CLORHIDRATO DE IRINOTECAN

Información principal

  • Denominación comercial:
  • CLORHIDRATO DE IRINOTECAN
  • Dosis:
  • 20 mg/mL
  • formulario farmacéutico:
  • Concentrado para infusión IV
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • CLORHIDRATO DE IRINOTECAN
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m05087l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

CLORHIDRATO DE IRINOTECAN

Forma farmacéutica:

Concentrado para infusión IV

Fortaleza:

20 mg/mL

Presentación:

Estuche por un bulbo de vidrio ámbar con 2 ó 5 mL.

Titular del Registro Sanitario, país:

FRESENIUS KABI ONCOLOGY LIMITED, SOLAN, INDIA.

Fabricante, país:

FRESENIUS KABI ONCOLOGY LIMITED, BADDI 1 Y BADDI 2,

SOLAN, INDIA.

Número de Registro Sanitario:

M-05-087-L01

Fecha de Inscripción:

24 de mayo de 2005

Composición:

Cada mL contiene:

clorhidrato de irinotecán

(eq. a 21,41 mg de clorhidrato de

irinotecán trihidratado)

20,0 mg

Sorbitol

45,0 mg

Sorbitol (45,0 mg)

Ácido láctico (0,9 mg)

Agua para inyección C.S.P. 1 mL

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ˚C. Protéjase de la luz.

Indicaciones terapéuticas:

inyección

irinotecan

indica

tratamiento

pacientes

carcinoma

metastático del colon o recto cuya enfermedad haya recurrido o progresado después de

emplear terapia con 5-FU.

Contraindicaciones:

Pacientes

sensibilidad

conocida

irinotecan,

topotecan

otros

análogos

campotecina.

Embarazo.

Lactancia.

Irinotecan inyección contiene sorbitol, por lo que se debe administrar en pacientes con

intolerancia a la fructosa.

Precauciones:

Generales

Debido a que es un fármaco anticancerígeno citotóxico, deben seguirse procedimientos

apropiados para su manejo y eliminación. En caso de extravasación debe examinarse el

sitio de la infusión para observar signos de inflamación.

Irinotecan Clorhidrato Inyección puede provocar diarreas tempranas (antes de las 24 horas

administración)

diarreas

tardías

(después

horas

más

administración) las cuales parecen estar provocadas por diferentes mecanismos.

Mielosupresión.

ocurre

fiebre

neutropénica

caen

debajo

500/mm

debe

descontinuarse la terapia temporalmente. Reducir la dosificación subsecuente si los conteos

caen por debajo de:

Conteo total de CBS (2000/mm

); conteo de neutrófilos (1000/mm

); hemoglobina (8 mg/dl);

conteo de plaquetas (100,000/mm

Terapia previa citotóxica o irradiación (abdominal o pélvica).

Ancianos (mayores de 65 años).

Afecciones renales.

Afecciones hepáticas (bilirrubina sérica >2 mg/dl, transaminasa > 3 veces por encima del

límite normal si no hay metástasis del hígado o > 5 veces sobre el límite normal si hay

metástasis en el hígado.

Historia de alteraciones en el sangrado.

Carcinogénesis, Mutagénesis y Trastornos en la Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios a largo plazo con irinotecan. Sin embargo, se han

administrado dosis intravenosas a las ratas de 2 mg/kg o 25 mg/kg de irinotecan una vez por

semana por 13 semanas. Bajo estas condiciones hubo una tendencia lineal significativa

correlacionada con la dosis para la incidencia de pólipos endometriales o uterinos y

sarcomas estromales endometriales.

Ni el irinotecan ni el SN-38 fueron mutagénicos en los ensayos in vitro de Ames.

No se han observado efectos adversos significativos en la fertilidad y la reproductividad ge-

neral

después

administración

intravenosa

irinotecan

dosis

hasta

mg/kg/día en ratas y conejos.

Poblaciones Pediátricas y Ancianos

No se ha establecido el uso de irinotecan en niños ni en pacientes pediátricos.

La vida media terminal del irinotecan fue 6.0 horas en pacientes de 65 años o mayores y de

5.5 horas en pacientes menores de 65 años.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver Precauciones.

Efectos indeseables:

Sangre

neutropenia

toxicidad

frecuente

dosis-dependiente

irinotecan.

neutropenia se observa en la mayoría de los pacientes y es de grado 3 ó 4 en más del 33%

en los tratados con 100 mg/m

semanales.

Trombocitopenia y anemia son menos frecuentes y no severos. Sin embargo, se han

administrado transfusiones en aproximadamente 10% de 304 pacientes durante los ensayos

clínicos fase II. Los nadires de leucocitos han ocurrido en los días 21 al 29 durante la

administración intravenosa semanal y la recuperación es evidente en los días 27 al 34.

Durante la terapia se observó eosinofilia en un tercio de los pacientes.

Gastrointestinal

La diarrea es una toxicidad dosis-limitante durante la terapia con irinotecan. Este puede

inducir formas de diarrea temperanas o tardías. Calambres abdominales, náuseas, vómito,

diaforesis y anorexia pueden preceder al inicio de las diarreas. El pretratamiento con

ondansetrón y difenhidramina pueden ser de utilidad en la prevención de los síntomas

gastrointestinales. La diarrea temprana puede ser mediada por un mecanismo colinérgico. El

incremento en la formación del metabolito SN-38 también puede contribuir o causar la

diarrea. La diarrea temprana puede ser severa pero generalmente es pasajera y puede

mejorar por administración de atropina. Los resultados sugieren que la diarrea de inicio

tardío (puede ser prolongada, puede provocar deshidratación y desbalance electrolítico y

puede poner en peligro la vida) es debida a un mecanismo secretor, posiblemente una

alteración de las células epiteliales intestinales relacionada con el fármaco. Es esencial el

reemplazo de fluído electrolítico. Debe monitorearse cuidadosamente y debe ser tratada de

inmediato con loperamida ya que bloquea los mecanismos secretores principales. Si la

diarrea es de grado III o IV el irinotecan debe interrumpirse hasta la recuperación y las dosis

subsecuentes deben reducirse.

Sistema Cardiovascular

Se ha reportado enrojecimiento pero generalmente no requiere tratamiento.

Sistema Nervioso Central

Se han reportado insomnio y mareo. El mareo puede representar hipotensión ortostática

secundaria por deshidratación.

Riñón/Genitourinario

Ocasionalmente ha ocurrido fallo renal debido a la hipoperfusión renal debida a la diarrea.

Hígado

La elevación de la transaminasa sérica y de la bilirrubina se ha observado en el 25% de los

pacientes.

Elevaciones de las enzimas hepáticas con grado 3 ó 4 del NCI generalmente se observan

en < 10% y típicamente en pacientes con metástasis hepática.

Respiratorio

En pacientes con SCLC o NSCLC se ha reportado, no frecuentemente, toxicidad pulmonar

descrita como pneumonitis. Al realizar esfuerzos pueden ocurrir síntomas de disnea.

La terapia con corticosteroides ha producido resultados contradictorios.

La eosinofilia ha precedido a la incidencia de toxicidad pulmonar en varios pacientes

Generales

Se ha observado alopecia del 12 al 70% de los pacientes.

Se ha reportado urticaria y dolor en el sitio de la infusión.

En pacientes tratados con irinotecan se han descrito una serie de síntomas que se

asemejan al síndrome colinérgico. La mayoría de los síntomas responden a la atropina

subcutánea (0.25 a 0.5 mg)

Pueden ocurrir astenia, fiebre y dolor abdominal.

Posología y método de administración:

Premedicación con antieméticos

Debido a que el irinotecan es un agente emetogénico, se recomienda que los pacientes

reciban premedicación con agentes antieméticos. En estudios clínicos, la mayoría de los

pacientes recibieron 10 mg de dexametasona, conjuntamente con otros tipos de agentes

antieméticos, tales como bloqueadores 5-HT

(ej., ondansetrón o granisetrón). Los agentes

antieméticos deben administrarse el mismo día del tratamiento, comenzando al menos 30

minutos antes de la administración del irinotecan.

Infusión intravenosa y Dosis

Como agente único en la terapia de tumores sólidos de 120 a 150 mg/m

, administrado una

vez por semada durante 4 semanas, es la dosis máxima recomendada como una infusión

intravenosa de 90 minutos. Las infusiones de 30 minutos de duración han estado asociadas

a un alto grado de mielosupresión. Como diluyentes se utilizan solución salina normal y

dextrosa al 5% en agua. El rango de concentración final debe estar entre 0.12 a 1.1 mg/ml,

generalmente administrados en 500 ml de dextrosa al 5% en agua.

La dosis inicial recomendada para cáncer colorectal es 125 mg/m

administrados como una

infusión de 90 minutos. El regimen aprobado es de una administración semanal durante 4

semanas, seguida de un período de descanso de 2 semanas. Los ciclos de tratamiento

repetidos pueden administrarse en intervalos de 6 semanas (4 semanas de terapia, 2

semanas sin terapia) con regímenes que varían de 50 a 150 mg/m

. Las dosis subsiguientes

deben ajustarse hasta 150 mg/m

o tan bajas como 50 mg/m

, con incrementos de 25 mg/m

a 50 mg/m

, dependiendo de la tolerancia individual del paciente al tratamiento. Si no se

desarrolla una toxicidad intolerable, pueden continuarse ciclos adicionales indefinidos con

irinotecan en pacientes que respondan al tratamiento o en aquellos que se mantengan

estables. Los pacientes deben monitorearse cuidadosamente para toxicidad. No comenzar

un nuevo ciclo de tratamiento hasta que los conteos de granulocitos no se recuperen a

1500/mm

, los conteos de plaquetas hasta 100,000/mm

y la diarrea relacionada con el

tratamiento se haya resuelto completamente. Si el paciente no se ha recuperado después de

una espera de 7 semanas, el tratamiento se debe suspender.

Regímenes de 100 mgm

a 150 mg/m

cada una o dos semanas se han utilizado en el

tratamiento

cáncer

gástrico,

carcinoma

pancreático,

carcinoma

colorectal

cáncer

cervical

9,15

En NHL refractario, el irinotecan se ha utilizado a una dosis de 40 mg/m

/día durante 3 días

semanalmente o durante 5 días cada 3 ó 4 semanas. Una dosis de 20 mg/m

dos veces al

día durante 7 días cada 3 ó 4 semanas ha demostrado eficacia en leucemia aguda

En pacientes con afecciones hepáticas o renales:

No se han realizado recomendaciones formales para el ajuste de la dosis en pacientes con

la función renal deprimida.

Los pacientes con metástasis en el hígado sin disminución de la función hepática no

requieren ajustes de dosis.

Vía de administración:

Intravenosa.

Almacenamiento

Almacenar a temperatura controlada entre 15-25ᴼ C., protegido de la Luz. Los bulbos deben

mantenerse en el estuche hasta el momento de su utilización. La estabilidad física y química

de la solución reconstituida se mantiene durante 24 horas a temperatura ambiente y bajo luz

fluorescente. La refrigeración (2-8° y protección de la luz de las soluciones preparadas en

dextrosa 5% USP contiene estabilidad durante 48 horas. Utilizar las soluciones de Irinotecan

Clorhidrato antes de las 6 horas si se mantiene a temperatura ambiente. Evitar la

congelación de Irinotecan y de las soluciones a administrar porque el fármaco puede

precipitarse. No se recomienda la refrigeración de las soluciones preparadas en solución

salina. No se recomienda la mezcla física con otros fármacos. Antes de su utilización

realizar un examen visual para partículas materiales, precipitación o decoloración.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Es de esperar que los efectos adversos del irinotecan, como mielosupresión y diarrea, sean

exacerbados por otros agentes antineoplásicos con un perfil similar de efectos adversos.

Los pacientes que previamente hayan recibido irradiación abdominal o pélvica o ambas

presentan un mayor riesgo de mielosupresión severa después de la administración.

Se ha reportado linfocitopenia. Es posible que la administración de dexametasona como

profilaxis antiemética pueda tener una mayor probabilidad de aparición de este efecto. Sin

embargo, no se han observado infecciones oportunistas serias.

Se ha observado hiperglucemia en los pacientes con historia de diabetes mellitus o

evidencia de intolerancia a la glucosa antes de la administración del irinotecan.

La incidencia de akatisia en ensayos clínicos fue mayor (8.5%, 4/47) en pacientes cuando

se administró proclorperazina el mismo día que el irinotecan que cuando estos fármacos se

administraron por separado (1.3%, 1/80).

Los pacientes que reciben quimioterapia inmunosupresiva no deben ser vacunados con

vacunas vivas ya que existe un incremento en el riesgo de infección.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo:

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con irinotecan en mujeres

embarazadas. Si el fármaco se usa durante el embarazo, o si la paciente se embaraza

mientras está recibiendo este fármaco, debe ser advertida del peligro potencial para el feto.

Las mujeres con probabilidades de embarazo deben ser advertidas de evitar embarazarse

mientras reciben tratamiento con irinotecan.

Como muchos fármacos se excretan en la leche humana y dado el potencial de reacciones

adversas severas en los lactantes, se recomienda interrumpir la lactancia cuando se recibe

terapia con irinotecan.

Como los fármacos se excretan en la leche humana y dado el potencial de reacciones

adversas en los lactantes, se recomienda interrumpir la lactancia cuando se recibe terapia

con irinotecan.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No procede.

Sobredosis:

En ensayos Fase I realizados en los EUA se han administrado dosis únicas de hasta 345

mg/m

de Iirinotecan inyección a pacientes con varios tipos de cáncer. Dosis únicas de hasta

750 mg/m

de Irinotacan se han administrado en ensayos no realizados en los EUA. Los

efectos adversos en estos pacientes fueron similares a los reportados con las dosis y

regimen

recomendados.

conoce

ningún

antídoto

para

sobredosis.

Deben

establecerse medidas de apoyo para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y para

tratar cualquier complicación infecciosa.

Propiedades farmacodinámicas:

El Irinotecan ejerce su actividad antitumoral inhibiendo la enzima intranuclear topoisomerasa

I. Esta enzima juega un papel fundamental en mantener la estructura del DNA durante la

translación, transcripción y replicación, induciendo la ruptura de la banda simple y liberando

la tensión de la torsión

. Irinotecan y su metabolito activo SN-38 se unen al complejo

topoisomerasa

I/DNA.

formación

complejo

topoisomerasa

I/campotecina/DNA

provoca daño por interferencia con el metabolismo del DNA y daño en la replicación del

DNA.

Ambos

estabilizan

rupturas

complejo

DNA/topoisomerasa

provocando

rupturas irreversibles de la doble cadena por interferencia en el proceso de replicación

Las células de mamíferos no pueden reparar eficientemente estas rupturas de la doble

cadena por lo que conducen a la apoptosis o muerte celular. Debido a que la formación de

los complejos topoisomerasa I con el DNA solo ocurre durante la síntesis del DNA, la acción

citotóxica del metabolito del irinotecan tiene lugar durante la fase S. La expresión reducida

de la topoisomerasa I es un mecanismo de resistencia al irinotecan.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Irinotecan

profármaco

relativamente

inactivo,

cual

convertido

carboxilesterasas a SN-38, que es el responsable de la actividad antitumoral principal del

fármaco in vivo. Irinotecan y su metabolito activo SN-38 coexisten como un anillo cerrado

activo en forma de lactona y un anillo abierto inactivo en forma de anión hidroxiácido. Entre

las dos formas hay un equilibrio dependiente del pH. Un pH ácido promueve la formación de

la forma lactona, mientras que un pH más básico conduce a la forma de anión hidroxiácido.

SN-38 tiene de 100 a 1000 veces mayor actividad antitumoral que el irinotecan y es el

responsable de la actividad antitumoral principal del fármaco in vivo. El fármaco presenta

una ventaja sobre campotecina debido a su solubilidad en agua y menor grado de toxicidad

y un mejor perfil de toxicidad.

Después de la infusión intravenosa (iv) de clorhidrato de irinotecan inyección en humanos,

las concentraciones de irinotecan en plasma caen en forma exponencial con un promedio de

vida media de eliminación terminal de aproximadamente 6 horas. El promedio de vida media

de eliminación terminal del metabolito activo SN-38 es de unas 10 horas. La vida media de

la forma lactona (activa) del irinotecan y de SN-38 son similares a las de irinotecan total y

SN-38, mientras que las formas lactona y anión hidroxiácido están en equilibrio. Aunque la

farmacocinética del irinotecan es muy variable, sobre el rango de dosis de 50 mg/m

a 350

mg/m

, el área bajo la curva (AUC) de irinotecan se incrementa linealmente con la dosis. Las

concentraciones máximas del metabolito activo SN-38 se ven generalmente después de 1

hora

seguida

infusión

minutos

irinotecan.

Sobre

administración

intravenosa, irinotecan muestra una biodisponibilidad de 14% y V

de 141 a 255 l/m

. Se

encontró que SN-38 y SN-38G (Glucuronido) tuvieron una disponibilidad igual al 3% y 10%

de irinotecan, respectivamente

Irinotecan presenta una unión a las proteínas plasmáticas moderada (30% a 68%). La

conversión metabólica del irinotecan a su metabolito activo SN-38 es mediada por enzimas

carboxilesterasas

ocurre

fundamentalmente

hígado.

SN-38

subsecuentemente

experimenta conjugación para formar un glucuronido. La disposición del irinotecan en

humanos no se ha elucidado completamente. La excreción urinaria del irinotecan es 11% a

20%; SN-38, <1%; y SN-38 glucuronido, 3%. No se han encontrado cambios en los

parámetros farmacocinéticos de los pacientes pediátricos.

Los parámetros farmacocinéticos para el irinotecan y SN-38 después de infusiones de 90

minutos a 125 mg/m

se determinaron en un estudio Fase II en pacientes con carcinoma

metastático del colon y el recto y se resumen a continuación:

Irinotecan

SN-38

Dosis

(mg/m

(ng/ml)

0-24

(ng.h/ml)

área

(L/m

(L/h/m

(ng/ml)

0-24

(ng.h/ml)

(n=64)

1,600 ±

10,200 ±

3,270

±0.7

110 ±

48.5

13.3 ±

6.01

26.3 ±

11.9

229 ±

10.4±3.1

Los valores son ± desviación estándar, donde se indica C

= concentración máxima en

plasma.

0-24

= concentración en plasma AUC del tiempo 0 a 24 horas después de finalizar una

infusión de 90 minutos. t

= vida media terminal de eliminación. V

área

= volumen de

distribución.

CL = aclaramiento sistémico total.

Estudio Preclínicos y Clínicos

Como agente simple de actividad antitumoral se ha visto en varios modelos de tumores

experimentales in vitro e in vivo, así como en línes celulares de tumores pleiotr’picos

resistentes a los fármacos y en xenógrafos de tumores humanos incluyendo: carcinoma

mamario MX-1, adenocarcinoma gástrico ST-15, carcinoma de colon Co-4 y carcinoma de

células escamosas del pulmón QG-56. En combinación se ha observado que la actividad

tumoral es aditiva o sinergística con el cisplatino, carboplatino, mitomicina C, citarabina,

mitoxantrona, doxorubicina.

Se ha observado letalidad después de una dosis IV única de irinotecan de aproximadamente

11 mg/kg en ratonesw y 73 mg/kg en ratas (unas 2.6 y 3.4 veces, respectivamente, la dosis

recomendada en humanos es de 125 mg/m²). La muerte fue precedida por cianosis,

temblores, depresión respiratoria y convulsiones.

pacientes

enfermedad

avanzada

recibieron

5-FU

como

terapia

base,

inevitablemente experimentaron una progresión de la enfermedad generalmente a los 6-8

meses de comenzar el tratamiento. Se realizaron tres ensayos multicéntricos abiertos, fase II

para evaluar la eficacia de la terapia con irinotecan inyección como agente único.. Esto

involucró 304 pacientes con cáncer metastásico colorectal con recurrencia o progresión

seguida a una terapia basada en 5 –FU. En tres estudios se empleó el mismo esquema de

dosis. Irinotecan se administró como infusión intravenosa de 90 minutos una vez a la semana

durante 4 semanas, seguidas de 2 semanas de descanso (un curso). En estudios se

diseñaron para evaluar el índice de respuesta del tumor. Basado En la intención de tratar la

población, la respuesta a la terapia fue de 20.8% (10/48) en el estudio de San Antonio y

13.3% (12/90) en el estudio de Mayo/NCCTG. En el estudio multicéntrico de los EUA el índice

fue 14.1% (8/102) para los que recibieron una dosis inicial de 125 mg/m². En los análisis del

fondo de datos para los tres estudios, 193 de 304 pacientes comenzaron la terapia a la dosis

recomendada de 125 mg/m². De estos 193 pacientes hubo dos CRs y 27 PRs de un índice

total de respuesta del 15% (29/304).

Los índices respuesta para irinotecan, inyección, fueron iguales para los sexos masculino y

femenino y entre pacientes mayores y menores de 65 años. Los índices fueron similares en

pacientes con cáncer de colon o cáncer del recto y en pacientes con sitios metastásicos único

o múltiples. Para todos los 304 pacientes el tiempo promedio de supervivencia fue de 9.0

meses. El efecto de clorhidrato de irinotecan en el tiempo de progresión de la enfermedad no

se ha evaluado en ensayos clínicos aleatorizados.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

Irinotecan es un medicamento citotóxico contra el cáncer y como con otros medicamentos con

alto potencial citotóxico, debe tenerse precaución en la manipulación y preparación de la

solución. Se recomienda el empleo de guantes. Si la solución de Irinotecan tiene contacto con

la piel, se debe lavar la zona de contacto inmediatamente con abundante agua y jabón. Si

hace contacto con las membranas mucosas, estas deberán ser enjuagadas con abundante

agua.

El uso, manipulación y desecho del remanente no utilizado se debe realizar según las

normativas relacionadas con el tratamiento de agentes anticancerígenos citotóxicos.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de mayo de 2016.

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