CERTICAN

Información principal

  • Denominación comercial:
  • CERTICAN 0 75 mg
  • Dosis:
  • 0,75 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • CERTICAN   0 75 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m04268l04
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

CERTICAN ® 0,75 mg

(Everolimus)

Forma farmacéutica:

Comprimido

Fortaleza:

0,75 mg

Presentación:

Estuche por 6 blísteres de PA/AL/PVC con 10 comprimidos

cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

NOVARTIS PHARMA SCHWEIZ AG, RISCH, SUIZA.

Fabricante, país:

1. NOVARTIS PHARMA STEIN AG, STEIN, SUIZA.

2. NOVARTIS PHARMA AG, BASILEA, SUIZA.

Número de Registro Sanitario:

M-04-268-L04

Fecha de Inscripción:

10 de diciembre de 2004

Composición:

Cada comprimido contiene:

Everolimus

0,75 mg

Lactosa monohidratada

Lactosa anhidra

6,675 mg

111,562 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30°C. Protéjase de la luz y

de la humedad.

Indicaciones terapéuticas:

Trasplante renal o cardíaco

Certican está indicado para la profilaxis del rechazo de órgano en los pacientes adultos con

riesgo inmunitario leve a moderado que reciben un alotrasplante renal o cardíaco. En el

trasplante renal o cardíaco, Certican debe utilizarse junto con ciclosporina para

microemulsión y corticoesteroides.

Trasplante hepático

Certican está indicado para la profilaxis del rechazo de órgano en los pacientes adultos que

reciben un trasplante hepático. En el trasplante hepático, Certican debe utilizarse junto con

tacrolimús y corticoesteroides.

Contraindicaciones:

Certican está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad demostrada al everolimus,

al sirolimús o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y Advertencias especiales y precauciones de uso:

Tratamiento de la inmunodepresión

Existen escasos datos sobre el uso de Certican no combinado con un inhibidor de la

calcineurina (ICN) (ciclosporina o tacrolimús). En los pacientes que habían suspendido la

administración del ICN se observó un riesgo de rechazo agudo mayor que en los que no la

habían suspendido.

En los ensayos clínicos, Certican se administró simultáneamente con ciclosporina para

microemulsión, o con tacrolimús, basiliximab y corticoesteroides. No se han investigado

suficientemente los efectos de Certican combinado con inmunodepresores distintos de los

anteriores.

Certican no ha sido estudiado suficientemente en pacientes con elevado riesgo

inmunológico.

Combinación con la inducción con timoglobulina

Se recomienda cautela al utilizar la inducción con timoglobulina (globulina antitimocítica de

conejo) junto con un tratamiento a base de Certican, ciclosporina y corticoesteroides. En un

estudio clínico efectuado en receptores de trasplantes cardíacos (estudio A2310, véase el

apartado FARMACODINAMIA), se observó un aumento de la incidencia de infecciones

graves en los tres meses siguientes al trasplante en el subgrupo de pacientes que recibieron

un tratamiento inductivo con globulina antitimocítica de conejo junto con Certican,

corticoesteroides y ciclosporina, usando las concentraciones sanguíneas recomendadas

para el trasplante cardíaco (que son mayores que para el trasplante renal). Ello se asoció a

una mayor mortalidad entre los pacientes que, antes del trasplante, habían estado

hospitalizados y necesitaron asistencia ventricular mecánica, lo que indica que podrían

haber sido particularmente vulnerables a la mayor inmunodepresión.

Infecciones graves y oportunistas

Los pacientes tratados con inmunodepresores, como Certican, corren un mayor riesgo de

contraer infecciones, especialmente infecciones por patógenos oportunistas (bacterias,

hongos, virus, protozoos). En los pacientes tratados con Certican se han notificado casos de

septicemia e infecciones mortales (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). Las

afecciones oportunistas a las que pueden ser vulnerables los pacientes inmunodeprimidos

son las infecciones por poliomavirus, lo cual incluye la nefropatía asociada con el virus BK,

que puede provocar la pérdida del injerto renal, y la leucoencefalopatía multifocal progresiva

(LMP) debida al virus JC, que puede ser mortal. Al establecer el diagnóstico diferencial de

los pacientes inmunodeprimidos con deterioro de la función del injerto renal o con síntomas

neurológicos, deben tomarse en cuenta estas infecciones que se relacionan frecuentemente

con la carga inmunodepresora total.

En los ensayos clínicos con Certican se recomendó la profilaxis postrasplante contra la

neumonía por Pneumocystis jiroveci (carinii) y la infección por citomegalovirus (CMV), sobre

todo para los pacientes con riesgo elevado de contraer infecciones oportunistas.

Disfunción hepática

Se recomienda la vigilancia estrecha de las concentraciones sanguíneas mínimas (C0) y el

ajuste de la dosis de everolimus en los pacientes con disfunción hepática (véase el apartado

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Interacción con potentes inhibidores e inductores de la CYP3A4

No se recomienda la coadministración de inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo,

ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) ni de inductores

potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina), salvo si los beneficios justifican

los riesgos.

Se recomienda determinar las concentraciones sanguíneas mínimas de everolimus cada

vez que se coadministren o retiren inductores o inhibidores de la CYP3A4 (véase el

apartado INTERACCIONES).

Linfomas y otras neoplasias malignas

Los pacientes tratados con inmunodepresores, como Certican, corren un mayor riesgo de

padecer linfomas u otras neoplasias malignas, especialmente en la piel (véase el apartado

REACCIONES ADVERSAS). El riesgo absoluto parece guardar relación con la intensidad y

la duración de la inmunodepresión y no con la utilización de un medicamento en particular.

Los pacientes deben ser objeto de una observación atenta en busca de signos de

neoplasias en la piel y se les debe aconsejar que se expongan lo menos posible a los rayos

ultravioletas y la luz solar y que utilicen protectores solares adecuados.

Hiperlipidemia

La utilización de Certican junto con la ciclosporina para microemulsión en pacientes

receptores de un trasplante se ha asociado a un aumento del colesterol y de los triglicéridos

séricos, que puede necesitar tratamiento. Se ha de vigilar la hiperlipidemia en los pacientes

que reciben Certican y, cuando sea necesario, se administrarán agentes hipolipidemiantes y

realizarán los reajustes alimentarios adecuados (véase el apartado INTERACCIONES). En

los pacientes con hiperlipidemia confirmada es necesario sopesar los riesgos y los

beneficios de un tratamiento inmunodepresor, como Certican, antes de instaurarlo.

Asimismo, en los pacientes con hiperlipidemia severa resistente será necesario reconsiderar

los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con Certican.

En los pacientes que reciben un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa o un fibrato se ha de

estar atento a la posible aparición de rabdomiólisis y otros efectos adversos descritos en la

información relativa a la prescripción de dichos medicamentos (véase el apartado

INTERACCIONES).

Angioedema

Certican se ha asociado a la aparición de angioedema. En la mayoría de los casos

notificados los pacientes recibían tratamiento simultáneo con inhibidores de la ECA.

Everolimus y disfunción renal inducida por inhibidores de la calcineurina

En el trasplante renal y cardíaco, la administración de Certican con una dosis completa de

ciclosporina aumenta el riesgo de disfunción renal. A fin de evitar la disfunción renal, es

necesario reducir la dosis de ciclosporina cuando ésta se utilice con Certican. En los

pacientes con concentraciones elevadas de creatinina sérica debe considerarse la

posibilidad de adaptar convenientemente el tratamiento inmunodepresor, especialmente de

reducir la dosis de la ciclosporina.

En un estudio de trasplante hepático, la administración de Certican con tacrolimús en dosis

reducida no produjo una agravación de la función renal en comparación con el tacrolimús en

dosis convencional.

Se recomienda la supervisión asidua de la función renal en todos los pacientes. Se deberá

tener cautela cuando se coadministren otros medicamentos capaces de perjudicar la función

renal.

Proteinuria

El uso de Certican con inhibidores de la calcineurina en pacientes que han recibido un

trasplante se ha asociado a una elevada proteinuria. El riesgo crece a medida que aumenta

la concentración sanguínea de everolimus.

En los pacientes con trasplante renal y proteinuria leve durante un tratamiento

inmunodepresor de mantenimiento con un inhibidor de la calcineurina (ICN) se ha

observado una agravación de la proteinuria cuando el ICN se remplazó por Certican. Este

fenómeno revierte al retirar Certican y reanudar el tratamiento con el ICN. No se ha

confirmado la seguridad ni la eficacia de la sustitución de un ICN por Certican en estos

pacientes.

En los pacientes que reciben Certican debe vigilarse la posible aparición de proteinuria.

Trombosis del injerto renal

Se ha notificado un aumento del riesgo de trombosis arterial y venosa en el riñón, que

puede conducir a la pérdida del injerto, casi siempre en los 30 días después del trasplante.

Complicaciones de la cicatrización

Como otros inhibidores de la mTOR, Certican puede afectar la cicatrización de las heridas,

elevando la incidencia de complicaciones después del trasplante, tales como dehiscencia,

acumulación de líquido e infección de la herida, que pueden requerir otra intervención

quirúrgica. Entre las complicaciones notificadas con más frecuencia en los pacientes con

trasplante renal figura el linfocele, que tiende a ser más frecuente si el índice de masa

corporal es elevado. En los pacientes con trasplante cardíaco aumenta la frecuencia de

derrame pericárdico y pleural, y en los receptores de un trasplante hepático aumenta la

frecuencia de hernias incisionales.

Microangiopatías trombóticas

La administración simultánea de Certican con un ICN puede aumentar el riesgo de síndrome

urémico hemolítico, de púrpura trombocitopénica trombótica y de microangiopatía trombótica

inducidos por el ICN.

Neumopatía intersticial y neumonitis no infecciosa

En pacientes que recibían rapamicinas o derivados rapamicínicos, como Certican, se han

descrito casos de neumopatía intersticial acompañada de inflamación intraparenquimatosa

(neumonitis) o de fibrosis de origen no infeccioso, algunos mortales. Se debe considerar el

diagnóstico de neumopatía intersticial en los pacientes con síntomas indicativos de

neumonía infecciosa que no respondan a los antibióticos, si se han descartado las causas

infecciosas, neoplásicas y otras causas no farmacológicas mediante los estudios

adecuados. Generalmente la afección se resuelve tras la retirada de Certican o la adición de

glucocorticoides, pero también ha habido casos mortales.

Diabetes mellitus posterior al trasplante

Se ha visto que Certican aumenta el riesgo de aparición de diabetes mellitus tras el

trasplante. Es necesario vigilar de cerca la glucemia en los pacientes tratados con Certican.

Esterilidad masculina

Existen casos publicados de azoospermia y oligospermia reversibles en pacientes tratados

con inhibidores de la mTOR. Los estudios de toxicología preclínica indican que el everolimus

puede reducir la espermatogénesis. La esterilidad masculina es un posible riesgo del

tratamiento prolongado con Certican.

Riesgo de intolerancia a los excipientes

No deben recibir este medicamento los pacientes con trastornos hereditarios raros de

intolerancia a la galactosa, deficiencia severa de lactasa o absorción deficiente de

glucosagalactosa.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil toxicológico

La combinación de Certican y ciclosporina se estudió en cinco ensayos clínicos efectuados

en receptores de trasplantes renales en los que participaron 2497 pacientes en total

(incluidos dos estudios que carecieron de un grupo de comparación que recibiera un

medicamento distinto de Certican) y en tres ensayos clínicos realizado en receptores de

trasplantes cardíacos en los que participaron 1531 pacientes en total (poblaciones «por

intención de tratar» [IDT], véase el apartado FARMACODINAMIA).

Certican, combinado con tacrolimús, se estudió en un ensayo clínico realizado en 719

pacientes que habían recibido un trasplante hepático (población IDT, véase el apartado

FARMACODINAMIA). El perfil toxicológico general no difirió de lo ya observado con Certican

y de lo que cabe esperar a lo largo de 36 meses en una población de receptores de

trasplante hepáticos.

La aparición de eventos adversos puede depender del grado y de la duración del

tratamiento inmunodepresor. En los estudios en los que Certican se administró combinado

con dosis completas de ciclosporina para microemulsión se observaron cifras elevadas de

creatinina sérica con más frecuencia en los pacientes que recibieron esta combinación que

en los del grupo de comparación. En los ensayos en los que Certican se administró con

dosis reducidas de ciclosporina, las elevaciones de la creatinina sérica fueron menos

frecuentes y los valores medios y medianos de dicho parámetro fueron menores.

Salvo la elevación de la creatinina sérica, el perfil toxicológico de Certican en los ensayos en

los que se administró con una dosis reducida de ciclosporina fue similar al descrito en los

tres estudios pivotales en los que se administró con la dosis completa de ciclosporina,

aunque la incidencia general de eventos adversos fue menor con las dosis reducidas de

ciclosporina (véase el apartado ESTUDIOS CLÍNICOS). En los ensayos clínicos

comparativos, el 3,1% de los 3256 pacientes observados durante por lo menos 1 año que

recibieron Certican combinado con otros inmunodepresores presentaron neoplasias

malignas, un 1,0% presentaron cánceres cutáneos y un 0,6%, enfermedades

linfoproliferativas o linfomas.

Resumen tabulado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos

Las frecuencias de las reacciones adversas que se detallan a continuación provienen del

análisis de la incidencia de los eventos registrados hasta el mes 12 en los estudios

multicéntricos, aleatorizados y comparativos en los que Certican se administró junto con

inhibidores de la calcineurina (ICN) y corticoesteroides a receptores de un trasplante. Todos

los ensayos incluyeron grupos que recibieron un tratamiento convencional, diferente de

Certican, a base de un ICN.

La Tabla 1 recoge las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de fase III y

que guardan una posible o probable relación con Certican. A menos que se especifique lo

contrario, estos trastornos se identificaron por su mayor incidencia en los estudios de fase III

realizados con pacientes tratados con Certican y pacientes tratados con un tratamiento

convencional distinto, o por tener la misma incidencia en los casos en que el evento es una

reacción adversa conocida del fármaco de comparación (como el micofenolato sódico [MFS]

en los estudios de trasplante renal y cardíaco) (véase el apartado FARMACOLOGÍA

CLÍNICA – Farmacodinamia). Salvo en casos en que se especifica lo contrario, las

reacciones adversas son relativamente uniformes en todas las indicaciones de trasplante.

Las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos se enumeran con arreglo a la

clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o

sistema, las reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia. Además, para

cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la

convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10);

infrecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10 000).

Tabla 1

Porcentaje de pacientes con reacciones adversas en los ensayos

clínicos

Eventos descritos en los ensayos de fase III

(por indicación)

Reacciones adversas

Trasplante renal

(estudio A2309)

Trasplante

cardíaco

(estudio A2310)

Trasplante

hepático

(estudio H2304)

Categoría de

frecuencia

Pauta

1,5 mg

N = 274

N = 273

(100%)

(100%)

Pauta

1,5 mg

N = 26

N = 279

(100%)

(100 %

EVR +

red.

N = 24

(100%)

comp.

N = 241

(100%)

Infecciones e

infestaciones

(

Trasplante

Trasplante

Trasplante renal

hepático

cardíaco

(estudio A2309)

(estudio A2310)

(estudio H2304)

Reacciones adversas

Categoría de

frecuencia

1,5 mg

N = 274

(100%)

Pauta

N = 273

(100%)

1,5 mg

N = 279

(100%)

Pauta

N = 26

(100 %

EVR +

red.

N = 24

(100%)

comp.

N = 241

(100%)

Infección (bacteriana,

micótica, vírica)

Infecciones en las vías

Muy frecuente

173 (63,1)

(69,6)

(62,4)

(60,1)

(50,6)

(43,2)

respiratorias bajas e

infecciones pulmonares

(incluida la neumonía)

frecuente

20 (7,3)

15 (5,5)

(12,9)

(11,9)

14 (5,7)

14 (5,8)

Infecciones en las vías

respiratorias altas

Muy frecuente

68 (24,8)

(27,8)

(18,3)

(23,5)

(15,5)

(13,3)

Infecciones en las vías

urinarias

frecuente

68 (24,8)

(24,2)

22 (7,9)

(8,2)

21 (8,6)

11 (4,6)

Septicemia

Frecuente

10 (3,6)

9 (3,3)

17 (6,1)

7 (2,6)

11 (4,5)

8 (3,3)

Infección de heridas

Frecuente

6 (2,2)

4 (1,5)

1 (0,4)

8 (3,3)

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)

Tumores malignos o no

especificados

Frecuente

4 (1,5)

7 (2,6)

12 (4,3)

8 (3,0)

5 (2,0)

11 (4,6)

Neoplasias de la piel,

malignas o no especificadas

Frecuente

3 (1,1)

6 (2,2)

5 (1,8)

2 (0,7)

3 (1,2)

Linfomas o trastornos

Infrecuente

linfoproliferativos después

del trasplante

1 (0,4)

2 (0,8)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia o eritrocitopenia Muy frecuente

72 (26,3)

(26,0)

(41,9)

(32,8)

23 (9,4)

22 (9,1)

Leucopenia

Muy frecuente

15 (5,5)

(16,1)

(15,8)

(35,1)

(14,3)

17 (7,1)

Trombocitopenia

Muy frecuente

8 (2,9)

6 (2,2)

(11,1)

(10,8)

14 (5,7)

5 (2,1)

Pancitopenia

Frecuente

Microangiopatías

trombóticas

2 (0,7)

4 (1,5)

9 (3,7)

2 (0,8)

(incluye la púrpura

Frecuente

trombocitopénica trombótica

y el síndrome urémico

4 (1,5)

3 (1,1)

(

hemolítico)

Trastornos endocrinos

Trasplante renal

(estudio A2309)

Trasplante

cardíaco

(estudio A2310)

Trasplante

hepático

(estudio H2304)

Reacciones adversas

Categoría de

frecuencia

1,5 mg

N = 274

(100%)

Pauta con

N = 273

(100%)

1,5 mg

N = 279

(100%)

Pauta

N = 26

(100 %

EVR +

red.

N = 24

(100%)

comp.

N = 241

(100%)

Hipogonadismo masculino

(disminución de la

Infrecuente

testosterona, aumento de FSH

y LH)

2 (1,1)

1 (0,6)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hiperlipidemia (colesterol y

Muy frecuente

triglicéridos)

143 (52,2)

(38,5)

(29,7)

(22,4)

(23,7)

23 (9,5)

Diabetes mellitus posterior

Muy frecuente

al trasplante

58 (21,2)

(24,9)

(19,0)

(19,4)

(11,4)

(12,0)

Hipopotasemia Muy frecuente

33 (12,0)

(11,7)

(12,9)

(11,9)

7 (2,9)

5 (2,1)

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Muy frecuente

47 (17,2)

(15,8)

(26,9)

(20,1)

14 (5,7)

19 (7,9)

Ansiedad

Muy frecuente

26 (9,5)

19 (7,0)

(15,1)

(11,9)

11 (4,5)

4 (1,7)

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Muy frecuente

49 (17,9)

(14,7)

(28,0)

(23,5)

(19,2)

(19,1)

Trastornos cardíacos

Derrame pericárdico

frecuente

1 (0,4)

1 (0,4)

(39,8)

(27,6)

1 (0,4)

2 (0,8)

Taquicardia

Frecuente

14 (5,1)

8 (2,9)

18 (6,5)

(7,1)

5 (2,0)

8 (3,3)

Trastornos vasculares

Hipertensión

Muy frecuente

89 (32,5)

(32,6)

(46,2)

(47,4)

(18,0)

(15,8)

Episodios tromboembólicos

venosos

Muy frecuente

15 (5,5)

8 (2,9)

(12,2)

(8,2)

9 (3,7)

3 (1,2)

Epistaxis

Frecuente

6 (2,2)

3 (1,1)

15 (5,4)

7 (2,6)

5 (2,0)

1 (0,4)

Linfocele

Frecuente

21 (7,7)

16 (5,9)

12 (4,3)

6 (2,2)

1 (0,4)

Trombosis del injerto renal

Frecuente

6 (2,2)

3 (1,1)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

(

Derrame pleural frecuente

8 (2,9) 5 (1,8) (25,4) (21,6) 11 (4,5) 11 (4,6)

Trasplante renal

(estudio A2309)

Trasplante

cardíaco

(estudio A2310)

Trasplante

hepático

(estudio H2304)

Reacciones adversas

Categoría de

frecuencia

1,5 mg

N = 274

(100%)

Pauta

N = 273

(100%)

1,5 mg

N = 279

(100%)

Pauta

N = 26

(100 %

EVR +

red.

N = 24

(100%)

comp.

N = 241

(100%)

frecuente

20 (7,3)

(11,0)

(20,4)

(15,7)

15 (6,1)

15 (6,2)

Disnea

frecuente

20 (7,3)

24 (8,8)

(16,8)

(16,0)

15 (6,1)

12 (5,0)

Neumopatía intersticial

Infrecuente

2 (0,7)

2 (0,7)

7 (2,5)

2 (0,7)

1 (0,4)

1 (0,4)

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Muy frecuente

(18,6)

(19,8)

(18,3)

(23,5)

(19,2)

(20,7)

Náuseas

Muy frecuente

(29,6)

(31,5)

(20,8)

(26,5)

(13,5)

(11,6)

Vómitos

Muy frecuente

40 (14,6)

(22,0)

(10,4)

(15,7)

14 (5,7)

18 (7,5)

Dolor abdominal

Muy frecuente

(18,2)

(24,5)

(11,5)

(14,2)

(18,4)

(14,5)

Dolor bucofaríngeo

Frecuente

14 (5,1)

10 (3,7)

17 (6,1)

(3,7)

13 (5,3)

5 (2,1)

Pancreatitis

Frecuente

(0,4)

(0,4)

(1,4)

2 (0,8)

2 (0,8)

Estomatitis o úlceras

bucales

Frecuente

(8,8)

(2,6)

(8,2)

(4,9)

23 (9,4)

3 (1,2)

Trastornos hepatobiliares

Hepatitis no infecciosa

Infrecuente

1 (0,4)

1 (0,4)

1 (0,4)

1 (0,4)

5 (2,0)

5 (2,1)

Ictericia

Infrecuente

1 (0,4)

2 (0,7)

2 (0,8)

5 (2,1)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Acné

Frecuente

26 (9,5)

23 (8,4)

21 (7,5)

(10,4)

4 (1,6)

Angioedema

Frecuente

11 (4,0)

10 (3,7)

14 (5,0)

7 (2,6)

3 (1,2)

3 (1,2)

Exantema

Frecuente

13 (4,7)

17 (6,2)

15 (5,4)

(6,3)

9 (3,7)

9 (3,7)

Trastornos musculoesquelétic os y del tejido c onjuntivo

Mialgia

Frecuente

15 (5,5)

10 (3,7)

20 (7,2)

(6,7)

7 (2,9)

4 (1,7)

Artralgia

Frecuente

25 (9,1)

26 (9,5)

17 (6,1)

(8,6)

17 (6,9)

18 (7,5)

(

Reacciones adversas

Trasplante renal

(estudio A2309)

Trasplante

cardíaco

(estudio A2310)

Trasplante

hepático

(estudio H2304)

Categoría de

frecuencia

Pauta

1,5 mg

N = 274

N = 273

(100%)

(100%)

1,5 mg

N = 279

(100%)

Pauta

N = 26

(100 %

EVR +

red.

N = 24

(100%)

comp.

N = 241

(100%)

Trastornos renales y urinario s

Proteinuria

Frecuente

25 (9,1)

20 (7,3)

9 (3,2)

4 (1,5)

7 (2,9)

2 (0,8)

Necrosis tubular renal

Frecuente

15 (5,5)

13 (4,8)

2 (0,7)

1 (0,4)

Trastornos del aparato repro ductor y de la ma ma

Disfunción eréctil

Frecuente

10 (5,7)

5 (2,7)

15 (6,7)

7 (3,2)

3 (1,7)

5 (2,8)

Trastornos generales y alteraciones en el luga r de admini stración

Dolor

Muy frecuente

27 (9,9)

27 (9,9)

(15,4)

(12,3)

8 (3,3)

10 (4,1)

Fiebre

Muy frecuente

51 (18,6)

(15,0)

(16,9)

(14,9)

(13,1)

(10,4)

Edema periférico

Muy frecuente

(44,9)

(39,6)

(44,4)

(38,4)

(17,6)

(10,8)

Cicatrización deficiente

Muy frecuente

89 (32,5)

(28,2)

(19,7)

(19,4)

(11,0)

19 (7,9)

Hernia incisional

Frecuente

5 (1,8)

3 (1,1)

9 (3,2)

4 (1,5)

17 (6,9)

13 (5,4)

Exploraciones

complementarias

Cifras anómalas de enzimas

hepáticas

Frecuente

6 (2,2)

12 (4,4)

6 (2,2)

5 (1,9)

16 (6,5)

(10,0)

1

Frecuente en el trasplante renal y en el trasplante hepático.

2

Frecuente en el trasplante cardíaco y en el trasplante hepático.

3

En el trasplante cardíaco.

4

En el trasplante renal y en el trasplante cardíaco.

5

La búsqueda normalizada en el MedDRA (SMQ) por «neumopatía intersticial» (NI) arrojó la frecuencia de NI en

los ensayos clínicos que se indica en la Tabla 1. Dicha búsqueda amplia también reveló casos causados por

eventos relacionados, por ejemplo, por infecciones. La categoría de frecuencia que figura aquí deriva de una

revisión médica de los casos conocidos.

6

Sobre todo en los pacientes que recibían simultáneamente inhibidores de la ECA.

7

En el trasplante renal.

8

Aspartato-transaminasa (AST), alanina-transaminasa (ALT), γ-glutamil-transferasa (γ-GT) elevadas; las

frecuencias que figuran aquí derivan de una prueba de la función hepática, realizada con posterioridad al

trasplante, que arrojó resultados anómalos; las cifras enzimáticas fueron corroboradas en todos los estudios.

Trasplante renal

(estudio A2309)

Trasplante

cardíaco

(estudio A2310)

Trasplante

hepático

(estudio H2304)

(

Reacciones adversas

Categoría de

frecuencia

Pauta

1,5 mg

N = 274

N = 273

(100%)

(100%)

Pauta

1,5 mg

N = 26

N = 279

(100%)

(100 %

EVR +

red.

N = 24

(100%)

comp.

N = 241

(100%)

9

EVR: Everolimus, MFS: micofenolato sódico, TAC: tacrolimús.

Reacciones adversas comunicadas espontáneamente desde la comercialización del

medicamento

Desde la comercialización del producto se han notificado las reacciones adversas que se

indican a continuación (Tabla 2) a través de comunicaciones espontáneas de casos y de

casos publicados en la literatura específica. Como dichas reacciones se comunican de forma

voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma

confiable su frecuencia, de modo que ésta se considera desconocida. Las reacciones

adversas se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA y dentro

de cada clase de órgano, aparato o sistema, se presentan por orden de gravedad

decreciente.

Tabla 2

Reacciones adversas (de frecuencia desconocida) procedentes de

comunicaciones espontáneas y de casos publicados

Trastornos vasculares

Vasculitis leucocitoclástica

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Proteinosis alveolar pulmonar

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Eritroderma

Posología y método de administración:

Solo médicos con suficiente experiencia en la administración de un tratamiento

inmunodepresor tras un trasplante de órgano y con posibilidades de supervisar las

concentraciones sanguíneas de everolimus deben instituir y mantener el tratamiento con

Certican.

Posología

Población destinataria general

Adultos

(

Trasplante renal o cardíaco

Para la población general de pacientes con trasplantes renales y cardíacos se recomienda una

dosis inicial de 0,75 mg dos veces al día, que se administrará lo antes posible después del

trasplante.

Trasplante hepático

Para la población de pacientes con trasplantes hepáticos se recomienda una dosis de 1,0 mg

dos veces al día. La primera dosis debe administrarse aproximadamente 4 semanas después

del trasplante.

Poblaciones especiales

Pacientes de raza negra

En los pacientes de raza negra, la incidencia de episodios de rechazo agudo confirmados

mediante biopsia fue considerablemente mayor que en los pacientes de otras razas. Los pocos

datos disponibles indican que los pacientes de dicha raza pueden necesitar dosis más

elevadas de Certican que pacientes de otras razas para lograr el mismo efecto con la dosis

recomendada en los adultos (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA -

Farmacocinética). En la actualidad, los datos de la eficacia y la seguridad son demasiado

escasos y no permiten hacer recomendaciones específicas sobre el uso de everolimus en los

pacientes de raza negra. Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

No se dispone de datos suficientes sobre el uso de Certican en niños y adolescentes como

para justificar su uso en los pacientes pediátricos,

aunque se dispone de cierta información en los pacientes pediátricos con trasplante renal

(véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA - Farmacocinética).

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

Se tiene escasa experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años de edad,

pero no hay diferencias aparentes en la farmacocinética de everolimus entre los pacientes de ≥

65–70 años y los adultos más jóvenes (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA -

Farmacocinética).

Disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA -

Farmacocinética).

Disfunción hepática

En los pacientes con disfunción hepática es necesario vigilar atentamente las concentraciones

sanguíneas mínimas (C0) de everolimus. En los pacientes con disfunción hepática leve (clase

A de Child-Pugh) se debe reducir la dosis hasta aproximadamente dos tercios de la dosis

normal. En los pacientes con disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh) se debe

reducir la dosis hasta aproximadamente la mitad de la dosis normal. En los pacientes con

disfunción hepática severa (clase C de Child-Pugh) se debe reducir la dosis hasta por lo menos

la mitad de la dosis normal. Los reajustes adicionales de la dosis se han de basar en los

resultados del análisis farmacológico de sangre (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA

- Farmacocinética).

Modo de administración

Certican es para uso oral únicamente.

La dosis diaria de Certican debe administrarse siempre por vía oral repartida en dos tomas

(dos veces al día). Certican se debe administrar sistemáticamente con o sin alimentos (véase

el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA - Farmacocinética) y al mismo tiempo que la

ciclosporina para microemulsión o tacrolimús (véase Análisis farmacológico de sangre).

Los pacientes que reciben Certican pueden necesitar un ajuste de la dosis según las

concentraciones sanguíneas alcanzadas, la tolerabilidad, la respuesta de la persona, un

(

cambio de comedicación y la situación clínica. Los ajustes de la dosis pueden realizarse cada 4

o 5 días (véase Análisis farmacológico de sangre).

Para comprimidos de Certican exclusivamente: Los comprimidos de Certican deben ingerirse

enteros con un vaso de agua y no deben triturarse antes de su utilización. Los pacientes que

no pueden deglutir los comprimidos enteros disponen de los comprimidos dispersables de

Certican.

Para comprimidos dispersables de Certican exclusivamente: Las instrucciones para utilizar y

manipular los comprimidos dispersables se detallan en el apartado INSTRUCCIONES DE USO

Y MANIPULACIÓN.

Análisis farmacológico de sangre

Certican tiene un margen terapéutico estrecho, lo que podría exigir la realización de ajustes

posológicos para mantener la respuesta al tratamiento. Se aconseja la determinación periódica

de la concentración terapéutica de everolimus en sangre. Los análisis de exposición-eficacia y

de exposición-seguridad han revelado que los pacientes con concentraciones sanguíneas

mínimas (C0) de everolimus 3,0 ng/ml presentan una menor incidencia de rechazo agudo

confirmado mediante biopsia tras un trasplante hepático, renal o cardíaco que los pacientes

con concentraciones mínimas menores que 3,0 ng/ml. El límite superior recomendado del

intervalo terapéutico es de 8 ng/ml. No se han estudiado los efectos de una exposición mayor

que 12 ng/ml. Estos límites recomendados de everolimus se basan en métodos

cromatográficos.

En los pacientes con disfunción hepática es particularmente importante determinar las

concentraciones sanguíneas de everolimus durante la administración simultánea de inhibidores

e inductores potentes de la CYP3A4, cuando se cambia de formulación o cuando la dosis de

ciclosporina es muy reducida (véase el apartado INTERACCIONES). Las concentraciones de

everolimus pueden disminuir levemente tras la administración del comprimido dispersable.

Teóricamente, los ajustes de la dosis de Certican deben basarse en las concentraciones

mínimas (C0) obtenidas > 4 o 5 días después del cambio posológico previo. Como la

ciclosporina interactúa con el everolimus, la concentración de éste puede disminuir si la

exposición a la ciclosporina es muy reducida (por ejemplo, si la concentración mínima [C0] es

inferior a los 50 ng/ml).

Dosis recomendada de ciclosporina en el trasplante renal

Certican no debe administrarse a largo plazo junto con la dosis completa de ciclosporina. Una

menor exposición a la ciclosporina en los pacientes receptores de un trasplante renal tratados

con Certican mejora la función renal. Según la experiencia adquirida en el estudio A2309, se

debe comenzar a reducir la exposición a la ciclosporina inmediatamente después del

trasplante, manteniendo las concentraciones sanguíneas mínimas dentro de los siguientes

límites recomendados:

Trasplante renal: límites recomendados para las concentraciones sanguíneas mínimas de

ciclosporina

C

0

deseada de ciclosporina

(ng/ml)

Mes 1

Meses 2-3

Meses 4-5

Meses 6-12

Grupos de Certican

100-200

75-150

50-100

25-50

(Las concentraciones medidas figuran en el apartado FARMACODINAMIA).

Antes de reducir la dosis de ciclosporina es preciso asegurarse de que las concentraciones

sanguíneas mínimas (C0) de everolimus en el estado estacionario sean iguales o superiores a

3 ng/ml.

Se dispone de escasos datos sobre la administración de Certican junto con concentraciones

mínimas de ciclosporina (C0) menores que 50 ng/ml, o con concentraciones C2 inferiores a

350 ng/ml, durante la fase de mantenimiento. Si el paciente no tolera la reducción de la

exposición a la ciclosporina, debe reconsiderarse la continuación del tratamiento con Certican.

(

Dosis recomendada de ciclosporina en el trasplante cardíaco

En los pacientes con trasplante cardíaco que estén en la fase de mantenimiento se debe

comenzar a reducir la dosis de ciclosporina un mes después del trasplante, si el paciente lo

tolera, a fin de mejorar la función renal. En caso de deterioro progresivo de la función renal o si

se calcula una depuración de creatinina < 60 ml/min, se debe adaptar el régimen terapéutico.

En los pacientes con trasplante cardíaco, la dosis de ciclosporina debe basarse en la

experiencia adquirida en el estudio 2411, y confirmada en el estudio 2310, en los que se

administró Certican junto con ciclosporina reduciendo las concentraciones mínimas deseadas

(C0) de ciclosporina de la siguiente manera:

Trasplante cardíaco: límites recomendados para las concentraciones sanguíneas mínimas de

ciclosporina

C

0

deseada de ciclosporina

Mes 1 Mes 2 Meses 3‐4

Meses 5‐6

Meses 7‐12

(ng/ml)

(Las concentraciones medidas figuran en el apartado FARMACODINAMIA).

Antes de reducir la dosis de ciclosporina es preciso asegurarse de que las concentraciones

sanguíneas mínimas (C0) de everolimus en el estado estacionario sean iguales o superiores a

3 ng/ml.

En el trasplante cardíaco, existen escasos datos sobre la administración de Certican junto con

concentraciones mínimas reducidas de ciclosporina (C0) de 50-100 ng/ml después de 12

meses. Si el paciente no tolera la reducción de la exposición a la ciclosporina, debe

reconsiderarse la continuación del tratamiento con Certican.

Dosis de tacrolimús recomendada en el trasplante hepático

En los pacientes que han recibido un trasplante hepático, la exposición al tacrolimús debe

reducirse para minimizar la toxicidad renal relacionada con la calcineurina. La dosis de

tacrolimús debe empezar a reducirse aproximadamente 3 semanas después del inicio de su

administración en combinación con Certican, según las concentraciones sanguíneas mínimas

de tacrolimús (C0), hasta alcanzar la concentración mínima deseada de entre 3 y 5 ng/ml. No

se ha evaluado la administración de Certican con la dosis completa de tacrolimús en los

ensayos clínicos.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

El everolimus se metaboliza principalmente en el hígado y en menor grado en la pared

intestinal por la CYP3A4. Es asimismo sustrato de la glucoproteína P (gpP), una bomba de

expulsión de fármacos. Por consiguiente, la absorción y la eliminación ulterior del everolimus

presente en la circulación general pueden verse influidas por fármacos que afecten a la

CYP3A4 o la gpP.

Grupo de Certican

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

(

Interacciones observadas por las que no se recomienda el uso simultáneo

Rifampicina (inductor de la CYP3A4)

El tratamiento previo de sujetos sanos con dosis repetidas de rifampicina, seguido de una

dosis única de Certican, prácticamente triplica la depuración de everolimus, disminuyendo la

Cmáx en un 58% y el AUC en un 63%. No se recomienda su combinación con rifampicina

(véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Ketoconazol (inhibidor de la CYP3A4)

El tratamiento previo de sujetos sanos con dosis repetidas de ketoconazol, seguido de una

dosis única de Certican, hizo que la Cmáx y el AUC de everolimus fueran 3,9 y 15,0 veces

mayores,

respectivamente

(véase

apartado

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES).

Interacciones previstas por las que no se recomienda el uso simultáneo

Inductores e inhibidores potentes de la CYP3A4

No se recomienda el tratamiento simultáneo con inductores o inhibidores potentes de la

CYP3A4 (p. ej., itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir, rifampicina,

rifabutina) (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Interacciones observadas que se deben tomar en consideración

Interacciones que afectan el uso de Certican

Ciclosporina (inhibidor de la CYP3A4 y de la gpP)

La biodisponibilidad del everolimus aumenta considerablemente cuando se coadministra con

ciclosporina.

estudio

dosis

únicas

sujetos

sanos,

ciclosporina

para

microemulsión aumentó un 168% el AUC del everolimus (entre 46 y 365%) y un 82% la

Cmáx (entre 25 y 158%) con respecto a la administración del everolimus solo. Si se modifica

dosis

ciclosporina

puede

necesario

ajustar

dosis

everolimus

(véase

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Eritromicina (inhibidor de la CYP3A4)

El tratamiento previo de sujetos sanos con dosis repetidas de eritromicina, seguido de una

dosis única de Certican, hizo que la Cmáx y el AUC de everolimus fueran 2,0 y 4,4 veces

mayores, respectivamente.

Verapamilo (inhibidor de la CYP3A4)

El tratamiento previo de sujetos sanos con dosis repetidas de verapamilo, seguido de una

dosis única de Certican, hizo que la Cmáx y el AUC de everolimus fueran 2,3 y 3,5 veces

mayores, respectivamente.

Interacciones que afectan el uso de otros fármacos

Ciclosporina (inhibidor de la CYP3A4 o de la gpP)

Certican ejerció una influencia clínica mínima en la farmacocinética de la ciclosporina en los

pacientes con trasplante renal o cardíaco que recibían ciclosporina para microemulsión.

Octreotida

La coadministración de everolimus y octreotida de absorción lenta aumenta la Cmín de

octreotida con un cociente de medias geométricas (everolimus/placebo) de 1,47.

Atorvastatina (sustrato de la CYP3A4) y pravastatina (sustrato de la gpP)

La administración de dosis únicas de Certican con atorvastatina o pravastatina a sujetos

sanos no alteró la farmacocinética de la atorvastatina, de la pravastatina ni del everolimus,

ni tampoco afectó la biorreactividad plasmática total de la HMG-CoA-reductasa de forma

clínicamente importante. No obstante, estos resultados no se pueden extrapolar a otros

inhibidores de la HMG-CoA-reductasa.

Se debe estar atento a la aparición de rabdomiólisis y otros eventos adversos descritos en la

información

relativa

prescripción

inhibidores

HMG-CoA-reductasa.

Midazolam (sustrato de la CYP3A4A)

En un estudio de interacción farmacológica de diseño cruzado con dos períodos de

secuencia fija, 25 sujetos sanos recibieron una dosis oral única de 4 mg de midazolam (en el

período 1) y 10 mg de everolimus una vez al día durante 5 días y, junto con la última dosis

(

de everolimus, una dosis única de 4 mg de midazolam (en el período 2). La Cmáx de

midazolam fue 1,25 veces mayor (IC del 90%: 1,14; 1,37) y el AUC∞, 1,30 veces mayor

(1,22; 1,39). La vida media del midazolam permaneció inalterada. Este estudio reveló que el

everolimus es un inhibidor débil de la CYP3A4.

Interacciones previstas que se deben tomar en consideración

Interacciones que afectan el uso de Certican

Inductores moderados de la CYP3A4

Los inductores de la CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo del everolimus y reducir sus

concentraciones

sanguíneas

ej.,

hierba

Juan

–Hypericum

perforatum–,

anticonvulsivos, como la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína, y fármacos contra el

VIH, como el efavirenz y la nevirapina).

Inhibidores moderados de la CYP3A4

Los inhibidores moderados de la CYP3A4 y la gpP pueden incrementar las concentraciones

sanguíneas de everolimus (p. ej., antimicóticos, como el fluconazol; antagonistas del calcio,

como el nicardipino y el diltiazem; inhibidores de la proteasa, como el nelfinavir, el indinavir y

el amprenavir).

Inhibidores de la gpP

Los inhibidores de la gpP pueden reducir la salida de everolimus de las células intestinales y

aumentar la concentración sanguínea de este fármaco.

Sustratos de la CYP3A4 y la CYP2D6

In vitro, el everolimus es un inhibidor competitivo de la CYP3A4 y la CYP2D6, capaz de

aumentar

concentraciones

fármacos

eliminados

dichas

enzimas.

consiguiente, se debe tener cautela cuando se administre everolimus combinado con

sustratos de la CYP3A4 y la CYP2D6 que posean un estrecho margen terapéutico. Todos

los estudios de interacción in vivo se llevaron a cabo sin la administración concurrente de

ciclosporina.

Vacunas

Los inmunodepresores pueden alterar la respuesta a las vacunas, por lo cual éstas pueden

perder eficacia durante el tratamiento con Certican. Debe evitarse el uso de vacunas

elaboradas con microbios vivos (vacunas atenuadas).

Interacciones con alimentos o bebidas Pomelo

El pomelo y el jugo de pomelo afectan la actividad del citocromo P450 y de la gpP y deben

evitarse.

Uso en Embarazo y lactancia:

Resumen de los riesgos

No se dispone de información suficiente acerca del uso de Certican en las mujeres

embarazadas. Los estudios en animales han mostrado efectos tóxicos sobre la

reproducción, por ejemplo, embriotoxicidad y fetotoxicidad. Se desconoce el riesgo para el

ser humano. Se debe evitar el empleo de Certican durante el embarazo, a menos que los

posibles beneficios justifiquen el riesgo para el feto.

Datos en animales

En las ratas, el everolimus atravesó la placenta y fue tóxico para los fetos. Con exposiciones

sistémicas inferiores a la exposición terapéutica clínica prevista, el everolimus provocó

toxicidad

embriofetal

forma

muertes,

menor

peso

fetal

mayor

incidencia

variaciones

malformaciones

esqueléticas.

conejos,

exposiciones

sistémicas

semejantes a las clínicas se apreció toxicidad embrionaria en forma de aumento de

resorciones tardías.

(

Lactancia

No se sabe si el everolimus pasa a la leche materna, pero en los estudios con animales el

everolimus o sus metabolitos pasaban fácilmente a la leche de las ratas lactantes. Por

consiguiente, las mujeres que toman Certican no deben amamantar.

Varones y mujeres con capacidad de procrear

Anticoncepción

Se aconsejará a las mujeres con capacidad de procrear que utilicen métodos

anticonceptivos muy eficaces desde el comienzo del tratamiento con Certican hasta 8

semanas después de su finalización.

Infecundidad

Se han publicado casos de azoospermia y oligospermia de naturaleza reversible en

pacientes tratados con inhibidores de la mTOR (véanse los apartados ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES y DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA).

En las ratas, la fecundidad de las hembras no se alteró.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias: NP

Sobredosis:

En los estudios con animales, el everolimus presentó un reducido poder de causar toxicidad

aguda. No se observó letalidad ni toxicidad severa en las ratas o los ratones que recibieron

dosis orales únicas de 2000 mg/kg (ensayo límite).

Se conocen muy pocos casos de sobredosis en los seres humanos. Se ha notificado un

caso aislado de ingestión fortuita de 1,5 mg de everolimus por parte de un niño de 2 años,

que no dio lugar a eventos adversos. Se han administrado dosis únicas de hasta 25 mg a

pacientes con trasplante, con una tolerabilidad aguda aceptable.

En todos los casos de sobredosis deben tomarse medidas generales de apoyo.

Propiedades farmacodinámicas:

Farmacodinamia

Modo de acción

El everolimus, un inhibidor de la señal de proliferación celular, previene el rechazo del

aloinjerto en modelos de roedores y de primates no humanos con alotrasplante. Ejerce su

efecto inmunodepresor mediante la inhibición de la proliferación (y, por ende, de la

expansión clonal) de los linfocitos T activados por antígeno, que está mediada por

interleucinas específicas de los linfocitos T, a saber, la interleucina 2 y la interleucina 15. El

everolimus inhibe la vía intracelular de transducción de señales, vía que normalmente

conduce a la proliferación celular cuando se activa debido a la fijación de tales factores de

crecimiento linfocítico a sus respectivos receptores. El bloqueo de esta señal por parte de

everolimus hace que las células se detengan en el estadio G1 del ciclo celular.

(

A nivel molecular, el everolimus forma un complejo con la proteína citoplasmática FKBP-12.

En presencia de everolimus, se inhibe la fosforilación de la cinasa p70 S6, estimulada por

factores de crecimiento. Dado que la fosforilación de la cinasa p70 S6 está bajo el control de

la cinasa FRAP (también denominada «mTOR»), este hecho sugiere que el complejo

everolimus-FKBP-12 se fija a FRAP y de esa forma interfiere el funcionamiento de esta

última. La cinasa FRAP es una proteína reguladora clave que gobierna el metabolismo, el

crecimiento y la proliferación de las células; el bloqueo de su función explica por qué el

everolimus detiene el ciclo celular.

Por lo tanto, el everolimus actúa a través de un mecanismo distinto del de la ciclosporina. En

modelos preclínicos de alotrasplantes, la combinación de everolimus y ciclosporina fue más

eficaz que cualquiera de estos fármacos por separado.

El efecto del everolimus no se limita a los linfocitos T. El everolimus inhibe generalmente la

proliferación (estimulada por factores de crecimiento) de células hematopoyéticas y de

células no hematopoyéticas, tales como las fibras musculares lisas (leiomiocitos) de los

vasos sanguíneos. La proliferación de los leiomiocitos vasculares, provocada por una lesión

de las células endoteliales y que conduce a la formación de una neoíntima, desempeña un

papel fundamental en la patogenia del rechazo crónico. En un modelo de alotrasplante de

aorta en ratas utilizado en los estudios preclínicos efectuados con el everolimus se observó

la inhibición de la formación de la neoíntima.

Propiedades farmacocinéticas (Absorción, distribución, biotransformación,

eliminación):

Absorción

El everolimus alcanza su concentración máxima entre 1 y 2 horas después de la

administración oral. Las concentraciones sanguíneas de everolimus en los pacientes con

trasplante son proporcionales a la dosis en el intervalo de 0,25 a 15 mg. El cociente de AUC

revela que la biodisponibilidad relativa del comprimido dispersable frente al comprimido

convencional es de 0,90 (IC del 90%: 0,76; 1,07). Efecto de los alimentos: La Cmáx y el

AUC del everolimus disminuyen un 60% y un 16%, respectivamente, cuando el comprimido

se administra con una comida rica en grasas. Para reducir al mínimo la variabilidad, Certican

se debe administrar siempre con alimentos o siempre sin alimentos.

Distribución

El cociente sangre/plasma del everolimus, que depende de la concentración en el intervalo

de 5 a 5000 ng, varía entre el 17% y el 73%. La unión a proteínas plasmáticas es de cerca

del 74% en los sujetos sanos y en los pacientes con disfunción hepática moderada. El

volumen de distribución asociado a la fase terminal (Vz/F) en los pacientes con trasplante

renal en fase de mantenimiento es de 342 ± 107 l.

Biotransformación y metabolismo

El everolimus es sustrato de la CYP3A4 y de la gpP. Luego de la administración oral, es el

componente circulante principal en la sangre humana. Se han detectado seis metabolitos

importantes del everolimus en dicho medio: tres metabolitos monohidroxilados, dos

productos de la apertura hidrolítica del anillo y un conjugado fosfatidilcolínico del everolimus.

Estos metabolitos se identificaron también en las especies animales de los estudios de

toxicidad, y su actividad era unas cien veces menor que la del everolimus. Por consiguiente,

se considera que la mayor parte de la actividad farmacológica del everolimus se debe al

compuesto inalterado.

Eliminación

(

Tras la administración de una dosis única de everolimus radioactivo a receptores de

trasplante que recibían ciclosporina, la mayor parte de la radioactividad (el 80%) se encontró

en las heces y solo una pequeña proporción (el 5%) en la orina. El compuesto original no se

detecta en la orina ni en las heces.

Farmacocinética en el estado estacionario

La farmacocinética es similar en los pacientes con trasplante renal o cardíaco que reciben

simultáneamente everolimus dos veces al día y ciclosporina para microemulsión. Hacia el

cuarto día se alcanza el estado estacionario con una acumulación de 2 a 3 veces superior

de concentraciones sanguíneas si se compara con la exposición tras la primera dosis. Las

concentraciones máximas se alcanzan entre 1 y 2 h (Tmáx) después de la administración.

La Cmáx media es igual a 11,1 ± 4,6 y a 20,3 ± 8,0 ng/ml y el AUC medio igual a 75 ± 3 l y

131 ± 59 ngh/ml cuando se administran dosis de 0,75 y 1,5 mg dos veces al día,

respectivamente. Las concentraciones sanguíneas mínimas previas a la administración

(Cmín) son en promedio iguales a 4,1 ± 2,1 y a 7,1 ± 4,6 ng/ml cuando se administran dosis

de 0,75 y 1,5 mg dos veces al día, respectivamente. La exposición al everolimus permanece

constante durante el primer año después del trasplante. La Cmín se correlaciona

significativamente con el AUC, siendo el coeficiente de correlación de entre 0,86 y 0,94. El

análisis farmacocinético poblacional indica que la depuración oral (Cl/F) es de 8,8 l/h (un

27% de variación interindividual) y el volumen de distribución central (Vc/F) es de 110 l (un

36% de variación interindividual). La variabilidad residual de las concentraciones sanguíneas

es del 31%. La vida media de eliminación es de 28 ± 7 h.

Disfunción hepática

En 6 pacientes con disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh), así como en dos

grupos (estudiados separadamente) de 8 y 9 pacientes con disfunción hepática moderada

(clase B de Child-Pugh) y en 6 pacientes con disfunción hepática severa (clase C de Child-

Pugh), el AUC medio de everolimus fue unas 1,6, 2,1, 3,3 y 3,6 veces mayor,

respectivamente, que el observado en los sujetos con función hepática normal. La media

aritmética de las vidas medias en los pacientes con disfunción hepática leve, moderada y

severa fue de 52, 59 y 78 horas, respectivamente. Las prolongadas vidas medias retrasan el

momento en que se alcanza el estado estacionario en las concentraciones sanguíneas de

everolimus (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). Disfunción renal

La disfunción renal posterior al trasplante (depuración de creatinina [Clcrea] entre 11 y 107

ml/min) no afectó la farmacocinética de everolimus.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

La depuración aparente del everolimus (Cl/F) aumenta de forma lineal con la edad del

paciente (de 1 a 16 años), la superficie corporal (de 0,49 a 1,92 m2) y el peso (de 11 a 77

kg). La Cl/F en el estado estacionario es de 10,2 ± 3,0 l/h/m2 y la vida media de eliminación

es de 30 ± 11 h. Diecinueve pacientes pediátricos con trasplante renal de novo (de 1 a 16

años de edad) recibieron comprimidos dispersables de Certican en dosis de 0,8 mg/m2

(máximo 1,5 mg) dos veces diarias con la ciclosporina para microemulsión. Alcanzaron un

AUC de everolimus igual a 87 ± 27 ngh/ml, semejante al de los adultos tratados con 0,75

mg dos veces diarias. Las concentraciones mínimas en el estado estacionario (C0) fueron

de 4,4 ± 1,7 ng/ml.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

Se estimó que la depuración de everolimus por vía oral puede verse reducida un 0,33% por

año en los adultos (la franja etaria estudiada fue de 16 a 70 años). No se considera

necesario ajustar la dosis.

Raza u origen étnico

(

El análisis farmacocinético poblacional indicó que la depuración oral (Cl/F) es, en promedio,

un 20% mayor en los pacientes receptores de un trasplante que son de raza negra (véase el

apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Relación entre la exposición y la respuesta

En los pacientes con trasplante renal o cardíaco, el promedio de concentraciones mínimas

(C0) de everolimus durante los primeros seis meses después del trasplante guardaba

relación con la incidencia de rechazo agudo confirmado mediante biopsia y con la incidencia

de trombocitopenia (véase la Tabla 3).

Tabla 3

Relación entre la exposición y la respuesta a everolimus en pacientes con

trasplantes

Trasplante renal

Concentración mínima (C0)

(ng/ml)

≤ 3,4

3,5-4,5

4,6-5,7

5,8-7,7

7,8-15,0

Ausencia de rechazo

Trombocitopenia (< 100 ×

109/l)

Trasplante cardíaco

Concentración mínima (C0)

(ng/ml)

≤ 3,5

3,6-5,3

5,4-7,3

7,4-10,2

10,3-

21,8

Ausencia de rechazo

Trombocitopenia (< 75 ×

109/l)

Trasplante hepático

Concentración mínima (C0)

(ng/ml)

≤ 3

≥ 8

Ausencia de RACB tratado

Trombocitopenia (≤ 75 ×

109/l)

Neutropenia (< 1,75 × 109/l)

ESTUDIOS CLÍNICOS

Trasplante renal

En dos ensayos clínicos de fase III de trasplante renal de novo (B201 y B251) se

investigaron los efectos de Certican, en dosis fijas de 1,5 y 3 mg/día, combinado con las

dosis convencionales de ciclosporina para microemulsión y corticoesteroides. Como

medicamento de comparación se utilizó el micofenolato mofetilo (MFM) en dosis de 1 g

administrada dos veces por día. Los criterios principales de valoración fueron la falta de

eficacia (criterio compuesto de rechazo agudo confirmado por biopsia, pérdida del injerto,

muerte o pérdida de vista del paciente durante el seguimiento) a los seis meses, y el criterio

compuesto de pérdida del injerto, muerte o pérdida de vista del paciente durante el

seguimiento a los 12 meses. En términos generales, Certican no resultó inferior al MFM en

estos ensayos. En el estudio B201, la incidencia del rechazo agudo confirmado mediante

biopsia a los seis meses en los grupos de Certican 1,5 mg/día, Certican 3 mg/día y de MFM

fue del 21,6%, del 18,2% y del 23,5%, respectivamente. En el estudio B251, los porcentajes

fueron del 17,1%, del 20,1% y del 23,5%, respectivamente, para los grupos de Certican 1,5

mg/día, de Certican 3 mg/día y de

MFM.

(

Se observó con mayor frecuencia un funcionamiento deficiente del aloinjerto acompañado

de valores elevados de creatinina sérica entre los individuos que tomaban Certican

combinado con la dosis completa de ciclosporina para microemulsión que en los pacientes

que recibían MFM. Este efecto sugiere que Certican incrementa la nefrotoxicidad de la

ciclosporina. El análisis de la relación entre las concentraciones farmacológicas y el efecto

farmacodinámico mostró que se podía mejorar la función renal sin menoscabo de la eficacia

si se reducía la exposición a la ciclosporina, a condición de mantener la concentración

sanguínea mínima de everolimus por encima de 3 ng/ml. Esta observación se confirmó

posteriormente en otros dos ensayos de fase III (A2306 y A2307 en los que participaron 237

y 256 pacientes, respectivamente), donde se evaluaron la eficacia y la seguridad de dosis

diarias de Certican de 1,5 y 3 mg (dosis inicial; posteriormente la dosificación se basó en la

concentración mínima, C0, deseada de ≥ 3 ng/ml) acompañadas de una exposición reducida

a la ciclosporina. En ambos estudios se logró mejorar la función renal sin menoscabo de la

eficacia. No obstante, en esos ensayos faltó un grupo de comparación no tratado con

Certican.

Se ha concluido un ensayo comparativo, multicéntrico, aleatorizado, sin enmascaramiento y

de fase III (A2309), en el que 833 pacientes con trasplante renal de novo fueron asignados

aleatoriamente a uno de los dos grupos de Certican (que diferían en la dosis recibida)

combinado con una dosis reducida de ciclosporina o a un grupo de tratamiento convencional

a base de micofenolato sódico (MFS) + ciclosporina, durante de 12 meses. Todos los

pacientes recibieron un tratamiento de inducción con basiliximab antes del trasplante y

cuatro días después del mismo. Después del trasplante se podía administrar

corticoesteroides según las necesidades.

En los dos grupos tratados con Certican, las dosis iniciales fueron de 1,5 mg al día y 3 mg

dos veces al día. A partir del día 5 se modificaron las dosis para mantener las

concentraciones mínimas deseadas de everolimus de 3-8 ng/ml y 6-12 ng/ml,

respectivamente. Se utilizó una dosis de micofenolato sódico de 1,44 g al día. Las dosis de

ciclosporina se adaptaron de tal forma que las concentraciones sanguíneas mínimas se

mantuvieran dentro de los intervalos deseados indicados en la Tabla 4. Las concentraciones

sanguíneas empíricas de everolimus y ciclosporina (C0 y C2) se indican en la Tabla 5.

La dosis superior de Certican fue tan eficaz como la menor, pero su perfil toxicológico

general fue peor y por eso no se recomienda su uso.

La dosis recomendada de Certican es la menor (véase el apartado POSOLOGÍA Y

ADMINISTRACIÓN).

Tabla 4

Estudio A2309: concentración sanguínea mínima deseada de

ciclosporina

C

0

deseada de ciclosporina

(ng/ml)

Mes 1

Meses 2-3

Meses 4-5

Meses 6-12

Grupos de Certican

100-200

75-150

50-100

25-50

Grupo del MFS

200-300

100-250

100-250

100-250

Tabla 5

Estudio A2309: concentraciones sanguíneas mínimas empíricas de

ciclosporina y everolimus

Concentraciones

mínimas (ng/ml)

Grupos de Certican (dosis reducida de ciclosporina)

MFS (dosis convencional

de ciclosporina)

Certican 1,5 mg

Certican 3,0 mg

Myfortic 1,44 g

Ciclosporina

C

0

C

2

C

0

C

2

C

0

C

2

Día 7

195 ± 106

847 ± 412

192 ± 104

718 ± 319

239 ± 130

934 ± 438

Mes 1

173 ± 84

770 ± 364

177 ± 99

762 ± 378

250 ± 119

992 ± 482

Mes 3

122 ± 53

580 ± 322

123 ± 75

548 ± 272

182 ± 65

821 ± 273

(

Mes 6

88 ± 55

408 ± 226

80 ± 40

426 ± 225

163 ± 103

751 ± 269

Mes 9

55 ± 24

319 ± 172

51 ± 30

296 ± 183

149 ± 69

648 ± 265

Mes 12

55 ± 38

291 ± 155

49 ± 27

281 ± 198

137 ± 55

587 ± 241

Everolimus

deseada: 3-8)

deseada: 6-12)

Día 7

4,5 ± 2,3

8,3 ± 4,8

Mes 1

5,3 ± 2,2

8,6 ± 3,9

Mes 3

6,0 ± 2,7

8,8 ± 3,6

Mes 6

5,3 ± 1,9

8,0 ± 3,1

Mes 9

5,3 ± 1,9

7,7 ± 2,6

Mes 12

5,3 ± 2,3

7,9 ± 3,5

Las cifras representan la media ± DE de los valores empíricos; C

0

= concentración mínima, C

2

=

concentración determinada a las 2 horas de la administración. Fuente: Apéndice 1: Tablas 4-3-1.5; 14.3-

1.7c; 14.3-1.7c

El criterio principal de valoración de la eficacia fue una variable compuesta representativa del

fracaso terapéutico (rechazo agudo comprobado por biopsia, pérdida del injerto, muerte o

pérdida de vista del paciente durante el seguimiento). Los resultados se presentan en la Tabla

Tabla 6

Estudio A2309: criterios compuestos e individuales de valoración de

agudo comprobado por biopsia y tratado (RACBt), pérdida del injerto, muerte o pérdida de vista del paciente

durante el seguimiento.

Los cambios de la función renal, a juzgar por la filtración glomerular (FG) calculada mediante

la fórmula del estudio de modificación de la dieta en la insuficiencia renal (Modification of

Diet in Renal Disease, MDRD), se indican en la Tabla 7.

La proteinuria se evaluó durante las visitas programadas mediante la determinación del

cociente urinario de proteínas/creatinina con muestras secas, y se clasificó según su

(

importancia clínica como figura en la Tabla 8. Muy pocos pacientes de cada grupo de

tratamiento alcanzaron el umbral nefrótico, pero el porcentaje de pacientes encuadrados en

la categoría subnefrótica fue siempre mayor con Certican que con el MFS. Se observó una

relación

entre

grado

proteinuria

concentraciones

mínimas

everolimus,

particularmente con valores de Cmín superiores a 8 ng/ml.

Las reacciones adversas registradas con Certican se han incluido en la Tabla 1. La

incidencia de virosis fue menor en los pacientes tratados con Certican, básicamente porque

hubo menos casos de infección por CMV (0,7% frente al 5,95%) y de infección por virus BK

(1,5% frente al 4,8%).

Tabla 7

Estudio A2309: función renal (FG calculada con la fórmula del

MDRD) a los 12 meses (población del análisis por intención de

tratar)

Certican 1,5 mg

N = 277

Certican 3,0 mg N

= 279

MFS 1,44 g N

= 277

FG media a los 12 meses (ml/min/1,73 m

54,6

51,3

52,2

Diferencia de las medias (everolimus - MFS)

IC del 95%

2,37

(–1,7; 6,4)

–0,89 (–

5,0; 3,2)

Valor imputado en caso de que faltara el valor de FG a los 12 meses: pérdida del injerto = 0; muerte o

pérdida de vista del paciente durante el seguimiento de la función renal = LOCF1 (método 1 basado en la

utilización de la última observación disponible: fin del tratamiento [hasta el mes 12]). MDRD: [Estudio de]

modificación de la dieta en la enfermedad renal

Tabla 8

Estudio A2309: cociente urinario de proteínas/creatinina

Categoría de proteinuria (mg/mmol)

Tratamiento

Normal %(n)

Leve %(n)

(< 3,39) (3,39 a < 33,9)

Subnefrótica %(n)

(33,9 a < 339)

Nefrótica %(n)

(> 339)

Mes 12

(CVT)

Certican 1,5 mg

Certican 3 mg

0,4 (1)

0,7 (2)

64,2 (174)

59,2 (164)

32,5 (88)

33,9 (94)

3,0 (8)

5,8 (16)

MFS 1,44 g

1,8 (5)

73,1 (198)

20,7 (56)

4,1 (11)

1 mg/mmol = 8,84 mg/g

CVT: Criterio de valoración del tratamiento (valor obtenido a los 12 meses o imputación del última observación

disponible).

Trasplante cardíaco

En el estudio de fase III de trasplante cardíaco (B253), las dosis de 1,5 y 3 mg/día de

Certican se compararon con las dosis de 1 a 3 mg/kg/día de azatioprina (AZA), en ambos

casos

combinadas

dosis

habituales

ciclosporina

para

microemulsión

corticoesteroides. El criterio principal de valoración fue una variable compuesta de la

incidencia de los eventos siguientes a los 6, 12 y 24 meses: rechazo agudo de grado 3A

de la ISHLT, rechazo agudo asociado a compromiso hemodinámico, pérdida del injerto,

muerte o pérdida de vista del paciente durante el seguimiento. La incidencia de rechazo

agudo comprobado por biopsia de grado 3A de la ISHLT hasta el mes 6 fue del 27,8% en

el grupo de 1,5 mg/día, del 19% en el grupo de 3 mg/día y del 41,6% en el grupo de AZA,

respectivamente (p = 0,003 para 1,5 mg frente al grupo de comparación; p < 0,001 para 3

mg frente al grupo de comparación).

Según los datos de las ecografías intracoronarias obtenidas de un subgrupo de personas de

población

estudio,

ambas

dosis

Certican

fueron

forma

estadísticamente

significativa más eficaces que la AZA a la hora de prevenir la vasculopatía del alotrasplante

(

(definida como un aumento del espesor máximo de la íntima en

0,5 mm con respecto al

inicial en al menos uno de los cortes equivalentes de las secuencias automatizadas de

imágenes obtenidas durante la retirada del catéter), que constituye un importante factor de

riesgo de pérdida del injerto a largo plazo.

Las elevaciones de la creatinina sérica fueron más frecuentes entre los sujetos que

recibieron Certican combinado con una dosis completa de ciclosporina para microemulsión

que en los pacientes tratados con AZA. Estos resultados indicaron que Certican incrementa

la nefrotoxicidad inducida por la ciclosporina; sin embargo, un análisis adicional indicó que

podía mejorarse la función renal reduciendo la dosis de ciclosporina sin afectar la eficacia,

siempre que las concentraciones de everolimus se mantuvieran por arriba de un

determinado umbral. Así pues, posteriormente se emprendieron los estudios A2411 y A2310

para investigar esta posibilidad.

En el estudio A2411, sin enmascaramiento, aleatorizado y de 12 meses de duración, se

comparó Certican, combinado con dosis reducidas de ciclosporina para microemulsión y

corticoesteroides, con el MFM, combinado con dosis convencionales de ciclosporina para

microemulsión y corticoesteroides, en pacientes con un primer trasplante cardíaco.

Participaron en el estudio 174 pacientes en total. El tratamiento con Certican (N = 92) se

inició con la dosis de 1,5 mg al día y luego se ajustó para mantener concentraciones

sanguíneas mínimas de everolimus de entre 3 y 8 ng/ml. El tratamiento con MFM (N = 84)

se inició con la dosis de 1500 mg dos veces al día. Las dosis de ciclosporina para

microemulsión se ajustaron para conseguir las siguientes concentraciones mínimas (ng/ml):

C

0

deseada de

ciclosporina

Mes 1

Mes 2

Meses 3-4

Meses 5-6

Meses 7-12

Grupo de Certican

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

Grupo del MFM

200-350

200-350

200-300

150-250

100-250

La función renal mejoró cuando se administraron dosis reducidas de ciclosporina, como se

desprende de la depuración media de creatinina calculada con la fórmula de Cockcroft-Gault

en el mes 6 (65,4 y 72,2 ml/min para Certican y MFM, respectivamente) y en el mes 12 (68,7

y 71,8 ml/min para Certican y MFM, respectivamente). La eficacia, expresada como la

incidencia de episodios de rechazo agudo comprobados por biopsia (de grado ≥ 3A de la

ISHLT), siguió siendo comparable en ambos grupos después de 12 meses (22,8% y 29,8%

para Certican y MFM, respectivamente).

En el estudio A2310, un ensayo de fase III, multicéntrico, sin enmascaramiento y

aleatorizado, la eficacia y seguridad de dos tratamientos con Certican combinado con dosis

reducidas de ciclosporina se comparó con la de un tratamiento convencional con MFM y

ciclosporina durante 24 meses. El uso de una terapia de inducción dependió de cada centro;

las opciones consistieron en no usar inducción o usar una con basiliximab o con

timoglobulina. Todos los pacientes recibieron corticoesteroides.

Las dosis iniciales fueron de 1,5 y 3 mg al día en los dos grupos tratados con Certican, y se

modificaron a partir del día 4 para mantener concentraciones sanguíneas mínimas de

everolimus entre 3 y 8 ng/ml y entre 6 y 12 ng/ml, respectivamente. La dosis del MFM fue de

3 g al día. Las dosis de ciclosporina se adaptaron a fin de mantener los mismos intervalos

de concentraciones sanguíneas mínimas que en el estudio A2411. En la Tabla 9 se

presentan las concentraciones sanguíneas de everolimus y ciclosporina.

La incorporación de pacientes al grupo que recibía la dosis más elevada de Certican se

suspendió prematuramente porque en los 90 días siguientes a la aleatorización aumentó la

mortalidad por infecciones y trastornos cardiovasculares en este grupo. La naturaleza y el

(

tipo de las muertes ocurridas en este grupo no indicaron que la diferencia guardara relación

con la presencia o el tipo de terapia de inducción.

Se han hecho comparaciones estadísticas solamente entre los grupos que recibieron

tratamiento hasta el final. Las concentraciones sanguíneas empíricas del fármaco se

presentan en la Tabla 9.

Tabla 9

Estudio A2310: concentraciones sanguíneas mínimas empíricas de

ciclosporina y everolimus

Visitas

programadas

Certican 1,5 mg/dosis reducida de ciclosporina

N = 279

MFM 3 g/dosis convencional

de ciclosporina

N = 268

Everolimus (C

ng/ml)

Ciclosporina (C

ng/ml)

5,7 (4,6)

153 (103)

Ciclosporina (C

ng/ml)

151 (101)

Día 4

Mes 1

5,2 (2,4)

247 (91)

269 (99)

Mes 3

5,7 (2,3)

209 (86)

245 (90)

Mes 6

5,5 (2,2)

151 (76)

202 (72)

Mes 9

5,4 (2,0)

117 (77)

176 (64)

Mes 12

5,6 (2,5)

102 (48)

167 (66)

Los números expresan la media ± DE de los valores empíricos; C

0

= concentración mínima.

Fuente: PT, Tablas 14.3-1.5 y 14.3-1.7a

El criterio principal de valoración de la eficacia fue una variable compuesta representativa

del fracaso terapéutico, que implicaba la manifestación de alguno de los siguientes eventos:

episodio de rechazo agudo comprobado por biopsia (RACB) de grado ≥ 3A de la ISHLT,

episodio

rechazo

agudo

(RA)

asociado

compromiso

hemodinámico,

pérdida

injerto/repetición

trasplante,

muerte

pérdida

vista

paciente

durante

seguimiento. Los resultados de eficacia obtenidos correspondientes al mes 12 se presentan

en la Tabla 10.

Tabla 10

Estudio A2310: porcentajes de incidencia de los criterios de

valoración de la eficacia por grupo de tratamiento (población IDT;

análisis de los datos del mes 12)

Certican 1,5 mg N

= 279

MFM

N = 271

Criterios de valoración de la eficacia

n (%)

n (%)

Principal: falta de eficacia (criterio compuesto)

99 (35,1)

91 (33,6)

– RA asociado a compromiso hemodinámico

11 (3,9)

7 (2,6)

– RACB de grado ≥ 3A de la ISHLT

63 (22,3)

67 (24,7)

– Muerte

22 (7,8)

13 (4,8)

– Pérdida del injerto/repetición del trasplante

4 (1,4)

5 (1,8)

– Pérdida de vista del paciente durante el seguimiento*

9 (3,2)

10 (3,7)

Secundarios:

– Pérdida del injerto/repetición del trasplante, muerte o

pérdida de vista del paciente durante el seguimiento**

33 (11,7)

24 (8,9)

– Pérdida de vista del paciente durante el seguimiento**

11 (3,9)

11 (4,1)

– Rechazo agudo tratado con anticuerpos

13 (4,6)

9 (3,3)

Falta de eficacia (criterio compuesto): Episodios de rechazo agudo comprobado por biopsia (RACB) de

grado ≥ 3A de la ISHLT, rechazo agudo (RA) asociado a compromiso hemodinámico, pérdida del

injerto/repetición del trasplante, muerte o pérdida de vista del paciente durante el seguimiento.

* Pérdida de vista del paciente durante el seguimiento en lo tocante al criterio de valoración pertinente

(principal o secundario).

(

Fuente: PT-Tabla 14.2-1.1a

La mayor mortalidad en el grupo de Certican frente al grupo del MFM se debió básicamente

a las infecciones ocurridas durante los tres primeros meses de tratamiento en el subgrupo

de pacientes que recibieron Certican y una terapia de inducción con timoglobulina. La

incidencia considerablemente más elevada de infecciones severas con Certican que con el

MFM en el subgrupo de la timoglobulina parece reflejar la mayor potencia inmunodepresora.

El hecho de que la diferencia de mortalidad en el subgrupo de la timoglobulina fuera

especialmente nítida en los pacientes que habían sido hospitalizados antes del trasplante y

que tenían dispositivos de asistencia mecánica en el ventrículo izquierdo sugiere que estos

pacientes eran mucho más vulnerables a las complicaciones infecciosas.

Se realizaron estudios de ecografía intravascular en un subgrupo de pacientes para

investigar los cambios de espesor de la íntima posteriores al trasplante (diferencia entre el

valor inicial medido en los tres meses posteriores al trasplante y el valor medido en el mes

12) en un segmento de la arteria coronaria anterior izquierda descendente. Los resultados

de la determinación de la variación del espesor máximo de la íntima y de la proporción de

pacientes con vasculopatía del aloinjerto cardíaco (definida como un aumento del espesor

máximo de la íntima de ≥ 0,5 mm) se detallan en la Tabla 11.

Tabla 11

Variación del espesor máximo medio de la íntima (mm) entre la visita

inicial y el mes 12 e incidencia de vasculopatía del aloinjerto según

la presencia o ausencia de enfermedad del donante y el tratamiento

(población con ecografías intravasculares; análisis de los datos del

mes 12)

Certican 1,5 mg

N = 88

MFM

N = 101

Valor de p de la prueba de

la t

(Certican frente a MFM)

Variación del espesor máximo medio de la íntima (mm) entre la visita inicial y el mes 12

Media (DE)

0,03 (0,05)

0,07 (0,11)

< 0,001

Mediana (intervalo de

valores)

0,02 (–0,12; 0,19)

0,03 (–0,15; 0,56)

Vasculopatía del aloi njerto según la presenci a o ausencia de enfer medad del donante y el

tratamiento

Presencia de

enfermedad del

donante

n/M (%)

n/M (%)

n/M (%)

-Total

11/88 (12,5)

27/101 (26,7)

0,018

Presencia de

enfermedad del

donante

10/42 (23,8)

24/54 (44,4)

0,052

Ausencia de

enfermedad del

donante

1/46 (2,2)

3/47 (6,4)

0,617

La ecografía intravascular inicial se realizó hasta el día 105.

El valor de p de la variación con respecto al inicio debe compararse con el grado de significación

bilateral de 0,025.

n = número de pacientes con un evento de vasculopatía del aloinjerto en la categoría (presencia o

ausencia) de enfermedad del donante; M = número total de pacientes dentro de esa categoría de

enfermedad del donante.

Fuente: PT-Tabla 14.2-3.2a, PT-Tabla 14.2-3.7

El menor aumento del espesor de la íntima coronaria observado en los pacientes tratados

con Certican frente a los que recibieron el MFM fue independiente de la edad, el sexo, la

(

presencia o ausencia de diabetes y las concentraciones séricas máximas de colesterol

medidas hasta el mes 12.

A lo largo del estudio A2310, la función renal, que se evaluó mediante la filtración glomerular

calculada con la fórmula del MDRD, revela una diferencia estadísticamente significativa de

5,5 ml/min/1,73 m2 (IC del 97,5%: –10,9; –0,2) menos en el grupo tratado con 1,5 mg de

everolimus al cabo de 12 meses.

Los datos sugieren que la diferencia observada se debió principalmente a la exposición a la

ciclosporina. Tal diferencia disminuyó a 3,6 ml/min/1,73 m2 y no fue estadísticamente

significativa (IC del 97,5%: –8.9; 1,8) en los centros donde las concentraciones medias de

ciclosporina de los pacientes tratados con Certican fueron inferiores a las de los pacientes

asignados aleatoriamente al grupo de comparación, como se había recomendado.

Por otra parte, la diferencia provino básicamente de una diferencia que surgió durante el

mes posterior al trasplante cuando los pacientes se encontraban todavía en un estado

hemodinámico inestable, lo cual pudo haber sido un factor de confusión en el análisis de la

función renal. De ahí en adelante, la disminución de la FG media entre el mes 1 y el mes 12

fue significativamente menor en el grupo del everolimus que en el grupo de comparación (–

6,4 frente a –13,7 ml/min, p = 0,002).

La proteinuria, expresada como el cociente urinario de proteínas/creatinina medido con

muestras secas, tendió a ser más elevada en los pacientes tratados con Certican. Se

observaron valores subnefróticos en el 22% de los pacientes que recibieron Certican y en el

8,6% de los tratados con MFM. También se registraron valores nefróticos (0,8%) en dos

pacientes de cada grupo terapéutico.

Las reacciones adversas observadas en el grupo del estudio A2310 que recibió 1,5 mg de

everolimus concuerdan con las que figuran en la Tabla 1. Se notificó una menor frecuencia

de virosis en los pacientes tratados con Certican debido a que en ese grupo hubo menos

casos de infección por CMV que en el grupo del MFM (7,2% frente al 19,4%). Trasplante

hepático

En el estudio de fase III de trasplante hepático (H2304) realizado en pacientes adultos, se

investigaron los efectos del tratamiento con tacrolimús (exposición reducida) y Certican (1,0

mg dos veces al día) en pacientes HCV+ y HCV– en comparación con la exposición

estándar al tacrolimús. La primera dosis de Certican se administró aproximadamente a las 4

semanas del trasplante, y el estudio transcurrió durante los 36 meses posteriores al

trasplante (24 meses en la fase principal y otros 12 meses en la fase de extensión) En el

grupo de Certican + tacrolimús (exposición reducida), se ajustó la dosis de Certican para

que su concentración sanguínea mínima se mantuviera en la cifra deseada de entre 3 y 8

ng/ml. En este grupo, la concentración mínima media de everolimus (entre 3,4 y 6,3 ng/ml)

estuvo en todo momento dentro del intervalo deseado. Posteriormente se redujo la dosis de

tacrolimús hasta alcanzar la concentración mínima deseada de entre 3 y 5 ng/ml hasta el

mes 12 en el grupo de Certican + tacrolimús (exposición reducida).

El objetivo principal del estudio fue comparar con la exposición estándar al tacrolimús el

porcentaje de falta de eficacia en el mes 12 (definida como el criterio compuesto de rechazo

agudo comprobado por biopsia y tratado y de pérdida del injerto o muerte) obtenido con la

minimización temprana del tacrolimús facilitada por la introducción del tratamiento con

Certican aproximadamente 4 semanas después del trasplante hepático.

En general, el análisis de los datos del mes 12 reveló que la incidencia del criterio

compuesto (RACBt, pérdida del injerto o muerte) era menor (6,7%) en el grupo de Certican +

tacrolimús (exposición reducida) que en el del tacrolimús (9,7%) (Tabla 12). La diferencia

estimada entre ambos grupos fue de –3,0% (IC del 97,5%: –8,7%; 2,6%). El grupo de

(

Certican + tacrolimús (exposición reducida) no fue inferior al del tacrolimús con respecto a

los porcentajes de pérdida del injerto y de muertes, lo cual indica que no hay un mayor

riesgo de mortalidad en esa población de pacientes. El porcentaje de rechazo agudo en el

grupo de Certican + tacrolimús (exposición reducida) fue menor (3,7%), de forma

estadísticamente significativa, que en el del tacrolimús (10,7%) (Tabla 13). Se obtuvieron

resultados similares en pacientes HCV+ y HCV–.

Tabla Error! No text of specified style in document. Estudio H2304: comparación

intergrupal de los porcentajes de incidencia (estimados por el

método de Kaplan-Meier) de los criterios principales de valoración

de la eficacia (población IDT; análisis de los datos de los meses 12 y

24).

Estadístico

EVR + TAC red.

n = 245

TAC de comp.

n = 243

Mes 12

Mes 24

Mes 12

Mes 24

Número de eventos indicativos de falta

de eficacia (criterio compuesto de RACBt,

pérdida del injerto o muerte) desde la

aleatorización hasta los meses 12 y 24

Estimador de KM del porcentaje de

incidencia de la falta de eficacia (criterio

compuesto de RACBt, pérdida del injerto

o muerte) hasta los meses 12 y 24

6,7%

10,3%

9,7%

12,5%

Diferencia entre los estimadores de KM

(frente al grupo de comparación)

–3,0%

–2,2%

IC (del 97,5%) de la diferencia

(–8,7%; 2,6%)

(–8,8%; 4,4%)

Valor de p de la prueba de la Z (TAC en

exposición reducida – grupo de

comparación = 0) (prueba de ausencia de

diferencia)

0,230

0,452

Valor de p* de la prueba de la Z (TAC en

exposición reducida – grupo de

comparación ≥ 0,12) (prueba de ausencia

de inferioridad)

< 0,001

< 0,001

1.

RACBt = rechazo agudo comprobado por biopsia y tratado. Para determinar la presencia de un RACBt se usaron los

resultados de la biopsia emitidos por el laboratorio del centro.

2.

*El valor de p de la prueba de la Z de ausencia de inferioridad (margen de no inferioridad = 12%) corresponde a una

prueba unilateral y se comparó con un nivel de significación estadística de 0,0125.

3.

En el estimador de Kaplan-Meier, el día de censura estadística para los pacientes sin eventos es el último día de

contacto.

Tabla 13

Estudio H2304: comparación intergrupal de los porcentajes de

incidencia de los criterios secundarios de valoración de la eficacia

(población IDT; análisis de los datos de los meses 12 y 24)

(

Criterios de

eficacia

EVR + TAC red.

N = 245 n

(%)

TAC de

comp.

N = 243 n

(%)

Diferencia de

riesgo (IC*)

Valor de p

Pérdida del injerto* *

Mes 12

6 (2,4)

3 (1,2)

1,2 (–7,8; 10,2)

0,5038

Mes 24

9 (3,9)

7 (3,2)

0,8% (–3,2; 4,7)

0,6605

Muerte**

Mes 12

9 (3,7)

6 (2,5)

1,2 (–7,8; 10,1)

0,6015

Mes 24

12 (5,2)

10 (4,4)

0,8% (–3,7; 5,2)

0,7012

RA

Mes 12

9 (3,7)

26 (10,7)

–7,0 (–11,6; –2,5)

0,0026

Mes 24

11 (4,8)

28 (12,4)

–7,6 (–13,5; –1,7)

0,0039

RAt

Mes 12

6 (2,4)

17 (7,0)

–4,5 (–8,3; –0,8)

0,0178

Mes 24

8 (3,5)

17 (7,2)

–3,7 (–8,3; 1,0)

0,0765

RACB

Mes 12

10 (4,1)

26 (10,7)

–6,6 (–11,2; –2,0)

0,0052

Mes 24

14 (6,1)

30 (13,3)

–7,2% (–13,5; –0,9)

0,0100

RACBt

Mes 12

7 (2,9)

17 (7,0)

–4,1 (–8,0; –0,3)

0,0345

Mes 24

11 (4,8)

18 (7,7)

–2,9 (–7,9; 2,2)

0,2031

RA subclínico**

Mes 12

1 (0,4)

5 (2,1)

–1,6 (–10,6; 7,3)

0,1216

Mes 24

3 (1,4)

7 (3,5)

–2,1 (–5,6; 1,3)

0,1640

1. RA = Rechazo agudo; RACB = rechazo agudo comprobado por biopsia; RACBt = rechazo agudo comprobado por biopsia

y tratado; RAt = Rechazo agudo tratado. Para determinar la presencia de un RACB o un RACBt se usaron los resultados

de la biopsia emitidos por el laboratorio del centro.

2. La pérdida de vista del paciente durante el seguimiento en el criterio compuesto de «pérdida del injerto, muerte o pérdida

de vista del paciente durante el seguimiento» se define como un «paciente que no muere ni sufre la pérdida del injerto y

cuyo último día de contacto es anterior al límite inferior del margen permitido para la visita del mes 12 o 24».

3. * Para la diferencia de riesgo se indica el IC de 95% en el caso de los datos del mes 12 y el IC del 97,5% en el caso de los

datos del mes 24

4. * = Para esta variable se usó un intervalo de confianza exacto y una prueba exacta de Fisher bilateral. Para las demás se

usó un intervalo de confianza asintótico y una prueba de ji al cuadrado de Pearson.

5. Todos los valores de p proceden de pruebas bilaterales con un nivel de significación de 0,05.

Fase de extensión: resultados de la variable principal de eficacia correspondientes al

mes 36

De los 231 pacientes que ingresaron a la fase de extensión con Certican + tacrolimús en

dosis reducida (n = 106) y con tacrolimús como fármaco comparativo (n = 125), el 84% y el

86% finalizaron el tratamiento con el medicamento experimental, el 91% y el 94% finalizaron

la fase del estudio y al 16% y al 14% se les retiró permanentemente el medicamento

experimental, respectivamente.

La incidencia de pacientes que presentaron eventos indicativos de falta de eficacia (criterio

compuesto de RACBt, pérdida del injerto o muerte) al cabo del mes 36 (con respecto a la

(

visita inicial de la fase de extensión, mes 24) fue baja y semejante en los dos grupos de

tratamiento: 1,9% (n = 2) y 2,4% (n = 3) en los grupos de Certican + tacrolimús en dosis

reducidas y tacrolimús como fármaco comparativo, respectivamente.

Para la población por intención de tratar (compuesta por todos los pacientes aleatorizados

en la fase principal del estudio), el estimador de Kaplan-Meier para el criterio principal de

valoración de la eficacia (RACBt, pérdida del injerto o muerte) al cabo del mes 36 fue menor

en el grupo de Certican + tacrolimús en dosis reducida (11,5%) que en el grupo comparativo

con tacrolimús (14,6%). La diferencia entre ambos grupos fue de –3,2% (IC del 97,5%:

−10,5%; 4,2%; valor de p 0,3337).

Función renal

En la Tabla 14 se presenta una comparación intergrupal de la variación de la FGc (MDRD4)

[ml/min/1,73 m2] desde el momento de la aleatorización (día 30) hasta los meses 12, 24 y

36 en la población IDT. La FGc del mes 12 fue mayor en el grupo de Certican + tacrolimús

en dosis reducidas (80,6 ml/min/1,73 m2) que en el grupo comparativo con tacrolimús (70,3

ml/min/1,73 m2), y durante todo el estudio se observó también una mayor FGc.

(

Tabla 14

Estudio H2304: comparación intergrupal de la FGc (MDRD4)

(población IDT; análisis de los datos de los meses 12, 24 y 36)

Diferencia con respecto al grupo de comparación

Tratamiento

N

Media de los

MC (EE)

Media de

los MC

(EE)

IC del

97,5%

Valor de

p (1)

Valor de p

(2)

EVR + TAC red .

Mes 12

–2,23 (1,54)

8,50 (2,12)

(3,74; 13,27)

< 0,0001

< 0,0001

Mes 24

–7,94 (1,53)

6,66 (2,12)

(1,9; 11,42)

< 0,0001

0,0018

Mes 36

–4,98 (2,06)

12,37

(2,66)

(6,38; 18,37)

< 0,0001

< 0,0001

TAC de comp.

Mes 12

–10,73 (1,54)

Mes 24

–14,60 (1,54)

Mes 36

–17,36 (1,88)

1. Las medias minimocuadráticas, los intervalos de confianza del 97,5% y los valores de p proceden de un modelo de

ANCOVA en el que los factores fueron el tratamiento y el estado de infección por el HCV (HCV+ o HCV–), y la covariable,

la FGc inicial.

2. Reglas de imputación para los valores de FGc (MDRD4) faltantes al mes 12, 24 y 36: 1) se usó el último valor disponible

antes o en el momento de la aleatorización en los pacientes que no disponían de valores de FGc después de la

aleatorización; 2) se usó el valor mínimo entre el momento de la aleatorización y el mes 6, si el último valor se observó

(registró) entre el momento de la aleatorización y el mes 6; 3) se usó el valor mínimo entre el mes 6 y el mes 12, si el

último valor se observó al mes 6 o después del mes 6; 4) se usó el valor mínimo entre el mes 12 y el mes 24, si el último

valor se observó al mes 12 o después del mes 12; 5) se usó el valor mínimo entre el mes 24 y el mes 36, si el último valor

se observó al mes 24 o después del mes 24; 6) se usó el valor de 15 ml/min/1,73 m

2

, si el paciente estaba recibiendo

diálisis después de la aleatorización.

3. Valor de p (1): prueba de no inferioridad con un margen de ausencia de inferioridad = –6 ml/min/1,73 m

2

y un grado de

significación unilateral de 0,0125.

4. Valor de p (2): prueba de superioridad con grados de significación bilaterales de 0,025.

Se observó una diferencia intergrupal estadísticamente significativa en favor del grupo de

Certican + tacrolimús en dosis reducidas (con respecto al grupo comparativo con tacrolimús)

en la FGc media observada entre la semana 6 y el mes 36 (lo cual incluye las observadas al

final del tratamiento y al final del estudio). En la visita de aleatorización, la FGc media era de

85,0 y 78,0 ml/min/1,73 m2 para el grupo de Certican + tacrolimús en dosis reducidas y el

grupo comparativo con tacrolimús, respectivamente. En el mes 36, la diferencia en la FGc

media entre ambos grupos fue de 15,2 ml/min/1,73 m2, dado que los valores de FGc media

fueron de 78,7 y 63,5 ml/min/1,73 m2 para el grupo de Certican + tacrolimús en dosis

reducidas y el grupo comparativo con tacrolimús, respectivamente.

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA

La toxicidad preclínica del everolimus se evaluó en ratones, ratas, cerdos minipig, macacos

y conejos. Los órganos más afectados fueron los del aparato reproductor masculino y

femenino (degeneración tubular testicular, reducción del contenido de esperma en los

epidídimos y atrofia uterina) de varias especies y, solo en la rata, los pulmones (aumento de

macrófagos alveolares) y los ojos (opacidad en la línea de sutura anterior del cristalino). Se

observaron anomalías renales mínimas en la rata (exacerbación de la lipofuscina del epitelio

tubular en función de la edad) y el ratón (exacerbación de lesiones subyacentes). No hubo

signos de nefrotoxicidad en los macacos ni en los cerdos minipig.

(

El everolimus parecía exacerbar las enfermedades subyacentes de manifestación

espontánea (miocarditis crónica en las ratas, infección por el virus Coxsackie en el plasma y

el corazón de los macacos, infestación coccidial en el tubo digestivo de los cerdos minipig,

lesiones cutáneas en los ratones y los macacos). Dichas anomalías se observaron

generalmente cuando la exposición sistémica se situaba dentro o por encima del intervalo

de exposiciones terapéuticas, salvo las anomalías de las ratas, que ocurrieron con

exposiciones inferiores a la exposición terapéutica debido a la elevada distribución hística.

La combinación de ciclosporina y everolimus aumentó la exposición sistémica al everolimus

e incrementó la toxicidad. No se hallaron nuevos órganos afectados en la rata. En los

macacos se observó hemorragia y arteritis en varios órganos.

En un estudio de fecundidad en ratas macho, las dosis iguales o superiores a 0,5 mg/kg

afectaron la morfología del testículo y las dosis de 5 mg/kg (que quedan dentro del intervalo

de exposición terapéutica) redujeron la motilidad de los espermatozoides, el número de

cabezas de espermatozoides y las concentraciones plasmáticas de testosterona, lo cual

provocó un menoscabo de la fecundidad masculina. Hubo signos de reversibilidad.

Los estudios de genotoxicidad en los que se tuvieron en cuenta todos los criterios de

valoración importantes no indicaron signos de actividad clastógena ni mutágena. La

administración de everolimus a ratones y ratas durante un máximo de 2 años no reveló

poder oncógeno alguno, ni siquiera con las dosis más elevadas, que se traducían en

exposiciones 8,6 y 0,3 veces mayores que la exposición clínica estimada, respectivamente.

Cuando la ciclosporina para microemulsión se administre por sonda nasogástrica, debe

administrarse antes que Certican. No se deben mezclar ambos medicamentos.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN

Ninguna en especial.

Comprimidos dispersables

Administración en jeringa oral de 10 ml

Introduzca los comprimidos dispersables de Certican dentro de la jeringa. La cantidad

máxima de Certican que puede dispersarse en una jeringa de 10 ml es de 1,25 mg. Añada

agua hasta la marca de 5 ml. Aguarde 90 segundos mientras agita con suavidad. Después

de la dispersión, vierta el contenido directamente en la boca. Enjuague la jeringa con 5 ml de

agua y vuelva a verter su contenido en la boca. Beba entre 10 y 100 ml más de agua o de

jarabe diluido.

Administración en taza de plástico

Coloque los comprimidos dispersables de Certican dentro de una taza de plástico que

contenga 25 ml de agua aproximadamente. La cantidad máxima de Certican que puede

dispersarse en 25 ml de agua es de 1,5 mg. Deje reposar la taza unos 2 minutos hasta que

los comprimidos se disuelvan y luego agite suavemente antes de beber. Enjuague la taza de

inmediato con otros 25 ml de agua y beba todo.

Administración por sonda nasogástrica

Coloque los comprimidos dispersables de Certican dentro de un pequeño vaso de plástico

para medicamentos que contenga 10 ml de agua; aguarde unos 90 segundos mientras agita

suavemente por oscilación. Trasvase la dispersión a una jeringa e inyéctela lentamente (por

espacio de 40 segundos) en la sonda nasogástrica. Enjuague tres veces el vaso (y la

jeringa) con 5 ml de agua e inyecte los volúmenes en la sonda. Finalmente, irrigue la sonda

con unos 10 ml de agua. Tras la administración de Certican se debe mantener pinzada la

(

sonda durante un mínimo de 30 minutos. Nota: Certican debe conservarse fuera del alcance

y de la vista de los niños.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN

Comprimidos

Ninguna en especial.

Comprimidos dispersables

Administración en jeringa oral de 10 ml

Introduzca los comprimidos dispersables de Certican dentro de la jeringa. La cantidad

máxima de Certican que puede dispersarse en una jeringa de 10 ml es de 1,25 mg. Añada

agua hasta la marca de 5 ml. Aguarde 90 segundos mientras agita con suavidad. Después

de la dispersión, vierta el contenido directamente en la boca. Enjuague la jeringa con 5 ml de

agua y vuelva a verter su contenido en la boca. Beba entre 10 y 100 ml más de agua o de

jarabe diluido.

Administración en taza de plástico

Coloque los comprimidos dispersables de Certican dentro de una taza de plástico que

contenga 25 ml de agua aproximadamente. La cantidad máxima de Certican que puede

dispersarse en 25 ml de agua es de 1,5 mg. Deje reposar la taza unos 2 minutos hasta que

los comprimidos se disuelvan y luego agite suavemente antes de beber. Enjuague la taza de

inmediato con otros 25 ml de agua y beba todo

Administración por sonda nasogástrica

Coloque los comprimidos dispersables de Certican dentro de un pequeño vaso de plástico

para medicamentos que contenga 10 ml de agua; aguarde unos 90 segundos mientras agita

suavemente por oscilación. Trasvase la dispersión a una jeringa e inyéctela lentamente (por

espacio de 40 segundos) en la sonda nasogástrica. Enjuague tres veces el vaso (y la

jeringa) con 5 ml de agua e inyecte los volúmenes en la sonda. Finalmente, irrigue la sonda

con unos 10 ml de agua. Tras la administración de Certican se debe mantener pinzada la

sonda durante un mínimo de 30 minutos.

Nota: Certican debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 30 de septiembre de 2017.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

    Solicitar el prospecto de información al público.



  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

29-5-2018

Orphan designation:  Everolimus,  for the: Treatment of tuberous sclerosis

Orphan designation: Everolimus, for the: Treatment of tuberous sclerosis

Europe - EMA - European Medicines Agency

4-6-2018

Votubia (Novartis Europharm Limited)

Votubia (Novartis Europharm Limited)

Votubia (Active substance: Everolimus) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)3624 of Mon, 04 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2311/X/45

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

EU/3/10/764 (Novartis Europharm Limited)

EU/3/10/764 (Novartis Europharm Limited)

EU/3/10/764 (Active substance: Everolimus) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3038 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/010/10/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Afinitor (Novartis Europharm Limited)

Afinitor (Novartis Europharm Limited)

Afinitor (Active substance: everolimus) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3000 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1038/T/57

Europe -DG Health and Food Safety