Cilostal

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Cilostal 100
  • Dosis:
  • 100 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Cilostal  100
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m10128c04cilostal
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Cilostal® 100

(cilostazol)

Forma farmacéutica:

Comprimido

Fortaleza:

100 mg

Presentación:

Estuche por 3 blísteres de PVC/AL con 10 comprimidos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

MERCK, S.A., GUATEMALA, REPÚBLICA DE GUATEMALA.

Fabricante, país:

RICHAM INTERNACIONAL S.A., GUATEMALA, REPÚBLICA

DE GUATEMALA.

Número de Registro Sanitario:

M-10-128-C04

Fecha de Inscripción:

9 de Agosto de 2010

Composición:

Cada comprimido contiene:

Cilostazol

100,0 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC.

Indicaciones Terapéuticas:

Esta indicado en el tratamiento de los síntomas (dolor al caminar, úlceras, trastornos

tróficos, parestesias, sensación de frío) de las alteraciones isquémicas de los miembros

debidas

enfermedad

arterial

oclusiva

crónica,

como

claudicación

intermitente.

Prevención secundaria, luego de procedimientos de revascularización. Secuelas de infarto

cerebral.

Contraindicaciones:

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a su principio activo o

alguno de los excipientes; insuficiencia cardíaca congestiva de cualquier clase o severidad,

cuadros hemorrágicos, embarazo y lactancia.

Precauciones:

En pacientes sin insuficiencia cardíaca congestiva, no son conocidos los efectos de la

administración a largo plazo de los inhibidores de la FDE3 (incluido el Cilostazol).

Solo existen informaciones parciales acerca de la eficacia o seguridad del uso concomitante

de Cilostazol y Clopidogrel, una droga antiagregante plaquetaria, también indicada en la

claudicación intermitente.

Ajustados al peso corporal, no fue significativamente diferente con respecto a la edad o al

sexo, el clearance oral de Cilostazol o de sus metabolitos totales o de los no unidos a las

proteínas, en pacientes con edades entre 50 y 80 años.

El Cilostazol no debería ser empleado en pacientes con moderada a severa insuficiencia

hepática y en aquéllos que presenten un clearance de creatinina de ≤ 25 mL/min; en

pacientes con predisposición conocida al sangrado o con antecedentes de taquicardia

ventricular, fibrilación ventricular o ectopia ventricular multifocal, estén o no adecuadamente

tratados y en pacientes con prolongación de los intervalos QT.

También debe requerirse precaución cuando se prescribe Cilostazol en pacientes con

ectopia auricular o ventricular y en pacientes con aleteo o fibrilación auricular.

Los pacientes que reciben Cilostazol deberán evitar la ingesta de jugo de toronja o pomelo.

Los pacientes sometidos a diálisis no han sido estudiados, pero es improbable que el

Cilostazol puede ser removido eficazmente por diálisis debido a su alta ligadura proteica

(95% - 98%).

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Los estudios farmacocinéticos sugieren que el acto de fumar disminuye la acción del

Cilostazol en un 20 %.

Efectos indeseables:

Cilostazol a dosis de 100 a 200 mg diarios, es generalmente bien tolerado, observándose

los siguientes efectos adversos: cefaleas, diarrea, deposiciones anormales, palpitaciones y

taquicardia. Las cefaleas requieren la suspensión del tratamiento en aproximadamente el

1,3% de los pacientes que reciben 50 mg dos veces por día y aproximadamente en el 3,7%

de aquéllos que reciben 100 mg, dos veces por día.

En los ensayos clínicos realizados hasta el presente, serios eventos cardiovasculares, tales

como infarto de miocardio, que se produjeron en el 1% de pacientes que recibieron

Cilostazol, en el 0,8% de los que recibieron placebo y en el 1,1% de los tratados con

Pentoxifilina; mientras que la incidencia de un trastorno cerebrovascular fue del 0,5 % de los

pacientes

tratados

Cilostazol

placebo

1,1%

recibieron

Pentoxifilina. Estas evaluaciones mostraron que la administración de Cilostazol no aumenta

el riesgo de morbilidad y de mortalidad cardiovascular.

Además, en una vigilancia post-marketing realizada en Estados Unidos, que comprendió

70.430 pacientes-año de exposición al Cilostazol se reportaron 461 efectos adversos de los

cuales 34 pueden ser considerados serios y consistieron en hipertensión, palpitataciones,

taquicardia, leve hipotensión y aleteo y fibrilación auricular.

El perfil de seguridad de Cilostazol en dosis de 50 mg o 100 mg, dos veces por día, ofrece

un aceptable relación riesgo/beneficio en pacientes con claudicación intermitente.

Posología y modo de administración:

La dosis usual recomendada es de 100 mg, dos veces por día. Se recomienda ingerir un

comprimido de 100 mg, una hora antes o dos horas después del desayuno y el otro

comprimido de 100 mg una hora antes o dos horas después de la cena. Puede considerarse

el inicio del tratamiento con dosis menores (50 mg, dos veces por día), con la misma forma

de administración anterior. Esta dosis podrá incrementarse a 100 mg, dos veces por día,

durante el transcurso de 2 a 4 semanas de tratamiento. Tomando el Cilostazol con alimentos

se pueden aumentar las concentraciones plasmáticas máximas con lo que se pueden

también, incrementar los efectos adversos.

Los pacientes de edad avanzada; los pacientes con leve enfermedad hepática o los

pacientes con un clearence de creatinina de > 25ml/min no requieren ajustes de la

dosificación.

En casos necesarios, por ejemplo cuando se lo administre conjuntamente con ketoconazol,

itraconazol, eritromicina, diltiazem, omeprazol se recomienda emplear una dosis de 50 mg,

dos veces por día.

Los pacientes que reciben Cilostazol deberán evitar la ingesta de jugo de toronja o pomelo.

Los pacientes pueden responder rápidamente, dentro de las 2 a 4 semanas de iniciado el

tratamiento, pero a menudo son necesarias hasta 12 semanas para obtener el efecto

terapéutico deseado.

reducción

o la discontinuación

tratamiento,

acuerdo

con las informaciones

disponibles,

pueden

efectuarse

efecto

rebote

(por

ejemplo,

hiperagregabilidad

plaquetaria).

Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Teniendo en cuenta que el Cilostazol es ampliamente metabolizado por las isoenzimas

citocromo P-450 deben tomarse precauciones cuando se administra conjuntamente con

inhibidores de la CYP3A4, tales como el Ketoconazol y la Eritromicina o con inhibidores de

la CYP2C19, tales como el Omeprazol o Lanzoprazol. Los estudios farmacocinéticos han

demostrado

Omeprazol

Eritromicina

aumentan

significativamente

concentración

sanguínea

Cilostazol

principales

metabolitos

sistémicos.

También se observaron mayores concentraciones plasmáticas de Cilostazol en pacientes

tratados concomitantemente con Diltiazem, un inhibidor de la CYP3A4. Sin embargo, el

Cilostazol no produce aumento de los niveles sanguíneos de las drogas metabolizadas por

CYP3A4,

produce

ningún

efecto

sobre

lovastatina,

droga

metabolismo muy sensible a la inhibición de la CYP3A4.

Concretamente,

Cilostazol

puede

tener

interacciones

farmacodinámicas

otros

inhibidores de las funciones plaquetarias (por ejemplo aspirina, warfarina o clopidrogrel)

debido a la posibilidad de un efectos aditivo sobre la inhibición de la agregación plaquetaria.

Hasta el presente no se han notado aumentos de los efectos adversos hemorrágicos e

interacciones farmacocinéticas con otras drogas que intervengan en el metabolismo de

CYP3A4 o CYP2C19. El Cilostazol no inhibe la CYP3A4.

Uso en embarazo y lactancia:

En el embarazo esta clasificado como categoria C. No existen estudios adecuados y bien

controlados en mujeres embarazadas.

Según estudios en ratas se ha informado que el Cilostazol es transferido a la leche materna.

Teniendo en cuenta el riesgo potencial sobre los recién nacidos, se debe tomar la decisión

de descontinuar la lactación o descontinuar la administración de Cilostazol.

Efectos sobre la conducción de vehículos/ maquinarias:

No se han descrito efectos de Cilostazol que influyan sobre la capacidad de conducir y

utilizar maquinarias.

Sobredosis:

Si bien las informaciones de casos de sobredosificación en humanos con Cilostazol son

escasas, es posible suponer que los signos y síntomas de una ingesta aguda de dosis

superiores a las usuales serán producidos por exceso de sus efectos farmacológicos, tales

como severa cefalea, diarrea, hipotensión, taquicardia y, posiblemente, arritmias cardíacas.

Los pacientes deberán ser cuidadosamente controlados y se le deberá administrar un

tratamiento de sostén. Teniendo en cuenta que Cilostazol tiene una muy alta ligadura a las

proteínas

plasmáticas,

improbable

pueda

eficientemente

removido

hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Propiedades farmacodinámicas:

El Cilostazol es un selectivo y potente inhibidor de la Fosfodiesterasa (FDE) 3A (CI

:0,2

μM), del subtipo cardiovascular FDE 3. Con niveles plasmáticos terapéuticos de entre 3-5

μM, el compuesto no afecta otras FDEs; sin embargo, los niveles tisulares locales del

compuesto pueden ser más altos que la concentración libre en plasma debido a la lipofilia de

la droga. Es de destacar, que no es relevante el efecto del Cilostazol sobre las FDE 1, 2 y 4

a concentraciones comparables y presenta solo un efecto menor sobre la FDE 5 (CI

:5-8

μM). La FDE 3 incrementa el contenido de AMPc. Teniendo en cuenta que las plaquetas y

las células musculares lisas vasculares contienen FDE 3A, este mecanismo parece explicar

la inhibición

la función

plaquetaria,

como

también

los efectos vasodilatadores

Cilostazo.

Esquema hipotético del mecanismo de acción del Cilostazol. El nivel de AMPc determina los

efectos mediados por el AMPc, por ejemplo la activación del segundo mensajero inducida

por quinasas, tales como la proteinquinasa A (PQA). Los niveles del AMPc son controlados

por degradación vía varias FDEs y la biosíntesis vía adenilato ciclasa (AC). La actividad AC

es controlada por proteínas G estimulatorias (Ge) o inhibitorias (Gi). La adenosina, tanto del

metabolismo celular o de fuentes extracelulares, activa la Ge vía receptores – A

y Gi vía

receptores A

. Esto produce una amplificación o una inhibición de la AC.

Actualmente,

desconoce

este

proceso

produce

vivo.

acuerdo

conocimientos actuales las acciones del Cilostazol que tienen mayor importancia para su

eficacia clínica comprenden sus efectos sobre las plaquetas y células vasculares.

Efectos como antiagregante plaquetario y antitrombótico: el cilostazol inhibe la agregación

plaquetaria, un efecto que es potenciado por la prostaglandina e

y probablemente mediado

in vitro vía inhibición de la fde 3 con la subsecuente acumulación de ampc.

Resulta interesante que el Cilostazol es también activo en la agregación plaquetaria inducida

por las fuerzas de cizallamiento (shear-stress), mientras que la aspirina no posee esta

acción. Además, el Cilostazol parece no prolongar el tiempo de sangría y la hemorragia no

es un efecto colateral significativo. Esto está en claro contraste con agentes antiagregantes

plaquetarios convencionales como lo aspirina y la ticlopidina.

Las acciones antiagregantes del Cilostazol pueden ser aumentadas por la inhibición en la

captación de adenosina. Sun B. y cols. Han demostrado que el Cilostazol aumenta la

concentración intersticial de adenosina en varios modelos in vitro e in vivo. En las plaquetas,

esto resultará en una estimulación de los receptores A

con el ulterior incremento en los

niveles del AMPc (figura1). In vivo, el Cilostazol es un efectivo agente antitrombótico. Se ha

informado también que es más efectivo que la ticlopidina en la prevención de la trombosis

carotídea luego de una lesión endotelial.

Células vasculares: el cilostazol relaja la musculatura vascular lisa y causa vasodilatación.

Tanto la inhibición de la fde como, posiblemente, la inhibición de la captación de adenosina,

pueden actuar en conjunto. Resulta interesante que el cilostazol inhibe también la expresión

inducida por la citoquina del monocito, con quimoatracción de la proteína-1 (mqp-1). (nishio

y. et al : cilostazol, a camp phosphodiesterase inhibitor, attenuates the production of

monocytes chemoattractant protein-1 in response to tumor necrosis factor-alpha in vascular

endothelial cells. horm metab res 1997; 29 : 491-495) . El mqp-1 juega un papel significativo

en la acción del reclutamiento monocítico en las lesiones ateroescleróticas. Este efecto es

también probablemente debido a la elevación del ampc y puede contribuir a una actividad

antiinflamatoria del compuesto. Un reciente estudio en pacientes con diabetes insulino no

dependiente

mostró

tratamiento

oral

cilostazol

semanas

reduce

significativamente la concentración de las moléculas de la sangre con adhesión soluble,

probablemente indicando una acción vasoprotectora (nomura s, shouzu a, omoto s et al.

effect of cilostazol on soluble adhesion molecules and platelet-derived microparticules in

patients with diabetes. thromb haemost 1998; 80: 388-392). Además hay una reducción del

nivel de triglicéridos por cilostazol en pacientes con claudicación intermitente junto con un

incremento del tiempo caminado sobre la cinta rodante ( elam mb, heckman j, crouse jr et al.

effect of the novel antiplatelet agent cilostazol on plasma lipoproteins in patients with

intermittent claudication. arterioscler thromb vasc biol 1998; 18 : 1942-1947 ). Todos estos

datos sugieren una mejoría de la situación clínica de los pacientes luego de ser tratados con

cilostazol.

Recientemente, se ha investigado la acción vasodilatadora de Cilostazol usando arteriolas

espinales aisladas y presurizadas de conejo, con especial referencia al endotelio funcional.

emplearon

diferentes

sustancias

producen

vasodilatación,

dependiente

concentración, de las arteriolas espinales aisladas de conejo, con tono miogénico endógeno.

El orden de potencia de estos agonistas fue isocarbaciclina > acetilcolina > nitroprusiato de

sodio > Cilostazol. Diferentes sustancias o la denudación química de las células endoteliales

no alteraron significativamente la dilatación arteriolar inducida por el Cilostazol. Estimulando

liberación

factores

relajantes

endotelio-derivados

administración

acetilcolina

tratando

isocarbaciclina

nitroprusiato

modificó

significativamente la vasodilatación inducida por Cilostazol. Estos resultados sugieren que el

Cilostazol produce vasodilatación de arteriolas espinales del conejo aisladas y presurizadas,

independientemente

endotelio

funcional.

Autores

infieren

esta

acción

vasodilatadora del Cilostazol puede ser producida a través de un mecanismo hasta ahora

desconocido e independiente de la PDE3.

Efectos antimitogenicos: además de la inhibición de la agregación plaquetaria, el cilostazol

también bloquea la expresión de superficie en el receptor del fibrinógeno de las plaquetas,

como también la secreción del gránulo α de la selectina-p. La selectina-p está comprendida

en la mitogénesis plaqueto-dependiente. Este efecto puede contribuir a la inhibición de la

reestenosis. Sin embargo otras actividades del cilostazol pueden estar también envueltas.

Estas incluyen la inhibición del factor de crecimiento, tipo factor de crecimiento epidermal

heparina-unido (fce-hu) en los macrófagos y en las células musculares lisas (kayanoki y et

al. the effect of cilostazol, a cyclic nucleotide phosphodiesterase iii inhibitor, on heparin-

binding egf-like growth factor expression in macrophages and vascular smooth muscle cells.

biochem biophys res commun 1997; 238:478-481). El fce-hu es uno de los más potentes

mitógenos para las células vasculares lisas y la inhibición de su expresión es claramente un

factor de relevancia para la inhibición de la mitogénesis. Por lo tanto, el cilostazol puede

actuar como un agente antimitogénico por diferentes mecanismos: incrementando el ampc e

interfiriendo con el ciclo celular, con una interferencia directa con diversos factores de

crecimiento.

En el modelo de lesión carotídea en la rata una única aplicación local del Cilostazol produce

marcada

inhibición

proliferación

íntima.

Resulta

interesante

concentración tisular de Cilostazol en la arteria carótida y en el músculo de alrededor de la

arteria

carótida

considerablemente

mayor

plasma.

Esta

sugestiva

significativa acumulación tisular del compuesto probablemente está relacionada con su

naturaleza altamente lipofílica. También se observó la supresión de la formación neointimal

en el perro con las venas clampeadas, lo cual, interesantemente parece estar relacionado a

la inhibición de las enzimas formadoras de angiotensina II. Una significativa inhibición de la

proliferación intimal luego de la aterectomía coronaria direccional fue también obtenida en

humanos

Corazón: las acciones sobre el corazón de los agentes inhibidores de la fde 3 son más

relevantes en lo que hace a sus efectos adversos. Los inhibidores de la fde 3 elevan el

contenido de ampc en los cardiocitos, produciendo eventualmente efectos inotrópicos y

cronotrópicos, pero posiblemente también arritmias. Arritmias fatales han sido descritas con

el uso de milrinona, otro inhibidor de la fde 3, mientras que, como se ha dicho, este efecto

colateral no es conocido para el cilostazol. Una posible explicación para este diferente perfil

farmacológico puede ser la inhibición de la captación de adenosina por cilostazol, pero no

así por milrinona, en el corazón. in vitro el cilostazol inhibe la captación de adenosina en el

miocito cardíaco en las células del músculo estriado de la arteria coronaria y en las células

endoteliales con una concentración efectiva media de 10 μm mientras la milrinona resultó

inefectiva. esto puede producirse por la estimulación de los receptores de adenosina a

que puede oponerse al incremento del ampc vía inhibición de la fde (figura 1) (minami n et

al.: inhibition of shear stress-induced platelet aggregation by cilostazol, a specific inhibitor of

cgmp-inhibited phosphodiesterase, in vitro and ex vivo. life science 1997; 61:pl383-389).

Efectos moduladores de los lipidos: en un estudio realizado en ratas se evaluaron los

efectos del cilostazol sobre el metabolismo lipídico y la actividad de la lipoproteínolipasa

(lpl). el cilostazol se administró a dosis de 30 o 100 mg/kg dos veces por día durante 1-2

semanas a ratas. El cilostazol disminuye los triglicéridos séricos en ratas normolipémicas. El

nivel de triglicéridos séricos fue reducido y el del colesterol hdl fue incrementado por

cilostazol en ratas diabéticas inducida ésta por estreptozotocina (stz). La desaparición de

triglicéridos exógenos fue acelerada por cilostazol en ratas normolipémicas. El cilostazol

incrementó la actividad de la lpl plasmática postheparina, pero no tuvo efecto sobre la

actividad triglicéridolipasa hepática en ratas diabéticas inducidas por stz.

El cilostazol

también incrementó la actividad de la lpl en el corazón de las ratas diabéticas inducida por

stz. Estos hallazgos sugieren que el incremento en la lpl es el responsable de las acciones

disminuidoras de triglicéridos y elevadoras del colesterol hdl del cilostazol en ratas

Efectossobre la insulino-resistencia: en un estudio se evaluó el efecto del cilostazol sobre la

insulino-resistencia en ratas wistar con diabetes insulino no dependiente inducida por

estreptozotocina. La acción del cilostazol fue comparada con un grupo control. Las ratas

tratadas recibieron cilostazol (100 mg / kg / día, por 4 semanas). Los resultados mostraron

que el cilostazol puede mejorar la insulino-resistencia en ratas diabéticas insulino no

dependientes inducida por estreptozotocina.(chang sa et al: the effect of cilostazol on

glucose tolerance and insulin resistance in a rat model of non-insulin dependent diabetes

mellitus. korean j intern med 2001; 16 (2) : 87-92).

Efectos sobre la neuropatia diabética: teniendo en cuenta que el cilostazol es una droga con

un potente efecto inhibidor de la fde que normaliza la atpasa na-k en el nervio periférico y,

además, con una acción vasodilatadora, se examinó su efecto sobre el flujo sanguíneo del

nervio para determinar si produce una mejoría de la neuropatía diabética experimental. Se

estudio si el cilostazol, aplicado epineuralmente, actúa como un vasodilatador sobre el

nervio periférico de ratas normales y diabéticas y si la ingesta de un suplemento de

cilostazol a las ratas con la comida mejora la neuropatía diabética. Se obtuvieron los

siguientes resultados: el cilostazol incrementa el flujo sanguíneo del nervio, en forma

dependiente de la dosis, con un ce50 de 10 (-5,74) mol/l. el cilostazol también normaliza el

flujo sanguíneo de los nervios en la neuropatía diabética experimental con 10 (-4) mol/l en la

aplicación local sobre el nervio ciático. En la neuropatía diabética, una suplementación de

cilostazol con la dieta mejora tanto el flujo sanguíneo como la conducción nerviosa en forma

dosis dependiente. Mecanismos de acción potenciales del cilostazol sobre el nervio incluyen

sus efectos sobre el flujo sanguíneo, la atpasa na-k y la restauración de la relación

tromboxano:prostaciclina. Los autores consideran que el cilostazol tiene un potencial en el

tratamiento de la neuropatía diabética.

Se ha observado también que el Cilostazol incrementa marcadamente el porcentaje de

regeneración axonal en ratas diabéticas. El efecto del Cilostazol en ratas diabéticas parece

estar mediado por su efecto preventivo de los desórdenes vasculares.

En otro estudio, se examinó el efecto del Cilostazol sobre la progresión de neuropatías

asociadas con diabetes mellitus inducida estreptozotocina, en ratas SD. Se estudiaron 3

grupos uno con ratas normales, otro de ratas con diabetes por estreptozotocina que sirvió de

control y otro también con ratas diabéticas por estreptozotocina tratadas con 15 mg/kg de

Cilostazol administrado junto con su dieta durante 8 semanas. En los dos últimos grupos se

redujo significativamente el peso y se incrementaron los niveles de glucosa en sangre. En

las ratas diabéticas se redujeron significativamente luego de 12 semanas del tratamiento

con estreptozotocina la velocidad de conducción de los nervios motores y el contenido de

AMPc. El tamaño de la mielinización y la densidad de las fibras también se encontraron

reducidos, con engrosamientos de las paredes capilares y duplicación de las regiones

basales de las membranas en los vasos endoneurales. Mientras que los pesos corporales y

los niveles de glucosa en sangre del grupo Cilostazol no difirieron con los del otro grupo de

ratas

diabéticas,

ratas

tratadas

Cilostazol

incrementaron

significativamente

velocidad de conducción motora y el contenido de AMPc en los nervios ciáticos, sin llegar a

los de los niveles del grupo normal. La velocidad de conducción motora se correlacionó

positivamente con el contenido de AMPc en los nervios ciáticos (r = 0,886; p<0,001) El

Cilostazol no sólo restauró la densidad y tamaño de la fibras mielínicas sino que también

revirtió algunas de las anormalidades vasculares. Los Autores (Suh KS et al: Effect of

cilostazol on the neuropathies of streptozotocin-induced diabetic rats. Korean J Intern Med

1999; 14 (2): 34-40) sugieren que la reducción del contenido del AMPc en los nervios

motores puede encontrarse envuelto en el desarrollo de la neuropatía diabética y que

Cilostazol puede prevenir la progresión de la neuropatía diabética por restauración de las

alteraciones funcionales y de los cambios morfológicos de los nervios periféricos.

Cilostazol

mejora,

aunque

completamente,

anormalidades

funcionales

estructurales en los nervios periféricos de ratas diabéticas sin desarrollar efectos sobre la

vía del poliol. Estos resultados apoyan la hipótesis de que factores vasculares pueden jugar

un importante papel en la etiología de la neuropatía diabética experimental y sugieren que el

Cilostazol puede tener un efecto terapéutico benéfico sobre la neuropatía diabética.

Efectos sobre el cerebro: La acción de cilostazol sobre la circulación cerebral por medio del

método del flujo venoso en perros anestesiados y por el método del clearance de hidrógeno

en los gatos anestesiados, demostrando que el cilostazol incrementa de manera dosis

dependiente el flujo sanguíneo de las sustancias blanca y gris a dosis mayores de 10

µg/kg/min, por vía intravenosa. el efecto incrementador del flujo sanguíneo de la droga luego

de la administración intraarterial a perros anestesiados se observó en las arterias carótida

común,

carótida

interna,

vertebral,

mesentérica

superior

femoral

manera

dosis

dependiente en dosis mayores de 1 µg y casi no tuvo efectos sobre la arteria renal. Fue

observada una alta selectividad para las arterias vertebrales y femorales.

Efecto antiapoptotico: la isquemia focal transitoria inicia una cascada de eventos adversos

que incluyen la acumulación de calcio intracelular, la formación de radicales libres y

citoquinas (factor de necrosis tumoral-a [fnt-a] e interleuquina-1b), lo cual conduce a la

ruptura de la homeostasis celular y al daño estructural del tejido cerebral isquémico. la

apoptosis, como un proceso complejo implica la activación de las citiquino-proteasas de la

familia de la caspasa, alteraciones en los fosfolípidos de

la membrana plasmática y

condensación y fragmentación del adn nuclear. Se sabe que durante la apoptosis, los

radicales libres inducen a la peroxidación lipídica, daños en el adn y la apertura de los poros

de transición para la permeabilidad de la membrana mitocondrial, de tal modo mediante la

liberación de citocromo c, desde las mitocondrias, activando las caspasas, se produce

finalmente la apoptosis. En el proceso de apoptosis, el bcl-2 permite a las células adaptarse

a un incremento del estrés oxidativo por supresión de la muerte celular programada, por

medio de la oposición a la sobreproducción de radicales impuestos por el estímulo de la

muerte celular o por la fortificación de las defensas antioxidantes celulares. bx, una familia

de genes que codifican proteínas para hacer a las células más sensibles al estímulo

apoptótico, se encuentra también comprendida en la muerte celular programada

En un estudio se examinó el efecto protector de Cilostazol sobre los infartos cerebrales

producidos en ratas mantenidas con una oclusión de 2 horas de la arteria cerebral media

izquierda, seguida por una reperfusión de 24 horas. Los infartos isquémicos cerebrales se

localizaron en la corteza y el estriado. Los tamaños de los infartos fueron significativamente

reducidos, cuando las ratas recibieron 10 mg/kg de Cilostazol por vía IV 5 minutos o 1 hora

después de completadas las 2 horas de isquemia. Los niveles de AMPc se encontraron

significativamente elevados en la corteza a las 4 y a las 12 horas de la reperfusión (p < 0,01)

luego del tratamiento con Cilostazol (10 mg/kg, 5 minutos después de las 2 horas de

isquemia), juntamente por una disminución del nivel del factor alfa de necrosis tumoral.

Muestras

regiones

correspondientes

penumbras

mostraron

marcadas

reducciones de los niveles de la proteína Bcl-2 y, por el contrario, altos niveles de proteína

Bax y liberación de citocromo c. El Cilostazol disminuye la proteína Bax y la liberación del

citocromo c e incrementa los niveles de la proteína Bcl-2. El Cilostazol es un captador de

radicales hidroxilo y peroxilos. En conclusión, el Cilostazol disminuye el infarto isquémico

cerebral por inhibición de la muerte celular oxidativa y apoptótica.

El Cilostazol y sus dos principales metabolitos inhiben farmacológicamente la apoptosis en

las células endoteliales de la vena umbilical humana dañadas por un lipopolisacárido, por

medio de la captación de radicales hidroxilo y de las especies oxígeno reactivas con

reducción en la formación de Factor de Necrosis Tumoral-α y el incremento de la expresión

de la proteína Bcl-2 y disminución de la liberación de citocromo c y de la proteína Bax.

Propiedades

farmacocinéticas

(absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Fueron

estudiadas

ratas

macho

hembra,

conejos,

perros

humanos

concentraciones plasmáticas del Cilostazol, sin cambios luego de la administración oral de

Cilostazol o de Cilostazol – C

. Luego de la administración oral de Cilostazol a la dosis de

30 mg/kg a ratas macho y perros, la C

de la concentración plasmática en las ratas macho

fue más alta que en los en los perros. En el hombre, las concentraciones plasmáticas de

Cilostazol reducido a la misma dosis fueron más altas que en estos animales, y el ABC

0 -> 48

mostró una buena dosis-dependencia a dosis de 25 mg a 300 mg/cuerpo.

El Cilostazol sin cambios no fue detectado en la orina humana, con ninguna de las dosis

ensayadas. La unión a las proteínas plasmáticas del Cilostazol – C

en el plasma de la rata,

el perro y los humanos fue mayor de 93 % y la radioactividad unida a las proteínas del

plasma a las 4 horas de la administración oral de

Cilostazol – C

a dosis de 10 mg/kg en

ratas macho fue de 69-91%. (Akiyama H et al: The Absortion, Distribution and Excretion of a

New Antithrombotic and Vasodilating Agent, Cilostazol, in Rat, Dog and Man Arzneim-

Forsch/Drug Res, 1985; 35 (II), N° 7: 1124-1132).

Los estudios iniciales acerca del metabolismo de Cilostazol fueron realizados por un

sensible procedimiento de HPLC en el plasma del perro y de los humanos o en la orina

humana

más

recientemente,

utilizando

microsomas

obtenidos

partir

células

preparadas

isoformas

citocromo

P450

recombinante

humano.

Estos

estudios

mostraron que en el plasma humano, como así también en el de la rata y el perro, se

detectaron

metabolitos

3,4-dehidro-cilostazol

trans-hidroxi-cilostazol.

3,4-

dehidrocilostazol no fue detectado en la orina, pero si el monohidroxilato. Por lo tanto, el 3,4-

dehidrocilostazol, que tiene una estructura similar al cilostazol, es metabolizado y excretado

de manera similar al cilostazol.

La radioactividad excretada como fracciones de un metabolito conjugado fue del 75% de la

radioactividad en la orina de la rata y del 47,8% en la orina del perro y la mayoría de esta

radioactividad

fueron

sulfatos

metabolitos

rata

glucurónidos

monohidroxicilostazol y monohidroxidehidrocilostazol en el perro. Además, los conjugados

detectados en el hombre fueron principalmente glucurónidos. Teniendo en cuenta estos

resultados, se comprueba que existen diferencias en la metabolización del cilostazol en las

diferentes especies.

Cilostazol sin cambios no fue excretado por la bilis de la rata, ni por la orina de la rata y

perro, éste también fue el caso de los humanos. Considerando estos resultados y la

estructura del Cilostazol, se concluyó que el cilostazol encontrado en las heces de las ratas

y perros era resultado de una mala absorción. Por lo tanto, el porcentaje de absorción se

presume del 88,0 % en la rata y del 50,7 % en los perros. Además, se consideró que el

clearance total del cilostazol en ratas, perros y humanos se atribuye principalmente a un

clearance metabólico.

Los resultados mencionados, permiten considerar que la hidroxilación es un importante paso

para

excreción

metabolismo

cilostazol.

hidroxilación

parece

ocurrir

principalmente en la posición 4”-trans de anillo cicloexilo.

La mayoría del hidroxilato en la posición 4 del anillo 3,4-dihidro2 (III)-quinolinona fue

considerado ser el ulterior dehidroxilato para producir el anillo 2 (III)-quinolinona, ya que el

Dehidrocilostazol fue principalmente detectado en el plasma de la rata y de los humanos. La

doble ligadura inducida por la dehidroxilación observada, también fue informada para la

glutetimida y la ketamina. Pero esta dehidroxilación es considerada rara en el cuerpo, los

detalles de estos mecanismos no han sido aclarados. En conclusión, el cilostazol absorbido

no fue excretado como un compuesto sin cambios y, si lo fue, luego de sufrir procesos de

hidroxilación, transformación a metabolitos y la subsecuente conjugación. (Akiyama H et al.

The Metabolism of a New Antithrombotic and Vasodilating Agent, Cilostazol, in Rat, Dog and

Man. Arzneim. Forsch/Drug Res, 1985; 35(II), 7a:1133-1140).

En voluntarios sanos no fumadores, luego de una dosis única de Cilostazol, de 50 a 200 mg,

y luego de dosis repetidas de 100 mg cada 12 horas, a pacientes con enfermedad arterial

periférica se observó la concentración plasmática pico, aproximadamente, a las 3 horas de

la administración, con una declinación biexponencial con concentraciones detectables (>20

µg/L) en el plasma por, al menos, 36 horas post-dosis.

La vida media aparente de eliminación, de aproximadamente 11 horas, fue similar luego de

una dosis única o luego de dosis múltiples, con un estado estacionario que se alcanza

dentro de los 4 días. El Cilostazol acumulado es de 1.7 veces a continuación de la

administración de dosis múltiples. El volumen aparente de distribución (2,76 L/kg, sugiere

una amplia distribución del Cilostazol en los tejidos. El clearance oral de Cilostazol (0,18

L/h/kg) fue mucho más bajo que el flujo sanguíneo hepático, lo que está indicando una baja

proporción de extracción de la droga y, en consecuencia, una baja probabilidad de un

significativo efecto del primer paso.

Ninguna de las dosis administradas fueron recuperadas en la orina como Cilostazol sin

cambios, sugiriendo que el metabolismo, más que la excreción urinaria, es la mayor ruta de

eliminación y por lo tanto, serán los metabolitos los encontrados en la orina. En estudio in

vitro las isoenzimas primarias envueltas en la metabolización hepática del cilostazol son la

CYP3A4 y, en menor extensión, la CYP2C19. Los principales metabolitos son el 3,4-

dehidro-cilostazol (de 4 a 7 veces activo como el cilostazol) y el 4’-trans-hidroxicilostazol (1/5

activo

como

cilostazol).

Luego

dosis

única

oral

concentraciones plasmáticas de cilostazol y de sus metabolitos, aumentan menos que lo

que proporcionalmente correspondería a la dosis. La farmacocinética de Cilostazol en

sujetos normales es predictiva de la de los pacientes con enfermedad arterial periférica.

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producto:

No procede

Fecha de aprobación / revisión del texto: 30 de noviembre 2016.

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