tener

este hallazgo para los pacientes.

Mutagenicidad

El vismodegib no fue genotóxico en una serie de ensayos in vitro (prueba de mutación de

Ames en Salmonella y Escherichia coli y ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos

periféricos humanos) en presencia o ausencia de sistemas de activación metabólica.

El vismodegib no fue genotóxico en un ensayo in vivo efectuado en micronúcleos de la

médula

ósea

ratas

utilizó

dosis

única

hasta

2.000 mg/kg

(12.000 mg/m

; aproximadamente 120 veces superior a la dosis humana recomendada

según el área de la superficie corporal).

Trastornos de la fecundidad

En el estudio específico del vismodegib en la fecundidad de la rata, de 26 semanas de

duración, no se observó ningún efecto en las variables de valoración de los órganos

reproductores masculinos y

la fecundidad con dosis de 100 mg/kg/día al final de la

administración o de la fase de recuperación (lo que corresponde a 1,3 veces el ABC0-24 h

en el estado de equilibrio con la dosis humana recomendada). Además, en los estudios de

toxicidad general del vismodegib, de hasta 26 semanas de duración, realizados en ratas y

perros sexualmente maduros, no se observaron efectos en los órganos reproductores

masculinos. La cifra elevada de células germinales degenerativas y de hipospermia en

perros sexualmente inmaduros que se observó con dosis ≥50 mg/kg/día en el estudio

general de la toxicidad de 4 semanas tuvo una relación incierta con el vismodegib.

En el estudio específico del vismodegib en la fecundidad de la rata, de 26 semanas de

duración,

efectos

relacionados

vismodegib

órganos

reproductores

femeninos

observaron

dosis

mg/kg/día

inmediatamente

después

suspender el tratamiento, incluidos el número reducido de implantaciones, el porcentaje

elevado de pérdidas previas a la implantación y el número reducido de hembras con

embriones viables. No se encontraron resultados similares tras un periodo de recuperación

de 16 semanas. No se observaron cambios histopatológicos correlativos. La exposición en

ratas hembra a dosis de 100 mg/kg corresponde a 1,2 veces el ABC0-24 h en el estado de

equilibrio con la dosis humana recomendada. Además, en el estudio general de la toxicidad

del vismodegib, de 26 semanas de duración, se observó un número reducido de cuerpos

lúteos con dosis de 100 mg/kg/día; el efecto no había revertido al finalizar un periodo de

recuperación de 8 semanas

Teratogenicidad

estudio

desarrollo

embriofetal

administró

ratas

preñadas

vismodegib

diariamente

durante

organogénesis,

vismodegib

atravesó

barrera

placentaria y fue gravemente tóxico para el producto de la concepción. Se observaron

malformaciones, incluidas anomalías craneofaciales, perineo abierto y adactilia o sindactilia,

en fetos de hembras que habían recibido 10 mg/kg/d (correspondientes a una exposición

[ABC

0-24h

] que era el 20% de la obtenida con la dosis humana recomendada). Con la dosis

de 10 mg/kg/d también aumentó la incidencia de retraso o variaciones del crecimiento fetal,

así

como

elementos

esternales,

cuerpos

vértebras

cervicales,

falanges

proximales y garras incompletamente osificados o sin osificar. El vismodegib fue embrioletal

en dosis

60 mg/kg/d (correspondiente a una exposición [ABC

0-24h

] 2,8 veces superior a la

que se alcanza con la dosis humana recomendada).

Otros efectos

Los resultados de los estudios de la toxicidad con vismodegib indicaban que existía el riesgo

de reacciones adversas durante el desarrollo posnatal. La administración de vismodegib a

ratas causó cambios irreversibles de los dientes en crecimiento (degeneración y necrosis de

los odontoblastos, formación de quistes rellenos de líquido en la pulpa dental, osificación del

canal radicular y hemorragia) y el cierre de la placa epifisaria.

En los estudios de la toxicidad del vismodegib en ratas se observaron con gran frecuencia

efectos neurológicos caracterizados como fasciculaciones o temblores corporales o de las

extremidades. Estos efectos neurológicos se resolvieron completamente tras suspender la

administración y no se asociaron a signos microscópicos. No se determinó si estos efectos

eran de origen central o periférico; no obstante, en un estudio de autorradiografía de cuerpo

entero realizado en ratas, la penetración del vismodegib en los tejidos del sistema nervioso

central fue baja. En los perros no se observaron los signos clínicos correspondientes.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con «EXP»

en el envase.

Eliminación de los medicamentos que no se han utilizado o han expirado

La liberación de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo. Los

medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura doméstica. Utilice los

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Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de octubre de 2016.

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3-8-2018

Scientific guideline:  Vismodegib hard capsule 150 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Scientific guideline: Vismodegib hard capsule 150 mg product-specific bioequivalence guidance, adopted

Vismodegib hard capsule 150 mg product-specific bioequivalence guidance

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