CellCept

Información principal

  • Denominación comercial:
  • CellCept 500 mg
  • Dosis:
  • 500 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • CellCept  500 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m04200l04
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

CELLCEPT® 500 mg

(micofenolato de mofetilo)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

500 mg

Presentación:

Caja por 5 blísteres de PVC/AL con 10 comprimidos

recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

F. HOFFMANN- LA ROCHE S.A., Basilea, Suiza.

Fabricante, país:

1. ROCHE S.P.A., Milan, Italia.

2. F. HOFFMANN- LA ROCHE S.A., Kaiseraugst, Suiza.

Empacador primario y secundario

Número de Registro Sanitario:

M-04-200-L04

Fecha de Inscripción:

15 de octubre de 2004

Composición:

Cada comprimido recubierto

contiene:

Micofenolato de mofetilo

500,0 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 25 ºC.

Indicaciones terapéuticas:

CellCept en combinación con corticosteroides y ciclosporina o bien tacrolimus está indicado

para

La prevención del rechazo agudo del injerto, así como para el tratamiento del primer rechazo

y del rechazo refractario en receptores de un alotrasplante renal.

La prevención del rechazo agudo del injerto en receptores de un alotrasplante cardíaco. (En

los pacientes tratados, el MMF mejoró la supervivencia en el primer año tras el trasplante).

La prevención del rechazo agudo del injerto en receptores de un alotrasplante hepático.

Contraindicaciones:

Se han descrito reacciones alérgicas a CellCept. Por consiguiente, este medicamento está

contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al MMF o al ácido micofenólico (MPA).

CellCept i.v. está contraindicado asimismo en pacientes alérgicos al polisorbato 80.

CellCept está contraindicado durante el embarazo debido a su capacidad mutagénica y

teratogénica.

CellCept está contraindicado en mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que no

usen métodos anticonceptivos sumamente eficaces.

CellCept está contraindicado en mujeres que estén en periodo de lactancia.

Precauciones:

Neoplasias

Como en todos los tratamientos inmunodepresores politerápicos, los pacientes que reciben

CellCept como parte de un régimen inmunodepresor tienen mayor riesgo de linfomas y otras

enfermedades neoplásicas, en especial de la piel (ver Reacciones adversas). Este riesgo

parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunodepresión más que con

el uso de un fármaco determinado.

Como en todos los pacientes con un riesgo elevado de cáncer cutáneo, debe limitarse la

exposición a la luz solar y a los rayos UV utilizando prendas de vestir protectoras y un filtro

solar con un factor de protección elevado.

Infecciones

Una inmunodepresión excesiva puede elevar también la vulnerabilidad a las infecciones,

incluidas las infecciones oportunistas, infecciones mortales y septicemia (ver 2.6 Reacciones

adversas).

También es posible una reactivación vírica latente, por ejemplo una reactivación de hepatitis

B o hepatitis C, o infecciones causadas por poliomavirus. Casos de hepatitis debidos a una

reactivación de hepatitis B o hepatitis C han sido reportados en pacientes portadores

tratados con inmunosupresores. Entre los pacientes tratados con CellCept se han descrito

casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) asociada con el virus JC, en

ocasiones letal. Los casos notificados presentaban factores de riesgo de LEMP, incluidos

tratamientos

inmunodepresores

trastornos

sistema

inmunitario.

pacientes

inmunodeprimidos, los médicos deben considerar la posibilidad de LEMP en el diagnóstico

diferencial de los que refieran síntomas neurológicos; la consulta de un neurólogo debe

considerarse clínicamente indicada.

Durante la administración de CellCept tras un trasplante renal se ha observado nefropatía

asociada con el virus BK. Esta infección puede tener consecuencias graves, a veces incluso

la pérdida del injerto renal. La vigilancia de los pacientes puede ayudar a detectar el riesgo

de nefropatía asociada con el virus BK. Se considerará la posibilidad de reducir la

inmunodepresión en los pacientes con indicios de nefropatía asociada con el virus BK.

Sangre y sistema inmunitario

En los pacientes que reciben CellCept en combinación con otros inmunosupresores, se han

notificado casos de hipogammaglobulinemia en asociación con infecciones recurrentes. En

algunos de estos casos, la sustitución de CellCept por un inmunosupresor alternativo, ha

dado lugar a que los niveles de IgG en suero vuelvan a la normalidad. A los pacientes en

tratamiento con CellCept, que desarrollan infecciones recurrentes, se les debe controlar las

inmunoglobulinas

séricas.

caso

hipogammaglobulinemia

sostenida,

clínicamente

relevante, se debe considerar una acción clínica apropiada, teniendo en cuenta los efectos

citostáticos potentes que el ácido micofenólico tiene en los linfocitos T y B.

Se han publicado informes de bronquiectasias en adultos y niños que recibieron CellCept en

combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, la sustitución de

CellCept por otro inmunosupresor ha dado como resultado una mejora en los síntomas

respiratorios.

riesgo

bronquiectasias

puede

estar

relacionado

hipogammaglobulinemia o con un efecto directo sobre el pulmón. También se han notificado

casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de los

cuales fueron mortales. Se recomienda que se monitoricen a los pacientes que desarrollen

síntomas pulmonares persistentes, tales como tos y disnea.

Se han descrito casos de aplasia pura de la serie roja (APSR) en pacientes tratados con

CellCept en asociación con otros inmunodepresores. No se conoce el mecanismo por el que

induce

APSR;

tampoco

conoce

contribución

relativa

otros

inmunodepresores y de su combinación en regímenes inmunodepresores.

En algunos casos, la APSR fue reversible tras la reducción posológica o la retirada de

CellCept.

Ahora bien, la reducción de la inmunodepresión puede comportar riesgos para el injerto en

los pacientes trasplantados.

Se debe indicar a los pacientes tratados con CellCept que comuniquen inmediatamente

cualquier

indicio

infección,

aparición

imprevista

hematomas,

hemorragias

cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.

En los pacientes que reciben CellCept se realizará un hemograma completo semanalmente

durante el primer mes de tratamiento, dos veces al mes en el segundo mes y el tercero, y

posteriormente todos los meses durante el primer año. En particular se debe controlar la

neutropenia en los pacientes tratados con CellCept. La aparición de neutropenia puede

relacionarse

CellCept,

medicamentos

administrados

concomitantemente,

infecciones

víricas

diversas

combinaciones

estas

causas

(ver

2.2.1

Pautas

posológicas especiales). Si aparece neutropenia (CAN <1,3 x 103/µl), se interrumpirá la

administración de CellCept o se reducirá la dosis y se observará estrechamente al paciente

(ver Pautas posológicas especiales).

Se debe informar a los pacientes de que durante el tratamiento con CellCept puede

disminuir la eficacia de las vacunas, y se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas

(ver.

2.4.3

Interacción

otros

medicamentos

otras

formas

interacción).

vacunación contra la gripe puede ser útil. El médico debe tener en cuenta las directrices

nacionales sobre vacunación antigripal.

Aparato digestivo

Dado que se ha asociado CellCept con un aumento de la incidencia de efectos secundarios

de tipo digestivo, incluidos algunos casos ocasionales de úlcera gastroduodenal, hemorragia

o perforación, su administración a pacientes con enfermedades activas del tubo digestivo

exige especial precaución.

CellCept es un inhibidor de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), por lo que debe

evitarse su administración a pacientes con una deficiencia hereditaria de hipoxantina-

guanina-fosforribosiltransferasa

(HGPRT),

como

enfermedad

Lesch-Nyhan

síndrome de Kelley-Seegmiller.

Interacciones

Se actuará con precaución cuando se cambie el tratamiento de combinación, pasando de

regímenes

contienen

inmunodepresores

interfieren

recirculación

enterohepática del MPA (por ejemplo: ciclosporina) a otros que no tienen este efecto (por

ejemplo: sirolimus, belatacept), o viceversa, ya que ello podría alterar la exposición al MPA.

fármacos

interfieren

ciclo

enterohepático

(por

ejemplo:

colestiramina,

antibióticos)

deben

usarse

precaución,

pueden

reducir

concentraciones

plasmáticas

eficacia

CellCept

(ver

Interacciones

otros

medicamentos y otras formas de interacción).

Se recomienda no administrar CellCept concomitantemente con la azatioprina, dado que

ambos pueden causar mielodepresión y no se ha estudiado su administración concomitante.

Poblaciones especiales

Los pacientes ancianos pueden tener un riesgo elevado de padecer eventos adversos como

ciertas

infecciones

(incluida

enfermedad

histoinvasora

citomegalovirus)

posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con sujetos

más jóvenes (ver 2.6 Reacciones adversas).

CellCept está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia, (ver Embarazo y 2.5.2

Lactancia).

Los pacientes con insuficiencia renal crónica grave sometidos a trasplante renal no deben

recibir dosis superiores a 1 g dos veces al día (ver Propiedades farmacocinéticas y Pautas

posológicas especiales).

Aunque no se considera necesario ajustar la dosis en caso de retardo funcional del injerto

renal, sí se debe mantener en estrecha observación a tales pacientes (ver Propiedades

farmacocinéticas y Pautas posológicas especiales). No existen datos de receptores de un

trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal grave.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Efectos indeseables:

Con frecuencia resulta difícil determinar los efectos secundarios asociados al uso de los

inmunodepresores, pues han de tenerse en cuenta las enfermedades subyacentes y el uso

concomitante de muchos otros medicamentos.

Ensayos clínicos

principales

efectos

adversos

relacionados

administración

CellCept

asociación con ciclosporina y corticosteroides para la prevención del rechazo renal, cardíaco

y hepático consisten en diarrea, leucocitopenia, septicemia y vómitos; también se ha

observado una incidencia mayor de ciertos tipos de infección, por ejemplo de infecciones

oportunistas (ver Advertencias y precauciones). El perfil de efectos adversos ligado a la

administración i.v. de CellCept es similar al observado tras su uso por vía oral.

El perfil de seguridad de CellCept en los pacientes tratados por rechazo renal refractario era

similar a los observados en los tres estudios clínicos comparativos sobre prevención del

rechazo renal con una dosis de 3 g/día. Los principales efectos secundarios notificados con

mayor

frecuencia

pacientes

recibieron

CellCept

tratados

corticosteroides por vía i.v. fueron diarrea y leucocitopenia, seguidos de anemia, náuseas,

dolor abdominal, septicemia, náuseas o vómitos y dispepsia.

Neoplasias malignas

Como ocurre en los tratamientos inmunodepresores politerápicos, los pacientes que reciben

CellCept como parte de una pauta inmunodepresora tienen mayor riesgo de linfomas y otras

enfermedades neoplásicas, en especial de la piel (ver Advertencias y precauciones).

En los estudios clínicos controlados de trasplante renal, cardíaco y hepático con seguimiento

de los pacientes durante al menos 1 año se registraron enfermedades linfoproliferativas o

linfomas en el 0,4-1% de los tratados con CellCept (2 o 3 g/día) en asociación con otros

inmunodepresores. Entre el 1,6% y el 3,2% de los pacientes sufrieron cáncer cutáneo no

melanómico; la tasa de otros tipos de neoplasia maligna fue del 0,7-2,1%. Los datos de

seguridad de 3 años en los receptores de un trasplante renal o cardíaco no revelaron

cambios inesperados en la incidencia de neoplasias malignas en comparación con los datos

de 1 año. A los receptores de un trasplante hepático se los mantuvo en seguimiento durante

1 año como mínimo, pero menos de 3 años.

En los estudios comparativos sobre rechazo renal refractario, la incidencia de linfomas

malignos fue del 3,9%, con un seguimiento medio de 42 meses.

Infecciones oportunistas

Todos los receptores de un trasplante corren un riesgo elevado de sufrir infecciones

oportunistas, riesgo que aumenta a medida que crece la cantidad de inmunodepresores

administrada

(ver

Advertencias

precauciones).

Candidiasis

mucocutánea,

citomegaloviremia

síndrome

herpes

simple

sido

infecciones

oportunistas más frecuentes con CellCept (2 o 3 g/día) asociado a otros inmunodepresores

en el tratamiento de receptores de un trasplante renal (datos correspondientes a la dosis de

2 g), cardíaco o hepático, y seguidos durante un mínimo de 1 año. La proporción de

pacientes con citomegaloviremia o síndrome por CMV fue del 13,5%.

Ancianos (

65 años)

En comparación con los adultos jóvenes, los ancianos, sobre todo si reciben CellCept en

politerapia inmunodepresora, presentan mayor riesgo de sufrir ciertas infecciones (incluida la

enfermedad por CMV con infiltración hística), así como posiblemente también hemorragia

digestiva y edema pulmonar (ver Advertencias y precauciones).

Perfil de seguridad de CellCept por vía oral

La tabla siguiente recoge las reacciones adversas notificadas con una incidencia del 10%

como mínimo y entre el 3% y el 10% de los pacientes tratados con CellCept en los ensayos

clínicos controlados sobre prevención del rechazo de injerto renal (3 estudios, datos de las

dosis de 2 y 3 g), un estudio clínico controlado de trasplante cardíaco y otro de trasplante

hepático.

Efectos secundarios notificados, observados en un 10% como mínimo y entre el 3% y el

10% de los pacientes tratados con CellCept en asociación con ciclosporina y

corticosteroides en estudios clínicos en adultos

Sistema orgánico

Efectos

secundarios

notificados en los

receptores de un

trasplante renal

(n = 991) *

Efectos

secundarios

notificados en los

receptores de un

trasplante cardíaco

(n = 289) **

Efectos secundarios

notificados en los

receptores de un

trasplante hepático

(n = 277) ***

Efectos

secundarios

generales

astenia, fiebre,

cefalea, infección,

dolor (abdominal,

lumbar o torácico),

edema, septicemia

astenia, fiebre,

escalofríos, cefalea,

infección, dolor

(abdominal, lumbar

o torácico), edema,

septicemia

ascitis, astenia,

escalofríos,

distensión

abdominal, fiebre,

cefalea, hernia,

infección, dolor

(abdominal, lumbar

o torácico), edema,

peritonitis,

septicemia

3 –

<10%

quistes (linfocele e

hidrocele),

distensión

abdominal, edema

facial, síndrome

gripal, hemorragia,

hernia, malestar

general, dolor

pélvico

celulitis, quistes

(linfocele e

hidrocele),

distensión

abdominal, edema

facial, síndrome

gripal, hemorragia,

hernia, malestar

general, dolor

cervical, palidez,

dolor pélvico

abscesos, celulitis,

quistes (linfocele e

hidrocele), síndrome

gripal, hemorragia,

malestar general,

dolor cervical

Sistemas

hematopo-

yético y

linfático

anemia (anemia

hipocrómica),

leucocitosis,

leucocitopenia,

trombocitopenia

anemia (anemia

hipocrómica),

equimosis,

leucocitosis,

leucocitopenia,

trombocitopenia

anemia (anemia

hipocrómica),

leucocitosis,

leucocitopenia,

trombocitopenia

3 –

<10%

equimosis,

policitemia

petequias,

elevación del

tiempo de

protrombina,

elevación del

tiempo de

tromboplastina

equimosis,

pancitopenia,

elevación del tiempo

de protrombina

Aparato

urogenital

hematuria, necrosis

tubular renal,

infección urinaria

disfunción renal

(disminución de la

función renal,

aumento de la

creatinina sérica),

oliguria, infecciones

urinarias

disfunción renal

(disminución de la

función renal,

aumento de la

creatinina sérica),

oliguria, infecciones

urinarias

3 –

<10%

albuminuria, disuria,

hidronefrosis,

impotencia,

pielonefritis,

polaquiuria

disuria, hematuria,

impotencia, nicturia,

insuficiencia renal,

polaquiuria,

incontinencia

urinaria, retención

urinaria

insuficiencia renal

aguda, disuria,

hematuria,

insuficiencia renal,

edema escrotal,

polaquiuria,

incontinencia

urinaria

Sistema

cardiovas-

cular

hipertensión arterial

arritmia,

bradicardia,

insuficiencia

cardíaca,

hipertensión

arterial, hipotensión

arterial, derrame

pericárdico

hipertensión arterial,

hipotensión arterial,

taquicardia

3 –

<10%

angina de pecho,

fibrilación auricular,

hipotensión arterial,

hipotensión

postural,

taquicardia,

trombosis,

vasodilatación

angina de pecho,

arritmias

(extrasístoles

supraventriculares y

ventriculares, aleteo

auricular,

taquicardia

supraventricular y

ventricular),

fibrilación auricular,

paro cardíaco,

insuficiencia

cardíaca

congestiva,

hipotensión

postural,

hipertensión

pulmonar, síncope,

vasospasmo,

hipertensión

venosa

trombosis arterial,

fibrilación auricular,

arritmias,

bradicardia,

vasodilatación,

síncope

Efectos

secundarios

metabólicos

hipercolesterolemia,

hiperglucemia,

hiperpotasemia,

hipopotasemia,

hipofosfatemia

acidosis

(metabólica o

respiratoria),

bilirrubinemia,

aumento de la urea,

aumento de la

creatinina,

elevaciones

enzimáticas (LDH,

aminotransferasas),

hipercolesterolemia,

hiperglucemia,

hiperpotasemia,

hiperlipidemia,

hiperuricemia,

hipervolemia,

hipopotasemia,

hipomagnesemia,

hiponatremia,

aumento ponderal

bilirrubinemia,

aumento de la urea,

aumento de la

creatinina,

trastornos de la

cicatrización,

hiperglucemia,

hiperpotasemia,

hipocalcemia,

hipopotasemia,

hipoglucemia,

hipomagnesemia,

hipofosfatemia,

hipoproteinemia

3 –

<10%

acidosis

(metabólica o

respiratoria),

elevación de la

fosfatasa alcalina,

deshidratación,

elevaciones

enzimáticas

(gammaglutamil-

transpeptidasa,

lactato-

deshidrogenasa,

aminotransferasas),

aumento de la

creatinina,

hipercalcemia,

hiperlipidemia,

hipervolemia,

hipocalcemia,

hipoglucemia,

hipoproteinemia,

hiperuricemia,

aumento ponderal

trastornos de la

cicatrización,

elevación de la

fosfatasa alcalina,

alcalosis,

deshidratación,

gota, hipocalcemia,

hipocloremia,

hipoglucemia,

hipoproteinemia,

hipofosfatemia,

hipovolemia,

hipoxia, acidosis

respiratoria, sed,

adelgazamiento

acidosis (metabólica

o respiratoria),

elevación de la

fosfatasa alcalina,

deshidratación,

elevaciones

enzimáticas

(aminotransferasas),

hipercolesterolemia,

hiperlipidemia,

hiperfosfatemia,

hipervolemia,

hiponatremia,

hipoxia,

hipovolemia,

aumento ponderal,

adelgazamiento

Aparato

digestivo

estreñimiento,

diarrea, dispepsia,

náuseas y vómitos,

candidosis bucal

estreñimiento,

diarrea, dispepsia,

flatulencia, náuseas

y vómitos,

candidosis bucal

elevación de las

pruebas funcionales

hepáticas (incl.

ASAT, ALAT),

anorexia, colangitis,

ictericia colestática,

estreñimiento,

diarrea, dispepsia,

flatulencia, hepatitis,

náuseas y vómitos,

candidosis bucal

3 –

<10%

elevación de las

pruebas

funcionales

hepáticas (incl.

ASAT, ALAT),

anorexia,

flatulencia,

gastroenteritis,

hemorragia

digestiva,

candidosis

gastrointestinal,

gingivitis,

hiperplasia gingival,

hepatitis, íleo,

esofagitis,

estomatitis

elevación de las

pruebas

funcionales

hepáticas (incl.

ASAT, ALAT),

anorexia, disfagia,

gastroenteritis,

gingivitis,

hiperplasia gingival,

ictericia, melena,

esofagitis,

estomatitis

disfagia, gastritis,

hemorragia

digestiva, íleo,

ictericia, melena,

úlceras bucales,

esofagitis,

trastornos rectales,

úlcera gástrica

Aparato

respiratorio

tos elevada, disnea,

faringitis,

neumonía,

bronquitis

asma, aumento de

la tos, disnea,

faringitis, derrame

pleural, neumonía,

rinitis, sinusitis

atelectasia, tos

elevada, disnea,

faringitis, derrame

pleural, neumonía,

sinusitis

3 –

<10%

asma, derrame

pleural, edema

pulmonar, rinitis,

sinusitis

apnea, atelectasia,

bronquitis,

epistaxis,

hemoptisis, hipo,

neoplasia,

neumotórax, edema

pulmonar, aumento

de la

expectoración,

disfonía

asma, bronquitis,

epistaxis,

hiperventilación,

neumotórax, edema

pulmonar,

candidosis

respiratoria, rinitis

Piel y

faneras

acné, herpes simple

acné, herpes

simple, herpes

zoster, exantema

prurito, exantema,

sudación

3 –

<10%

alopecia, neoplasia

cutánea benigna,

dermatitis fúngica,

herpes zoster,

hirsutismo, prurito,

cáncer cutáneo,

hipertrofia cutánea

(incl. queratosis

actínica), sudación,

úlceras cutáneas,

exantema

neoplasia cutánea

benigna, dermatitis

fúngica,

hemorragia, prurito,

cáncer cutáneo,

hipertrofia cutánea,

úlceras cutáneas,

sudación

acné, dermatitis

fúngica, hemorragia,

herpes simple,

herpes zoster,

hirsutismo,

neoplasia cutánea

benigna, úlceras

cutáneas, exantema

vesiculoampolloso

Sistema

nervioso

mareos, insomnio,

temblor

agitación, ansiedad,

confusión,

depresión, mareos,

hipertonía,

insomnio,

parestesias,

somnolencia,

temblor

ansiedad,

confusión,

depresión, mareos,

insomnio,

parestesias, temblor

3 –

<10%

ansiedad,

depresión,

hipertonía,

parestesias,

somnolencia

convulsiones,

inestabilidad

emocional,

alucinaciones,

neuropatía,

trastornos del

pensamiento,

vértigo

agitación,

convulsiones,

delirio, sequedad de

boca, hipertonía,

hiperestesia,

neuropatía, psicosis,

somnolencia,

trastornos del

pensamiento

Aparato

locomotor

calambres en las

extremidades

inferiores, mialgias,

miastenia

3 –

<10%

artralgias,

calambres en las

extremidades

inferiores, mialgias,

miastenia

artralgias

artralgias,

calambres en las

extremidades

inferiores, mialgias,

miastenia,

osteoporosis

Órganos de

los sentidos

ambliopía

3 –

<10%

ambliopía,

cataratas,

conjuntivitis

trastornos de la

vista, conjuntivitis,

sordera, otalgia,

hemorragia ocular,

acúfenos

trastornos de la

vista, ambliopía,

conjuntivitis, sordera

Sistema

endocrino

3 –

<10%

diabetes mellitus,

trastorno

paratiroideo

(concentración de

PTH elevada)

diabetes mellitus,

síndrome de

Cushing,

hipotiroidismo

diabetes mellitus

*(total n = 1.483) ** (total n = 578) *** (total n = 564)

En los tres ensayos clínicos controlados de prevención del rechazo renal, los pacientes que

recibieron 2 g/día de CellCept presentaron un perfil global de seguridad más favorable que

los tratados con una dosis de 3 g.

Experiencia tras la comercialización

Infecciones:

En ocasiones se han notificado infecciones potencialmente mortales, como meningitis y

endocarditis infecciosas; también se ha observado una incidencia mayor de ciertos tipos de

infección, como tuberculosis e infecciones micobacterianas atípicas.

Entre los pacientes tratados con CellCept se han descrito casos de leucoencefalopatía

multifocal progresiva (LEMP), en ocasiones letal. Los casos notificados presentaban factores

de riesgo de LEMP, incluidos tratamientos inmunodepresores y trastornos del sistema

inmunitario.

Se ha observado nefropatía asociada con el virus BK en pacientes tratados con CellCept.

Esta infección puede tener consecuencias graves, a veces incluso la pérdida del injerto

renal.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Se han descrito casos de aplasia pura de la serie roja (APSR) e hipogammaglobulinemia en

pacientes tratados con CellCept en asociación con otros inmunodepresores.

En pacientes tratados con CellCept se han observado casos aislados de morfología anormal

de los neutrófilos, incluida la anomalía adquirida de Pelger-Huet. Estos cambios no están

asociados con alteraciones en las funciones de los neutrófilos. En un análisis de sangre,

estos cambios pueden mostrar una “desviación a la izquierda” en la madurez de los

neutrófilos, lo cual se puede interpretar erróneamente como un signo de infección en

pacientes inmunodeprimidos como los tratados con CellCept.

Trastornos congénitos:

En la post-comercialización, se han notificado casos de malformaciones congénitas en los

hijos de pacientes de sexo femenino expuestas a CellCept en combinación con otros

inmunodepresores durante el embarazo (ver Embarazo).

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales

Se han referido casos de abortos espontáneos en pacientes expuestas al micofenolato

mofetilo, principalmente en el primer trimestre de embarazo (ver Embarazo).

Trastornos gastrointestinales:

Colitis (en ocasiones por CMV), pancreatitis, casos aislados de atrofia de las vellosidades

intestinales.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Se han observado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en

pacientes tratados con CellCept en combinación con otros inmunosupresores, algunos de

los cuales han sido mortales.

Otras reacciones adversas observadas tras la comercialización de CellCept son similares a

las registradas en los estudios clínicos controlados de trasplante renal, cardíaco y hepático.

Posología y método de administración:

Consúltese la ficha técnica completa de los corticosteroides y de la ciclosporina o del

tacrolimus, que se usan en combinación con CellCept.

Dosis habitual para la prevención del rechazo renal

El inicio de la administración de CellCept por vía oral debe realizarse en las 72 horas

siguientes al trasplante. En los receptores de un trasplante renal se recomienda una dosis

oral o i.v. de 1 g (duración de la infusión: NO MENOS DE 2 HORAS) dos veces al día (dosis

diaria de 2 g). Aunque en los estudios clínicos la dosis de 1,5 g dos veces al día (dosis diaria

de 3 g) fue eficaz y bien tolerada, no demostró ser más eficaz en el trasplante renal. En los

pacientes tratados con 2 g/día de CellCept, el perfil global de seguridad era más favorable

que en los que habían recibido 3 g/día.

Dosis habitual para la prevención del rechazo cardíaco

El inicio de la administración de CellCept por vía oral debe realizarse en los 5 días

siguientes al trasplante. En los receptores de un trasplante cardíaco se recomienda una

dosis oral o i.v. de 1,5 g (duración de la infusión: NO MENOS DE 2 HORAS) dos veces al

día (dosis diaria de 3 g).

Dosis habitual para la prevención del rechazo hepático

Se debe administrar CellCept IV durante los 4 días siguientes al trasplante hepático,

posteriormente se comenzará con la administración de CellCept oral, tan pronto como ésta

sea tolerada. En los receptores de un trasplante hepático se recomienda una dosis i.v. de 1

g (duración de la infusión: NO MENOS DE 2 HORAS) dos veces al día (dosis diaria de 2 g)

o una dosis oral de 1,5 g dos veces al día (dosis diaria de 3 g).

Dosis habitual para el tratamiento del primer episodio de rechazo y del rechazo refractario

del injerto renal

Como tratamiento del primer rechazo o del rechazo refractario se recomienda una dosis oral

o i.v. de 1,5 g (duración de la infusión: NO MENOS DE 2 HORAS) dos veces al día (dosis

diaria de 3 g).

Administración oral (ver Propiedades farmacocinéticas, Absorción)

La dosis inicial de CellCept debe administrarse lo antes posible después del trasplante renal,

cardíaco o hepático.

Tratamiento durante episodios de rechazo:

El ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo del micofenolato mofetilo. El rechazo del

riñón trasplantado no provoca cambios en la farmacocinética del MPA; no es necesario

reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con CellCept. No hay fundamentos para ajustar

la dosis de CellCept tras el rechazo del corazón trasplantado. No se dispone de datos

farmacocinéticos durante el rechazo del hígado trasplantado.

Pautas posológicas especiales

Pacientes con neutrocitopenia

caso

neutrocitopenia

(recuento

absoluto

neutrófilos

<

/µl),

debe

interrumpirse la administración de CellCept o reducirse la dosis (ver 2.4 Advertencias y

Precauciones).

Uso en geriatría

Para los ancianos son también adecuadas las dosis orales recomendadas de 1 g dos veces

al día en el trasplante renal y de 1,5 g dos veces al día en el trasplante cardíaco y hepático

(ver 2.4 Advertencias y precauciones).

Insuficiencia renal

Pacientes con insuficiencia renal grave

En los receptores de un trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (filtración

glomerular

<

ml/min/1,73

fuera

postrasplante

inmediato

después

tratamiento del rechazo agudo o refractario, deben evitarse dosis superiores a 1 g dos veces

al día (ver 2.4 Advertencias y precauciones).

No existen datos de receptores de un trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal

crónica grave.

Pacientes con retardo funcional del injerto renal

No es necesario ajustar la dosis en caso de retardo funcional del injerto renal (ver 3.2

Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en los receptores de un trasplante renal con enfermedad

grave del parénquima hepático (ver 3.2 Propiedades farmacocinéticas).

No existen datos de receptores de un trasplante cardíaco con hepatopatía parenquimatosa

grave.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Aciclovir: Se han observado concentraciones plasmáticas de MPAG –el glucurónido fenólico

del MPA– y aciclovir más altas tras la administración simultánea de MMF y aciclovir que con

cualquiera de ambos fármacos por separado. Dado que las concentraciones plasmáticas de

MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de

que el micofenolato y el aciclovir o sus profármacos, por ejemplo valaciclovir, compitan por

la secreción tubular y se eleve aún más la concentración de ambos fármacos.

Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (IBP): Se ha observado un descenso en la

exposición al MPA cuando se coadministra CellCept con antiácidos, como hidróxido de

magnesio y de aluminio, e IBP, como lansoprazol y pantoprazol. Comparadas las tasas de

rechazo del trasplante o de pérdida del injerto de los pacientes tratados con CellCept e IBP

frente a las de los que no tomaron IBP, no se observaron diferencias significativas. Estos

datos permiten extrapolar este resultado a todos los antiácidos, dado que el descenso en la

exposición observado cuando CellCept se administró conjuntamente con hidróxido de

magnesio y de aluminio es considerablemente menor al descenso observado cuando se

coadministró con IBP.

Colestiramina: Tras la administración de una dosis única de 1,5 g de MMF a sujetos sanos

tratados previamente con tres dosis diarias de 4 g de colestiramina durante 4 días, el ABC

de MPA disminuyó en un 40%. La administración concomitante de micofenolato mofetilo con

colestiramina o fármacos que interfieran en la circulación enterohepática exige especial

precaución (ver Advertencias y Precauciones).

Ciclosporina A: El MMF no alteraba la farmacocinética de la ciclosporina A (CsA). Sin

embargo, la CsA interfiere en el reciclado enterohepático del MPA, lo que da lugar a una

reducción de la exposición al MPA de un 30-50 % en los receptores de un trasplante renal

tratados con CellCept y CsA, en comparación con los pacientes tratados con sirolimús o

belatacept y dosis similares de CellCept. A la inversa, cabe esperar modificaciones de la

exposición al MPA cuando los pacientes pasan del tratamiento con CsA a alguno de los

inmunodepresores que no interfieren en el ciclo enterohepático del MPA (ver Advertencias y

precauciones).

Fármacos que afectan a la glucuronidación: La administración concomitante de fármacos

que inhiben la glucuronidación del MPA puede aumentar la exposición a este (por ejemplo:

se observó un aumento del ABC

0-∞

del MPA del 35 % con la administración concomitante de

isavuconazol). Así pues, se recomienda actuar con cautela cuando se administren estos

fármacos concomitantemente con CellCept.

Sirolimus: CsA interfiere en el reciclado enterohepático del MPA, lo que da lugar a una

reducción de la exposición al MPA del 30-50% en los receptores de un trasplante renal

tratados con CellCept y CsA, en comparación con los pacientes tratados con sirolimus o

belatacept y CellCept en dosis similares. A la inversa, cabe esperar modificaciones de la

exposición al MPA cuando los pacientes pasan del tratamiento con CsA a alguno de los

inmunodepresores que no interfieren en el ciclo enterohepático del MPA.

Telmisartán: La administración concomitante de telmisartán y CellCept se tradujo en una

disminución de la concentración de MPA de aproximadamente el 30%. El telmisartán

modifica la eliminación del MPA al aumentar la expresión del PPAR γ (receptor activado por

proliferadores de peroxisomas de tipo γ), lo que a su vez hace que aumente la expresión de

UGT1A9 y su actividad. Cuando se compararon las tasas de rechazo del trasplante, las

tasas de pérdida del injerto o los perfiles de eventos adversos de los pacientes tratados con

CellCept

administración

concomitante

telmisartán,

observaron

consecuencias clínicas de las interacciones farmacocinéticas.

Ganciclovir: Considerando los resultados obtenidos en un estudio de dosis única con MMF

por vía oral y ganciclovir por vía i.v. en las dosis recomendadas, así como los efectos

conocidos

insuficiencia

renal

farmacocinética

(ver

Propiedades

farmacocinéticas y Advertencias y precauciones) y del ganciclovir, cabe prever que la

administración simultánea de estos dos fármacos –que compiten por los mecanismos de la

secreción tubular– incrementará las concentraciones de MPAG y ganciclovir. No es de

esperar ningún cambio importante en la farmacocinética del MPA, y tampoco es preciso

ajustar la dosis de MMF. Se debe mantener en estrecha vigilancia a los pacientes con

insuficiencia renal que reciban simultáneamente MMF y ganciclovir o sus profármacos, por

ejemplo valganciclovir.

Anticonceptivos orales: Un estudio sobre la administración conjunta de CellCept (1 g dos

veces al día) y anticonceptivos orales con etinilestradiol (0,02-0,04 mg) y levonorgestrel

(0,05-0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (0,05-0,10 mg), realizado en 18 mujeres

con psoriasis a lo largo de 3 ciclos menstruales, no reveló ninguna influencia clínicamente

importante de CellCept sobre las concentraciones séricas de progesterona, LH y FSH, lo

cual indica que CellCept no afecta a la acción anovulatoria de los anticonceptivos orales. La

farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada en un grado clínicamente

significativo al coadministrar CellCept (ver Mujeres y hombres con posibilidad de procrear).

Rifampicina: En un único paciente con trasplante de corazón y pulmón se ha observado, tras

la corrección por la dosis, un descenso del 70% en la exposición al MPA (ABC

0-12 h

) con la

administración concomitante de rifampicina. Por consiguiente, se recomienda vigilar la

exposición al MPA y ajustar debidamente las dosis de CellCept para mantener la eficacia

clínica cuando se administren ambos fármacos a la vez.

Tacrolimus: La exposición al tacrolimus administrado simultáneamente con CellCept no

afectaba al ABC o la C

máx

de MPA en los receptores de un trasplante hepático. Los

resultados de un estudio reciente en receptores de un trasplante renal han sido similares.

receptores

trasplante

renal,

concentración

tacrolimus

parecía

experimentar cambios por el uso de CellCept.

Sin embargo, en pacientes receptores de un trasplante hepático en fase estable se registró

un aumento del ABC de tacrolimus del orden del 20% cuando se administraron dosis

múltiples

CellCept

(1,5

veces

día)

pacientes

estaban

recibiendo

tacrolimus.

antibióticos

eliminan

bacterias

intestinales

productoras

-glucuronidasa

(por

ejemplo:

aminoglucósidos,

cefalosporinas,

fluoroquinolonas

penicilinas) pueden interferir en la recirculación enterohepática del MPAG/MPA, lo que da

lugar

exposición

sistémica

reducida

(ver

Advertencias

precauciones

generales, Interacciones).

Se dispone información concerniente a los siguientes antibióticos:

Ciprofloxacina o amoxicilina + ácido clavulánico: Se han notificado reducciones de la

concentración predosis (valle) de MPA del 54% en receptores de un trasplante renal en los

días

inmediatamente

siguientes

comienzo

administración

ciprofloxacina

amoxicilina + ácido clavulánico. El efecto tendía a disminuir a medida que proseguía el

tratamiento antibiótico y desaparecía tras su retirada. La variación de la concentración

predosis no necesariamente refleja con exactitud cambios en la exposición general al MPA,

por lo que no está clara la importancia clínica de estas observaciones.

Norfloxacino y metronidazol: El norfloxacino en combinación con metronidazol redujo el

0-48 h

del MPA en un 30% después de administrar una dosis única de CellCept. No se ha

observado un efecto similar en la exposición sistémica al MPA al administrar cualquiera de

estos antibióticos por separado.

Trimetroprim y sulfametoxazol: No se ha observado ningún efecto en la exposición sistémica

al MPA (ABC, C

máx

) con la combinación de trimetroprim y sulfametoxazol.

Otras interacciones: Tras la coadministración de probenecida y MMF a monos, se triplicó el

valor del ABC de MPAG. Es de suponer, por tanto, que otros fármacos con secreción tubular

renal puedan competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones

plasmáticas de ambos.

La administración simultánea de sevelamer y CellCept en adultos y niños reducía la C

máx

y el

0-12

de MPA en un 30% y un 25%, respectivamente. Estos datos denotan que el

sevelamer y otros quelantes de fosfato sin calcio deben administrarse preferentemente 2

horas después de CellCept para minimizar el impacto sobre la absorción del MPA.

Vacunas vivas: Los pacientes inmunodeprimidos no deben recibir vacunas vivas. La

respuesta

inmunitaria

mediada

anticuerpos

otras

vacunas

puede

disminuir

(ver

Advertencias y precauciones).

Uso en Embarazo y lactancia:

Fertilidad

CellCept está contraindicado en mujeres con posibilidad de procrear que no utilicen métodos

anticonceptivos

sumamente

eficaces

(ver

Contraindicaciones).

produjeron

malformaciones

(incluidas

anoftalmía,

agnatia

hidrocefalia)

primera

generación

descendiente

ratas

hembra

tratadas

dosis

orales

micofenolato

mofetilo sin signos de toxicidad materna (Ver Trastornos de la fertilidad). No se observó

ningún efecto en la fertilidad de las ratas macho tratadas con micofenolato mofetilo.

Pruebas de embarazo

Antes de iniciar el tratamiento con CellCept, las pacientes con posibilidad de quedar

embarazadas han de tener un resultado negativo en prueba de embarazo en suero o en

orina con una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml. La segunda prueba debe realizarse 8-10

días después. Se deben repetir las pruebas de embarazo durante las visitas de seguimiento

habituales.

comentarán

paciente

resultados

todas

pruebas

embarazo. Se debe indicar a las pacientes que consulten inmediatamente al médico en caso

de embarazo.

Anticoncepción

Mujeres

CellCept está contraindicado en mujeres con posibilidad de procrear que no utilicen métodos

anticonceptivos sumamente eficaces (ver Contraindicaciones).

Antes de comenzar el tratamiento, las pacientes con posibilidad de concebir han de saber

que existe un riesgo elevado de aborto y de malformaciones congénitas, y tienen que recibir

asesoramiento respecto a la prevención y la planificación del embarazo. Las mujeres con

posibilidad

quedar

embarazadas

deben

usar

simultáneamente

métodos

anticonceptivos fiables, incluido al menos un método que sea sumamente efectivo, antes de

comenzar el tratamiento con CellCept, durante el mismo y durante 6 semanas después de

suspender el tratamiento, a no ser que se opte por la abstinencia como método de

anticoncepción.

Varones

Actualmente, los datos clínicos sobre la exposición paterna a CellCept son limitados. Estos

datos no indican un riesgo elevado de malformaciones o de aborto después de la exposición

paterna al micofenolato.

Los datos preclínicos muestran que la dosis de micofenolato que un varón puede transferir a

través del semen a su compañera posiblemente embarazada es 30 veces menor que la

concentración sin efectos teratógenos en animales, y 200 veces menor que la menor

concentración teratógena en animales. Así pues, se considera que el riesgo de daño a

través del semen es insignificante. Sin embargo, se han observado efectos genotóxicos en

estudios

animales

exposiciones

aproximadamente

veces

superiores

exposición terapéutica humana. Por lo tanto, el riesgo de efectos genotóxicos sobre los

espermatozoides no puede descartarse completamente.

Puesto que no hay suficientes datos para descartar el riesgo de daño para el feto concebido

durante el tratamiento o directamente después del tratamiento del padre, se aconseja

adoptar la siguiente medida preventiva: se recomienda que los varones sexualmente activos

o sus compañeras utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento del varón

y durante al menos 90 días después de concluirlo.

Embarazo

CellCept está contraindicado durante el embarazo debido a su capacidad mutágena y

teratógena (v. 2.3 Contraindicaciones). CellCept es un teratógeno humano, con un riesgo

elevado de aborto espontáneo (principalmente en el primer trimestre) y de malformaciones

congénitas en caso de exposición materna durante el embarazo (v. 2.6.2 Reacciones

adversas, Poscomercialización). En la literatura médica, se ha señalado que el riesgo de

aborto espontáneo es del 45-49 % después de la exposición al micofenolato mofetilo, en

comparación con una tasa notificada del 12-33 % en pacientes con trasplantes de órganos

sólidos que recibieron tratamiento con otros inmunodepresores.

En la literatura publicada, se han referido casos de malformaciones congénitas (incluidas

malformaciones múltiples en recién nacidos individuales) en el 23-27 % de los recién

nacidos vivos que estuvieron expuestos al micofenolato mofetilo durante la gestación. En

comparación, se calcula que el riesgo de malformaciones es de aproximadamente el 2 % de

los recién nacidos vivos de la población general y del 4-5 % en el caso de las pacientes

receptoras de un trasplante de órganos sólidos tratadas con inmunodepresores distintos del

micofenolato mofetilo.

Las malformaciones notificadas con mayor frecuencia desde la comercialización en hijos de

pacientes expuestas al micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores

durante el embarazo fueron las siguientes:

malformaciones faciales, como labio leporino, fisura palatina, micrognatia e hipertelorismo

orbitario;

anomalías del oído (por ejemplo: oído externo o medio formado anormalmente o ausente) y

del ojo (por ejemplo: coloboma, microftalmia);

malformaciones de los dedos (por ejemplo: polidactilia, sindactilia, braquidactilia);

anomalías cardíacas, como la comunicación interauricular e interventricular;

malformaciones esofágicas (por ejemplo: atresia esofágica);

malformaciones del sistema nervioso (como la espina bífida).

Estos datos son coherentes con estudios teratológicos realizados en ratas y conejos en los

que se produjeron resorciones y malformaciones fetales en ausencia de toxicidad materna

(ver Teratogenicidad).

Parto: no se ha estudiado la seguridad del uso de CellCept durante el parto.

Lactancia

Se ignora si este medicamento se excreta en la leche materna humana. Debido a la

posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, CellCept está contraindicado

durante la lactancia.

Aunque no se conozca la importancia que pueda tener para el ser humano, en estudios

realizados en ratas han demostrado que el MMF se excreta con la leche.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No se han reportado.

Sobredosis:

Se han descrito casos de sobredosis de MMF en ensayos clínicos y tras la comercialización.

En muchos de estos casos no se notificó ningún acontecimiento adverso. En los casos de

sobredosis en los que se notificaron acontecimientos adversos, éstos se hallaban dentro del

perfil de seguridad conocido del fármaco.

Una sobredosis de MMF podría conducir a una depresión excesiva del sistema inmunitario y

un aumento del riesgo de infección y mielodepresión (ver 2.4 Advertencias y precauciones).

desarrolla

neutrocitopenia,

debe

suspenderse

administración

CellCept

reducirse la dosis (ver Advertencias y precauciones).

El MPA no se elimina por hemodiálisis. Sin embargo, con concentraciones plasmáticas altas

de MPAG (> 100 µg/ml) se eliminan pequeñas cantidades de MPAG. El MPA puede

extraerse potenciando la excreción del fármaco con secuestradores de ácidos biliares, como

la colestiramina (ver Propiedades farmacocinéticas).

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción

El micofenolato mofetilo (MMF) es el éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA).

inhibidor

potente,

selectivo,

competitivo

reversible

inosinmonofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), e inhibe, por tanto, la síntesis de novo de los

nucleótidos de la guanosina. El mecanismo por el que el MPA inhibe la actividad enzimática

de la IMPDH parece estar relacionado con la capacidad del MPA para mimetizar la

estructura tanto de la coenzima NAD (nicotinamida-adenín-dinucleótido) como de una

molécula de agua con actividad catalítica. Queda así impedida la oxidación de IMP a 5’-

monofosfato de xantosina, el paso principal en la biosíntesis de novo de los nucleótidos de

la guanosina. El MPA tiene unos efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en

otras células, toda vez que para la proliferación de los linfocitos T y B es fundamental la

síntesis de novo de las purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar vías de

rescate.

Ensayos clínicos / Eficacia

En el marco de los ensayos clínicos, CellCept se ha administrado en asociación con los

fármacos enumerados seguidamente para la prevención de episodios de rechazo renal,

cardíaco y hepático: globulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina y corticosteroides. También

se ha administrado CellCept junto con ciclosporina y corticosteroides para el tratamiento del

rechazo renal refractario. Antes del tratamiento con CellCept, los pacientes pueden haber

recibido asimismo globulina antilinfocítica, globulina antitimocítica u OKT3. CellCept se ha

utilizado también junto con daclizumab y tacrolimus en los ensayos clínicos.

Prevención del rechazo del injerto

La seguridad y la eficacia de CellCept en asociación con corticosteroides y ciclosporina para

la prevención del rechazo se ha estudiado en a) tres ensayos multicéntricos, aleatorizados y

de doble ciego en receptores de un trasplante renal; b) un ensayo multicéntrico, aleatorizado

y de doble ciego en receptores de un trasplante cardíaco y c) un ensayo multicéntrico,

aleatorizado y de doble ciego en receptores de un trasplante hepático.

Trasplante renal

En los tres estudios se compararon dos dosis de CellCept oral (1 g y 1,5 g, dos veces al día

ambas dosis) con azatioprina (2 estudios) y placebo (1 estudio) en la administración junto

con ciclosporina y corticosteroides para prevenir el rechazo agudo.

La variable principal de la eficacia era la proporción de pacientes en cada grupo en los que

el tratamiento fracasaba dentro de los 6 meses siguientes al trasplante (el fracaso definido

como rechazo agudo demostrado mediante biopsia durante el tratamiento o el fallecimiento

del paciente, la pérdida del injerto o la terminación temprana del estudio por cualquier causa

sin rechazo previo demostrado mediante biopsia). CellCept se estudió en las tres pautas

siguientes:

1) inducción

globulina

antitimocítica/MMF

azatioprina/ciclosporina/corticosteroides; 2) MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides,

y 3) MMF o placebo/ciclosporina/corticosteroides.

CellCept en asociación con corticosteroides y ciclosporina redujo (nivel de significación

estadística: < 0,05) la incidencia del fracaso terapéutico dentro de los primeros 6 meses tras

el trasplante. En las tablas siguientes se resumen los resultados de estos estudios. De los

pacientes que abandonaron prematuramente el tratamiento se efectuó el seguimiento para

conocer si fallecían o perdían el injerto; la incidencia acumulativa de pérdida del injerto y

fallecimiento del paciente se resume separadamente. De los pacientes que suspendieron

prematuramente el tratamiento no se efectuó el seguimiento para el registro del rechazo

agudo tras la terminación. Hubo más suspensiones del tratamiento (sin rechazo previo

demostrado mediante biopsia, fallecimiento o pérdida del injerto) en los grupos de CellCept

que en los de control; la tasa más alta se registró en el grupo de CellCept tratado con 3

g/día. Así pues, las tasas de rechazo agudo pueden ser subestimaciones, sobre todo en el

grupo que recibió 3 g/día de CellCept.

Estudios de trasplante renal

Incidencia del fracaso terapéutico

(rechazo demostrado mediante biopsia o terminación temprana por cualquier causa)

Estudio EE.UU.*

(n = 499 pacientes)

CellCept

2 g/día

(n = 167 pacientes)

CellCept

3 g/día

(n = 166 pacientes)

Azatioprina

1-2 mg/kg/día

(n = 166 pacientes)

Tasa total de

fracaso terapéutico

31,1%

31,3%

47,6%

Terminación

temprana sin

rechazo agudo

previo**

9,6%

12,7%

6,0%

Rechazo

demostrado

mediante biopsia

durante el

tratamiento

19,8%

17,5%

38,0%

* Inducción con globulina antitimocítica/MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides

** No están incluidos el fallecimiento del paciente y la pérdida del injerto como causa de

terminación temprana del estudio

Estudio

Europa/Canadá/Australia*

(n = 503 pacientes)

CellCept

2 g/día

(n = 173 pacientes)

CellCept

3 g/día

(n = 164 pacientes)

Azatioprina

100-150 mg/día

(n = 166 pacientes)

Tasa total de fracaso

terapéutico

38,2%

34,8%

50,0%

Terminación temprana sin

rechazo agudo previo**

13,9%

15,2%

10,2%

Rechazo demostrado

mediante biopsia durante

el tratamiento

19,7%

15,9%

35,5%

* MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides

** No están incluidos el fallecimiento del paciente y la pérdida del injerto como causa de

terminación temprana del estudio

Estudio Europa*

(n = 491 pacientes)

CellCept

2 g/día

(n = 165 pacientes)

CellCept

3 g/día

(n = 160 pacientes)

Placebo

(n = 166 pacientes)

Tasa total de

fracaso terapéutico

30,3%

38,8%

56,0%

Terminación

temprana sin

rechazo agudo

previo**

11,5%

22,5%

7,2%

Rechazo

demostrado

mediante biopsia

17,0%

13,8%

46,4%

durante el

tratamiento

* MMF o placebo/ciclosporina/corticosteroides

** No están incluidos el fallecimiento del paciente y la pérdida del injerto como causa de

terminación temprana del estudio

En el cuadro siguiente se presenta la incidencia acumulativa de pérdida del injerto y

fallecimiento del paciente a los 12 meses. No se apreció ninguna ventaja de CellCept en

cuanto a pérdida del injerto y fallecimiento del paciente. Numéricamente se alcanzaron

mejores resultados en los pacientes tratados con CellCept en una dosis de 2 g/día o 3 g/día

que en los pacientes de control de los tres estudios. En dos de los tres estudios se

registraron mejores resultados con 2 g/día que con 3 g/día de CellCept. En los pacientes de

todos los grupos que terminaron el tratamiento precozmente, el resultado en cuanto a

pérdida del injerto y fallecimiento al cabo de 1 año fue desfavorable.

Estudios de trasplante renal

Incidencia acumulativa y combinada de pérdida del injerto y muerte del paciente a los 12

meses

Estudio

CellCept

2 g/día

CellCept

3 g/día

Control

(azatioprina o

placebo)

EE.UU.

8,5%

11,5%

12,2%

Europa/Canadá/Australia

11,7%

11,0%

13,6%

Trasplante cardíaco

Se realizó un estudio de doble ciego, aleatorizado y multicéntrico, con comparación de

grupos

paralelos,

en receptores de

trasplante

cardíaco

primario.

cifra

total

pacientes incluidos en el estudio fue de 650; 72 no recibieron el fármaco ensayado en

ningún momento y 578 lo recibieron. Se administró a los pacientes 1,5 g de CellCept dos

veces al día (n = 289) o 1,5-3 mg/kg/día de azatioprina (n = 289) en asociación con

ciclosporina o corticosteroides como tratamiento inmunodepresor de mantenimiento. Las dos

variables principales de valoración de la eficacia fueron: 1) proporción de pacientes que, tras

el trasplante, sufrieron al menos un episodio de rechazo endomiocárdico demostrado

mediante biopsia con afectación hemodinámica, fueron retrasplantados o fallecieron dentro

primeros

meses

proporción

pacientes

fallecieron

fueron

retrasplantados durante los primeros 12 meses tras el trasplante. Se efectuó el seguimiento

de los pacientes que habían abandonado prematuramente el tratamiento con el fin de

registrar si se producía el rechazo del aloinjerto durante un periodo de 6 meses o el

fallecimiento durante un período de 1 año.

1. Rechazo: No se detectó ninguna diferencia entre CellCept y azatioprina (AZA) en cuanto

rechazo

demostrado

mediante

biopsia

afectación

hemodinámica

(ver

cuadro

siguiente).

Rechazo a los 6 meses

Todos los pacientes

Pacientes tratados

n = 323

CellCept

n = 327

n = 289

CellCept

n = 289

Rechazo demostrado

mediante biopsia con

afectación hemodinámica*

121 (38%)

120 (37%)

100 (35%)

92 (32%)

* Afectación hemodinámica se produjo en caso de darse alguno de los criterios siguientes:

presión de enclavamiento capilar pulmonar

20 mm o aumento del 25%; índice cardíaco <

2,0 l/min/m

o disminución del 25%; fracción de expulsión

30%; saturación de oxígeno de

la arteria pulmonar

60% o disminución del 25%; presencia de galope ventricular (S3);

fracción de expulsión

20% o disminución del 25%; necesidad de apoyo inotrópico para

controlar el estado clínico.

2. Supervivencia: No hubo diferencias estadísticamente significativas de fallecimientos y

retrasplantes entre los pacientes de los estudios que recibieron MMF y los tratados con AZA.

En los pacientes que recibieron la medicación en estudio, el límite inferior del intervalo de

confianza del 97,5% de la diferencia de fallecimientos y retrasplantes era de 0,9 al cabo de 1

año, lo cual indica que el MMF fue superior a la AZA en estos pacientes (ver cuadro

siguiente).

Muerte o retrasplante al cabo de 1 año

Todos los pacientes

Pacientes tratados

n = 323

CellCept

n = 327

n = 289

CellCept

n = 289

Muerte o retrasplante

49 (15,2%)

42 (12,8%)

33 (11,4%)

18 (6,2%)

Diferencia ponderada de

los tratamientos

2,6%

5,3%

Límite inferior del intervalo

de confianza del 97,5%

unilateral

-2,5%

+0,9%

Trasplante hepático

En 16 centros de EE.UU., 2 de Canadá, 4 de Europa y 1 de Australia, se realizó un estudio

de doble ciego, aleatorizado y multicéntrico, con comparación de grupos paralelos, en

receptores de un trasplante hepático primario. La cifra total de pacientes incluidos era de

565, de los que 564 recibieron el medicamento en estudio. Se les administró 1 g de CellCept

i.v. dos veces al día hasta 14 días seguido de 1,5 g de CellCept oral dos veces al día, o 1-2

mg/kg/día de azatioprina i.v. seguido de 1-2 mg/kg/día de azatioprina oral, en asociación con

ciclosporina y corticosteroides como tratamiento inmunodepresor de mantenimiento. Las dos

variables principales de valoración fueron: 1) proporción de pacientes que experimentaban

más

episodios

rechazo

demostrados

mediante

biopsia

tratados

muerte/retrasplante en los 6 primeros meses tras el trasplante y 2) proporción de pacientes

que experimentaban pérdida del injerto (muerte o retrasplante) en los primeros 12 meses

tras el trasplante. Durante 1 año se efectuó el seguimiento de los pacientes que habían

abandonado prematuramente el tratamiento con el fin de registrar si se producía el rechazo

del aloinjerto o la pérdida del injerto (muerte o retrasplante). Resultados: En los análisis

principales (población con intención de tratar), CellCept en asociación con corticosteroides y

ciclosporina fue superior a la azatioprina para prevenir el rechazo agudo (p = 0,025) y

equivalente a la azatioprina en la supervivencia.

Rechazo a los 6 meses/

Muerte o retrasplante al cabo de 1 año

n = 287

CellCept

n = 278

Rechazo demostrado

mediante biopsia y tratado

a los 6 meses

137 (47,7%)

107 (38,5%)

Muerte o retrasplante al

cabo de 1 año

42 (14,6%)

41 (14,7%)

Tratamiento del rechazo refractario

Se realizó un estudio comparativo, abierto y aleatorizado con MMF en una dosis de 3 g/día y

corticosteroides por vía i.v. en 150 pacientes que habían sido sometidos a trasplante renal y

presentaban rechazo celular agudo y refractario del aloinjerto. La variable principal de

valoración era la proporción de pacientes todavía vivos con el injerto funcionante 6 meses

después de iniciado el estudio.

Resultados: La incidencia de pérdida del injerto en el grupo de control fue inesperadamente

bajo. El análisis principal, basado en la prueba de la razón de probabilidad secuencial,

mostraba una tendencia hacia una mayor supervivencia del injerto en el grupo de MMF (p =

0,081). Un análisis secundario, en el que se aplicó la prueba de Cochran-Mantel-Haenzel

(no ajustada por monitorización secuencial), indicaba una reducción del 45% en la incidencia

de pérdida del injerto o fallecimiento después de 6 meses de iniciado el estudio en el grupo

de MMF (p = 0,062).

Pérdida del injerto o muerte a los 6 meses

Corticosteroides i.v.

n = 73

CellCept

n = 77

Pérdida del injerto o muerte

a los 6 meses

19 (26,0%)

11 (14,3%)

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

La farmacocinética del MMF se ha estudiado en receptores de un trasplante renal, cardíaco

y hepático.

En general, el perfil farmacocinético del MPA es similar en los receptores de un trasplante

renal o cardíaco. En el postrasplante inmediato, los receptores de un trasplante hepático

tratados

dosis

oral

intravenosa

presentan

concentraciones de MPA similares a las de los receptores de un trasplante renal tratados

con una dosis oral o i.v. de 1 g de MMF.

Absorción

Tras su administración oral o i.v., el MMF se absorbe rápida y ampliamente y sufre una

metabolización presistémica completa a MPA, su metabolito activo. La biodisponibilidad

media del MMF tomado por vía oral, determinada a partir del ABC de MPA, es del 94% con

respecto a la alcanzada tras su administración i.v. El MMF es detectable sistémicamente

durante la infusión i.v.; en cambio, tras su administración oral permanece por debajo del

límite de cuantificación (0,4

g/mL).

En el postrasplante inmediato (< 40 días), los receptores de un trasplante renal, cardíaco o

hepático presentaban valores medios de ABC y C

máx

de MPA en torno al 30% y el 40%,

respectivamente,

menores

postrasplante

tardío

(3-6

meses

después

trasplante). Tras la infusión i.v. a la velocidad recomendada de 1 g de CellCept dos veces al

día a receptores de un trasplante renal, el ABC de MPA en el postrasplante inmediato era

comparable al observado tras la administración oral. En los receptores de un trasplante

hepático, la administración i.v. de 1 g de CellCept dos veces al día, seguida de 1,5 g por vía

oral dos veces al día, se tradujo en unos valores de ABC de MPA similares a los observados

en los receptores de un trasplante renal tratados con 1 g de CellCept dos veces al día.

Los alimentos no influían en el grado de absorción (ABC de MPA) del MMF administrado en

dosis de 1,5 g dos veces al día a receptores de un trasplante renal. En cambio, la C

máx

MPA disminuía en un 40% en presencia de alimentos.

Equivalencia de las formulaciones orales

Se ha evaluado la bioequivalencia de las formulaciones de administración oral de CellCept.

Se ha demostrado que 2 comprimidos de 500 mg son bioequivalentes a 4 cápsulas de 250

Distribución

Habitualmente, se observan aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA

al cabo de 6-12 horas de la administración, lo cual denota la existencia de recirculación

enterohepática. Con la administración simultánea de colestiramina (4 g tres veces al día), el

ABC de MPA disminuye en torno al 40%, lo que es indicativo de una interrupción de la

recirculación enterohepática.

En concentraciones clínicamente relevantes, la unión del MPA a la albúmina plasmática es

del 97%.

Metabolismo

El MPA es conjugado principalmente por la glucuronil-transferasa (isoforma UGT1A9) para

formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). In vivo, el MPAG vuelve a

convertirse en MPA libre durante la recirculación enterohepática. También se forma un

acilglucurónido (AcMPAG) menor. El AcMPAG es farmacológicamente activo y se sospecha

que es responsable de algunos efectos secundarios del MMF (diarrea, leucopenia).

Eliminación

Tras la administración oral de MMF radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada

era completa; un 93% de la dosis se recuperaba en la orina y un 6% en las heces. La mayor

parte (aproximadamente un 87%) de la dosis se excreta con la orina en forma de MPAG. La

cantidad de fármaco excretada con la orina en forma de MPA es insignificante (< 1% de la

dosis).

En las concentraciones habituales con el uso clínico de CellCept, el MPA y el MPAG no se

eliminan por hemodiálisis. En cambio, sí se eliminan pequeñas cantidades de MPAG cuando

sus concentraciones plasmáticas son altas (> 100 µg/ml). Al interferir en la circulación

enterohepática del medicamento, secuestradores del ácido biliar, como la colesteramina,

reducen el ABC de MPA (ver 2.7 Sobredosis).

La disposición del MPA depende de varios transportadores. Polipéptidos transportadores de

aniones orgánicos (OATP) y la proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos

(MRP2) intervienen en la disposición del MPA; las isoformas de los OATP, la MRP2 y la

proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados a la

excreción biliar de glucurónidos. La proteína 1 asociada a la resistencia a múltiples fármacos

(MDR1) también puede transportar el MPA, aunque parece ser que su contribución se limita

al proceso de absorción. En el riñón, el MPA y sus metabolitos interactúan potentemente

con los transportes de aniones orgánicos renales.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal grave

En un estudio con dosis orales únicas de MMF (6 sujetos por grupo), los valores medios del

ABC de MPA en los pacientes con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular <

25 ml/min/1,73 m

) fueron un 28-75% más altos que los valores medios en individuos sanos

normales o en pacientes con menor grado de insuficiencia renal. Sin embargo, el valor

medio del ABC de MPAG tras una dosis única fue 3-6 veces más alto en los pacientes con

insuficiencia renal grave que en los que presentaban insuficiencia renal leve o en los

voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG.

estudiado

administración

dosis

múltiples

pacientes

insuficiencia renal crónica grave.

Pacientes con retardo funcional del injerto renal

En los pacientes con retardo funcional del injerto renal, el valor medio del ABC

0-12

de MPA

era comparable al observado en los pacientes sin un retardo tal. Es posible que se produzca

un aumento transitorio de la fracción libre y de la concentración plasmática de MPA en los

pacientes con retardo funcional del injerto renal. Ahora bien, no parece ser necesario ajustar

la dosis de CellCept (ver 2.2.1 Pautas posológicas especiales). El valor medio del ABC

0-12

MPAG era 2-3 veces mayor que en los pacientes sin retardo funcional del injerto renal.

En los pacientes con trasplante renal primario no funcionante se produjo acumulación

plasmática de MPAG; de MPA no se produjo acumulación o ésta fue mucho menor.

Pacientes con insuficiencia hepática

general,

características

farmacocinéticas

MPAG

experimentaron

relativamente pocos cambios por lesiones del parénquima hepático tras la administración

oral o i.v. de MMF a voluntarios con cirrosis alcohólica. Los efectos de la hepatopatía en

estos procesos dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Es

posible que una hepatopatía con afectación predominantemente biliar, como la cirrosis biliar

primaria, pueda tener un efecto diferente.

Ancianos (

65 años)

No se ha realizado una evaluación cabal de la farmacocinética en los ancianos.

Datos preclínicos sobre seguridad

Los sistemas hematopoyético y linfático fueron los más afectados en los estudios de

toxicología efectuados con el MMF en ratas, ratones, perros y primates. Estos efectos se

produjeron con una exposición sistémica equivalente o inferior a la exposición clínica con la

dosis recomendada de 2 g/día para los receptores de un trasplante renal. En el perro se

observaron efectos gastrointestinales con una exposición sistémica equivalente o inferior a

la exposición clínica con las dosis recomendadas. También se observaron en los primates

efectos gastrointestinales y renales indicativos de deshidratación con la dosis más alta

(exposición sistémica equivalente o superior a la exposición clínica). La toxicidad preclínica

del MMF parece concordar con los efectos adversos observados en los estudios clínicos

humanos, los cuales aportan ahora una información toxicológica más relevante para los

pacientes (ver 2.6 Reacciones adversas).

Trastornos de la fertilidad

El MMF no afectaba a la fertilidad de ratas macho en dosis orales de hasta 20 mg/kg/día. La

exposición sistémica con esta dosis es 2-3 veces superior a la exposición clínica con la

dosis clínica recomendada de 2 g/día en los receptores de un trasplante renal y 1,3-2 veces

mayor que la exposición clínica con la dosis clínica recomendada de 3 g/día en los

receptores de un trasplante cardíaco. En un estudio de la fertilidad y la reproducción en

ratas hembra, dosis orales de 4,5 mg/kg/día causaron malformaciones (anoftalmía, agnatia e

hidrocefalia) en la primera generación de crías en ausencia de toxicidad en las madres. La

exposición sistémica con esta dosis representaba unas 0,5 veces la exposición clínica con la

dosis clínica recomendada de 2 g/día en los receptores de un trasplante renal y unas 0,3

veces la exposición clínica con la dosis clínica recomendada de 3 g/día en los receptores de

un trasplante cardíaco. Ni en las madres ni en la generación siguiente se observaron efectos

sobre la fertilidad y la reproducción.

Teratogenicidad

En estudios teratológicos en ratas y conejos se produjeron resorción fetal y malformaciones

en las ratas con una dosis de 6 mg/kg/día (anoftalmía, agnatia e hidrocefalia) y en los

conejos con una dosis de 90 mg/kg/día (anomalías cardiovasculares y renales, como ectopia

cardíaca y ectopia renal, así como hernia diafragmática y umbilical), en ausencia de

toxicidad en las madres. La exposición sistémica con esta dosis es aproximadamente

equivalente o inferior a 0,5 veces la exposición clínica con la dosis clínica recomendada de 2

g/día en los receptores de un trasplante renal y unas 0,3 veces la exposición clínica con la

dosis clínica recomendada de 3 g/día en los receptores de un trasplante cardíaco ver 2.5.1

Embarazo.

Otros efectos

El MMF no fue tumorígeno en los modelos experimentales. La dosis más alta ensayada en

los estudios de carcinogenicidad en animales fue 2-3 veces superior a la exposición

sistémica (ABC o C

máx

) en los receptores de un trasplante renal con la dosis clínica

recomendada de 2 g/día y 1,3-2 veces superior a la exposición sistémica (ABC o C

máx

) en

los receptores de un trasplante cardíaco con la dosis clínica recomendada de 3 g/día. Los

resultados

pruebas

genotoxicidad

(linfoma/timidina-cinasa

ratón

aberraciones cromosómicas en micronúcleos de ratón) mostraban la posibilidad de que el

MMF cause inestabilidad cromosómica en dosis fuertemente citotóxicas. Otros ensayos de

genotoxicidad (mutación bacteriana, conversión génica y reconversión mitótica en levadura

aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino) no revelaron actividad

mutágena.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con EXP

en el envase.

Administración oral de CellCept

demostrado

micofenolato

mofetilo

tiene

efectos

teratógenos

(ver

2.5.2

Embarazo), en consecuencia, los comprimidos recubiertos y las cápsulas de CellCept no

deben triturarse ni abrirse. Los pacientes deben evitar la inhalación o el contacto de la piel o

las mucosas con el polvo contenido en las cápsulas de CellCept. En caso de contacto,

lávese la parte afectada con abundante agua y jabón; los ojos deben enjuagarse con agua

corriente.

Todo producto no utilizado y todo material de desecho deben eliminarse según la normativa

local pertinente.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de octubre de 2017.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

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8-3-2018

Mycophenolate mofetil, mycophenolic acid

Mycophenolate mofetil, mycophenolic acid

Mycophenolate mofetil, mycophenolic acid (Active substance: mycophenolate mofetil or mycophenolic acid) - Centralised - Art 28 - (PSUR - Commission Decision (2018)1540 of Thu, 08 Mar 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/PSUSA/10550/201705

Europe -DG Health and Food Safety