BRILINTA

Información principal

  • Denominación comercial:
  • BRILINTA
  • Dosis:
  • 90 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • BRILINTA
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m12044b01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

BRILINTA®

(ticagrelor)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

90 mg

Presentación:

Estuche por 3 ó 6 blísteres de PVC/PVDC/AL

con 10 comprimidos recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

ASTRAZENECA U.K. LIMITED, LUTON, REINO

UNIDO.

Fabricante, país:

ASTRAZENECA AB, SODERTALJE, SUECIA.

Número de Registro Sanitario:

M-12-044-B01

Fecha de Inscripción:

23 de marzo de 2012

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene:

Ticagrelor

90,0 mg

Manitol

126,0 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 ºC.

Indicaciones terapéuticas:

BRILINTA, administrado conjuntamente con ácido acetilsalicílico (AAS), está indicado

para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con:

Síndromes coronarios agudos (ACS) o

Antecedentes de infarto de miocardio (IM)

y alto riesgo de desarrollar un

acontecimiento aterotrombótico.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Hemorragia patológica activa.

Antecedentes de hemorragia intracraneal.

Insuficiencia hepática grave.

La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes de

CYP3A4

(por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y

atazanavir) está

contraindicada,

debido

co-administración

puede

llevar

aumento

considerable en la exposición a ticagrelor.

Precauciones:

Ver Advertencias.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Riesgo de hemorragia

ticagrelor

pacientes

alto

riesgo

conocido

hemorragia

debe

sopesarse

frente a su beneficio en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos.

está

clínicamente

indicado,

ticagrelor

debe

emplearse

precaución

siguientes grupos de pacientes:

Pacientes con propensión a las hemorragias (por ejemplo, debido a un traumatismo

reciente, cirugía reciente, trastornos de coagulación, hemorragia

digestiva activa o

reciente). El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes

con hemorragia

patológica activa, en aquellos con antecedentes de hemorragia

intracraneal y en

pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes

administración

concomitante

medicamentos

pueden

aumentar

riesgo

de hemorragia

(por

ejemplo,

fármacos

antiinflamatorios

esteroideos (AINE), anticoagulantes orales y/o fibrinolíticos) en el plazo de 24 horas

para la administración de ticagrelor.

No existen datos en pacientes con ticagrelor en relación al beneficio hemostático de las

transfusiones de plaquetas; la presencia de ticagrelor circulante puede inhibir a las

plaquetas transfundidas. Dado que la administración concomitante de ticagrelor con

desmopresina no redujo el tiempo de sangrado, es improbable que la desmopresina

sea eficaz para el manejo de acontecimientos hemorrágicos clínicos.

tratamiento

antifibrinolítico

(ácido

aminocaproico

ácido

tranexámico)

tratamiento

factor

recombinante

VIIa

pueden

aumentar

hemostasia.

tratamiento con ticagrelor puede reanudarse después de haber identificado y controlado

la causa de la hemorragia.

Cirugía

Se debe advertir a los pacientes que informen a su médico y dentista de que están

tomando ticagrelor antes de programar cualquier cirugía y antes de tomar cualquier

medicamento nuevo.

En los pacientes del estudio PLATO sometidos a un injerto de derivación de arteria

coronaria (IDAC), ticagrelor presentó más hemorragias que clopidogrel cuando se

interrumpió 1 día antes de la cirugía pero obtuvo una tasa de hemorragias graves

similar

a la de clopidogrel después de la interrupción del tratamiento 2 o más días

antes de la

cirugía. Si un paciente va a someterse a una intervención quirúrgica

programada y no se requiere un efecto antiagregante plaquetario, debe suspenderse el

tratamiento con

ticagrelor 5 días antes de la intervención.

Pacientes con ictus isquémico previo

Se puede tratar a los pacientes con SCA con ictus isquémico previo con Brilinta hasta

12 meses (estudio PLATO).

En PEGASUS, no se incluyeron pacientes con antecedentes de IM con ictus isquémico

previo. Por tanto, a falta de datos, no se recomienda el tratamiento más allá de un año

en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

experiencia

limitada

ticagrelor

pacientes

insuficiencia

hepática

moderada, por tanto, se aconseja precaución en estos pacientes.

Pacientes con riesgo de acontecimientos de bradicardia

Al haberse observado pausas ventriculares, en su mayoría asintomáticas, en un

estudio

clínico

previo,

pacientes

mayor

riesgo

acontecimientos

bradicardia

decir,

pacientes

marcapasos

presenten

síndrome

disfunción de nódulo

sinusal, bloqueo AV de 2º o 3º grado, o síncope relacionado con

bradicardia) fueron

excluidos de los estudios principales en los que se evaluó la

seguridad y la eficacia de ticagrelor. Por consiguiente, debido a la experiencia clínica

limitada, se recomienda

administrar ticagrelor con precaución en esos pacientes.).

Además,

debe

tener

precaución

cuando

administre

ticagrelor

forma

concomitante con medicamentos conocidos por inducir bradicardia. Sin embargo, no se

observó ninguna evidencia de reacciones adversas clínicamente significativas en el

estudio PLATO tras la administración concomitante de uno o más medicamentos

conocidos por inducir bradicardia (por ejemplo, 96% betabloqueantes, 33% antagonistas

de los canales de calcio, diltiazem y verapamilo y 4% digoxina).

Durante

subestudio

Holter

PLATO,

más

pacientes

presentaron

pausas

ventriculares ≥3 segundos con ticagrelor que con clopidogrel durante la fase aguda de

su SCA. El aumento de pausas ventriculares detectadas mediante Holter con ticagrelor

fue mayor en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) que en la población

general del estudio durante la fase aguda de SCA, pero no después de un mes con

ticagrelor, ni en comparación con clopidogrel. No se produjeron consecuencias clínicas

adversas asociadas a dicho desequilibrio (incluyendo síncope o la implantación de un

marcapasos) en esta población de pacientes.

Disnea

La disnea se notificó en pacientes tratados con ticagrelor. La disnea normalmente es de

intensidad leve o moderada y a menudo desaparece sin necesidad de interrumpir el

tratamiento. Los pacientes con asma/enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

pueden presentar un aumento del riesgo absoluto de padecer disnea con ticagrelor.

Ticagrelor debe emplearse con precaución en pacientes con antecedentes de asma y/o

EPOC. No se ha determinado el mecanismo. Si un paciente informa sobre la aparición,

prolongación

empeoramiento

disnea,

debe

realizarse

investigación

exhaustiva y, si no es tolerado, debe interrumpirse el tratamiento con ticagrelor. Para

consultar más detalles.

Aumentos de creatinina

Los niveles de creatinina pueden aumentar durante el tratamiento con ticagrelor. No se

ha determinado el mecanismo. Debe controlarse la función renal de acuerdo con la

práctica médica habitual. En pacientes con SCA, se recomienda que también se

controle la función renal un mes después de comenzar el tratamiento con ticagrelor,

prestando especial atención a los pacientes ≥75 años, pacientes con insuficiencia renal

moderada/grave y aquellos que estén recibiendo tratamiento concomitante con un

antagonista del receptor de la angiotensina (ARA).

Aumento del ácido úrico

Puede darse hiperuricemia durante el tratamiento con ticagrelor. Se aconseja tener

precaución en pacientes con antecedentes de hiperuricemia o artritis gotosa. Como

medida

precaución,

recomienda

ticagrelor

pacientes

nefropatía

por ácido úrico.

Otros

En función de la relación observada en PLATO entre la dosis de mantenimiento de

eficacia

relativa

ticagrelor

comparación

clopidogrel,

recomienda

administración

concomitante

ticagrelor

dosis

altas

mantenimiento de AAS (>300 mg).

Interrupción prematura

interrupción

prematura

cualquier

tratamiento

antiagregante

plaquetario,

incluyendo Brilinta, puede aumentar el riesgo de muerte cardiovascular (CV) o IM

debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, se debe evitar la

interrupción prematura del tratamiento.

Efectos indeseables:

Resumen del perfil de seguridad

Se ha evaluado el perfil de seguridad de ticagrelor en dos grandes ensayos de

resultados de fase 3 (PLATO y PEGASUS) incluyendo a más de 39.000 pacientes.

En PLATO, los pacientes que recibieron ticagrelor tuvieron una mayor incidencia de

suspensión

tratamiento

debido

acontecimientos

adversos

aquellos

recibieron clopidogrel (7,4% frente a 5,4%). En PEGASUS, los pacientes que recibieron

ticagrelor

tuvieron

mayor

incidencia

suspensión

tratamiento

debido

acontecimientos adversos en comparación con el tratamiento con AAS solo (16,1% para

ticagrelor 60 mg con AAS frente a 8,5% para el tratamiento con AAS solo). Las

reacciones adversas notificadas con más frecuencia en pacientes tratados con ticagrelor

fueron hemorragia y disnea.

Tabla de reacciones adversas

Se han identificado las siguientes reacciones adversas tras los estudios o se han

notificado en experiencias post-comercialización con ticagrelor (Tabla 1).

Las reacciones adversas se indican según la Clasificación de Órganos y Sistemas

(SOC)

de MedDRA. Dentro de cada SOC, las reacciones adversas se ordenan por

frecuencia.

La frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente

convención:

muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes

(≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no

conocida

(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla

Reacciones

adversas

según

frecuencia

Sistema

Clasificación de Órganos (SOC)

Clasificación

por

órganos y sistemas

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Neoplasias benignas,

malignas

y

sin

especificar

(incluyendo

quistes y pólipos)

Hemorragias

tumorales

Trastornos sanguíneos

y del sistema linfático

Hemorragias

trastornos

sanguíneos

Trastornos

del

sistema inmunológico

Hipersensibilidad

incluyendo

angioedema

Trastornos

del

metabolismo

y

de

la

nutrición

Hiperuricemia

Gota/Artritis gotosa

Trastornos

psiquiátricos

Confusión

Trastornos del sistema

nervioso

Mareos,

Síncope,

Dolor

cabeza

Hemorragia

intracraneal

Trastornos oculares

Hemorragia ocular

Trastornos del oído y

del laberinto

Vértigo

Hemorragia

oído

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos

respiratorios,

torácicos

y mediastínicos

Disnea

Hemorragias

sistema respiratorio

Trastornos

gastrointestinales

Hemorragia

gastrointestinal

Diarrea,

Náuseas,

Dispepsia,

Estreñimiento

Hemorragia

retroperitoneal

Trastornos de la piel y

del tejido subcutáneo

Hemorragias

subcutáneas

dérmicas

Exantema, Prurito

Trastornos

musculoesqueléticos

del

tejido

conectivo

y

del hueso

Hemorragias

musculares

Trastornos

renales

y

urinarios

Hemorragia

tracto urinario

Trastornos

del

aparato reproductor y

de la mama

Hemorragias

aparato reproductor

Exploraciones

complementarias

Aumento

creatinina sérica

Lesiones

traumáticas,

intoxicaciones

y

complicaciones

de

procedimientos

terapéuticos

Hemorragia

después

procedimiento,

Hemorragias

traumáticas

por ejemplo, hemorragia por cáncer de vejiga, cáncer gástrico, cáncer de

colon

por ejemplo, aumento de la tendencia a sufrir hematomas, hematomas

espontáneos, diátesis hemorrágica

Identificado durante la poscomercialización

Frecuencias derivadas de observaciones en analíticas (aumento del ácido

úrico > límite superior de normalidad

desde el valor basal por debajo o

dentro del rango de referencia. Aumento de la creatinina >50% desde valor

basal.) y

no de la mera frecuencia de notificación de acontecimientos

adversos.

por ejemplo, hemorragia conjuntival, retinal, intraocular

por ejemplo, epistaxis, hemoptisis

por ejemplo, hemorragia gingival, hemorragia rectal, hemorragia por úlcera

gástrica

por ejemplo, equimosis, hemorragia cutánea, petequias

por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular

por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica

ejemplo,

hemorragia

vaginal,

hematospermia,

hemorragia

posmenopáusica

por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática

Descripción de algunas reacciones adversas

Hemorragias

Resultados de hemorragias en el estudio PLATO

En la tabla 2 se muestran

los resultados globales de la frecuencia de

hemorragia ocurridas en el estudio PLATO.

Tabla

Análisis

acontecimientos

hemorrágicos

globales,

estimaciones de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)

Ticagrelor

90

mg

dos

veces al día

N=9.235

lopidogrel

N=9 186

PLATO Mayor Total

11,6

11,2

0,4336

PLATO

Mayor

Mortal/

Potencialmente

Mortal

0 6988

PLATO Mayor no relacionada con un IDAC

0 0264

PLATO

Mayor

relacionadas

procedimiento

0 0058

PLATO Mayor Total + Menor

16,1

14,6

0,0084

PLATO

Mayor

Menor

relacionadas

con un procedimiento

<0 0001

Mayor según la escala TIMI

0,5669

Mayor + Menor según la escala TIMI

11,4

10,9

0,3272

Definiciones de las categorías de hemorragias:

Mayor Mortal/ Potencialmente Mortal: Clínicamente aparente con una disminución de

>50 g/L de hemoglobina o transfusión de ≥4 unidades de hematíes; o mortal; o

intracraneal; o intrapericardial con taponamiento cardíaco; o con shock hipovolémico o

hipotensión grave requiriendo vasopresores o cirugía.

Otros Mayores: Clínicamente aparente con una disminución de 30-50 g/L de

hemoglobina o transfusión de 2-3 unidades de hematíes; o significativamente

discapacitante.

Hemorragia Menor: Requiere intervención médica para parar o tratar la hemorragia.

Mayor según la escala TIMI: Clínicamente aparente con una disminución de >50 g/L

en la hemoglobina o hemorragia intracraneal.

Menor según la escala TIMI: Clínicamente aparente con una disminución de

30-50 g/L de hemoglobina.

* valor p calculado desde el modelo de riegos proporcionales Cox con el grupo de

tratamiento como la única variable explicativa.

Ticagrelor y clopidogrel no se diferenciaron en cuanto a las tasas de hemorragia

PLATO

Mayor

Mortal/Potencialmente

Mortal,

hemorragia

PLATO

Mayor

Total,

Hemorragia Mayor según la escala de TIMI o Hemorragia Menor según la escala de

TIMI (Tabla 2). Sin embargo, hubo más hemorragia PLATO Mayor + Menor combinada

con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Pocos pacientes incluidos en PLATO

presentaron

hemorragias

mortales:

(0,2%)

ticagrelor

(0,3%)

clopidogrel.

Ni la edad, sexo, peso, raza, región geográfica, enfermedades coexistentes, tratamientos

concomitantes y antecedentes clínicos, incluyendo ictus previo o accidente isquémico

transitorio, pronosticaron ni la hemorragia total ni la PLATO Mayor no relacionada con un

procedimiento. Por lo tanto, no se identificó ningún grupo de riesgo concreto para ningún

tipo de hemorragia.

Hemorragia relacionada con un IDAC: En PLATO, 42% de 1.584 pacientes (12% de la

cohorte) que fueron sometidos a un injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC)

presentaron una hemorragia PLATO Mayor Mortal/Potencialmente Mortal sin

diferencia

entre los grupos de tratamiento. La Hemorragia Mortal relacionada con un

IDAC ocurrió

en 6 pacientes de cada grupo de tratamiento.

Hemorragias no relacionadas con un IDAC y hemorragias no relacionadas con un

procedimiento: Ticagrelor y clopidogrel no se diferenciaron en cuanto a las hemorragias

Mayor Mortal/Potencialmente Mortal no relacionadas con un IDAC según definición de

PLATO, pero las hemorragias Mayor Total, Mayor según la escala TIMI y Mayor +

Menor según la escala TIMI, según definición de PLATO, fueron más comunes con

ticagrelor.

forma

similar,

eliminar

todas

hemorragias

relacionadas

procedimientos, hubo más hemorragias con ticagrelor que con clopidogrel (Tabla 2). La

interrupción del tratamiento debido a hemorragia no relacionada con un procedimiento

fue más habitual con ticagrelor (2,9%) que con clopidogrel (1,2%; p<0,001).

Hemorragias

intracraneales:

produjeron

más

hemorragias

intracraneales

relacionadas con un procedimiento con ticagrelor (n=27 hemorragias en 26 pacientes,

0,3%)

clopidogrel

(n=14

hemorragias,

0,2%),

cuales,

hemorragias con ticagrelor y 1 con clopidogrel fueron mortales. No hubo diferencia en

las hemorragias mortales totales.

Resultados de hemorragias en PEGASUS

Tabla

muestran

resultados

generales

acontecimientos

hemorragias en el estudio PEGASUS.

Tabla 3 – Análisis de acontecimientos de hemorragias globales, estimaciones de

Kaplan-Meier a 36 meses (PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg dos

veces

al

día

+

AAS

N=6.958

AAS

solo

N=6.996

Criterios

de

valoración

de

la

seguridad

%KM

Cociente de

riesgo

(IC 95%)

%KM

valor p

Categorías de hemorragias definidas por TIMI

Mayor según la escala TIMI

2,32

(1,68, 3,21)

<0,0001

Mortal

1,00

(0,44, 2,27)

1,0000

1,33

(0,77, 2,31)

0,3130

Otra Mayor según la escala TIMI

3,61

(2,31, 5,65)

<0,0001

Mayor o Menor según la escala

TIMI

2,54

(1,93, 3,35)

<0,0001

Mayor o Menor según la escala

TIMI

precisa

atención

médica

16,6

2,64

(2,35, 2,97)

<0,0001

Categorías de hemorragias definidas por PLATO

PLATO Mayor

2,57

(1,95, 3,37)

<0,0001

Mortal/Potencialmente mortal

2,38

(1,73, 3,26)

<0,0001

Otra PLATO Mayor

3,37

(1,95, 5,83)

<0,0001

PLATO Mayor o Menor

15,2

2,71

(2,40, 3,08)

<0,0001

Definición de las categorías de hemorragias:

Mayor según la escala TIMI: Hemorragia mortal, O cualquier hemorragia intracraneal,

O signos clínicamente manifiestos de hemorragia asociada a caída en la hemoglobina

(Hgb) >50 g/l, o cuando la Hgb no esté disponible, una caída en el hematocrito (Hct)

del 15%.

Mortal: Acontecimiento hemorrágico que conduce directamente a la muerte en el plazo

de 7 días.

HIC: Hemorragia intracraneal.

Otra mayor según la escala TIMI: Hemorragia Mayor según la escala TIMI no mortal y

no HIC.

Menor según la escala TIMI: Clínicamente aparente con un descenso de 30-50 g/l en

la hemoglobina.

Hemorragia

precisa

atención

médica

según

escala

TIMI:

Hemorragia

precisa intervención, O que conduce a hospitalización, O que da lugar a evaluación.

Hemorragia

PLATO

mayor

mortal/potencialmente

mortal:

Hemorragia

mortal,

cualquier hemorragia intracraneal, O hemorragia intrapericardíaca con taponamiento

cardíaco,

choque

hipovolémico

hipotensión

grave

precisa

presores/inotropos o cirugía O clínicamente aparente con disminución >50 g/l en la

hemoglobina, O 2-3 unidades de glóbulos rojos transfundidas.

Otra PLATO mayor: Hemorragia discapacitante significativamente, O clínicamente

aparente con disminución de 30-50 g/l en la hemoglobina, O 2-3 unidades de glóbulos

rojos transfundidas.

PLATO menor: Precisa intervención médica para parar o tratar la hemorragia.

En PEGASUS, la hemorragia mayor según la escala TIMI para ticagrelor 60 mg dos

veces al día fue mayor que para AAS solo. No se observó aumento en el riesgo de

hemorragia para hemorragia mortal y se observó solo un aumento menor en las

hemorragias intracraneales, comparado con el tratamiento con AAS solo. Se dieron

pocos acontecimientos de hemorragias mortales en el estudio, 11 (0,3%) con ticagrelor

60 mg y 12 (0,3%) con el tratamiento con AAS solo. El aumento en el riesgo observado

hemorragia

mayor

según

escala

TIMI

ticagrelor

debió

principalmente a una mayor frecuencia de otras hemorragias mayores según la escala

TIMI motivadas por acontecimientos en la SOC gastrointestinal.

Se observaron patrones hemorrágicos aumentados similares al tipo mayor según la

escala TIMI para las categorías de hemorragias mayor o menor según la escala TIMI y

PLATO mayor y PLATO mayor o menor (ver Tabla 5). La suspensión del tratamiento

debida a hemorragia fue más frecuente con ticagrelor 60 mg comparado con tratamiento

con AAS solo (6,2% y 1,5%, respectivamente). La mayoría de estas hemorragias fueron

de menor gravedad (clasificadas como hemorragias que precisan atención médica

según la escala TIMI), por ejemplo epistaxis, contusiones y hematomas.

El perfil de hemorragias de ticagrelor 60 mg fue constante entre múltiples subgrupos

predefinidos (por ejemplo, por edad, sexo, peso, raza, región geográfica, enfermedades

concomitantes,

tratamiento

concomitante

antecedentes

médicos)

para

acontecimientos de hemorragias del tipo mayor según la escala TIMI, mayor o menor

según la escala TIMI o PLATO mayor.

Hemorragia

intracraneal:

notificaron

espontáneas

tasas

similares

para

ticagrelor

60 mg

y tratamiento

con AAS

solo

(n=13,

0,2% en ambos

grupos

tratamiento). Las HIC traumáticas y procedimentales mostraron un menor aumento con

el tratamiento con ticagrelor 60 mg (n=15, 0,2%) comparado con tratamiento con AAS

solo (n=10, 0,1%). Hubo 6 HIC mortales con ticagrelor 60 mg y 5 HIC mortales con

tratamiento con AAS solo. La incidencia de hemorragia intracraneal fue baja en ambos

grupos de tratamiento dada la comorbilidad significativa y los factores de riesgo CV de

la población en estudio.

Disnea

Disnea, una sensación de falta de aire, se ha notificado en pacientes tratados con

Brilinta. En el estudio PLATO, los acontecimientos adversos (AA) relacionados con la

disnea (disnea, disnea en reposo, disnea de esfuerzo, disnea paroxística nocturna y

disnea nocturna), en conjunto se registró en un 13,8% de los pacientes tratados con

ticagrelor 90 mg dos veces al día y en un 7,8% de los pacientes tratados con

clopidogrel

día.

investigadores

consideraron

disnea

causalmente

relacionada con el tratamiento en el 2,2% de los pacientes tratados con

ticagrelor y en el

0,6% de los tratados con clopidogrel en el estudio PLATO, y pocos

casos

fueron

graves

(0,14%

ticagrelor;

0,02%

clopidogrel).

mayoría

acontecimientos

adversos

disnea

fueron

intensidad

leve

moderada

frecuentemente se resolvieron sin necesidad de suspender el tratamiento.

En comparación con clopidogrel, los pacientes con asma/EPOC tratados con ticagrelor

pueden presentar un aumento del riesgo de experimentar disnea no grave (3,29% con

ticagrelor frente a 0,53% con clopidogrel) y disnea grave (0,38% con ticagrelor frente a

0,00% con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor en la población

global

PLATO.

Ticagrelor

debe

emplearse

precaución

pacientes

antecedentes de asma y/o EPOC.

Aproximadamente el 30% los casos remitieron en el plazo de 7 días. El estudio PLATO

incluía pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva inicial, EPOC o asma; era más

probable que estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, registraran

disnea. Para Brilinta, 0,9% de los pacientes interrumpieron la medicación de estudio

debido a la disnea en comparación con un 0,1% que tomaba clopidogrel. La mayor

incidencia de disnea con Brilinta no está asociada a la aparición o empeoramiento de

una enfermedad cardíaca o pulmonar. Brilinta no afecta las pruebas de la función

respiratoria.

En el estudio PEGASUS se notificó disnea en el 14,2% de los pacientes que recibieron

ticagrelor 60 mg dos veces al día y en el 5,5% de los pacientes que recibieron AAS

solo. Como en el estudio PLATO, la disnea notificada con mayor frecuencia fue leve o

moderada en intensidad. Los pacientes que notificaron disnea tendían a ser personas

más mayores y padecían disnea, EPOC o asma más frecuentemente en los valores

iniciales.

Exploraciones complementarias

Aumentos de ácido úrico: En el estudio PLATO, el ácido úrico sérico aumentó hasta por

encima del límite superior de normalidad en el 22% de los pacientes tratados con

ticagrelor,

frente

pacientes

tratados

clopidogrel.

cifras

correspondientes en el estudio PEGASUS fueron 9,1%, 8,8% y 5,5% con ticagrelor

90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. La media de ácido úrico sérico aumentó en

aproximadamente un 15% con ticagrelor en comparación con casi un 7,5% con

clopidogrel y una vez interrumpido el tratamiento, disminuyó a aproximadamente un

7% con ticagrelor pero no se observaron disminuciones con clopidogrel. En el estudio

PEGASUS, se observó un aumento reversible en los niveles medios de ácido úrico del

6,3% y 5,6% para ticagrelor 90 mg y 60 mg, respectivamente, frente a una disminución

del 1,5% en el grupo de placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa

fue de 0,2% para ticagrelor frente a 0,1% para clopidogrel. Las cifras correspondientes

de gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron 1,6%, 1,5% y 1,1% para

ticagrelor 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras

autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo

del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las

sospechas de reacciones adversas.

Posología y método de administración:

Posología

pacientes

tratados

Brilinta

deben

tomar

también

dosis

baja

mantenimiento de AAS de 75-150 mg, diariamente, a menos que esté expresamente

contraindicado.

Síndromes coronarios agudos

El tratamiento con Brilinta debe iniciarse con una única dosis de carga de 180 mg (dos

comprimidos de 90 mg), para continuar con 90 mg dos veces al día.

Se recomienda continuar el tratamiento con Brilinta 90 mg dos veces al día durante

12 meses en pacientes con SCA a menos que la interrupción esté clínicamente

indicada.

Antecedentes de infarto de miocardio

Brilinta

veces

día

dosis

recomendada

cuando

requiere

tratamiento

ampliado para pacientes con antecedentes de IM de hace al menos un

año y alto riesgo

de un acontecimiento aterotrombótico. El tratamiento se puede iniciar

sin interrupción

como terapia de continuación después del tratamiento inicial de un

año con Brilinta

90 mg u otro inhibidor del receptor de adenosín difosfato (ADP) en pacientes con SCA

con un riesgo alto de sufrir un acontecimiento aterotrombótico. El tratamiento se puede

iniciar también hasta 2 años desde el IM, o en el plazo de un año después de

suspender

el tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP. Hay escasos

datos de eficacia y seguridad de Brilinta más allá de 3 años de tratamiento ampliado.

Si fuera necesario un cambio de tratamiento, la primera dosis de Brilinta se debe

administrar24 horas después de la última dosis del otro medicamento antiagregante

plaquetario.

Dosis olvidada

Deben evitarse también faltas en el tratamiento. El paciente que se olvide de tomar una

dosis de Brilinta, debe tomar sólo un comprimido (su siguiente dosis) a su hora habitual.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay datos

disponibles sobre el tratamiento de los pacientes en diálisis renal y por lo tanto,

ticagrelor no está recomendado en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

Ticagrelor no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave y su uso en

estos pacientes está por lo tanto contraindicado. Hay solo datos escasos disponibles en

pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se recomienda el ajuste de la dosis,

pero ticagrelor se debe tomar con precaución. No es necesario ajustar la dosis en los

pacientes con insuficiencia hepática leve.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ticagrelor en niños menores de 18 años

de edad. No hay datos disponibles.

Forma

administración

Vía oral.

Brilinta puede administrarse con o sin alimentos.

Para

pacientes

pueden

tragar

el(los)

comprimido(s)

entero(s),

comprimidos se pueden triturar en un polvo fino, mezclarse en medio vaso de agua y

beberse inmediatamente. El vaso se debe enjuagar con medio vaso de agua adicional y

beber el contenido. La mezcla también se puede administrar a través de una sonda

nasogástrica (CH8 o mayor). Es importante lavar el interior de la sonda nasogástrica

agua después de la administración de la mezcla.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Ticagrelor es principalmente un sustrato del CYP3A4 y un inhibidor leve del CYP3A4.

Ticagrelor también es un sustrato de la glucoproteína-P (P-gp) y un inhibidor débil de la

P-gp y puede aumentar la exposición a sustratos de la P-gp.

Efectos de otros medicamentos sobre ticagrelor

Medicamentos

metabolizados

CYP3A4

Inhibidores del CYP3A4

Inhibidores potentes del CYP3A4 - La administración concomitante de

ketoconazol y

ticagrelor aumentó la C

máx

y el AUC del ticagrelor 2,4 y 7,3 veces,

respectivamente.

La C

máx

y el AUC del metabolito activo se redujeron en un 89%

y un 56%,

respectivamente.

Cabe

esperar

otros

inhibidores

potentes

CYP3A4

(claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) tengan efectos

similares y por tanto

la administración concomitante de inhibidores potentes del

CYP3A4 con ticagrelor

está contraindicada.

Inhibidores moderados del CYP3A4 - La administración concomitante de

diltiazem y

ticagrelor aumentó la C

máx

en un 69% y el AUC 2,7 veces, y redujo la

máx

metabolito activo en un 38%, sin cambios en el AUC. El ticagrelor no

afectó a las

concentraciones

plasmáticas

diltiazem.

Cabe

esperar

otros

inhibidores

moderados

CYP3A4

(por

ejemplo,

amprenavir,

aprepitant,

eritromicina

fluconazol) tengan un efecto similar y pueden administrarse

también conjuntamente

con ticagrelor.

Inductores del CYP3A

La administración concomitante de rifampicina y ticagrelor redujo la C

máx

y el AUC del

ticagrelor en un 73% y un 86%, respectivamente. La C

máx

del metabolito activo no

varió

y el AUC se redujo en un 46%, respectivamente. Cabe esperar que otros

inductores del

CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) reduzcan

también la

exposición a ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor e

inductores

potentes del CYP3A puede disminuir la exposición y eficacia de ticagrelor,

por tanto no se recomienda su uso concomitante con ticagrelor.

Ciclosporina (inhibidor de la P-gp y el CYP3A)

La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) con ticagrelor aumentó la

y el AUC de ticagrelor 2,3 veces y 2,8 veces, respectivamente. El AUC del

metabolito activo aumentó en un 32% y la C

disminuyó en un 15% en presencia

ciclosporina.

No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de ticagrelor con otros principios

activos que también son inhibidores potentes de la P-gp e inhibidores moderados del

CYP3A4

(por

ejemplo,

verapamilo,

quinidina)

también

pueden

aumentar

exposición de ticagrelor. Si la asociación no puede evitarse, su uso concomitante debe

realizarse con precaución.

Otros

estudios

clínicos

interacciones

farmacológicas

revelado

administración

concomitante

ticagrelor

heparina,

enoxaparina

desmopresina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de ticagrelor o su

metabolito activo, ni sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP en comparación

con el ticagrelor solo. Si están clínicamente indicados, los medicamentos que alteran la

hemostasis deberán ser usados con precaución en combinación con ticagrelor.

Se ha observado un incremento de 2 veces en la exposición de ticagrelor tras el

consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3x200 ml). No se espera

la magnitud de este aumento de la exposición sea clínicamente relevante para la

mayoría de los pacientes.

Efectos de ticagrelor sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por CYP3A4

Simvastatina - La administración concomitante de ticagrelor y simvastatina

aumentó

la C

máx

de la simvastatina en un 81% y el AUC en un 56%, y también aumentó la

máx

del ácido de simvastatina en un 64% y el AUC en un 52%, con

algunos casos

individuales en los que aumentó 2 ó 3 veces. La administración

concomitante de

ticagrelor con dosis de simvastatina superiores a 40 mg diarios

podría provocar

efectos

adversos

simvastatina

debe

sopesarse

frente

beneficios

potenciales.

simvastatina

afectó

concentraciones

plasmáticas

ticagrelor.

Ticagrelor

puede tener

efecto

similar sobre la

lovastatina.

recomienda el uso concomitante de ticagrelor con dosis de simvastatina o lovastatina

mayores de 40 mg.

Atorvastatina - La administración concomitante de atorvastatina y ticagrelor

aumentó

a Cmáx

del ácido de atorvastatina en un 23% y el AUC en un 36%. Se observaron

incrementos similares en el AUC y la C

máx

de todos los metabolitos

del ácido de

atorvastatina. Esos incrementos no se consideran clínicamente

significativos.

puede

excluir

efecto

similar

sobre

otras

estatinas

metabolizadas

CYP3A4.

pacientes

PLATO

recibieron

ticagrelor

tomaron

diversas

estatinas, sin problemas asociados con la seguridad de la estatina en el 93% de la

cohorte de PLATO que tomaban estos medicamentos.

Ticagrelor es un inhibidor leve del CYP3A4. No se recomienda la administración

concomitante

ticagrelor

sustratos

CYP3A4

índices

terapéuticos

estrechos por ejemplo, cisaprida y alcaloides del cornezuelo del centeno) ya que puede

aumentar la exposición a estos medicamentos.

Sustratos de la P-gp (incluyendo la digoxina y ciclosporina)

La administración concomitante de ticagrelor aumentó la C

máx

de la digoxina en un

y el AUC en un 28%. Los niveles mínimos medios de digoxina aumentaron

aproximadamente un 30% con la administración concomitante de ticagrelor con algunos

aumentos máximos individuales de 2 veces. En presencia de digoxina, la C

máx

y el

de ticagrelor y su metabolito activo no se vieron afectados. Por consiguiente, se

recomienda realizar los controles médicos y análisis clínicos pertinentes cuando se

administren medicamentos dependientes de la P-gp con un índice terapéutico estrecho,

como digoxina, de forma concomitante con ticagrelor.

No hubo efecto de ticagrelor sobre los niveles de ciclosporina en sangre. No se ha

estudiado el efecto de ticagrelor sobre otros sustratos de la P-gp.

Medicamentos metabolizados por CYP2C9

administración

concomitante

ticagrelor

tolbutamida

alteró

concentraciones plasmáticas de ninguno de los dos medicamentos, lo que indica que

ticagrelor no es un inhibidor del CYP2C9 y, por tanto, es improbable que altere el

metabolismo

mediado

CYP2C9

medicamentos

como

warfarina

tolbutamida.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de ticagrelor y levonorgestrel y etinilestradiol aumentó

exposición

etinilestradiol

aproximadamente

20%,

pero

alteró

farmacocinética del levonorgestrel. No se prevé que la administración concomitante de

ticagrelor con levonorgestrel y etinilestradiol tenga un efecto clínicamente relevante en

la eficacia de los anticonceptivos orales.

Medicamentos conocidos por inducir bradicardia

Debido a las observaciones de pausas ventriculares, en su mayoría asintomáticas, y

bradicardia,

debe

tener

precaución

cuando

administre

ticagrelor

forma

concomitante con medicamentos conocidos por inducir bradicardia. Sin embargo, no se

observó ninguna evidencia de reacciones adversas clínicamente significativas en el

estudio PLATO tras la administración concomitante de uno o más medicamentos

conocidos por inducir bradicardia (por ejemplo, 96% betabloqueantes, 33% antagonistas

de los canales de calcio, diltiazem y verapamilo y 4% digoxina).

Otros tratamientos concomitantes

estudios

clínicos,

ticagrelor

administró

muchos

casos

junto

AAS,

inhibidores de la bomba de protones, estatinas, betabloqueantes, inhibidores de la

enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de la

angiotensina,

según

fuera

necesario

para

tratamiento

enfermedades

concomitantes

a largo plazo, así como heparina, heparina de bajo peso molecular,

inhibidores de GpIIb/IIIa por vía intravenosa, en tratamientos de corta duración. No se

observó ninguna evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas con

estos

medicamentos.

administración

concomitante

ticagrelor

heparina,

enoxaparina

desmopresina

no tuvo efecto en el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y

tiempo

coagulación

activado

(TCA) ni

la determinación

factor

embargo, debido a

las interacciones farmacodinámicas potenciales, debe tenerse

precaución

administración

concomitante

ticagrelor

medicamentos

conocidos por alterar la

hemostasis.

Debido

notificaciones

anomalías

hemorrágicas

cutáneas

ISRS

(por

ejemplo,

paroxetina, sertralina y citalopram) se recomienda precaución al administrar

ISRS con

ticagrelor, debido a que esto puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Uso en Embarazo y lactancia:

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben tomar métodos anticonceptivos adecuados para

evitar

el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor

Embarazo

No existen datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas o son limitados.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.

Ticagrelor no está recomendado durante el embarazo.

Lactancia

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han demostrado la

excreción de ticagrelor y sus metabolitos activos en la leche. No se puede excluir el

riesgo

para

neonatos/lactantes.

Debe

decidirse

interrumpir

lactancia

interrumpir/abstenerse

tratamiento

ticagrelor,

teniendo

consideración

beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

El ticagrelor no tuvo ningún efecto en la fertilidad masculina ni femenina en animales.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

La influencia de ticagrelor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula

o insignificante. Durante el tratamiento con ticagrelor se han notificado mareos y

confusión. Por lo tanto, los pacientes que experimenten estos síntomas deben tener

precaución mientras conducen o utilizan máquinas.

Sobredosis:

Las dosis únicas de ticagrelor de hasta 900 mg son bien toleradas. La toxicidad

gastrointestinal fue la que limitó la dosis en un estudio sobre dosis únicas crecientes.

Las otras reacciones adversas de importancia clínica que pueden producirse tras una

sobredosis incluyen disnea y asistolias (véase “Reacciones adversas”).

caso

sobredosis

deben

vigilarse

estos

efectos

adversos

potenciales

considerarse

una supervisión del ECG.

No se conoce actualmente ningún antídoto capaz de revertir los efectos de BRILINTA y

se prevé que no será dializable (véase “Advertencias y precauciones especiales de

uso”).

Para tratar una sobredosis conviene seguir la práctica médica convencional

aplicable

localmente. El efecto previsible de una sobredosis de BRILINTA es una

prolongación de

la duración del riesgo hemorrágico asociado con la inhibición de la

agregación

plaquetaria. En caso de hemorragia deben tomarse medidas de apoyo

adecuadas.

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo

farmacoterapéutico:

Inhibidores

agregación

plaquetaria,

excluyendo

heparina, código ATC: B01AC24

Mecanismo de acción

Brilinta contiene ticagrelor, un medicamento que pertenece a la clase química de la

ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP), que es un antagonista oral, de acción directa,

selectivo y de unión reversible de los receptores P2Y

, que previene la activación y

agregación de las plaquetas dependiente de P2Y

mediada por el ADP. Ticagrelor no

previene de la unión del ADP, pero cuando se une al receptor P2Y

previene la

transmisión de señales inducida por el ADP. Dado que las plaquetas participan en la

iniciación

evolución

complicaciones

trombóticas

enfermedad

aterosclerótica, la inhibición de la función plaquetaria ha mostrado reducir el riesgo de

eventos CV tales como muerte, IM o ictus.

Ticagrelor también aumenta los niveles de adenosina endógena locales mediante la

inhibición del transportador equilibrativo de nucleósido-1 (ENT-1).

Se ha documentado que ticagrelor aumenta los siguientes efectos inducidos por la

adenosina en sujetos sanos y en pacientes con SCA: vasodilatación (medida por el

aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y en pacientes con SCA;

cefalea), inhibición de la función plaquetaria (en sangre completa humana in vitro) y

disnea. Sin embargo, no está claramente dilucidada una relación entre los aumentos en

adenosina observados y los resultados clínicos (ej.: morbilidad-mortalidad).

Efectos farmacodinámicos

Inicio de la acción

pacientes

enfermedad

arterial

coronaria

(EAC)

estable

toman

AAS,

ticagrelor presenta un inicio rápido del efecto farmacológico, como refleja la inhibición

de la agregación plaquetaria (IAP) media para ticagrelor a 0,5 horas tras una dosis de

carga de 180 mg de aproximadamente el 41%, con un efecto máximo de IAP del 89%

2-4 horas después de la administración, manteniéndose entre 2-8 horas. El 90% de los

pacientes presentó una IAP prolongada final >70% 2 horas después de administrar la

dosis.

Fin de la acción

Si se programa un procedimiento de IDAC, el riesgo de hemorragia con ticagrelor está

aumentado en comparación con clopidogrel cuando se interrumpe menos de 96 horas

antes del procedimiento.

Datos sobre el cambio de tratamiento

El cambio de clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día produce un aumento

absoluto de la IAP del 26,4% y el cambio de ticagrelor a clopidogrel produce una

disminución absoluta de la IAP del 24,5%. Los pacientes pueden pasar de clopidogrel a

ticagrelor sin interrumpir el efecto de inhibición de la agregación plaquetaria.

Eficacia clínica y seguridad

La evidencia clínica de la eficacia y seguridad de ticagrelor se deriva de dos ensayos de

fase 3:

El estudio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], que compara ticagrelor

con clopidogrel, ambos administrados en combinación con AAS y con

otro tratamiento

de referencia.

estudio

PEGASUS

TIMI-54

[PrEvention

with

TicaGrelor

SecondAry

Thrombotic

Events

High

RiSk

AcUte

Coronary

Syndrome

Patients],

compara ticagrelor combinado con AAS con el tratamiento con AAS solo.

Estudio PLATO (síndromes coronarios agudos)

El estudio PLATO incluyó 18.624 pacientes que presentaban síntomas de angina

inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) o infarto

de miocardio con elevación del segmento ST (IMCEST) en las 24 horas después del

inicio y, en un principio, se controlaron médicamente o con intervención coronaria

percutánea (ICP), o con IDAC.

Eficacia clínica

Con un tratamiento de base con AAS diario, ticagrelor 90 mg dos veces al día mostró

superioridad a clopidogrel 75 mg al día en la prevención de los criterios de valoración

de la eficacia combinados de muerte CV, IM e ictus, con una diferencia debida a la

mortalidad CV y el IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de

clopidogrel (600 mg posible en presencia de ICP) o de 180 mg de ticagrelor.

El resultado apareció pronto (reducción absoluta del riesgo [RAR] 0,6% y reducción del

riesgo relativo [RRR] del 12% a los 30 días), con un efecto del tratamiento constante

durante todo el intervalo de 12 meses, consiguiendo una RAR del 1,9% por año con una

RRR del 16%. Esto sugiere que es apropiado tratar a pacientes con ticagrelor 90 mg

veces al día durante 12 meses. El tratamiento de 54 pacientes con SCA con

ticagrelor

lugar

clopidogrel

evitará

acontecimiento

aterotrombótico;

tratamiento de 91

evitará 1 muerte CV (ver Figura 1 y la Tabla 4).

El efecto del tratamiento con ticagrelor frente a clopidogrel parece ser el mismo en

todos los subgrupos de pacientes, incluyendo peso, género, antecedentes clínicos de

diabetes

mellitus,

accidente

isquémico

transitorio

ictus

hemorrágico

revascularización,

tratamientos

concomitantes

incluyendo

heparinas,

inhibidores

GpIIb/IIIa

e inhibidores

de la

bomba de protones,

diagnóstico

final

episodio

(IMCEST, IMSEST y AI) y el protocolo de tratamiento propuesto en la aleatorización

(invasiva o médica).

Se observó una interacción de los tratamientos débilmente significativa en relación con

la región, según la cual el Hazard ratio (cociente de riesgo, CR) para el criterio de

valoración principal favorece a ticagrelor en el resto del mundo, pero favorece a

clopidogrel en Norteamérica, que representa aproximadamente el 10% de la población

total estudiada (valor p de la interacción = 0,045). Los análisis exploratorios sugieren

una posible asociación con la dosis de AAS, tal, que se observó una eficacia reducida

ticagrelor al aumentar las dosis de AAS. Las dosis diarias crónicas de AAS para

acompañar a Brilinta deben ser de 75-150 mg.

En la Figura 1 se indica el valor estimado del riesgo hasta un primer episodio del

criterio de valoración combinado de la eficacia.

Figura 1 – Análisis del criterio principal de valoración clínica combinado de

muerte CV, IM e ictus (PLATO)

Ticagrelor

redujo

incidencia

criterio

principal

valoración

combinado

comparación con clopidogrel, tanto en los pacientes con AI/IMSEST como en los

pacientes con IMCEST (Tabla 4). Por consiguiente, Brilinta 90 mg dos veces al día

junto con una dosis baja de AAS se puede utilizar en pacientes con SCA (angina

inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [IMSEST] o infarto de

miocardio

elevación

segmento

[IMCEST]);

incluyendo

pacientes

manejados

médicamente,

y aquellos que se manejan

con intervención coronaria

percutánea (ICP) o injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC).

Tabla 4 – Análisis de criterios de valoración principal y secundaria (PLATO)

cagrelor

90

mg

dos veces al

día

(%

de

pacientes

con

acontecimie

ntos)

N=9.333

Clopidogrel

75 mg

una

vez

al

día

(%

pacientes

con

acontecimie

ntos)

N=9.291

RAR

a

(%/año)

RRR

a

(%)

(IC

del

95%)

valor P

Muerte CV, IM (excl.

silente) o ictus

10,9

16 (8, 23)

0,0003

Intención invasiva

10,0

16 (6, 25)

0,0025

Intención médica

11,3

13,2

15 (0,3, 27)

0,0444

Muerte CV

21 (9, 31)

0,0013

IM (excl. IM silente)

16 (5, 25)

0,0045

Ictus

-0,2

-17 (-52, 9)

0,2249

Mortalidad por cualquier

causa,

(excl.

silente) o ictus

11,5

16 (8, 23)

0,0001

Muerte

total,

ictus,

IGR,

AIT,

otros AAT

13,8

15,7

12 (5,19)

0,0006

Mortalidad

cualquier

causa

22 (11, 31)

0,0003

Trombosis

confirmada

del stent

32 (8 49)

0 0123

RAR = reducción absoluta del riesgo; RRR= reducción del riesgo relativo = (1- razón

de riesgos instantáneos) x

100%. Los valores con una RRR negativa indican un aumento del riesgo relativo.

Excluyendo el IM silente.

IGR = isquemia grave recurrente; IR = isquemia recurrente; AIT = accidente isquémico

transitorio; AAT =

acontecimiento arterio trombótico. IM total incluye el IM silente con

fecha de inicio del acontecimiento fijada en la

fecha de diagnóstico.

Valor nominal de significación; todos los demás son formalmente de significación

estadística según un análisis

jerárquico predefinido.

Subestudio genético de PLATO

La determinación del genotipo del CYP2C19 y el ABCB1 en 10.285 pacientes en

PLATO proporcionó asociaciones de los grupos de genotipos con los resultados de

PLATO.

superioridad

ticagrelor

sobre

clopidogrel

reducción

acontecimientos CV mayores no se vio significativamente afectada por el genotipo del

ABCB1 o del CYP2C19 del paciente. Al igual que en el estudio global de PLATO, la

hemorragia PLATO ‘Mayor Total’ no se diferenció entre ticagrelor y clopidogrel, con

independencia del genotipo del CYP2C19 o del ABCB1. La hemorragia PLATO ‘Mayor’

no relacionada con un IDAC aumentó con ticagrelor en comparación con

clopidogrel en

pacientes con uno o más alelos con pérdida de función del CYP2C19,

pero fue similar

al clopidogrel en pacientes sin alelos con pérdida de función.

Criterio de valoración combinado de eficacia y seguridad

El criterio de valoración combinado de eficacia y seguridad (muerte CV, IM, ictus, o

hemorragia ‘Mayor Total’ según la definición del estudio PLATO) indica que el beneficio

en la eficacia de ticagrelor en comparación con el clopidogrel no finaliza por

acontecimientos hemorrágicos graves (RAR 1,4%, RRR 8%, RRI 0,92; p = 0,0257) en

los 12 meses siguientes al SCA.

Seguridad clínica

Subestudio Holter

Para evaluar la aparición de pausas ventriculares y otros episodios arrítmicos durante el

estudio

PLATO,

investigadores

realizaron

monitorización

Holter

a un

subgrupo de casi 3.000 pacientes, obteniéndose registros en casi 2.000 pacientes tanto

en la fase aguda de su SCA como un mes después. La variable principal de interés fue

aparición

pausas

ventriculares

≥3

segundos.

número

pacientes

presentaron

pausas ventriculares fue mayor con ticagrelor (6,0%) que con clopidogrel

(3,5%) en la

fase aguda; el 2,2% y el 1,6%, respectivamente, después de un mes. El

aumento en las pausas ventriculares en la fase aguda del SCA fue más pronunciado en

pacientes con ticagrelor con antecedentes de ICC (9,2% frente a 5,4% en pacientes sin

ICC previa;

para los pacientes con clopidogrel, 4,0% en los que sí tenían frente a 3,6%

en los que no

tenían ICC previa). Este desequilibrio no ocurrió en el primer mes: 2,0%

frente

2,1%

para

pacientes

ticagrelor

antecedentes

ICC,

respectivamente;

3,8%

frente

1,4%

clopidogrel.

produjeron

consecuencias clínicas adversas asociadas a dicho desequilibrio (como la implantación

de un marcapasos) en esta

población de pacientes.

Estudio PEGASUS (antecedentes de infarto de miocardio)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un estudio multicéntrico internacional de

21.162 pacientes, dirigido por acontecimientos, aleatorizado, doble ciego, controlado

por placebo, de grupos paralelos, para evaluar la prevención de los acontecimientos

aterotrombóticos con ticagrelor administrado a 2 dosis (bien 90 mg dos veces al día o

bien 60 mg dos veces al día) combinado con una dosis baja de AAS (75-150 mg),

comparado con tratamiento con AAS solo en pacientes con antecedentes de IM y

factores de riesgo adicionales para aterotrombosis.

Los pacientes fueron elegibles para participar si tenían 50 o más años de edad, con

antecedentes de IM (de 1 a 3 años antes de la aleatorización), y tenían al menos uno de

los siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥65 años, diabetes mellitus

precisa medicación, un segundo IM anterior, evidencia de ECA en múltiples vasos,

disfunción renal crónica en fase no terminal.

pacientes

fueron

considerados

elegibles

tenían

planeado

utilizar

antagonista del receptor de P2Y12, dipiridamol, cilostazol o tratamiento anticoagulante

durante el período del estudio; si tenían un trastorno hemorrágico o antecedentes de

un ictus isquémico o hemorragia intracraneal, un tumor en el sistema nervioso central,

o una anormalidad vascular intracraneal; si habían sufrido hemorragia gastrointestinal

los 6 meses anteriores o una cirugía mayor en los 30 días previos.

Tabla 5 – Análisis de los criterios de valoración

de la eficacia principal y secundario

(PEGASUS)

Ticagrelor 60 mg dos veces al

día +AAS

N = 7.045

AAS

solo

N

=

7.067

valor p

Característica

Pacientes

con

acontecim

ientos

% KM

CR

(IC

95%)

Pacientes

con

acontecimi

entos

% KM

Criterio de valoración principal

Ticagrelor 60 mg dos veces al

día +AAS

N = 7.045

AAS

solo

N

=

7.067

valor p

Característica

Pacientes

con

acontecim

ientos

% KM

CR

(IC

95%)

Pacientes

con

acontecimi

entos

% KM

Combinación

muerte

CV/IM/Ictus

(6,9%)

7,8%

0,84

(0,74,

0 95)

578 (8,2%)

9,0%

0,0043

Muerte CV

(2,5%)

2,9%

0,83

(0,68,

1 01)

210 (3,0%)

3,4%

0,0676

(4,0%)

4,5%

0,84

(0,72,

0 98)

338 (4,8%)

5,2%

0,0314

Ictus

91 (1,3%)

1,5%

0,75

(0,57,

0 98)

122 (1,7%)

1,9%

0,0337

Criterio de valoración secundario

Muerte CV

(2,5%)

2,9%

0,83

(0,68,

1 01)

210 (3,0%)

3,4%

Mortalidad

todas

causas

(4,1%)

4,7%

0,89

(0,76,

1,04)

326 (4,6%)

5,2%

El cociente de riesgo y los valores p se han calculado separadamente para ticagrelor

frente a tratamiento con AAS

solo a partir del modelo de riesgos proporcionales de

Cox con el grupo de tratamiento como única variable

explicativa.

Porcentaje de KM calculado a 36 meses.

Nota: el número de primeros acontecimientos para los componentes de muerte CV,

IM e ictus son el número real de

primeros acontecimientos para cada componente y

no se suman al número de acontecimientos en el criterio de

valoración combinado

(s) Indica significancia estadística.

IC = Intervalo de confianza; CV = Cardiovascular; CR = Cociente de riesgo; KM =

Kaplan-Meier; IM = Infarto de

miocardio; N = Número de pacientes.

Ambos regímenes de 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día de ticagrelor

combinación

fueron

superiores

solo

prevención

acontecimientos aterotrombóticos (criterio de valoración combinado: muerte CV, IM e

ictus), con un efecto del tratamiento consistente a lo largo de todo el período del

estudio, consiguiendo una RRR del 16% y una RAR del 1,27% para ticagrelor 60 mg y

una RRR del 15% y una RAR del 1,19% para ticagrelor 90 mg.

Aunque los perfiles de eficacia de 90 mg y de 60 mg fueron similares, hay evidencia de

que la dosis menor tiene un mejor perfil de tolerabilidad y seguridad en relación con el

riesgo de hemorragia y disnea. Por tanto sólo se recomienda Brilinta 60 mg dos veces al

día administrado concomitantemente con AAS para la prevención de los acontecimientos

aterotrombóticos (muerte CV, IM e ictus) en pacientes con antecedentes de IM y un alto

riesgo de desarrollar un acontecimiento aterotrombótico.

En relación con AAS solo, ticagrelor 60 mg dos veces al día redujo significativamente

criterio de valoración principal combinado de muerte CV, IM e ictus. Cada uno de los

componentes contribuyó a la reducción en el criterio de valoración principal combinado

(RRR de muerte CV del 17%, RRR de IM del 16%, y RRR de ictus del 25%).

La RRR para el criterio de valoración combinado desde el día 1 al día 360 (RRR del 17%) y

desde el día 361 en adelante (RRR del 16%) fue similar. Los datos de eficacia y seguridad

de ticagrelor a partir de 3 años de tratamiento ampliado son limitados.

No hubo evidencia de beneficio (no hubo reducción en el criterio de valoración principal de

muerte CV, IM e ictus, pero sí hubo un aumento de sangrados ‘mayores’) cuando ticagrelor

60 mg dos veces al día se introdujo en pacientes clínicamente estables

> 2 años desde el IM, o más de un año después de dejar el tratamiento previo con el

inhibidor del receptor de ADP.

Seguridad clínica

La tasa de suspensión del tratamiento con ticagrelor 60 mg debido al sangrado y disnea

fue superior en pacientes >75 años (42%) que en pacientes más jóvenes (rango: 23- 31%),

con una diferencia frente a placebo superior al 10% (42% frente al 29%) en >75

años.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar

los resultados de los ensayos realizados con Brilinta en todos los grupos de la

población

pediátrica establecida en la indicación autorizada).

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

El ticagrelor presenta una farmacocinética lineal y la exposición a ticagrelor y al

metabolito

activo (AR-C124910XX) son aproximadamente proporcionales a la dosis hasta 1.260 mg.

Absorción

ticagrelor

absorbe

rápidamente,

mediana

máx

horas

aproximadamente.

formación

principal

metabolito

circulante

AR-C124910XX

(también activo) del ticagrelor es rápida, con una mediana del t

máx

de 2,5 horas

aproximadamente. Tras una dosis única oral de ticagrelor 90 mg en condiciones de

ayuno

en sujetos sanos, la C

máx

es de 529 ng/ml y el AUC es de 3.451 ng

h/ml. Las relaciones

para

metabolito

original

0,28

para

máx

0,42

para

AUC.

farmacocinética de ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con antecedentes de IM fue

en general similar a la de la población con SCA. Basado en un análisis

farmacocinético

poblacional del estudio PEGASUS la mediana de la C

máx

para

ticagrelor fue de 391

ng/ml y el AUC fue de 3.801 ng*h/ml en el estado estacionario

para ticagrelor 60 mg.

Para ticagrelor 90 mg la C

máx

fue de 627 ng/ml y el AUC fue de

6.255 ng*h/ml en el

estado estacionario.

La biodisponibilidad absoluta media del ticagrelor se estimó en un 36%. La ingestión de

una comida rica en grasas aumentó en un 21% el AUC del ticagrelor y redujo en un

2% la C

máx

del metabolito activo pero no tuvo efecto alguno en la C

máx

del ticagrelor ni

en el AUC del metabolito activo. Estos pequeños cambios se consideraron de importancia

clínica mínima; por consiguiente, el ticagrelor se puede administrar con o

sin alimentos.

Ticagrelor así como su metabolito activo son sustratos de la P-gp.

Ticagrelor en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, administrados por vía

oral o administrados a través de una sonda nasogástrica hasta el estómago, tiene una

biodisponibilidad comparable a los comprimidos enteros con respecto al AUC y la Cmáx de

ticagrelor y el metabolito activo. La exposición inicial (0,5 y 1 hora después de la dosis) de

los comprimidos triturados de ticagrelor mezclados con agua fue mayor

en comparación

con la de los comprimidos enteros, con un perfil de concentración generalmente idéntico a

partir de entonces (de 2 a 48 horas).

Distribución

El volumen de distribución en estado de equilibrio del ticagrelor es de 87,5 l. El ticagrelor y

el metabolito activo se unen en un gran porcentaje a las proteínas

plasmáticas humanas

(>99,0%).

Biotransformación

CYP3A4 es el principal enzima responsable del metabolismo del ticagrelor y la

formación

del metabolito activo, y sus interacciones con otros sustratos del CYP3A van

desde la

activación hasta la inhibición.

El principal metabolito del ticagrelor es AR-C124910XX, también es activo según

demuestra

su unión in vitro al receptor P2Y

de ADP en las plaquetas. La exposición

sistémica al

metabolito activo es aproximadamente un 30-40% de la obtenida con ticagrelor.

Eliminación

La principal vía de eliminación del ticagrelor es por metabolismo hepático. Cuando se

administra ticagrelor con marcaje radiactivo, la recuperación media de la radiactividad

de aproximadamente el 84% (57,8% en las heces, 26,5% en orina). La recuperación

ticagrelor y del metabolito activo en la orina fue inferior al 1% de la dosis. La principal vía

de eliminación del metabolito activo probablemente sea por secreción

biliar. La media de

la t

fue de aproximadamente 7 horas para ticagrelor y de 8,5 horas

para el metabolito

activo.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Se observaron exposiciones más altas a ticagrelor (aproximadamente 25% tanto para la

máx

como para el AUC) y al metabolito activo en pacientes de edad avanzada (≥75

años)

con SCA que en pacientes jóvenes según el análisis farmacocinético de la población. Esas

diferencias no se consideran clínicamente significativas.

Población pediátrica

El ticagrelor no se ha evaluado en población pediátrica.

Sexo

Se observaron exposiciones más altas a ticagrelor y al metabolito activo en las mujeres

que en los hombres. Las diferencias no se consideran clínicamente significativas.

Insuficiencia renal

La exposición a ticagrelor fue casi un 20% menor y la exposición al metabolito activo fue

aproximadamente

mayor

pacientes

insuficiencia

renal

grave

(aclaramiento de creatinina <30 ml/min) en comparación con sujetos con una función

renal

normal.

Insuficiencia hepática

La C

máx

y el AUC del ticagrelor fueron un 12% y un 23% mayores en los pacientes con

insuficiencia hepática leve que en sujetos sanos correspondientes, respectivamente, sin

embargo, el efecto IAP de ticagrelor fue similar entre los dos grupos. No se necesita ajuste

de dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve. No se ha estudiado el ticagrelor

en pacientes con insuficiencia hepática grave y no hay información

farmacocinética en

pacientes

insuficiencia

hepática

moderada.

pacientes

tenían

elevación

moderada o grave de una o más pruebas de función hepática en el

momento basal, las

concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron en promedio

similares o ligeramente más

altas en comparación con aquellos sin elevaciones basales.

No se recomienda ajustar la

dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

Origen étnico

Los pacientes de ascendencia asiática tienen una biodisponibilidad media que es un 39%

mayor que la observada en pacientes de raza blanca. Los pacientes que se consideran de

raza negra tuvieron una biodisponibilidad de ticagrelor que fue un 18% menor que los

pacientes de raza blanca, en los estudios de farmacología clínica, la exposición (C

máx

AUC) a ticagrelor en pacientes japoneses fue aproximadamente un 40% mayor (un 20%

tras realizar los ajustes necesarios para tener en cuenta el peso corporal) que en los

pacientes de raza blanca. La exposición en pacientes que se consideran hispanos o latinos

fue similar a la de los blancos.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 30 de abril de 2017.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

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25-9-2018

Brilique (AstraZeneca AB)

Brilique (AstraZeneca AB)

Brilique (Active substance: ticagrelor) - PSUSA - Modification - Commission Decision (2018)6282 of Tue, 25 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1241/PSUSA/2948/201712

Europe -DG Health and Food Safety