Clinid

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Clinid 400 mg
  • Designación común internacional (DCI):
  • imatinib
  • Dosis:
  • 400 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Clinid  400 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m17142l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Clinid® 400 mg

(imatinib)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

400 mg

Presentación:

Estuche por 3 blísteres de AL/PVC/PVDC de color naranja

con 10 comprimidos recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

LABORATORIOS BAGÓ S.A., LA HABANA, CUBA.

Fabricante, país:

LABORATORIO VARIFARMA S.A., BUENOS AIRES, ARGENTINA.

(Fabricante del producto terminado y acondicionador primario)

BIOPROFARMA S.A., BUENOS AIRES, ARGENTINA.

(Acondicionador secundario)

Número de Registro Sanitario:

M-17-142-L01

Fecha de Inscripción:

23 de octubre de 2017

Composición:

Cada comprimido recubierto

contiene:

Imatinib

(eq. a 478,0 mg de mesilato de

imatinib)

400,0 mg

lactosa monohidratada

297,0 mg

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C. Protéjase de la humedad.

Indicaciones terapéuticas:

Clinid®

está

indicado,

para

tratamiento

leucemia

mieloide

crónica

(LMC),

cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) en fase crónica, tanto en población adulta como

pediátrica, recientemente diagnosticada.

Clinid® está indicado, en pacientes con LMCPh+ en crisis blástica, fase acelerada o fase

crónica, luego de la falla del tratamiento con interferón alfa.

Clinid® está indicado, en pacientes pediátricos con LMC Ph+ con enfermedad recidivada luego

de trasplante de medula ósea o resistentes a la terapia con interferón alfa. No hay ensayos

clínicos controlados en pacientes pediátricos que demuestren beneficios clínicos, tales como

mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad o mejoría de la supervivencia.

Clinid® está indicado, en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+

refractarios o con recaída.

Clinid® está indicado, en pacientes adultos con síndrome mielodisplásico (SMD)/síndrome

mieloproliferativo (SMP), que estén asociados con rearreglos genéticos del receptor del factor

de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR).

Clinid® está indicado, en pacientes adultos con mastocitosis sistémica agresiva (MSA) sin la

mutación del D816V c-Kit o con el estado mutacional del c-Kit desconocido.

Clinid® está indicado, en pacientes adultos con síndrome hipereosinofilico (SHE) y/o leucemia

eosinofilica

crónica

(LEC)

sobreexpresión

quinasa

fusión

FIP1L1-PDGFRα

(deleción del alelo CHIC2 demostrado por análisis mutacional o FISH) y en pacientes con

síndrome hipereosinofílico o LEC en los que la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα fuese

negativa o desconocida.

Clinid®

está

indicado,

pacientes

adultos

dermatofibrosarcoma

protuberans

(DP)

irresecable, recurrente y/o metastásico.

Clinid® está indicado, en pacientes adultos con tumores de estroma gastrointestinal (GIST),

metastático maligno y/o Kit positivo (CD117) no resecable.

Clinid® está indicado, en pacientes adultos con GIST, Kit positivo (CD117), luego de una

resección completa con criterio adyuvante.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones:

Niños y adolescentes

Se reportó retardo en el crecimiento en niños y pre-adolescentes que fueron tratados con

imatinib. Se desconocen los efectos del imatinib a largo plazo sobre el crecimiento. Por este

motivo, se recomienda un control estrecho del crecimiento de los niños en tratamiento con

imatinib.

Controles de laboratorio

Durante el tratamiento con Clinid® deben realizarse regularmente recuentos sanguíneos. El

tratamiento con imatinib en pacientes con LMC, se asoció con neutropenia y/o trombocitopenia.

Sin embargo, la presencia de estas citopenias depende de la fase de la enfermedad que se

está tratando, siendo más frecuentes en pacientes en fase acelerada o crisis blástica, en

comparación con pacientes en fase crónica de LMC. El tratamiento con Clinid® puede ser

interrumpido o la dosis disminuida.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Cuando se administra Clinid® conjuntamente con otras medicaciones hay potencialmente una

interacción medicamentosa.

Edema y retención de líquidos

El imatinib se asocia en forma frecuente con edemas y ocasionalmente con una severa

retención de líquidos. Los pacientes deben ser pesados y monitoreados regularmente para

evaluar signos y síntomas de retención de líquidos. Un inesperado aumento de peso debe ser

investigado e instaurarse el tratamiento apropiado. En estudios con pacientes con LMC, la

probabilidad de edema fue mayor con dosis altas de imatinib y edad superior a 65 años. Se

reportó edema superficial severo en el 1,5% de los pacientes con LMC de reciente diagnóstico

y entre 2 a 6% en otros pacientes adultos con LMC. Se comunicaron, en pacientes con

diagnóstico de LMC y en tratamiento con imatinib, derrame pleural, derrame pericárdico y

ascitis, en un porcentaje del 1,3% (de reciente diagnóstico) y entre un 2-6% de otros pacientes

adultos con diagnóstico de LMC bajo tratamiento con imatinib. Se informó entre un 9 y un

13,1% de retención hídrica severa en pacientes con GIST en tratamiento con imatinib.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con imatinib se asoció con anemia, neutropenia y trombocitopenia. Por ese

motivo, se aconseja realizar recuentos hematológicos en forma semanal durante el primer mes,

cada quince días en el segundo mes y luego en forma periódica, según la indicación clínica

(por ejemplo, cada 2 a 3 meses). En pacientes con LMC, la aparición de citopenias depende

del estadio de la enfermedad y es más frecuente en pacientes en la fase acelerada o crisis

blástica que durante la fase crónica. En pacientes pediátricos con LMC, las toxicidades más

frecuentes a nivel de citopenias (grado3/4) fueron: neutropenia, trombocitopenia y anemia.

Estas ocurren generalmente durante los primeros meses del tratamiento.

Disfunción del ventrículo izquierdo y falla cardiaca congestiva severa.

Se comunicó en pacientes bajo tratamiento con imatinib, disfunción del ventrículo izquierdo y

falla cardiaca congestiva severa. La mayoría de los pacientes tenían otras comorbilidades y

factores de riesgo, como edad avanzada y antecedentes médicos de enfermedad cardiaca. En

un ensayo clínico aleatorio, en fase III, en 1106 pacientes con diagnóstico de LMC Ph+

(reciente), en fase crónica, se reportó 0,7% de disfunción del ventrículo izquierdo y falla

cardiaca severa vs. 0,9% en pacientes en la rama de interferón y arabinósido de citosina (ARA-

Los pacientes con enfermedad cardiaca, factores de riesgo para enfermedad cardiaca o

historia de falla renal deben ser cuidadosamente monitoreados. Cualquier paciente con signos

o síntomas de falla cardiaca o renal debe ser evaluado y tratado.

Hepatotoxicidad

Durante

tratamiento

imatinib

comunicaron

episodios

hepatotoxicidad,

ocasionalmente

severos.

Algunos

casos

falla

injuria

hepática

severos

requirieron

trasplante

hepático

tratamientos

corto

largo

plazo).

deben

monitorear

parámetros de función hepática (transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) antes del inicio

de la terapia y luego mensualmente o según este clínicamente indicado. De presentarse

alteraciones en los valores de laboratorio, se recomienda la interrupción del Clinid® o la

disminución de la dosis.

Se reportaron casos de aumento en las transaminasas e hiperbilirrubinemia, cuando se

administró el imatinib y quimioterapia en forma concurrente. Adicionalmente, se han informado

eventos de falla hepática aguda.

Se recomienda el monitoreo de la función hepática.

Hemorragia

En ensayos clínicos con pacientes con LMC de reciente diagnóstico, 1,8% de estos tuvieron

hemorragia grado 3/4. En un estudio de fase III, con pacientes con GIST irresecable o

metastasico, en 211 pacientes (12,9%) se reportó hemorragia grado 3/4 en cualquier sitio. En

la misma patología, pero un ensayo en fase II, 7 pacientes (5%) tuvieron un total de 8 episodios

de hemorragia grado 3/4: gastrointestinal 3 pacientes e intra tumoral 3 pacientes o ambas (un

paciente).

tumor

localización

gastrointestinal

puede

fuente

hemorragias

gastrointestinales;

motivo,

pacientes

deben

monitoreados

síntomas

gastrointestinales al comienzo de la terapia.

Desórdenes gastrointestinales

El imatinib se asoció, en algunas ocasiones, con irritación gastrointestinal. Por lo que se

aconseja tomar Clinid® con alimentos y un vaso grande de agua, para minimizar este

problema. Existen reportes, poco frecuentes de perforación gastrointestinal que incluyen casos

fatales.

Toxicidad cardiaca hipereosinofílica

Los pacientes afectados con enfermedades cardiacas o con factores de riesgo de insuficiencia

cardiaca, deben ser controlados cuidadosamente y cualquier paciente con signos o síntomas

de falla cardiaca deberá ser evaluado y tratado.

En pacientes con SHE y compromiso cardiaco, la aparición de episodios de disfunción del

ventrículo izquierdo/shock cardiogénico se asociaron al inicio del tratamiento con el imatinib.

Esta situación puede ser reversible con la administración de corticoides sistemicos, medidas de

soporte cardiaco y la interrupción temporaria del imatinib. La SMD/SMP y a la MSA se

relacionaron también con altos valores de eosinofilos. Se debe considerar en los pacientes con

LEC/SHE y en pacientes con SMD/SMP o MSA la realización de un ecocardiograma y la

determinación

troponina

serica.

estos

anormales,

debe

considerar

administración profiláctica de esteroides sistémicos (1-2 mg/kg) por una o dos semanas, en

forma concurrente con el imatinib.

Toxicidad dermatológica

Se comunicaron reacciones dérmicas bullosas, como el síndrome de Stevens-Johnson y

eritema

multiforme.

algunos

casos

reacciones

dermatológicas

bullosas,

reportaron durante el periodo de farmacovigilancia, una reacción dermatológica recurrente fue

observada luego de la reexposicion.

Existen otros reportes donde los pacientes fueron sometidos a una reexposicion del imatinib,

con buena tolerancia. En esas circunstancias, la repetición del imatinib debe ser con dosis

menores a la que el paciente estaba recibiendo cuando ocurrió el efecto adverso. Además,

algunos

pacientes

recibieron

forma

concomitante

tratamiento

corticosteroides

antihistamínicos.

Hipotiroidismo

Se reportaron casos de hipotiroidismo, en pacientes con antecedentes de tiroidectomía bajo

terapia de reemplazo con levotiroxina, durante el tratamiento con imatinib. Por lo que se

recomienda en estos pacientes, el monitoreo de los valores de TSH.

Síndrome de lisis tumoral

Se comunicaron episodios de síndrome de lisis tumoral, en pacientes en tratamiento con

imatinib que en algunos casos fueron fatales. Los tumores tratados fueron: LMC, GIST, LLA y

LEC. Tienen riesgo de padecer esta patología, pacientes con alta tasa de proliferación o alta

carga tumoral, previa al inicio del tratamiento. Estos pacientes deben ser cuidadosamente

monitoreados debiendo tomarse las medidas apropiadas. Se recomienda antes del inicio del

tratamiento con imatinib, la corrección del cuadro de hidratación y la terapia de los altos valores

de ácido úrico, ante la eventual aparición de este síndrome.

Efectos indeseables:

Habida cuenta que los ensayos clínicos son realizados bajo condiciones muy amplias, las tasas

de reacciones adversas observadas no pueden ser directamente comparadas con las tasas de

otros ensayos clínicos y puede que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica.

Leucemia mielocítica crónica

La mayoría de los pacientes tratados con imatinib experimentaron reacciones adversas por

algún tiempo que fueron de leves a moderadas.

La terapia fue discontinuada por reacciones adversas relacionadas con la droga, en 2,4% de

los pacientes de reciente diagnóstico, en 4% de los pacientes en la fase crónica, luego de la

falla al tratamiento con interferón, en 4% en la fase acelerada y en 5% en la crisis blástica. Las

reacciones adversas que se reportaron con mayor frecuencia fueron: edema, náuseas y

vómitos, calambres musculares, dolor músculo esquelético, diarrea y rash.

El edema, fue periorbitario o de miembros inferiores y fue tratado con diuréticos u otras

medidas de soporte, o con la disminución de la dosis de imatinib. La frecuencia del edema

superficial severo, varió entre 1,5 y 6%.

Se observaron también una variedad de reacciones adversas relacionadas con la retención de

líquidos locales o generales que incluyeron derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y rápida

ganancia de peso con o sin edema superficial. Estas reacciones parecerían estar relacionadas

con la dosis, siendo más comunes en la crisis blástica y en la fase acelerada, donde la dosis

fue de 600 mg/día, presentándose con más frecuencia en los ancianos. Son usualmente

tratadas con la interrupción del tratamiento o utilizando diuréticos u otras medidas de soporte

apropiadas. Algunas de estas reacciones pueden ser serias y llegar a comprometer la vida.

Reacciones adversas, independientemente de la relación con la droga del estudio, que fueron

reportadas al menos en el 10% de los pacientes tratados con imatinib

Evento adverso

Todos los grados

CTC grados 3 / 4

Imatinib

N=551(%)

IFN +

ARA-C

N=553(%)

Imatinib

N=551(%)

IFN +

ARA-C

N=553(%)

Retención de líquidos

Edema superficial

Retención de líquidos (otras)

61,7

59,9

11,1

Náuseas

49,5

61,5

Calambres musculares

49,2

11,8

Dolor músculo esquelético

47,0

44,8

Diarrea

45,4

43,3

Rash y términos relacionados

40,1

26,1

Fatiga

38,8

67,0

25,1

Cefalea

37,0

43,3

Dolor articular

31,4

38,1

Dolor abdominal

36,5

25,9

Naso faringitis

30,5

Hemorragia

Hemorragia gastrointestinal

Hemorragia del SNC

28,9

21,2

Mialgias

24,1

38,8

Vómitos

22,5

27,8

Dispepsia

18,9

20,0

23,1

Dolor faringo laríngeo

18,1

11,4

Infección en el tracto

respiratorio superior

21,2

Vértigo

19,4

24,4

Pirexia

17,8

42,6

Disminución de peso

15,6

Insomnio

14,7

18,6

Depresión

14,9

35,8

13,1

Influenza

13,8

Dolor óseo

11,3

15,6

Constipación

11,4

14,4

Sinusitis

11,4

Todas las reacciones adversas que ocurrieron ≥ 10% de los pacientes tratados con imatinib

independientemente de la sospecha de relación con el tratamiento.

Otras reacciones de retención de líquido incluyen derrame pleural, ascitis, edema de

pulmón, derrame pericárdico, anasarca, empeoramiento del edema y retención de líquido –

sin otra especificación.

Reacciones adversas independientemente de la relación con la droga del estudio reportado en

ensayos clínicos en pacientes con LMC (≥ 10%)

Evento adverso

Crisis blástica

N = 260

Fase acelerada

N = 235

Fase crónica

Falla al IFN

N = 532

Todos

los

Grado

3/4

Todos

los

Grado

3/4

Todos

los

Grado

3/4

grados

grados

grados

Retención de líquido

Edema superficial

Retención de líquido (otras)

Náuseas

Calambres musculares

Dolor músculo esquelético

Diarrea

Hemorragia

Hemorragia SNC

Hemorragia gastrointestinal

Dolor músculo esquelético

Fatiga

Rash

Pirexia

Artralgia

Cefalea

Dolor abdominal

Aumento de peso

Dispepsia

Mialgias

Naso faringitis

Astenia

Disnea

Infección en el tracto

respiratorio superior

Anorexia

Sudores nocturnos

Constipación

Vértigo

Faringitis

Insomnio

Prurito

Hipocalemia

Neumonía

Ansiedad

Toxicidad hepática

Rigores

Dolor de pecho

Influenza

Sinusitis

Todas las reacciones adversas que ocurrieron ≥ 10% de los pacientes tratados con imatinib

independientemente de la sospecha de relación con el tratamiento.

Otras reacciones de retención de líquido incluyen derrame pleural, ascitis, edema de pulmón,

derrame pericárdico, anasarca, empeoramiento del edema y retención de líquido – sin otra

especificación.

Toxicidad hematológica

Las citopenias, particularmente la neutropenia y trombocitopenia, fueron un hallazgo frecuente

en los estudios con imatinib, particularmente en tratamientos con dosis elevadas (≥ 750 mg,

estudio de fase I). Aunque la aparición de citopenias en pacientes con LMC, fue claramente

dependiente del estadio de la enfermedad.

En pacientes con diagnóstico reciente de LMC, las citopenias fueron menos frecuentes que en

otros pacientes con LMC. La frecuencia de neutropenia grado 3 o 4 y trombocitopenia fue entre

2 y 3 veces mayor en la crisis blástica y fase acelerada, que en la fase crónica. La duración

media de los episodios de neutropenia y trombocitopenia varían entre 2 a 3 semanas y 2 a 4

semanas, respectivamente. Estas reacciones pueden ser, usualmente, manejadas con la

disminución de la dosis o la interrupción del tratamiento. En situaciones poco frecuentes

requieren la discontinuación permanente del tratamiento.

Grados CTC

Imatinib

N = 551

IFN + ARA – C

N = 533

Grado 3 (%)

Grado 4

(%)

Grado 3

(%)

Grado 4

(%)

Parámetros hematológicos *

Neutropenia *

Trombocitopenia *

Anemia

13,1

20,8

15,9

Parámetros bioquímicos

Aumento de la creatinina

Aumento de la bilirrubina

Aumento de la Fosfatasa Alcalina

Aumento de las transaminasas

*p<0.001 (diferencia en las anormalidades entre el grado 3 más 4 en los dos grupos de

tratamiento)

Anormalidades de valores de laboratorio en ensayos clínicos de LMC

Grados CTC

Crisis blástica

N = 260

600 mg n = 223

400 mg n = 37

Fase acelerada

N = 235

600 mg n = 158

400 mg n = 77

Fase crónica

Falla al IFN

N = 532

400 mg

Grado

3 (%)

Grado

4 (%)

Grado

3 (%)

Grado

4 (%)

Grado

3 (%)

Grado

4 (%)

Parámetros hematológicos

Neutropenia

Trombocitopenia

Anemia

< 1

Parámetros bioquímicos

Aumento creatinina

Aumento bilirrubina

Aumento Fosfatasa Alcalina

Aumento ALAT

Aumento ASAT

1 Grados de CTC: neutropenia: grado 3 ≥ 0,5-1,0 x 10

/l, grado 4 < 0,5 x 10

/l; trombocitopenia:

grado 3 ≥ 10 - 50 x 10

/l, grado 4 < 10 x 10

/l; anemia: hemoglobina ≥ 65 - 80 g/L, grado 4 < 65

g/l; aumento en la creatinina: grado 3 > 3-6 x valor superior normal (VSN); grado 4 > 6 x VSN;

aumento bilirrubina: grado 3 > 3-10 x VSN, grado 4 > 10 x VSN; aumento en la fosfatasa

alcalina: grado 3 > 5-20 x VSN, grado 4 > 20 x VSN; aumento ALAT o ASAT: grado 3 > 5-20 x

VSN, grado 4 > 20 x VSN.

Hepatotoxicidad

En pacientes con LMC, se informó un 5% de aumento severo en los valores de transaminasas

o bilirrubina, que usualmente fueron manejadas con disminución de la dosis o interrupción del

tratamiento (la duración media de estos episodios fue de aproximadamente una semana). El

tratamiento fue discontinuado en forma permanente por anormalidades hepáticas en menos del

1% de los pacientes con LMC. Un paciente, que estaba tomando paracetamol en forma regular

por fiebre, murió por falla hepática aguda. Se reportó, en un ensayo fase II en pacientes con

GIST, aumento de ALAT grado 3 o 4 en el 6,8% de los pacientes, mientras que para los valores

de ASAT, grado 3 o 4, fue de 4,6%. Se observó aumento en la bilirrubina en el 2,7% de los

pacientes.

Reacciones adversas en la población pediátrica

El perfil de seguridad global en pacientes pediátricos tratados con imatinib (93 niños) fue similar

al hallado en estudios con pacientes adultos, excepto el dolor músculo esquelético que fue

menos frecuente (20,5%) y el edema periférico que no fue reportado. Las reacciones adversas

fueron: náuseas y vómitos, con una incidencia similar a la que se vio en los pacientes adultos.

incidencia

reacciones

adversas

grado

baja,

bien

algunos

pacientes

experimentaron reacciones adversas en algún momento del estudio.

Reacciones adversas en otras subpoblaciones

En pacientes ancianos (≥ 65 años), con la excepción del edema, que fue más frecuente, no hay

evidencia de un aumento en la incidencia o severidad de reacciones adversas. En mujeres se

observó un aumento en la frecuencia de neutropenia, como así también de, edema superficial

grado 1/2, cefalea, náuseas, rigores, vómitos, rash y fatiga.

Leucemia linfoblástica aguda

Las reacciones adversas fueron similares en los pacientes con LMC Ph+ y LLA Ph+. Las

reacciones adversas relacionadas con la droga, que se reportaron en pacientes con LLA Ph+

con mayor frecuencia fueron: náuseas y vómitos leves, diarrea, mialgia, calambres musculares

y rash, los que fueron fácilmente manejables. El edema superficial fue un hallazgo común en

todos los estudios, siendo descripto principalmente en la zona periorbitaria y en miembros

inferiores. Estos edemas, fueron excepcionalmente severos y se pudieron tratar con diuréticos,

y otras medidas de soporte, o en algunos pacientes, con la disminución de la dosis de imatinib.

Enfermedad mielodisplásica / mieloproliferativa

Las reacciones adversas independientes de la relación con la droga del estudio, que se

reportaron con una frecuencia de al menos el 10% de los pacientes que recibieron imatinib, se

muestran en la siguiente tabla.

Evento adverso

N = 7

N (%)

Náuseas

4 (57,1)

Diarrea

3 (42,9)

Anemia

2 (28,6)

Fatiga

2 (28,6)

Calambres musculares

3 (42,9)

Artralgias

2 (28,6)

Edema periorbital

2 (28,6)

Mastocitosis sistémica agresiva

Todos los pacientes con MSA experimentaron al menos una reacción adversa. Las reacciones

adversas

fueron:

diarrea,

náuseas,

ascitis,

calambres

musculares,

disnea,

fatiga,

edema

periférico, anemia, prurito, rash e infección del tracto respiratorio inferior. Ninguno de los 5

pacientes en fase II con MSA discontinuó el estudio por reacciones adversas relacionada a la

droga o valores anormales de laboratorio.

Síndrome hipereosinofílico / Leucemia eosinofílica crónica

El perfil de seguridad de imatinib en los pacientes con SHE / LEC no pareciera ser diferente del

observado en otras poblaciones con otras enfermedades hematológicas, como la LMC Ph+.

Todos los pacientes experimentaron al menos una reacción adversa, siendo las más comunes:

desórdenes gastrointestinales, cutáneos y músculo esqueléticos.

Las anormalidades, también fueron frecuentes, como la leucopenia, neutropenia, linfopenia y

anemia grado 3 de la CTC.

Dermatofibrosarcoma protuberans

En la siguiente tabla se observan las reacciones adversas, independientes de la relación con la

droga que fueron reportadas al menos en el 10% de los pacientes (12) tratados con imatinib y

con diagnóstico de DP.

Evento adverso

N = 12

N (%)

Náuseas

5 (41,7)

Diarrea

3 (25,0)

Vómitos

3 (25,0)

Edema periorbitario

4 (33,3)

Edema facial

2 (16,7)

Rash

3 (25,0)

Fatiga

5 (41,7)

Edema periférico

4 (33,3)

Pirexia

2 (16,7)

Edema en el ojo

4 (33,3)

Aumento en la lacrimación

3 (25,0)

Disnea de ejercicio

2 (16,7)

Anemia

3 (25,0)

Rinitis

2 (16,7)

Anorexia

2 (16,7)

Parámetros hematológicos y bioquímicos en pacientes con DP

Grados del CTC

1

Grado 3 (%)

Grado 4 (%)

Parámetros hematológicos

Anemia

Trombocitopenia

Neutropenia

Parámetros bioquímicos

Aumento de la creatinina

1 Grados de CTC: neutropenia: grado 3 ≥ 0,5-1.0 x 10

/l, grado 4 < 0,5 x 10

/l; trombocitopenia:

grado 3 ≥ 10 - 50 x 10

/l, grado 4 < 10 x 10

/l; anemia: hemoglobina ≥ 65 - 80 g/L, grado 4 < 65

g/l; aumento en la creatinina: grado 3 > 3-6 x VSN; grado 4 >6 x VSN.

Tumores del estroma gastrointestinal

GIST irresecable o metastásico

En ensayo en fase III, la mayoría de los pacientes, experimentaron reacciones adversas al

imatinib en algún momento. Las reacciones adversas fueron: edema, fatiga, náuseas, dolor

abdominal, diarrea, rash, vómitos, mialgias, anemia y anorexia. En 89 pacientes (5,4%) la

droga

discontinuada

reacciones

adversas.

edemas

periorbitarios

extremidades inferiores fueron tratados con diuréticos, otras medidas de soporte, o mediante la

disminución de la dosis de imatinib. Se reportó edema grado 3/4 en 182 pacientes (11,1%).

En la siguiente tabla se observan las reacciones adversas, independientes de la relación con la

droga en estudio, que fueron reportadas con una frecuencia al menos del 10%.

La incidencia global de todos los grados de reacciones adversas y la incidencia de reacciones

adversas severas (CTC grado 3 o superior), fueron similares entre la dos ramas de tratamiento,

excepto para el edema, que fue más frecuentemente reportado en el grupo que recibió 800 mg.

Evento adverso

Imatinib 400 mg

N = 818

Imatinib 800 mg

N = 822

Todos

los

grados

(%)

Grado 3,4

& 5 (%)

Todos los

grados

(%)

Grado 3,4

& 5 (%)

Edema

76,7

86,1

13,1

Fatiga / letargia, malestar, astenia

69,3

11,7

74,9

12,2

Náuseas

58,1

64,5

Dolor abdominal / calambres

57,2

13,8

55,2

11,8

Diarrea

56,2

58,2

Rash / descamación

38,1

49,8

Vómitos

37,4

40,6

Mialgias

32,2

30,2

Anemia

32,0

34,8

Anorexia

31,1

35,8

Toxicidad gastrointestinal (otras)

25,2

28,1

Cefalea

22,0

19,7

Dolor otros (excluido el dolor

relacionado con el tumor)

20,4

20,8

Dermatología otros / toxicidad dérmica

17,6

20,1

Leucopenia

17,0

19,6

Síntomas constitucionales otros

16,7

15,2

16,1

14,5

Infección (sin neutropenia)

15,5

16,5

Prurito

15,4

18,9

Toxicidad neurológica otros

15,0

15,2

Constipación

14,8

14,4

Renal otros / toxicidad genitourinaria

14,2

13,6

Artralgias

13,6

12,3

Disnea

13,6

14,2

Fiebre en ausencia de neutropenia

(RAN < 1,0 x 10

13,2

14,2

Sudoración

12,7

Hemorragia otros

12,3

13,3

Ganancia de peso

12,0

10,6

Alopecia

11,9

14,8

Dispepsia / esofagitis

11,5

10,9

Neutropenia / granulocitopenia

11,5

10,9

Rigores / escalofríos

11,0

10,2

Vértigo / sensación de mareo

11,0

10,0

Aumento de la creatinina

10,8

10,1

Flatulencias

10,0

10,1

Estomatitis / faringitis

(mucositis oral y faríngea)

10,0

Linfopenia

10,1

Anormalidades en las pruebas de laboratorio en pacientes con GIST irresecable o metastático.

Grados CTC

1

400 mg (n = 73)

600 mg (n = 73)

Grado 3

(%)

Grado 4

(%)

Grado 3

(%)

Grado 4

(%)

Parámetros hematológicos

Anemia

Trombocitopenia

Neutropenia

Parámetros bioquímicos

Aumento en la creatinina

Disminución de la albúmina

Aumento en la bilirrubina

Aumento en la fosfatasa alcalina

Aumento ASAT

Aumento ALAT

1 Grados de CTC: neutropenia: grado 3 ≥ 0,5-1,0 x 10

/l, grado 4 < 0,5 x 10

/l; trombocitopenia:

grado 3 ≥ 10 - 50 x 10

/l, grado 4 < 10 x 10

/l; anemia: hemoglobina ≥ 65 - 80 g/L, grado 4 < 65

g/l; aumento en la creatinina: grado 3 > 3-6 x VSN; grado 4 > 6 x VSN; aumento bilirrubina:

grado 3 > 3-10 x VSN, grado 4 > 10 x VSN; aumento en la fosfatasa alcalina: grado 3 > 5-20 x

VSN, grado 4 > 20 x VSN; aumento ALAT o ASAT: grado 3 > 5-20 x VSN, grado 4 > 20 x VSN;

albúmina: grado 3 < 20 g/l.

GIST – terapia adyuvante

En el estudio 1, la mayoría de los pacientes – tanto en la rama de imatinib, como la de placebo

–, experimentaron al menos una reacción adversa durante el ensayo. Las reacciones adversas

fueron: diarrea, fatiga, náuseas, edema, disminución de la hemoglobina, rash, vómitos y dolor

abdominal. No se reportaron nuevas reacciones adversas en el tratamiento adyuvante del

GIST, que no hayan sido previamente reportadas en estudios realizados en pacientes con

GIST irresecables o metastásicos. La droga fue discontinuada por reacciones adversas en 57

pacientes

(17%)

pacientes

(3%)

grupo

recibió

imatinib

placebo

respectivamente. Las reacciones adversas que motivaron la suspensión del tratamiento fueron:

edema, disturbios gastrointestinales (náuseas, vómitos, distensión abdominal y diarrea), fatiga,

hemoglobina baja y rash.

En el estudio 2, la discontinuación de la terapia por reacciones adversas ocurrió en 15

pacientes (8%) y en 27 pacientes (14%), en la rama de imatinib 12 meses y 36 meses,

respectivamente. Las reacciones adversas más comunes fueron: diarrea, fatiga, náuseas,

edema, disminución de la hemoglobina, rash, vómitos y dolor abdominal.

Las reacciones adversas, independiente de la relación con la droga del estudio, que fueron

reportadas al menos en un 5% de los pacientes, se observan en las siguientes dos tablas. La

primera de ella corresponde al estudio 1, y la segunda al estudio 2. No hubo muertes

atribuibles al tratamiento con imatinib en ambos ensayos.

Reacciones adversas independientes de la relación a la droga reportada en el estudio 1 (≥5%

de los pacientes tratados con imatinib)

Evento adverso

Grados CTC

Todos (%)

Grados CTC

3 o mayor (%)

Imatinib

(n = 337)

Placebo

(n = 345)

Imatinib

(n = 337)

Placebo

(n = 345)

Diarrea

59,3

29,3

Fatiga

57,0

40,9

Náuseas

53,1

27,8

Edema periorbitario

47,2

14,5

Disminución de la hemoglobina

46,9

27,0

Edema periférico

26,7

14,8

Rash (exfoliativo)

26,1

12,8

Vómitos

25,5

13,9

Dolor abdominal

21,1

22,3

Cefalea

19,3

20,3

Dispepsia

17,2

13,0

Anorexia

16,9

Aumento de peso

16,9

11,63

Aumento enzimas hepáticas (ALAT)

16,6

13,0

Espasmos musculares

16,3

Disminución de los neutrófilos

16,0

Artralgia

15,1

14,5

Disminución del recuento de glóbulos

blancos

14,5

Constipación

12,8

17,7

Vértigo

12,5

10,7

Aumento enzimas hepáticas (ASAT)

12,2

Mialgia

12,2

11,6

Aumento en la creatinina

11,6

11,0

11,3

Prurito

11,0

Disminución de peso

10,1

Hiperglucemia

11,3

Insomnio

Aumento en la lacrimación

Alopecia

Flatulencia

Rash

Distensión abdominal

Dolor de espalda

Dolor en las extremidades

Hipocalemia

Depresión

Edema facial

Aumento de la fosfatasa alcalina

Piel seca

Disgeusia

Dolor en el abdomen superior

Neuropatía periférica

Hipocalcemia

Leucopenia

Disminución en el recuento de

plaquetas

Estomatitis

Infección del tracto respiratorio

superior

Visión borrosa

(1) Todas las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥ 5% de los pacientes

independientemente de la relación con el tratamiento. Un paciente con múltiples ocurrencias de

una reacción adversa se contabiliza sólo una vez en la categoría de la reacción adversa.

Reacciones adversas independientes de la relación con la droga en estudio. Estudio 2

Evento adverso

Grados CTC

Todos (%)

Grados CTC

3 o mayor (%)

Imatinib

12 meses

(n = 194)

Imatinib

36

meses

Imatinib

12 meses

(n = 194)

Imatinib

36 meses

(n = 198)

(n = 198)

Pacientes con al menos un efecto

adverso

99,0

100,0

20,1

32,8

Disminución de la hemoglobina

72,2

80,3

Edema periorbitario

59,3

74,2

Aumento LDH

43,3

60,1

Diarrea

43,8

54,0

Náuseas

44,8

51,0

Espasmos musculares

30,9

49,0

Fatiga

48,5

48,5

Disminución en el recuento de glóbulos

blancos

34,5

47,0

Dolor

25,8

45,5

Aumento de la creatinina

30,4

44,4

Edema periférico

33,0

40,9

Dermatitis

29,4

38,9

Aumento ASAT

30,9

37,9

Aumento ALAT

28,9

34,3

Disminución en el recuento de

neutrófilos

24,2

33,3

Hipoproteinemia

23,7

31,8

Infección

13,9

27,8

Aumento de peso

13,4

26,8

Prurito

12,9

25,8

Flatulencia

19,1

24,7

Vómitos

10,8

22,2

Dispepsia

17,5

21,7

Hipoalbuminemia

11,9

21,2

Edema

10,8

19,7

Distensión abdominal

11,9

19,2

Cefalea

18,2

Aumento lacrimación

18,0

17,7

Artralgia

17,2

Aumento fosfatasa alcalina

10,8

16,7

Disnea

16,2

Mialgia

15,2

Disminución en el recuento de

plaquetas

11,3

14,1

Aumento de la bilirrubina

11,3

13,1

Disgeusia

12,6

Parestesia

12,1

Visión borrosa

10,8

11,1

Alopecia

11,3

10,6

Disminución del apetito

10,1

Constipación

Pirexia

Depresión

Dolor abdominal

Conjuntivitis

Reacciones de fotosensibilidad

Vértigo

Hemorragia

Piel seca

Nasofaringitis

Palpitaciones

(1) Todas las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥ 5% de los pacientes

independientemente de la relación con el tratamiento. Un paciente con múltiples ocurrencias de

una reacción adversa se contabiliza sólo una vez en la categoría de la reacción adversa.

Datos adicionales a partir de ensayos clínicos múltiples

Las siguientes reacciones adversas fueron reportadas durante ensayos clínicos:

Desórdenes cardiacos:

Estimados

entre

falla

cardiaca

congestiva,

taquicardia,

palpitaciones,

edema

pulmonar.

Estimados entre 0,01 – 0,1%: arritmia, fibrilación auricular, para cardiaco, infarto de miocardio,

angina de pecho, derrame pericárdico.

Desórdenes vasculares:

Estimados entre 1 – 10%: enrojecimiento, hemorragia.

Estimados entre 0,1 – 1%: hipertensión, hipotensión, frialdad periférica, fenómeno de Raynaud,

hematoma.

Test de laboratorio:

Estimados entre 0,1 – 1%: aumento en la CPK sérica, aumento en la LDH.

Estimados entre 0,01 – 0,1%: aumento amilasa sérica.

Dermatológicos:

Estimados

entre

10%:

piel

seca,

alopecia,

edema

facial,

eritema,

reacción

fotosensibilidad.

Estimados entre 0,1 – 1%: dermatitis exfoliativa, erupción bullosa, desórdenes ungüeales,

púrpura, psoriasis, rash pustular, contusión, aumento en la sudoración, urticaria, equimosis,

aumento

tendencia

equimosis,

hipotricosis,

hipopigmentación

piel,

hiperpigmentación de la piel, onicoclasis, foliculitis, petequias.

Estimados entre 0,01 – 0,1%: rash vesicular, síndrome de Stevens-Johnson, dermatosis

neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), decoloración ungueal, edema angioneurótico,

eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica.

Desórdenes digestivos:

Estimados entre 1 – 10%: distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, boca seca, gastritis.

Estimados entre 0,1 – 1%: úlcera gástrica, estomatitis, úlcera de boca, eructos, melena,

esofagitis, ascitis, hematemesis, queilitis, disfasia, pancreatitis.

Estimados entre 0,01 – 0,1%: colitis, íleo, enfermedad intestinal inflamatoria.

Desórdenes generales:

Estimados entre 1 – 10%: debilidad, anasarca, escalofríos.

Estimados entre 0,1 – 1%: malestar.

Desórdenes hematológicos:

Estimados entre 1 – 10%: pancitopenia, neutropenia febril.

Estimados

entre

trombocitopenia,

linfopenia,

depresión

médula

ósea,

eosinofilia, linfoadenopatías.

Estimados entre 0,01 – 0,1%: anemia hemolítica, anemia aplásica.

Desórdenes hepatobiliares:

Estimados entre 0,1 – 1%: hepatitis, ictericia.

Estimados entre 0,01 – 0,1%: falla hepática y necrosis hepática

Desórdenes de hipersensibilidad:

Estimados entre 0,01 – 0,1%: angioedema.

Infecciones:

Estimados entre 0,1 - 1%: sepsis, herpes simple, herpes zóster, celulitis, infección del tracto

urinario, gastroenteritis.

Estimados entre 0,01 – 0,1%: infección fúngica.

Metabólico & Nutricional:

Estimados entre 1 – 10%: disminución de peso.

Estimados

entre

hipofosfatemia,

deshidratación,

gota,

aumento

apetito,

disminución del apetito, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia.

Estimados entre 0,01 – 0,1%: hipercalemia, hipomagnesemia.

Músculo esquelético:

Estimados entre 1 – 10%: edema en las articulaciones.

Estimados entre 0,1 – 1%: rigidez articular y muscular.

Estimados entre 0,01 – 0,1%: debilidad muscular, artritis.

Sistema nervioso / Psiquiatría:

Estimados entre 1 – 10%: parestesias, hipoestesias.

Estimados entre 0,1 – 1%: sincope, neuropatía periférica, somnolencia, migraña, deterioro de la

memoria, disminución de la libido, ciática, síndrome de piernas inquietas, temblor.

Estimados entre 0,01 – 0,1%: aumento de la presión intracraneal

, estado confusional,

convulsiones, neuritis óptica.

Renal:

Estimados entre 0,1 – 1%: falla renal aguda, aumento de la frecuencia urinaria, hematuria,

dolor renal.

Reproductivo:

Estimados entre 1 – 10%: aumento del tamaño mamario, menorragia, disfunción sexual,

ginecomastia, disfunción eréctil, menstruaciones irregulares, dolor en el pezón, edema de

escroto.

Respiratorio:

Estimados entre 1 – 10%: epistaxis.

Estimados entre 0,1 – 1%: derrame pleural.

Estimados

entre

0,01

0,1%:

neumonitis

intersticial,

fibrosis

pulmonar,

dolor

pleurítico,

hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar.

Sentidos especiales:

Estimados

entre

10%:

conjuntivitis,

visión

borrosa,

edema

palpebral,

hemorragia

conjuntival, ojo seco.

Estimados entre 0,1 – 1%: vértigo, tinitus, irritación ocular, dolor de ojo, edema orbitario,

hemorragia de la esclerótica, hemorragia retinal, blefaritis, edema macular, pérdida de audición.

Estimados entre 0,01 – 0,1%: papiledema

, glaucoma, cataratas.

Incluidas algunas muertes.

Experiencia poscomercialización

Las siguientes reacciones adversas fueron informadas durante la fase de farmacovigilancia.

Habida

cuenta

estas

reacciones

fueron

reportadas

forma

voluntaria

desde

población de origen incierto, no se puede estimar la frecuencia o establecer la relación causal

con la exposición de la droga.

Desórdenes del sistema nervioso: edema cerebral

Desórdenes oculares: hemorragia del humor vítreo.

Desórdenes cardiacos: pericarditis, taponamiento cardiaco

Desórdenes vasculares: trombosis / embolia, shock anafiláctico.

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales: falla respiratorio aguda

, enfermedad del

intersticio pulmonar.

Desórdenes gastrointestinales: íleo / obstrucción intestinal, hemorragia tumoral / necrosis

tumoral, perforación gastrointestinal

, diverticulitis.

Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo: queratosis liquenoide, liquén plano, necrolisis tóxica

epidérmica, síndrome palmo – plantar.

Desórdenes músculo esquelético y del tejido conectivo: necrosis avascular / osteonecrosis de

cadera, miopatía / rabdomiolisis, retardo en el crecimiento de los niños.

Desórdenes en la reproducción: hemorragia en el cuerpo lúteo, hemorragia quística ovárica.

incluidas algunas muertes.

Pediatría

Se demostró la seguridad y eficacia del imatinib en niños con LCM Ph+ en fase crónica

recientemente diagnosticada.

No hay datos en niños menores de 2 años.

Como

observó

pacientes

adultos,

imatinib

absorbe

rápidamente

luego

administración oral en pacientes pediátricos, con una C

de 2 a 4 horas. El aclaramiento oral

aparente fue similar a los valores de los adultos (11,0 l/hr/m

en niños vs. 10,0 l/hr/m

adultos), como también una vida media (14,8 horas en niños vs. 17,1 horas en adultos). La

dosis en niños, 260 mg/m

y 340 mg/m

, alcanzó un ABC similar a la dosis de 400 mg en

adultos. La comparación del ABC en el día 8 vs. día 1, con una dosis de 260 mg/m

y 340

mg/m

, reveló una acumulación de la droga de 1,5 y 2,2 veces, respectivamente, luego de

dosis repetidas. No se reportó un aumento en el ABC del imatinib en forma proporcional con el

aumento en la dosis.

Geriatría

En los estudios clínicos realizados en pacientes con LMC, aproximadamente el 20% de estos

fueron mayores de 65 años. No se observaron diferencias en el perfil de seguridad en

pacientes mayores de 65 años, comparándolos con pacientes más jóvenes, con la excepción

de una mayor frecuencia de edema. La eficacia del imatinib fue similar entre pacientes

ancianos y jóvenes.

En un estudio llevado a cabo en pacientes con GIST (irresecable o metastático), el 16% de los

pacientes fueron mayores de 65 años. No se comunicaron diferencias en el perfil de seguridad

y eficacia entre los pacientes mayores de 65 años, cuando se comparó con pacientes más

jóvenes, pero hay que tener en cuenta, que el número de pacientes fue muy bajo para permitir

un análisis formal.

En el estudio de adyuvancia en GIST, 221 pacientes (31%) fueron mayores de 65 años. No se

reportaron diferencias en el perfil de seguridad entre los pacientes mayores de 65 años cuando

se los comparó con los pacientes menores, a excepción de una mayor frecuencia de edema.

La eficacia del imatinib fue similar en pacientes mayores de 65 años, comparándolo con

pacientes más jóvenes.

Deterioro hepático

Se investigaron los efectos del deterioro hepático sobre la farmacocinética del imatinib y su

mayor metabolito, el CGP74588, en 84 pacientes con cáncer y con varios grados de deterioro

hepático, en un rango de dosis de imatinib entre 100 a 800 mg. La exposición al imatinib y su

metabolito

(CGP74588),

comparable

entre

grupos

deterioro

hepático

leve

moderado con los pacientes con función normal. En la fase de meseta, la mediana de

/dosis y ABC/dosis para imatinib, aumento cerca del 63% y 45%, respectivamente, en

pacientes con deterioro hepático severo comparados con aquellos que tenían función hepática

normal. La mediana de C

/dosis y ABC/dosis para el CGP74588, aumentó cerca de un 56% y

55%, respectivamente, en pacientes con deterioro hepático severo comparado con pacientes

con función hepática normal.

Deterioro de la función renal

Se evaluaron los efectos del deterioro renal sobre la farmacocinética del imatinib en 59

pacientes con cáncer y varios grados de deterioro renal. Se evaluaron los efectos sobre una

dosis única y en fase de meseta, con un rango entre 100 y 800 mg/día. La mediana de

exposición al imatinib (dosis normatizada de ABC) en pacientes con deterioro renal leve y

moderado, aumentó entre 1,5 a 2 veces, comparado con los pacientes con función renal

normal. El ABC no aumentó con dosis mayores de 600 mg en pacientes con deterioro renal

moderado. Dos pacientes con deterioro renal severo que recibieron dosis de 100 mg/día, su

exposición fue similar a aquellos pacientes con función renal normal, que recibieron dosis de

400 mg/día. Es necesaria la disminución de dosis en pacientes con deterioro renal moderado y

severo.

Posología y método de administración:

La terapia debe ser iniciada por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con

enfermedades hematológicas o sarcomas.

La dosis prescripta debe ser administrada por vía oral, junto a las comidas y con un vaso

grande de agua. Las dosis de 400 o 600 mg deben ser administradas una vez por día, mientras

que la dosis de 800 mg debe administrarse mediante dos tomas diarias de 400 mg. En niños, la

dosis del imatinib, puede administrarse una vez por día o dividirse en dos, una toma por la

mañana y otra por la noche. No hay experiencia con el imatinib en niños menores de dos años

de edad. En aquellos pacientes con imposibilidad para deglutir, los comprimidos recubiertos se

pueden

dispersar

vaso

agua

jugo

manzana.

numero

requerido

comprimidos se deben colocar en un adecuado volumen de líquido (aproximadamente 50 ml

para un comprimido de 100 mg y 200 ml para el comprimido de 400 mg) revolviendo con una

cuchara. La suspensión debe ser administrada de forma inmediata, luego de la completa

desintegración

comprimidos.

Para

dosis

diarias

superiores,

administración debe realizarse con un comprimido de 400 mg, para disminuir la exposición al

hierro.

El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Importante: Los comprimidos de Clinid® no deben ser aplastados. Evítese el contacto de los

comprimidos aplastados con la piel o membranas mucosas. De ocurrir este contacto, lave

generosamente la zona afectada. El personal a cargo de la administración del medicamento,

debe evitar la exposición, con los comprimidos aplastados.

Pacientes adultos con lMC Ph+ en fase crónica, fase acelerada o crisis blástica

La dosis recomendada de Clinid® es de 400mg/día en pacientes adultos en fase crónica de

LMC y de 600 mg/día en pacientes adultos en fase acelerada o crisis blastica.

En pacientes adultos con LMC en fase crónica, la dosis se puede aumentar de 400 mg a 600

mg, y de 600 mg a 800 mg (400 mg dos veces por día) en pacientes adultos en la fase

acelerada o en crisis blastica. Este último se debe considerar, en pacientes con ausencia de

reacciones adversas severas a la droga y neutropenia o trombocitopenia severa no relacionada

con la leucemia, en las siguientes situaciones: progresión de enfermedad (cualquier tiempo),

falla para lograr una respuesta hematológica satisfactoria luego de 3 meses de tratamiento,

falla para lograr una respuesta citogenética luego de 6 a 12 meses de terapia, o la perdida de

una respuesta hematológica o citogenética previamente lograda.

Pacientes pediátricos con lMC Ph+ en fase crónica

La dosis recomendada de Clinid® en niños con LMC Ph+ recientemente diagnosticada, es de

340mg/m

/dia (sin exceder los 600 mg).

LLA Ph+

La dosis recomendada de Clinid® es de 600mg/dia para pacientes adultos con LLA Ph+

recaida o refractaria.

Síndrome mielodisplásico / mieloproliferativo

La dosis recomendada de Clinid® es de 400 mg para pacientes adultos con SMD/SMP.

Mastocitosis sistémica agresiva

La dosis recomendada de Clinid® es de 400mg/dia para pacientes adultos con MSA sin la

mutacion D816V c-Kit. Si se desconoce el estado mutacional o no está disponible, se puede

considerar

tratamiento

Clinid®

pacientes

MSA,

responden

satisfactoriamente a otras terapias. En pacientes con MSA con eosinofilia, una enfermedad

hematológica clonal relacionada con la quinasa de fusion FIP1L1-PDGFRα, se recomienda una

dosis de inicio de 100 mg/dia. En aquellos pacientes con ausencia de reacciones adversas a

las drogas y con una insuficiente respuesta a la terapia, se puede considerar el aumento de la

dosis de 100 mg a 400 mg.

Síndrome hipereosinofílico y/o leucemia eosinofílica crónica

La dosis recomendada de Clinid® es de 400 mg/dia en pacientes adultos con SHE/LEC. En

pacientes que sean portadores de la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα, se recomienda una

dosis de inicio de 100 mg/dia. Se debe considerar el aumento de 100 mg a 400 mg en aquellos

pacientes en ausencia de reacciones adversas a la droga, si las evaluaciones demuestran una

respuesta a la terapia insuficiente.

Dermatofibrosarcoma protuberans

La dosis recomendada de Clinid® en pacientes con DP es de 800mg/dia.

GIST metastásico o irresecable

dosis

recomendada

Clinid®

400mg/dia

para

pacientes

adultos

GIST

irresecable o metastasico. Se puede considerar un aumento a 800 mg/dia (400 mg dos veces

por dia), de estar clínicamente indicado en pacientes con claros signos de progresión de

enfermedad y ante la ausencia de reacciones adversas a la droga.

GIST - adyuvancia

La dosis recomendada de Clinid® es de 400 mg/dia como tratamiento en adyuvancia en

aquellos pacientes con reseccion completa del GIST. En ensayos clinicos, la duración de la

terapia fue de uno y tres años. Se desconoce el tiempo óptimo de duración del tratamiento.

Ajuste de dosis

Terapia concomitante con inductores de la CYP3A4

Debe evitarse, en forma concurrente, el uso de inductores de la CYP3A4. Algunos de estos

inductores son: dexametasona, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifampicina,

fenobarbital.

pacientes

deben

recibir

estos

medicamentos

forma

concurrente,

basándose en estudios de farmacocinetica, se debe aumentar la dosis de imatinib por lo menos

en un 50%, y se debe monitorear estrechamente la respuesta clinica.

Deterioro hepático

No requieren ajuste de dosis los pacientes con deterioro hepático leve y moderado. Deben ser

tratados con la dosis recomendada. Se recomienda una disminución del 25% en pacientes con

deterioro hepático severo.

Deterioro renal

Los pacientes con deterioro renal moderado (aclaramiento de creatinina (CrCl=20-39ml/min)

deben tener una disminucion en la dosis de Clinid® del 50% (dosis recomendada de inicio),

mientras que las futuras dosis se pueden aumentar según la tolerancia del paciente. En

pacientes con deterioro renal moderado no se recomiendan dosis mayores de 400mg. El

imatinib debe ser utilizado con precaucion en pacientes con deterioro renal severo.

Ajuste de dosis en pacientes con reacciones adversas no hematológicas y hepatotoxicidad

Clinid® debe interrumpirse si los valores de bilirrubina son 3 veces mayores que el limite

superior normal (LSN) o si las transaminasas hepáticas son > 5 LSN. El tratamiento puede

retomarse cuando los valores de bilirrubina sean < 1,5 x LSN y el de transaminasas < 2,5 x

LSN.

pacientes

adultos,

tratamiento

imatinib

puede

continuar,

pero

disminución de la dosis diaria (p.ej. 400 mg a 300 mg, 600 mg a 400 mg o 800 mg a 600 mg).

En pacientes pediatricos, las dosis diarias se deben disminuir en similares circunstancias de

340mg/m2/dia

mg/m2/dia.

presentarse

reacciones

severas

hematológicas

(hepatoxicidad severa o retención hidricasevera), Clinid® debe discontinuarse hasta que el

evento sea resuelto. A partir de entonces, el tratamiento puede ser reiniciado, dependiendo

esto de la severidad inicial del evento.

Ajuste de dosis por reacciones adversas hematológicas

recomienda

disminución

dosis

interrupción

tratamiento

caso

neutropenia y trombocitopenia severa.

Mastocitosis agresiva

sistémica asociada con

eosinofilia

(dosis de inicio 100 mg)

RAN <1,0 x 10

Plaquetas <50 x

1. Suspender CLINID® hasta que el

RAN ≥1,5 x 10

/l y las plaquetas ≥75

x 10

2. Reiniciar

tratamiento

CLINID® a la dosis previa (la dosis

antes de la reacción adversa).

Síndrome hipereosinofílico

/ LEC con la quinasa de

fusión FIP1L1-PDGFRα

(dosis de inicio 100 mg)

RAN <1,0 x 10

Plaquetas <50 x

1. Suspender CLINID® hasta que el

RAN ≥1,5 x 10

/l y las plaquetas ≥75

x 10

2. Reiniciar

tratamiento

CLINID® a la dosis previa (la dosis

antes de la reacción adversa).

LMC en fase crónica

Síndrome mielodisplásico

/ mieloproliferativo,

Síndrome hipereosinofílico

/ LEC

GIST

(dosis de inicio 400 mg)

RAN <1,0 x 10

Plaquetas <50 x

1. Suspender CLINID® hasta que el

RAN ≥1,5 x 10

/l y las plaquetas ≥75

x 10

2. Reiniciar CLINID® a la dosis de

inicio original de 400 mg.

3. De obtenerse un nuevo recuento

de RAN <1,0 x 10

/l y/o plaquetas

<50 x 10

/l, repetir el primer paso y

luego

reiniciar

CLINID®

dosis de 300 mg.

LMC en fase acelerada y

crisis blástica y

LLA Ph+

(dosis de inicio 600 mg)

RAN <0,5 x 10

Plaquetas <50 x

1. Comprobar

citopenia

está

relacionada con la leucemia (biopsia

o aspirado de médula ósea).

2. Si la citopenia no se relaciona con

la leucemia, disminuir la dosis de

CLINID® a 400 mg.

3. Si

citopenia

persiste

semanas, disminuir la dosis a 300

4. Si

citopenia

persiste

semanas

sigue

estar

relacionada

leucemia,

suspender el CLINID® hasta que el

RAN ≥1 x 10

/l y las plaquetas ≥20 x

/l y luego reiniciar con una dosis

de 300 mg.

Dermatofibroma

protuberans

(dosis de inicio 800 mg)

RAN <1,0 x 10

Plaquetas <50 x

1. Suspender el CLINID® hasta que

el RAN ≥1,5 x 10

/l y las plaquetas

≥75x10

2. Reiniciar

tratamiento

CLINID® con una dosis de 600 mg.

3. Si

evento

recurre

estos

valores de RAN <1,0 x 10

/l y/o de

las plaquetas <50 x 10

/l, repetir el

paso 1 y reiniciar CLINID® con una

dosis de 400 mg.

LMC pediátrica

recientemente

diagnóstica, fase crónica

(dosis de inicio 340

RAN <1.0 x 10

Plaquetas <50 x

1. Suspender el CLINID® hasta que

el RAN ≥1,5 x 10

/l y las plaquetas

≥75x10

2. Reiniciar

tratamiento

mg/m

CLINID® a la dosis previa (la dosis

antes de la reacción adversa).

3. Si

evento

recurre

estos

valores

<1,0

plaquetas <50 x 10

/l, repetir el paso

1 y reiniciar CLINID® con una dosis

de 260 mg/m

RAN: recuento absoluto de neutrófilos.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Fármacos que reducen las concentraciones de imatinib en plasma.

El tratamiento previo en voluntarios sanos con múltiples dosis de rifampicina seguidas de una

sola dosis de imatinib, aumentó el aclaramiento de imatinib en 3,8 veces, con una disminución

significativa (p<0,05) en la C

y el ABC.

Hallazgos similares se observaron en pacientes que recibieron imatinib (400 – 1.200 mg/día) en

forma concurrente con drogas anti epilépticas (carbamazepina, oxicarbamazepina, fenitoína,

fosfenitoína, fenobarbital y primidona). La dosis media normatizada del ABC del imatinib, en los

pacientes

recibieron

drogas

anti

epilépticas,

disminuyó

comparación

pacientes que no las recibieron.

Se reportó una disminución del 30% en el ABC de imatinib, cuando ésta se administró en forma

concurrente con la hierba de San Juan.

Se deberían considerar medicaciones alternativas (agentes con un menor potencial de inducción

enzimática)

cuando

están

indicados

rifampicina

otros

inductores

CYP3A4.

recomienda una dosis de imatinib de 1.200 mg/día (600 mg dos veces por día), cuando éste se

administra en forma concurrente con fuertes inductores de la CYP3A4.

Fármacos que aumentan las concentraciones plasmáticas de imatinib en plasma

Se informó un aumento significativo en la exposición de imatinib (C

en un 26% y ABC en un

40%) en voluntarios sanos cuando el mismo se administró con una sola dosis de ketoconazol.

Se recomienda precaución cuando el imatinib se administra con inhibidores de la CYP3A4 (por

ejemplo: ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir,

ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol). El jugo de pomelo también puede aumentar las

concentraciones de imatinib por lo que debe ser evitado. Las sustancias que inhiben la actividad

citocromo

P450

(CYP3A4)

pueden

disminuir

metabolismo

aumentar

concentraciones de imatinib.

Fármacos que pueden alterar su concentración plasmática en presencia de imatinib

Se comunicó un aumento en la C

(2 veces) y ABC (3,5 veces) de la simvastatina, cuando esta

se administró con imatinib, lo que sugiere la inhibición de la CYP3A4 por parte del imatinib. Se

recomienda un particular cuidado cuando se administra imatinib con substratos de la CYP3A4

con una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo: alfentanilo, ciclosporina, diergotamina,

ergotamina, fentanilo, pimozide, quinidina, sirolimus y tacrolimus).

Se reportó que el imatinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otras drogas

metabolizadas

CYP3A4

(p.ej.:

triazol,

benzodiazepinas,

bloqueantes

calcio

dihidropiridinas, ciertos inhibidores de la HMG-CoA, etc.).

Se sugiere que los pacientes que requieran anticoagulación reciban heparina de bajo peso

molecular o heparina estándar, dado que la warfarina es metabolizada por la CYP2C9 y

CYP3AR.

Se informó un aumento en la C

y ABC del metoprolol (aproximadamente un 23%) lo que

sugiere que el imatinib tiene un potente efecto inhibitorio sobre el metabolismo mediado por el

CYP2D6. No es necesario el ajuste de la dosis, sin embargo se recomienda tener cierta

precaución cuando el imatinib se administra con substratos de la CYP2D6 con estrecha ventana

terapéutica.

Interacción con paracetamol

El imatinib inhibe la vía de la O – glucuronidación (Ki 58,5 μM) del paracetamol in vitro. La

coadministación de imatinib (400 mg/día durante 8 días) con paracetamol (1.000 mg en una sola

dosis, durante 8 días), en pacientes con LMC, no provocó cambios en la farmacocinética de éste

último. Los parámetros farmacocinéticos del imatinib no fueron alterados con dosis únicas de

paracetamol. No hay datos farmacocinéticos o de seguridad sobre el uso concurrente de imatinib

> 400 mg/día o el uso crónico concomitante de paracetamol e imatinib.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo: categoría D

Imatinib podría causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Hay reportes

posmercadeo sobre abortos espontáneos y anomalías congénitas, en mujeres que recibieron

imatinib. El imatinib fue teratogénico en ratas cuando se les administró durante la organogénesis

en una dosis aproximadamente igual a la dosis humana máxima – 800 mg/día – basándose en el

área de superficie corporal. Dentro de los efectos teratogénicos se incluyeron exencefalia o

encefalocele,

ausencia

disminución

huesos

frontales

ausencia

huesos

parietales. Se observaron pérdidas posimplantación en ratas hembras cuando se les administró

imatinib en una dosis, aproximadamente, la mitad de la dosis humana máxima (800 mg/día),

basándose en el área de superficie corporal.

No hay estudios clínicos adecuados ni bien controlados realizados con imatinib en mujeres

embarazadas. Las mujeres deben ser informadas para que eviten el embarazo mientras estén

en tratamiento con imatinib.

recomienda,

mujeres

sexualmente

activas

potencial

reproductivo,

tratamiento con imatinib, utilicen un sistema de contracepción altamente efectivo. Si ésta droga

se utiliza durante el embarazo o la mujer se embaraza durante el tratamiento, se debe comunicar

a la paciente los potenciales riesgos que pueden afectar al feto.

Lactancia

Se desconoce si el imatinib o sus metabolitos se excretan por leche humana. Habida cuenta que

muchas drogas se excretan por la leche, y por las potenciales reacciones adversas serias del

imatinib en los lactantes, se debe tomar la decisión de discontinuar la lactancia o la medicación,

teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

Se comunicó en pacientes que recibieron tratamiento con imatinib accidentes automovilísticos.

Si bien en la mayoría de estos reportes el imatinib no fue sospechoso de la causas de estos

accidentes, los pacientes deben ser informados que pueden sufrir efectos adversos, como

mareos, visión borrosa o somnolencia durante el tratamiento con imatinib. Por tal motivo, se

recomienda cautela mientras el paciente conduce un vehículo u opera alguna maquinaria.

Sobredosis:

Es limitada la experiencia clínica con dosis de imatinib mayores de 800 mg. Existen casos

aislados de sobredosis en donde el paciente debe ser observado y tomarse las medidas de

soporte adecuado.

Sobredosis en adultos: Los eventos que fueron observados en diferentes intervalos de dosis

fueron los siguientes:

Entre 1.200 a 1.600 mg (la duración varió en 1 a 10 días): náuseas, vómitos, diarrea, rash

eritema, edema, hinchazón, fatiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor

abdominal, cefalea, disminución del apetito.

Entre 1.800 a 3.200 mg (hasta 3.200 mg/día, durante 6 días): debilidad, mialgia, aumento en la

CPK, aumento de la bilirrubina, dolor gastrointestinal.

Única dosis de 6.400 mg, se reportó en la literatura el caso de un paciente que experimentó

náuseas, vómitos, dolor abdominal, pirexia, hinchazón de la cara, disminución en el recuento

de neutrófilos, aumento en las transaminasas.

Entre 8 a 10 g en una única dosis: se reportaron vómitos y dolor gastrointestinal.

Un paciente con crisis blástica experimentó aumento en la creatinina sérica de grado 1, ascitis

y aumento en los valores de transaminasas de grado 2 y un aumento de la bilirrubina de grado

3, luego de tomar en forma inadvertida 1.200 mg de imatinib por día durante 6 días. La terapia

fue temporariamente suspendida hasta la completa reversión de todas las anormalidades, lo

que ocurrió en una semana. El tratamiento se reinició con una dosis de 400 mg/día, sin

recurrencia

reacciones

adversas.

Otro

paciente

desarrolló

calambres

musculares

severos luego de una dosis de imatinib de 1.600 mg/día durante 6 días. Luego de la

interrupción del tratamiento, se observó la completa resolución de los calambres musculares.

Se reinstauró el tratamiento. Otra paciente, a quien se le había indicado una dosis de 400

mg/día, tomó 800 mg de imatinib en el primer día y 1.200 mg en el día 2. El tratamiento fue

suspendido, y no se observaron reacciones adversas. La paciente reinició la terapia.

Sobredosis en pediatría

Se reportaron dos pacientes, uno de 3 años que fue expuesto a una dosis de 400 mg, que

presentó como reacciones adversas: vómitos, diarrea y anorexia y otro niño, de la misma edad,

que fue expuesto a una sola dosis de 980 mg, que tuvo como efectos adversos disminución en

el recuento de glóbulos blancos y diarrea.

Ante

eventualidad

sobredosificación,

concurrir

Hospital

más

cercano

comunicarse con los Centros de Toxicología.

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción

El imatinib es una molécula inhibidora de la proteína tirosina quinasa. Actúa inhibiendo la

tirosina

quinasa

Bcr-Abl,

tirosina

quinasa

anormal,

creada

cromosoma

Philadelphia. El imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las líneas celulares Bcr-

Abl positivas, como también, en las células leucémicas frescas de la LMC con el cromosoma

Ph+. El imatinib inhibe la formación de las colonias en ensayos, ex vivo, utilizando muestras de

sangre periférica y medula ósea. El imatinib inhibe in vivo el crecimiento del tumor en modelos

murinos con células Bcr-Abl transfectadas, como también, en las líneas de células leucémicas

Bcr-Abl positivas derivadas de pacientes con LMC en crisis blastica.

El imatinib, además, es un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa del factor de crecimiento

derivado de las plaquetas (PDGF) y del factor de células madre (SCF), c-kit e inhibe al PDGF y

SCF mediado por eventos celulares. El imatinib inhibe in vitro la proliferación e induce a la

apoptosis en las células del GIST, quienes expresan una mutación de activación en el c-kit.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

evaluaron

parámetros

farmacocinéticos

imatinib,

voluntarios

sanos

pacientes en un rango de dosis entre 25 a 1000 mg. Los perfiles farmacocinéticos plasmáticos

se analizaron en el día 1 y en el día 7 o en el día 28, cuando las concentraciones plasmáticas

habían alcanzado el estado de meseta.

Absorción

Luego de la administración oral, se observó una buena absorción del imatinib obteniéndose

una Cmax entre 2-4 horas luego de la dosis. La biodisponibilidad absoluta media fue del 98%.

Las medidas farmacocinéticas del imatinib fueron similares en pacientes con LMC y GIST.

Luego de la administración oral en voluntarios sanos, la vida media de eliminación del imatinib

metabolito

activo,

derivado

dimetil

(CGP74588),

horas,

respectivamente. El área bajo la curva media (ABC) del imatinib, se incrementó en forma

proporcional con el aumento de la dosis, en un rango de dosis entre 25 mg a 1000 mg. No se

observaron cambios significativos en la farmacocinética cuando se administró el imatinib en

dosis repetidas. La acumulación fue entre 1,5 a 2,5 veces en el estado de meseta.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas, in vitro, en concentraciones clínicamente relevantes de

imatinib, fue de aproximadamente el 95%, siendo las proteínas más importantes, la albumina y

la glicoproteína α1-acida, con una pequeña unión a lipoproteínas.

Metabolismo

La enzima más importante responsable del metabolismo del imatinib es la CYP3A4. Otras

enzimas del sistema de la citocromo P450, como la CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19,

tienen un rol menor en el metabolismo. El principal metabolito activo circulante en los humanos

es el derivado piperazina N-desmetilado, que se genera principalmente a través de la CYP3A4.

Este presenta in vitro una potencia similar al imatinib. El ABC plasmática de este metabolito es

cerca del 15% del ABC del imatinib. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito piperazina

N-desmetilado (CGP74588), es similar al del compuesto principal. Estudios en microsomas

hepáticos demostraron que el imatinib es un potente inhibidor competitivo de la CYP2C9,

CYP2D6 y CYP3A4/5 con valores de Ki de 27; 7,5 y 8 μM, respectivamente.

Eliminación

La eliminación del imatinib se realiza preferentemente por heces en forma de metabolitos.

Basándose en la recuperación de los compuestos, luego de la administración oral del imatinib

radiomarcado

C, aproximadamente el 81% de las dosis se elimina dentro de los 7 días, en

materia fecal (68% de la dosis) y en orina (13% de la dosis). Se halló el imatinib sin cambios en

un 25% de la dosis (5% en orina y 20% en materia fecal).

El aclaramiento del imatinib, en un paciente de 50 años y con un peso de 50 kg, es de 8 l/h,

mientras que para un paciente de la misma edad, pero de 100 kg, el aclaramiento puede

aumentar a 14 l/h. En el aclaramiento, La variabilidad entre pacientes fue del 40%, lo que no

justifica un ajuste en la dosis inicial, basada en el peso corporal y/o edad, pero indica la

necesidad de una estrecha vigilancia de la toxicidad relacionada con el tratamiento. El sexo de

los individuos no afecta la farmacocinética del imatinib. La influencia de la edad sobre la

farmacocinética del imatinib demostró no ser relevante. El mismo se absorbe en forma rápida

luego de la administración oral a pacientes pediátricos, al igual que en pacientes adultos, con

una C

entre las 2 y las 4 horas. La administración de dosis de 260 y de 340 mg/m

/día logra

idéntica exposición a la que se observó con la dosis de 400 mg y 600 mg en los adultos. La

comparación del ABC (0-24) del día 8 respecto al día 1 de la dosis de 340 mg/m

revelo una

acumulación del fármaco de 1,7 veces.

El imatinib y sus metabolitos no se excretan en forma significativa por orina, por lo que no se

observan diferencias en la excreción urinaria entre pacientes con insuficiencia renal leve y

pacientes con función renal normal.

Instrucciones

de

uso,

manipulación

y

destrucción

del

remanente

no

utilizable

del

producto

Métodos

descarte

residuos

producto

vencido:

descartar

incineración

cumplimiento con las regulaciones locales y/o internacionales.

Manipulación

precauciones

almacenamiento:

mantener

buenas

condiciones

limpieza para evitar acumulación de polvo. Cuando se almacena a temperatura ambiente en un

lugar cerrado el compuesto es estable hasta la fecha de vencimiento indicada en el envase del

producto.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 23 de octubre de 2017.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

    Solicitar el prospecto de información al público.



  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

27-6-2018

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Novartis Europharm Limited)

Glivec (Active substance: Imatinib) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)4087 of Wed, 27 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/406/T/110

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Teva B.V.)

Imatinib Teva B.V. (Active substance: imatinib) - Centralised - Withdrawal - Commission Decision (2018)3008 of Tue, 15 May 2018

Europe -DG Health and Food Safety