Aptivus

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Aptivus
  • Dosis:
  • 250 mg
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Aptivus
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m10047j05
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Aptivus®

(Tipranavir)

Forma farmacéutica:

Cápsula blanda

Fortaleza:

250 mg

Presentación:

Estuche por un frasco de PEAD con 120 cápsulas blandas.

Titular del Registro Sanitario, país:

BOERHINGER INGELHEIM PROMECO S.A. DE C.V.,

CIUDAD DE MÉXICO, MÉXICO.

Fabricante, país:

1.CATALENT PHARMA SOLUTIONS, LLC, FLORIDA,

ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA. Producto terminado

2. ROXANE LABORATORIES INC., OHIO,

ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA. Acondicionador

Número de Registro Sanitario:

M-10-047-J05

Fecha de Inscripción:

29 de marzo de 2010

Composición:

Cada cápsula blanda contiene:

Tipranavir

250,0 mg

Propilenglicol

Macrogolglicerol Ricinoletao

73,0 mg

455,0 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar de 2 a 8 ºC.

Nombre del producto: Aptivus®

Fabricante, país: Cardinal Health, Estados Unidos de América (Producto Terminado).

Roxane Laboratories Inc., Estados Unidos de América (Acondicionador).

Indicaciones terapéuticas:

APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas, está indicado para el tratamiento

antirretroviral de combinación en pacientes adultos infectados con VIH-1 que han recibido

tratamientos

antirretrovirales

para

pacientes

están

infectados

cepas

VIH-1

resistentes a más de un inhibidor de proteasa.

Al decidir sobre un nuevo régimen de tratamiento para los pacientes que han fallado al

tratamiento

régimen

antirretroviral,

debe

realizarse

cuidadosa

valoración

individual del historial de tratamiento del paciente y de los patrones de mutaciones

asociados con los diferentes medicamentos. Puede ser apropiado utilizar las pruebas de

resistencia cuando éstas se encuentren disponibles.

Hay datos insuficientes en el tratamiento de pacientes pediátricos; por lo tanto, APTIVUS®

no está indicado en este grupo de pacientes.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del producto.

El uso del producto está contraindicado en el caso de condiciones hereditarias raras

que pudieran ser incompatibles con un excipiente del producto (por favor, refiérase a

“Precauciones generales”).

APTIVUS® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada ó severa

(Escala de Chil- Pugh Clase B ó C).

La co-administración de APTIVUS® y dosis bajas de ritonavir, está contraindicada con

medicamentos que son altamente dependientes del CYP3A para su depuración y los

cuales pueden elevar las concentraciones en plasma, estando éstas asociadas con

eventos adversos serios y/o amenazadores para la vida. Estos medicamentos incluyen

antiarrítmicos

(como

amiodarona,

bepridil,

flecainida,

propafenona

quinidina),

antihistamínicos (como astemizol y terfenadina), derivados de la ergotamina (como

dihidroergotamina,

ergonovina,

ergotamina

metilergonovina),

agentes

motilidad

gastrointestinal

(GI)

(como

cisaprida),

antipsicóticos

(como

pimozida

quetiapina)

sedantes/hipnóticos (como midazolam y triazolam administrados por vía oral, antagonista

del adrenorreceptor alfa-1 alfuzosina y el sildenafil cuando se usan en el tratamiento de la

hipertensión arterial pulmonar (Ver también la sección de Interacciones).

La combinación de rifampicina con APTIVUS® y con ritonavir a dosis baja en forma

concomitante está contraindicada (ver también sección de “Interacciones”).

preparaciones

herbolarias

contienen

hierba

Juan

(Hypericum

perforatum) no deberán usarse mientras se tome APTIVUS

coadministrado con ritonavir

a dosis baja, debido al riesgo de concentraciones disminuidas en plasma y efectos clínicos

reducidos del tipranavir (ver también la sección de “Interacciones”).

coadministración

colchicina

APTIVUS

/ritonavir

está

contraindicado

pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Precauciones

APTIVUS® debe administrarse con dosis bajas de ritonavir para asegurar su efecto

terapéutico (veáse, Dosis y vía de administración). El no observar la administración

correcta de APTIVUS® con ritonavir resultará en una reducción de los niveles en

plasma de APTIVUS®, que pueden ser insuficientes para alcanzar el efecto antiviral

deseado. Debe instruirse adecuadamente a los pacientes sobre la correcta

administración de los medicamentos utilizados.

APTIVUS® no es un medicamento que cure la infección de VIH-1 o SIDA. Los

pacientes que reciben APTIVUS® o cualquier otra terapia antirretroviral pueden

continuar desarrollando las infecciones oportunistas y otras complicaciones de la

infección por VIH-1.

No se ha demostrado que la terapia con APTIVUS® reduzca el riesgo de transmisión

de VIH-1 a otras personas.

Los estudios clínicos de APTIVUS® no incluyeron números suficientes de pacientes de 65

años y mayores para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más

jóvenes. En general, debe tenerse precaución en la administración y el monitoreo de

APTIVUS® en pacientes mayores que reflejan una mayor frecuencia en la disminución de

la función hepática, renal o cardiaca y de una enfermedad concomitante u otras terapias

con fármacos.

Insuficiencia y toxicidad hepática: APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis

bajas, ha sido asociado con reportes de hepatitis clínica y descompensación hepática,

incluyendo algunas muertes.

APTIVUS® debe ser usado con precaución en pacientes co-infectados con hepatitis B o C,

y aumentar el monitoreo clínico y de laboratorio

Deben realizarse las pruebas de laboratorio apropiadas antes de iniciar y durante el

tratamiento

APTIVUS®,

co-administrado

ritonavir

dosis

bajas.

Debe

considerarse un incremento del monitoreo de la función hepática cuando se administran

APTIVUS® con dosis bajas de ritonavir en pacientes con niveles elevados de ALT y

AST al inicio del tratamiento, o con hepatitis activa B ó C, los pacientes con hepatitis B

o C subyacente o marcadas elevaciones en las transaminasas antes del tratamiento

pueden tener un mayor riesgo de desarrollar un incremento adicional de transaminasas o

una descompensación hepática.

Si existieran elevaciones asintomáticas en los niveles de AST ó ALT mayores de 10X

ULN, deberá suspenderse el tratamiento con APTIVUS®.

Si además se identifican otras causas de la elevación (p.ej. hepatitis aguda por virus A,

B ó C, enfermedades de la vesícula biliar, otros medicamentos), o si el beneficio potencial

pesa

más

riesgo,

entonces

puede

considerar

retornar

tratamiento

APTIVUS® cuando los niveles de AST/ALT hayan regresado a los niveles basales.

Si se presentan datos de hepatitis sintomática, deberá suspenderse el tratamiento con

APTIVUS®.

Si además se identifican otras causas de la elevación (ej. hepatitis aguda por virus A,

B ó C, enfermedades de la vesícula biliar, otros medicamentos), o si el beneficio potencial

pesa

más

riesgo,

entonces

puede

considerar

retornar

tratamiento

APTIVUS® cuando los niveles de AST/ALT hayan regresado a los niveles basales

APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas, ha sido asociado con reportes de

hepatitis

clínica

descompensación

hepática,

incluyendo

algunas

muertes.

Esto

ocurrido generalmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH que se

encuentran bajo tratamiento con múltiples medicamentos concomitantes. Una

interrelación causal de APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas no pudo ser

establecida. Pacientes con signos o síntomas de hepatitis deberán descontinuar el

tratamiento APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas y buscar

evaluación

médica.

Deberá

tener precaución cuando administre APTIVUS® a

pacientes con anormalidades en las enzimas del hígado o antecedente de hepatitis

APTIVUS®

metaboliza

principalmente

hígado. Por

tanto

debe

tenerse

precaución cuando se administre este fármaco a pacientes con insuficiencia hepática

debido a que pueden incrementarse las concentraciones de APTIVUS®.

APTIVUS® está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa

(Escala Child- Pugh-Turcotte Clase B ó C)

Para mayor información sobre la farmacocinética de dosis múltiples de APTIVUS® en

pacientes con insuficiencia hepática, véase, Farmacocinética.

Pacientes

vírgenes

tratamiento:

estudio

realizado

pacientes

vírgenes

tratamiento, el 16.2% experimentan un grado 3 ó 4 de elevación en los niveles de

ALT cuando recibieron APTIVUS®, co- administrado con ritonavir a dosis bajas 500

mg/200 mg en la semana 48 del tratamiento. Por lo que no se recomienda usar el

tratamiento de APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas en pacientes

vírgenes infectados con el virus de tipo salvaje.

Daño renal: debido a que la depuración renal del APTIVUS® es despreciable, no se espera

un incremento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal.

Hemofilia:

presentado

reportes

incremento

sangrado,

incluyendo

hematomas espontáneos

en la piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B bajo tratamiento con

inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, adicionalmente se administró el

factor VIII. En más de la mitad de los casos reportados, se continuó el tratamiento con

inhibidores de la proteasa y se reintrodujo si el tratamiento se había interrumpido. No ha

sido establecida una relación causal entre los inhibidores

de la proteasa y estos

eventos.

Hemorragia intracraneal: APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas, ha sido

asociado con casos de hemorragia intracraneal (HIC) fatal y no fatal en algunos

pacientes, muchos de los cuales presentaban otras condiciones médicas asociadas o

bien estaban recibiendo medicamentos concomitantes, los cuales pudieron haber causado

o contribuido a la presentación de dichos eventos. En general, no ha sido observada

ninguna pauta de existencia de parámetros hematológicos o de coagulación

anormales, ni tampoco previos al desarrollo de hemorragia intracraneal.

Previamente se había observado un incremento en el riesgo de hemorragia intracraneal

pacientes

enfermedad

VIH/SIDA

avanzada

pacientes

tratados

APTIVUS®

estudios

clínicos.

establecido

relación

directa

entre

APTIVUS® y hemorragia intracraneal.

Agregación plaquetaria y coagulación: APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a

dosis bajas deberá ser utilizado con precaución en pacientes en quienes exista

riesgo incrementado de sangrado por trauma, cirugía u otras condiciones médicas, o

quienes han recibido medicamentos que se conoce incrementan el riesgo de

sangrado tales como agentes antiplaquetarios y anticoagulantes, o en quienes

reciben dosis altas suplementarias de vitamina E. Los pacientes que tomen solución oral de

APTIVUS® deben saber que no deberán tomar un suplemento de vitamina E mayor que un

multivitamínico estándar ya que la solución oral de APTIVUS® contiene 116 IU/mL de

vitamina E que es más elevada que la Ingesta Diaria de Referencia (adultos 30 IU,

pediátricos aproximadamente 10 IU).

ratas,

co-administración

vitamina

aumentó

efectos

hemorrágicos

tipranavir (ver sección de toxicología). Sin embargo, el análisis del plasma almacenado

de adultos tratados con cápsulas de APTIVUS® más ritonavir a dosis bajas han

demostrado que no hubo un efecto del tipranavir sobre los factores de coagulación

dependientes

vitamina

(factores

VII),

factor

sobre

tiempos

protrombina o tromboplastina parcial activada.

En experimentos in vitro, se observó que APTIVUS® inhibe la agregación plaquetaria

humana a niveles que se presentan durante la exposición de pacientes que reciben la

combinación APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas.

Diabetes mellitus/Hiperglicemia: Se ha reportado nuevos casos ó exacerbación de

diabetes mellitus preexistente e hiperglicemia durante la vigilancia post-comercialización

en pacientes infectados con VIH que recibían terapia con un inhibidor de la proteasa.

Algunos pacientes requirieron iniciar el uso o bien, llevar acabo un ajuste en la dosis

de insulina o agentes hipoglicémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En

algunos casos, se presentó cetoacidosis diabética. En estos pacientes se

descontinúo la terapia con inhibidor de la proteasa, pero la hiperglucemia persistió en

algunos casos. Debido a que estos eventos se han reportado voluntariamente durante la

práctica clínica, no se pueden realizar estimados de la frecuencia. No se ha establecido la

relación causal entre la terapia con un inhibidor de proteasa y estos eventos.

Incremento en los lípidos: El tratamiento con APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a

dosis bajas,

y otros agentes

antirretrovirales, ha resultado en un incremento de los

triglicéridos totales y colesterol en el plasma. Las pruebas de triglicéridos y colesterol

deben realizarse antes de iniciar la terapia con APTIVUS® y durante la misma. El

aumento de lípidos relacionados con el tratamiento debe manejarse como se

considere clínicamente apropiado.

Redistribución de grasas: Se ha asociado la terapia de combinación antirretroviral con la

redistribución de grasas en el cuerpo (lipodistrofia) en pacientes infectados con VIH.

Actualmente se desconocen las consecuencias de estos eventos a largo plazo. El

conocimiento del mecanismo es incompleto. Se ha elaborado la hipótesis de una

relación entre la lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa así como en la

lipoatrofia y los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NITR). Se ha asociado

un mayor riesgo de lipodistrofia con factores individuales como una mayor edad, y con

factores relacionados con el fármaco tales como una mayor duración del tratamiento

antirretroviral y alteraciones metabólicas asociadas.El examen clínico debe incluir la

evaluación de los signos físicos de la redistribución de grasa. Debe considerarse la

cuantificación de lípidos en suero y glucosa en sangre en ayunas. Las alteraciones de los

lípidos deben manejarse como se considere clínicamente apropiado.

Síndrome de reactivación inmune: Se ha reportado el síndrome de reactivación inmune en

pacientes tratados con terapia de combinación antirretroviral, incluyendo APTIVUS®.

Durante la fase inicial del tratamiento de combinación antirretroviral, los pacientes cuyo

sistema inmune responde puede desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones

oportunistas indolentes o residuales (como infección por Mycobacterium avium,

citomegalovirus,

neumonía

Pneumocystis

carinii,

tuberculosis,

reactivación

herpes

simple

herpes

zoster),

cuales

pueden

necesitar

evaluación

tratamiento posterior. Desórdenes autoinmunes (como la enfermedad de Graves se ha

reportado

ocurre

entorno

reactivación

inmune,

embargo

tiempo

reportado a la aparición es más variable y estos eventos pueden ocurrir varios meses

después del inicio del tratamiento.

Advertencias sobre el uso concomitante con otros fármacos: APTIVUS®, co-administrado

con ritonavir a dosis bajas puede cambiar la exposición de otros fármacos en plasma y otros

fármacos pueden alterar la exposición de APTIVUS® y ritonavir en plasma. Para una

descripción de los mecanismos y los mecanismos potenciales que contribuyen al

perfil de interacción de APTIVUS®, ver la sección de “Interacciones”.

Inhibidores

proteasa:

concomitante

APTIVUS®,

co-administrado

ritonavir a dosis bajas, con los inhibidores de proteasa (co-administrados con ritonavir

a dosis bajas) resulta en disminuciones significativas en las concentraciones

plasmáticas de estos inhibidores de proteasa. No se recomienda combinar inhibidores

de proteasa con APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas.

pacientes

reciben

combinación

APTIVUS®/amprenavir,

ambos

administrados con ritonavir a dosis bajas, pueden tener un incremento en el riesgo de

presentar elevaciones de las transaminasas hepáticas Grado 3/4.

Inhibidores de HMG-CoA reductasa: Los inhibidores de HMG-CoA reductasa, simvastatina

y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A4 para su metabolismo, por lo

cual no se recomienda el uso concomitante de APTIVUS®, co-administrado con

ritonavir a dosis bajas con estos medicamentos debido a un incremento en el riesgo de

miopatía, incluyendo rabdomiólisis. También debe tenerse precaución y considerarse el

uso de las mínimas dosis posibles de atorvastatina si APTIVUS®, co-administrado con

ritonavir a dosis bajas, se utiliza junto con la atorvastatina, la cual es metabolizada en un

menor grado por CYP3A4. Se debe considerar el uso de otros inhibidores de HMG-CoA

reductasa que no sean atorvastatina

Inhibidores de fosfodiesterasa (PDE5, por sus siglas en inglés): Debe tenerse particular

precaución cuando se prescriban inhibidores de fosfodiesterasa (PDE5) (p.ej. Sildenafil,

vardenafil o tadalafil) en pacientes que reciben APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a

dosis bajas. Se espera que la co-administración de APTIVUS® y ritonavir a dosis

bajas con inhibidores de PDE5 incremente substancialmente las concentraciones de

los inhibidores de PDE5 y pueda resultar en un aumento en los eventos adversos

asociados con el inhibidor de PDE5 incluyendo hipotensión, alteraciones de la visión y

priapismo.

El uso concomitante de APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas, con

tadalafil resultó en un aumento en la exposición al tadalafil con la primera dosis de

APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas y ningún cambio en la exposición

al tadalafil con el APTIVUS®/ritonavir en estado estable. Si se usa tadalafil dentro de los

primeros días de tratamiento de APTIVUS®/ritonavir, debe administrarse la dosis más baja

tadalafil.

Después

7 a

10 días

administrar

APTIVUS®/ritonavir,

puede

aumentarse la dosis de tadalafil hasta donde sea clínicamente necesario (ver sección

Interacciones).

Anticonceptivos orales y estrógenos: Debido a que los niveles de etinil estradiol se

reducen, deben utilizarse medidas anticonceptivas alternas o adicionales cuando los

anticonceptivos administrados por vía oral basados en estrógenos se administran

concomitantemente con APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas. Los

pacientes que usan estrógenos como terapia de hormonas de replazo deberán ser

clínicamente monitoreados sus signos de deficiencia de estrógenos. Las mujeres que

utilizan estrógenos pueden tener un incremento en el riesgo de presentar exantema leve.

Analgésicos narcóticos: La co-administración de APTIVUS® y dosis bajas de ritonavir con

una dosis única de metadona resulta en la reducción del 50% aproximadamente en las

concentraciones

esta

última

(ABC

tanto

estos

casos,

debe

monitorizarse a los pacientes para determinar si se presenta el síndrome de abstinencia

opiácea. Por lo anterior, puede ser necesario incrementar la dosis de metadona. Se espera

que APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas, disminuya las concentraciones

de meperidina e incremente las concentraciones del metabolito normeperidina. El aumento

en la dosificación y el uso a largo plazo de meperidina con APTIVUS®, co-administrado

con ritonavir a dosis bajas, no se recomiendan

debido

incremento

concentraciones del metabolito anteriormente mencionado, el cual posee una actividad

analgésica y también actúa estimulando la actividad del sistema nervioso central (SNC) (por

ej., convulsiones).

Anticonvulsivantes: Debe tenerse cuidado cuando se prescriban carbamazepina,

fenobarbital o fenitoína. APTIVUS® puede ser menos efectivo debido a la reducción en la

concentración

plasmática

tipranavir

pacientes

toman

estos

fármacos

concomitantemente.

Disulfiram/Metronidazol: Las cápsulas

suaves

gelatina de

APTIVUS® contienen

alcohol

cual

puede

generar

reacciones

relacionadas

disulfiram

cuando

coadministra

disulfiram

otros

fármacos

producen

esta

reacción

(p.ej.,

metronidazol).

Propionato de fluticasona: Un estudio de interacción del fármaco con sujetos sanos ha

mostrado que el ritonavir incrementa significativamente en plasma la exposición de

propionato de fluticasona, resultando un decremento significativo de las concentraciones

de cortisol sérico. El uso concomitante de APTIVUS®, co- administrado con ritonavir a

dosis bajas y propionato de fluticasona puede producir los mismos efectos. Se han

reportado durante el uso post-comercialización, efectos sistémicos corticoesteroideos

incluyendo al síndrome de Cushing y supresión adrenal en pacientes que recibieron

ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o administrado vía intra-nasal. Por lo tanto,

no se recomienda la co-administración de propionato de fluticasona y APTIVUS®, co-

administrado con ritonavir a dosis bajas a menos que el beneficio de los pacientes

importe más que los riesgos de efectos adversos del corticoesteroide sistémico.

Midazolam: Si el APTIVUS®/ritonavir se co-administra con midazolam parenteral,

debe vigilarse estrechamente al paciente en búsqueda de depresión respiratoria y/o

sedación prolongada y debe realizarse un ajuste en la dosificación si se considera

pertinente (ver sección Interacciones).

Trazadona: El uso concomitante de trazadona y APTIVUS®, co-administrado con

ritonavir a dosis bajas puede incrementar las concentraciones de trazadona en plasma.

Se han observado efectos adversos como náusea, vértigo, hipotensión y síncope

seguidos de la co-administración de trazadona y ritonavir. Si es usada trazadona con

APTIVUS®,

co-administrado

ritonavir

dosis

bajas,

combinación

deberá

usada con precaución y se debe considerar una dosis baja de trazadona.

Colchicina:

En pacientes con función renal y hepática normal, se aconseja el ajuste del régimen de

dosificación con colchicina en la co-administración (ver sección de “Interacciones”).

Salmeterol:

El uso concomitante del salmeterol y APTIVUS®, coadministrado con ritonavir de dosis baja,

no se recomienda (ver sección de “Interacciones”).

Precauciones en relación a ciertos excipientes

APTIVUS® cápsulas contiene hasta 50.4 mg de sorbitol por dosis diaria máxima

recomendada. Los pacientes con la rara condición hereditaria de intolerancia a la fructosa no

deben tomar esta medicina.

APTIVUS® cápsulas contiene 7% (v/v) de etanol. Este dato debe ser considerado en

mujeres que se encuentran embarazadas o lactando, niños, y en grupos con alto riesgo

como aquellos con enfermedades del hígado o epilepsia. El etanol puede ser dañino para

aquellos que sufren de alcoholismo.

Efectos sobre la habilidad para conducir y operar máquinas

No se han realizado estudios de la habilidad para conducir vehículos y operar maquinaria

con APTIVUS®. Sin embargo, se han reportado mareo, somnolencia, y fatiga en algunos

pacientes; por lo tanto, se recomienda precaución al manejar un auto u operar maquinaria.

Si los pacientes experimentan fatiga, mareo, o somnolencia entonces deben evitar cualquier

tarea potencialmente peligrosa como manejar u operar maquinaria.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver Precauciones.

Efectos indeseables:

Se han realizado estudios clínicos con APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a

dosis bajas como terapia de combinación, en más de 6300 adultos VIH-positivos. Más de

909 adultos, incluyendo 541 en los estudios pivote de fase III RESIST-1 y RESIST-2,

se han tratado con 500 mg /200mg dos veces al día por, al menos, 48 semanas.

En los estudios RESIST-1 y RESIST-2, en el brazo de APTIVUS®, co-administrado con

ritonavir a dosis bajas, los eventos adversos más frecuentes fueron; diarrea, náusea,

cefalea, pirexia, vómito, fatiga y abdominalgia. Las tasas de eventos adversos por

Kaplan-Meier a las 48 semanas que condujeron a la descontinuación del tratamiento se

reportaron en el 13.3 % de los pacientes dosificados con APTIVUS® y en el 10.8% de los

pacientes en el brazo de comparación.

siguientes

características

seguridad

clínica

(hepatotoxicidad,

hiperlipidemia)

observaron en una frecuencia alta entre pacientes tratados con APTIVUS®, co-administado

con ritonavir a dosis bajas cuando se compararon con el brazo comparador de pacientes en

las pruebas RESIST.

Hepatotoxicidad: La frecuencia de anormalidades grado 3 o 4 de ALAT y/o ASAT fue alta

en pacientes con APTIVUS®/ritonavir comparada con pacientes en el brazo de

referencia. Los análisis multivariados mostraron que los valores basales de ALAT y/o

ASAT encima de DAIDS grado 1 y una coinfección con hepatitis B o C fueron factores

de riesgo para estas elevaciones.

Hiperlipidemia:

Elevaciones

grado

triglicéridos

colesterol

ocurrieron

más

frecuentemente en los brazos de APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas

comparado con el brazo de referencia. La importancia clínica de estas observaciones no se

ha establecido.

Las reacciones adversas clínicamente significativas de cualquier intensidad (Grados 1-4) en

los pacientes adultos en todos los ensayos de Fase II y III tratados con una dosis de

500 mg/200 mg de tipranavir/ritonavir dos veces al día (n=1397) se presentan a continuación

en una lista por clase de órgano y sistema.

Trastornos en la sangre y el sistema linfático:

Neutropenia, anemia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmune:

Hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, disminución del apetito, baja de peso, hiperamilasemia,

hipercolesterolemia, diabetes mellitus, hiperglicemia, deshidratación, hundimiento de la cara

o lipoatrofia anterior.

Trastornos psiquiátricos:

Insomnio, trastorno del sueño.

Trastornos del sistema nervioso:

Cefalea, hemorragia intracraneal, mareo, neuropatía periférica, somnolencia.

Trastornos respiratorios, torácicos o del mediastino:

Disnea.

Trastornos gastrointestinales:

Diarrea,

nausea,

vómito,

flatulencia,

dolor

abdominal,

distensión

abdominal,

dispepsia,

enfermedad de reflujo gastroesofágico, pancreatitis, incremento en la lipasa.

Trastornos hepatobiliares:

Incremento en las enzimas hepáticas, prueba anormal de la función hepática, hepatitis

tóxica, insuficiencia hepática (incluyendo desenlace fatal), hepatitis, esteatosis hepática,

hiperbilirrubinemia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Erupción, prurito, lipohipertrofia, exantema, lipoatrofia, lipodistrofia adquirida.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

Mialgia, espasmos musculares.

Trastornos renales y urinarios:

Falla renal.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Fatiga, pirexia, enfermedades similares a la influenza, malestar.

Fueron observados en las pruebas RESIST, la reactivación de herpes simple e

infecciones por virus de varicela-zoster.

Posología y método de administración:

Vía de administración: Oral

Adultos: La dosis recomendada de APTIVUS® es de 500 mg (dos cápsulas de 250 mg), co-

administrado con 200 mg de ritonavir (ritonavir a baja dosis), dos veces al día. Deberá

advertirse a los pacientes sobre la importancia de tomar APTIVUS® todos los días según la

prescripción. Si el paciente olvida tomar una dosis, no deberá duplicar la dosis siguiente,

pero si deberá tomar la siguiente dosis lo más pronto posible.

APTIVUS® debe administrarse con dosis bajas de ritonavir para asegurar su efecto

terapéutico. Debe instruirse adecuadamente a los pacientes sobre la forma correcta de

dosificación.

Consulte también la información para prescribir de ritonavir con el objetivo de revisar las

contraindicaciones,

precauciones

generales,

reacciones

adversas

interacciones

potenciales del medicamento.

APTIVUS® debe ser co-administrado con ritonavir a dosis bajas y deben administrarse junto

con los alimentos para mejorar la tolerabilidad al ritonavir.

Terapia concomitante:

APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas, deberá administrarse por lo

menos con dos agentes antirretrovirales adicionales. Debe consultarse la información

para prescribir de los agentes antirretrovirales utilizados.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

APTIVUS® es un sustrato, un inductor y un inhibidor del citocromo P450 CYP3A. Sin

embargo, cuando se co-administra con el ritonavir a la dosis recomendada, existe una

inhibición neta del P450 CYP3A. La co- administración del APTIVUS®, co-administrado con

ritonavir a dosis bajas con agentes que se metabolizan primariamente por el CYP3A

puede resultar en un cambio en las concentraciones plasmáticas de APTIVUS® u

otros agentes, lo cual podría alterar sus efectos terapéuticos y los eventos adversos.

Los agentes que están específicamente contraindicados debido a la magnitud esperada de

la interacción y el potencial de los eventos adversos serios se listan en la sección de

Contraindicaciones.

Se condujo un estudio de cóctel fenotípico con 16 voluntarios sanos para cuantificar la

influencia

administración

días

administración

cápsulas

APTIVUS®/ritonavir sobre la actividad del CYP 1A2 hepático (cafeína), 2C9 (warfarina),

2C19 (omeprazol), 2D6 (dextrometorfán) y la actividad del CYP3A4/5 intestinal y

hepático

(midazolam)

P-glucoproteína (P-gp)(digoxina).

Este

estudio

determinó los

efectos de la primera dosis y el estado estable de 500 mg de APTIVUS®, co-administrado

con 200 mg de ritonavir dos veces al día en forma de cápsula.

No hubo un efecto neto sobre el CYP2C9 o sobre el P-gp hepático en la primera

dosis o en el estado estable. No hubo un efecto neto después de la primera dosis sobre

el CYP1A2, pero hubo una inducción moderada en el estado estable. Hubo una leve

inhibición después de la primera dosis sobre el CYP2C19 y una moderada inducción en

el estado estable. Se observaron potente inhibición del CYP2D6 y de las actividades

del CYP3A4/5 hepático e intestinal después de la primera dosis y en el estado

estable. Se inhibió la actividad de la P-gp intestinal después de la primera dosis, pero no

hubo un efecto neto en el estado estable.

El APTIVUS® se metaboliza por el CYP3A y es un substrato para la P-gp. La co-

administración de tipranavir y agentes que inducen al CYP3A y/o P-gp podría disminuir

las concentraciones de tipranavir y reducir así su efecto terapéutico. La co-administración

APTIVUS®

productos

medicinales

inhiben

P-gp

podría

aumentar

concentraciones plasmáticas de tipranavir.

Inhibidores de la fusión:

Enfuvirtida: La co-administración de enfuvirtida con APTIVUS®, co-administrado con

ritonavir a dosis bajas se asoció con un incremento en la concentración valle de tipranavir en

el estado estable para la población en estudio en aproximadamente 45%. Se han

observado aumentos similares también en las concentraciones valle plasmático de lopinavir

(23%) y saquinavir (63%) después de su combinación con enfuvirtida. Se desconoce el

mecanismo de esta interacción. No se recomienda el ajuste de dosis de tipranavir o ritonavir.

Inhibidor de la transferencia del filamento de integrasa:

Raltegravir: Múltiples dosis de APTIVUS®/ritonavir no tuvieron un efecto significativo sobre

las concentraciones en suero del raltegravir. Datos favorables de eficacia recolectados en

estudios de fase III corroboran que el APTIVUS/ritonavir puede ser coadministrado con

raltegravir sin un ajuste en la dosis.

Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa:

Zidovudina (ZDV): APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas, disminuye el

ABC de zidovudina aproximadamente un 35%. Esto no impacta los niveles de ZDV

glucuronizado. La relevancia clínica en la reducción en los niveles plasmáticos de

zidovudina no ha sido establecida y un ajuste en la dosis de zidovudina no puede ser

recomendado en este momento.

Didanosina:

APTIVUS®,

co-administrado

ritonavir

dosis

bajas,

provoca

reducción

didanosina.

importancia

clínica

reducción

didanosina en los niveles de plasma aún no se ha establecido. La dosificación de la

didanosina con recubrimiento entérico y APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis

bajas, debe administrarse por separado al menos con 2 horas de diferencia para evitar

incompatibilidad de fórmulas.

Lamivudina, estavudina y emtricitabina: APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis

bajas,

provoca

cambio significativo

lamivudina,

estavudina o

emtricitabina,

recomienda

ajuste

dosis

de lamivudina,

estavudina o emtricitabina.

Abacavir:

APTIVUS®,

co-administrado

ritonavir

dosis

bajas,

disminuye

aproximadamente en un 40% el ABC de abacavir. La importancia clínica en la reducción en

los niveles de abacavir no se ha establecido y no se recomienda un ajuste de dosis de

abacavir en este momento.

Inhibidores nucleótidos de la trascriptasa inversa:

Tenofovir. APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas, no provocó un cambio

significativo en las concentraciones en plasma de tenofovir, no se recomienda un ajuste de la

dosis de tenofovir

Inhibidores no nucleótidos de la trascriptasa inversa:

Nevirapina: No se ha observado interacción significativa entre APTIVUS®, co-administrado

con ritonavir a dosis bajas y nevirapina. Por lo tanto, no es necesario realizar ajustes en la

dosificación.

Efavirenz: El estado estable de 600 mg de efavirenz administrado diariamente co-

administrado con APTIVUS® y ritonavir a dosis bajas (500 mg/200mg cada 12 horas) no

tiene un impacto significativo sobre el ABC y la C

del tipranavir (disminuciones del 2.9%

y 8.3%, respectivamente) y resulta en un aumento clínicamente insignificante en la C

p12h

(19.2%). APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas, no tiene un impacto

significativo sobre el ABC y la C

de efavirenz.

Etravirina:

APTIVUS® causa el 76 % de la disminución del ABC de etravirina que puede perjudicar

significativamente la respuesta virológica de la etravirina. La coadministración de la etravirina

y APTIVUS® no es recomendable.

Rilpivirina:

El uso de rilpivirina coadministrada con APTIVUS® no se ha estudiado. El uso concomitante

de rilpivirina con ritonavir-boosted darunavir o lopinavir ha demostardo un incremento en lkas

concentraciones plasmáticas de la rilpivirina, pero no se recomienda ajuste en la dosis.

Si APTIVUS® es coadmministrado con rilpivirina, se requiere de un monitoreo cercano o de

un ajuste en la dosis en cualquiera de los dos medicamentos.

Inhibidores de la proteasa:

Amprenavir, atazanavir, lopinavir, saquinavir. En un estudio clínico de terapia combinada

con un inhibidor de la proteasa de doble esfuerzo en tratamiento múltiple realizado en

adultos VIH positivos, APTIVUS® co- administrado con ritonavir a dosis bajas, provocó

una reducción del 55%, 70% y 78% en la C

de amprenavir, lopinavir y saquinavir,

respectivamente. Fue observada similarmente una reducción del 81%. en la C

atazanavir en un estudio realizado a voluntarios sanos. Por lo tanto no se recomienda

la administración concomitante de APTIVUS® co-administrado con ritonavir a

dosis

bajas,

amprenavir/ritonavir,

atazanavir/ritonavir,

lopinavir/ritonavir

saquinavir/ritonavir, la importancia clínica de la reducción en sus niveles aún no se ha

establecido. Si se considera absolutamente necesario la administración concomitante

no puede recomendarse un ajuste de la dosis.

Actualmente, no se encuentra disponible ningún dato sobre las interacciones de

APTIVUS®,

administrado

ritonavir

dosis

bajas,

dosificado

concomitantemente con inhibidores de proteasa diferentes a aquellos anteriormente

mencionados.

Antagonistas del adrenoreceptor Alfa 1:

Alfuzosina: Co-administración del tipranavir y la alfuzosina dan como resultado mayores

concentraciones de alfuzosina y pueden dar como resultado hipotensión.

Anticonvulsivantes:

La carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína deben usarse con cuidado en

combinación con APTIVUS®/ritonavir. El uso concomitante de carbamazepina a una

dosis de 200 mg dos veces al día resultó en aumento en las concentraciones

plasmáticas de la carbamazepina (en aproximadamente 23% en la media geométrica de la

para el total de carbamazepina y el carbamazepina-10,11-epóxido; ambos son

mitades activas farmacológicamente) y una disminución en la C

del tipranavir (en

aproximadamente el 61% comparada a los controles históricos), lo cual podría resultar en

disminución de su efectividad.

Antipsicóticos:

Pimozida, sertindola y quetiapina:

coadministración

APTIVUS®

pimozida,

sertindola

quetiapina

está

contraindicada debido a la inhibición del CYP3A debido a APTIVUS®, las cuales pueden

conducir a serios eventos de amenaza a la vida incluyendo coma.

Antifúngicos:

Fluconazol: APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas, no afecta

substancialmente

farmacocinética

estado

estable

fluconazol.

fluconazol

incrementa el ABC y la C

de APTIVUS® en un 56% y en 104%, respectivamente,

cuando se comparó con los antecedentes. No se recomiendan un ajuste en la dosis.

Tampoco se recomiendan la administración de dosis de fluconazol >200 mg/día.

Itraconazol y ketoconazol: Con base a las concentraciones teóricas del APTIVUS® co-

administrado con ritonavir a dosis bajas, se espera que aumenten las concentraciones

de itraconazol y ketoconazol. El itraconazol y ketoconazol debe utilizarse con precaución

(No se recomiendan la administración de dosis de ketoconazol >200 mg/día).

Voriconazol: Debido a que hay involucrados múltiples sistemas de isoenzimas del CYP en

el metabolismo de voriconazol, es difícil predecir la interacción con el APTIVUS®, co-

administrado con ritonavir a dosis bajas.

Anti-gota:

La colchicina es un sustrato del CYP3A4 y P-gp. En combinación con el APTIVUS®,

pacientes con una función renal y hepática normal se les recomienda una reducción en la

dosis de colchicina o una interrupción en el tratamiento con colchicina.

Para el tratamiento de ataques de gota, la dosis de colchicina recomendada en pacientes

recibiendo APTIVUS®/ritonavir es de 0.6 mg (1 tableta), seguido por 0.3 mg (media tableta)

1 hora después. La siguente dosis de colchicina (0.6 mg, 1 tableta) debe ser administrada

72 horas después como mínimo.

En pacientes con insuficiencia renal o hepática, y la coadministración de colchicina con

APTIVUS®/ritonavir está contraindicado.

Agentes anti-HCV:

Boceprevir

En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos, boceprevir disminuye la exposición de

ritonavir, ritonavir-boosted lopinavir, ritonavir-boosted atazavir y ritonavir-boosted darunavir.

La exposición de boceprevir se redujo en un 45% y 32% al ser coadministrado con ritonavir-

boosted lopinavir, y ritonavir-boosted darunavir respectivamente. Esta interacción entre

medicamentos puede reducir la efectividad de los inhibidores de la proteasa de HIV y/o

cuando

coadministrado

boceprevir,

tanto

recomendable

coadministración de boceprevir con APTIVUS®/ritonavir.

Telaprevir:

coadministración

APTIVUS®

telaprevir

sido

estudiada.

Telaprevir

metabpolizado en el hígado por CYP3A y es un sustrato de la P-glicoproteína (P-gp), pero

otras enzimas pueden estar involucradas en el metabolismo. Cuando se coadministra con

telaprevir, ocurre un efecto heterogéneo entre telaprevir y el inhibidor de la proteasa

ritonavir boosted niveles plasmáticos del medicamento, dependiendo de los inhibidores de

proteasa.

tanto

recomendable

coadministración

telaprevir

APTIVUS®/ritonavir.

Antagonistas receptores de la endotelina:

Bosentán: En pacientes que han estado tomando APTIVUS®/ritonavir por al menos 10

días, iniciar bosentán a 62.5 mg una vez al día o días terciados con base en la tolerabilidad

individual.

En pacientes que actualmente no están recibiendo APTIVUS®/ritonavir: suspender el uso

del bosentán al menos 36 horas antes de la iniciación de APTIVUS®/ritonavir. Después de

por lo menos 10 días posteriores a la iniciación de APTIVUS®/ritonavir, continuar con el

bosentán a 62.5 mg una vez al día o días terciados con base en la tolerabilidad individual.

Inhibidores de HMG CoA reductasa:

Atorvastatina: APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas, incrementa las

concentraciones plasmáticas de atorvastatina aproximadamente entre 8-10 veces y

reduce las ABCs de los metabolitos hidroxilo en aproximadamente un 85%. La

atorvastatina no modifica significativamente el ABC, la C

ó la C

de APTIVUS®.

No se recomienda la coadministración de atorvastatina y APTIVUS®/ritonavir. En

casos donde la coadminitración sea necesaria, la dosis de 10 mg diarios de atorvastatina

no debe ser excedida. Se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis mínima posible

de atorvastatina junto con un monitoreo clínico cuidadoso o considerar otros inhibidores

HMG-CoA

reductasa

como

pravastatina,

fluvastatina

rosuvastatina.(

Rosuvastatina y pravastatina)

Rosuvastatina y pravastatina: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir de dosis baja,

incrementa el AUC (37%) y Cmax (123%) de la rosuvastatina. La co-administración de

TPV/r y rosuvastatina deberá iniciarse con la dosis más baja (5mg/día) de rosuvastatina,

titulada a la respuesta de tratamiento y acompañada con un monitoreo clínico cuidadoso de

síntomas

asociados

rosuvastatina

según

describen

etiqueta

rosuvastatina. Con base en las similitudes en la eliminación de la pravastatina y la

rosuvastatina también se recomienda iniciar la pravastatina con la dosis más baja posible

(10 mg/día) con un monitoreo cuidadoso de los síntomas asociados a la pravastina según

se describen en la etiqueta de la pravastatina.

Beta agonista inhalado:

Salmeterol: La administración concurrente de APTIVUS®/ritonavir no se recomienda. La

combinación puede dar como resultado un riesgo incrementado de eventos cardiovasculares

adversos asociados con el salmeterol, incluyendo prolongación de QT, palpitaciones y

taquicardia sinusal.

Inductores de la isoenzima CYP:

Rifabutina: La concentración de rifabutina en el plasma se incrementa hasta tres veces por la

administración de APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas y hasta 20 veces

la del metabolito activo 25-O- desacetil-rifabutina. La rifabutina incrementa en un 16% la

de APTIVUS®. Se recomiendan una reducción en la dosis de rifabutina al menos

de un 75% de los 300 mg/día, usualmente utilizados (es decir, 150 mg en días alternos

o tres veces a la semana). Los pacientes que reciben rifabutina con

APTIVUS®/ritonavir deberán ser monitoreados de cerca por un surgimiento de evento

adverso con la terapia de rifabutina. Puede ser necesaria una reducción adicional de la

dosis anteriormente mencionada.

Rifampicina

(rifampin):

concomitante

APTIVUS®

rifampicina

(rifampin)

está

contraindicado. La co-administración de inhibidores de la protease, que incluyen APTIVUS®,

rifampicina

(rifampin)

espera

disminuya

manera

substancial

concentraciones del inhibidor de proteasa y puede dar como resultado niveles sub-óptimos

de tipranavir y lleva a la pérdida de la respuesta virológica y a una posible resistencia al

APTIVUS® o a la clase de inhibidores de la proteasa.

Inhibidores de isoenzima CYP:

Claritromicina: APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas, incrementa el

ABC y la C

de la claritromicina en un 19% y 68%, respectivamente, y disminuye el

ABC del metabolito activo 14-hidroxi alrededor de un 95%. Estos cambios no se

considerar clínicamente importantes. La claritromicina aumenta la C

de APTIVUS®

en más del 100%. Este incremento importante en la C

puede ser clínicamente

relevante. Los pacientes que utilizan la claritromicina en dosis mayores a 500 mg dos

veces al día deben ser cuidadosamente monitorizados para vigilar si se presenta cualquier

signo de toxicidad.

En el caso de los pacientes con insuficiencia renal deben considerarse los siguientes ajustes

en la dosis:

Para los pacientes con una depuración de creatinina (CL

CR, por sus siglas en inglés

) de 30

a 60 ml./min. la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50%.

Para los pacientes con una depuración de creatinina (CL

CR, por sus siglas en inglés

) < 30

ml./min. la dosis de claritromicina debe reducirse en un 75%.

No son necesarios los ajustes de dosis para los pacientes con función renal normal.

Cobicistat y productos que contienen cobicistat

APTIVUS®/ritonavir no debe ser administrado concomitantemente con cobicistat o con

productos

contengan

cobicistat.

Cobicistat

inhibe

significativamente

enzimas

hepáticas, así como otras rutas metabólicas. Cuando se administra concomitantemente, las

exposiciones de tripanavir y cobacistat son marcadamente menores a las de tripanavir

cuando es impulsado con bajas dosis de ritonavir.

Inhibidor del nucleósido análogo de la ADN polimerasa:

Valaciclovir: La co-administración de valaciclovir, APTIVUS® y ritonavir no se asoció con

efectos farmacocinéticos clínicamente relevantes. Por lo tanto, estos agentes se pueden co-

administrarse sin ajuste de la dosis.

Anticonceptivos orales/Estrógenos:

APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas, disminuye el ABC y la C

etinil-estradiol en un 50%,

pero

altera

significativamente

comportamiento

farmacocinética de la noretindrona. Deben utilizarse medidas anticonceptivas alternas o

adicionales cuando los anticonceptivos orales basados en estrógenos se administra con

APTIVUS®,

co-administrado

ritonavir

dosis

bajas.

pacientes

usan

estrógenos como terapia hormonal de reemplazo deberán ser clínicamente monitoreados

por señales de deficiencia de estrógenos.

Debe hacerse notar que otros compuestos que son substratos de CYP3A pueden

incrementar las concentraciones en plasma cuando se administra con APTIVUS®, co-

administrado con ritonavir a dosis bajas.

Inhibidores de PDE-5:

Tadalafil: El uso concomitante de APTIVUS®, coadministrado con ritonavir de dosis baja, y

tadalafil result en un increment de 2.3 veces en la exposición de tadalafil con la primera dosis

de APTIVUS®/ritonavir y ningún cambio en la exposición del tadalafil con tipranavir/ritonavir

de estado estable.

Si el tadalafil se usa dentro de los primeros días del tratamiento con APTIVUS®/ritonavir,

entonces deberá administrarse la dosis más baja. Sin embargo, después de 7-10 días de

dosificación de APTIVUS®/ritonavir, el estado estable de tipranavir y ritonavir se logra y

puede incrementarse la dosis de tadalafil, según sea clínicamente necesario.

Sildenafil: Aún no se ha establecido una dosis segura y efectiva cuando se usa con el

APTIVUS®/ritonavir. Existe un mayor potencial para los eventos adversos asociados con el

sildenafil (que incluyen problemas en la visión, hipotensión, erección prolongada y síncope).

coadministración

APTIVUS®/ritonavir

sildenafil

está

contraindicada

tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

Inhibidores de la bomba de protones:

Omeprazol: APTIVUS® co-administrado con ritonavir a dosis bajas disminuye el ABC y la

Cmáx

omeprazol

73%,

respectivamente.

observaron

cambios

clínicamente importantes en el estado estable del tipranavir/ritonavir. La dosis de

omeprazol puede necesitar incrementarse cuando se co-administra con APTIVUS® y

ritonavir.

Productos de Hierbas:

Las preparaciones herbales que contienen la yerba de San Juan no deberán combinarse

con APTIVUS®, coadministrado ritonavir de dosis baja. La co-administración de inhibidores

de la proteasa, incluyendo APTIVUS®, con la yerba de San Juan se espera que disminuyan

de manera substancial las concentraciones de inhibidores de la protease y pueden dar como

resultado niveles sub-óptimos de tipranavir y conducir a la pérdida de respuesta virológica y

una posible resistencia al APTIVUS® o a la clase de inhibidores de la proteasa.

Otros agentes:

Buprenorfina/naloxona:

co-administración

buprenorfina/naloxona

APTIVUS®,

coadministrado con ritonavir de dosis baja, no dio como resultado cambios en el efecto

clínico de buprenorfina/naloxona. Comparado con los controles históricos la Cmin de

tipranavir disminuyó en 39% con esta combinación. La relevancia clínica de este cambio en

la concentración en plasma del tipranavir es desconocida.

Bupropión: APTIVUS®, coadministrado con ritonavir de dosis baja en estado estable resultó

en aproximadamente una disminución del 50% en la Cmax del bupropión y el AUC. Deberá

recomendarse un cuidadoso monitoreo clínico al combinar estos tres fármacos.

Midazolam:

concomitante

APTIVUS®/ritonavir

midazolam

oral

está

contraindicado. El ritonavir

es un potente inhibidor del CYP3A, y por lo tanto, afectará a los medicamentos

metabolizados por esta enzima. Las concentraciones de una sola dosis de midazolam

administrada vía intravenosa aumentaron 2.8 veces (ABC 0-24h) cuando se co-

administró con APTIVUS®/ritonavir en estado estable. Si el APTIVUS®/ritonavir se

co-administra

midazolam

parenteral,

debe

instituirse

vigilancia

clínica

estrecha por

depresión respiratoria y/o sedación prolongada y realizar los ajustes de dosis pertinentes.

Inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus): El efecto de la co-administración de

APTIVUS®,

administrado

ritonavir

dosis

bajas

sobre

substrato

para

CYP3A4/5

muestra

potente

inhibición

primera

dosis

estado

estable

APTIVUS®/ritonavir. Cuando APTIVUS®/ritonavir se co-administra con un substrato para

P-gp,

ocurre

inhibición

moderada

P-gp

primera

dosis

APTIVUS®/ritonavir, sin embargo, no hay efecto sobre la P-gp con el estado estable del

APTIVUS®/ritonavir. Se anticipa que se verán efectos similares con estos

inmunosupresores. Se recomienda la vigilancia de las concentraciones de estos

inmunosupresores

cuando

estos

productos

medicinales

combinen

APTIVUS®/ritonavir.

Warfarina y otros anticoagulantes orales: El efecto de APTIVUS®, co-administrado con

ritonavir a dosis bajas sobre la S-warfarina resultó en un incremento del 18% en la

exposición de la S-warfarina con la primera

dosis

APTIVUS®/ritonavir,

y un

disminución

exposición

S-warfarina

el estado

estable

APTIVUS®/ritonavir. Se recomienda un monitoreo cercano clínico y biológico (medición

INR) cuando se combinan estos productos medicinales.

Teofilina: Se espera que APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas

disminuya las concentraciones de teofilina. Pueden requerirse un incremento en la dosis de

teofilina y debe considerarse el monitoreo terapéutico.

Desipramina: Se recomienda la reducción de la dosis y el monitoreo de la concentración

de desipramina, debido a que se espera que APTIVUS®, co-administrado con

ritonavir a dosis bajas, incremente las concentraciones de desipramina.

Loperamida: Un estudio de interacción farmacodinámica realizado en voluntarios sanos

demostró que la administración de loperamida y APTIVUS®, co-administrado con

ritonavir a dosis bajas, no provoca cambios clínicamente relevantes en la

respuesta respiratoria al dióxido de carbono. El análisis farmacocinética mostró

que el ABC y la C

de loperamida se redujeron en un 51% y 61%,

respectivamente, y en tanto que la C

de APTIVUS® en un 26%. Se desconoce la

importancia clínica de estos hallazgos.

Alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio:

Las frecuencias de las alteraciones en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico

(Grado 3 ó 4) reportadas por lo menos en 2% de los pacientes en los brazos del APTIVUS®,

co-administrado con ritonavir a dosis bajas en los estudios clínicos fase III (RESIST-1 y

RESIST-2)

fueron:

AST incrementada

(6.1%), ALT

incrementada

(9.6%),

amilasa

incrementada (6.0%), colesterol incrementado (4.2%), triglicéridos aumentados (24.9%) y

disminución en los conteos leucocitarios (5.7%).

En los estudios clínicos RESIST-1 y RESIST-2 extendidos hasta las 96 semanas,

la proporción de pacientes quienes desarrollaron elevaciones grados 2 a 4 en la ALT y/o

aumentaron

semana

29.3%

semana

APTIVUS®/ritonavir y de 13.7% en la semana 48 a 14.6% en la semana 96 con el

IP/ritonavir comparador, demostrando que el riesgo de desarrollar elevaciones en las

transaminasas durante el segundo año de terapia es menor que durante el primer año.

Las elevaciones grados ¾ de ALT y/o AST con APTIVUS coadministrado con ritonavir a

bajas dosis continúo aumentando de 10% en la semana 48 a 14.7% en la semana 96, y

para el IP/ritonavir comparador de 3.4% a4.5% en las semanas 48 y 96, respectivamente.

Precauciones en relación con

efecto

carcinogénesis,mutagénesis,

teratogénesis

sobre la fertilidad:

realizado

estudios

toxicología

animales

APTIVUS®

solo

administrado con ritonavir

(3.75:1 relación peso/peso) en varias especies. Los estudios con la co-administración

de APTIVUS® y ritonavir no revelaron efectos toxicológicos adicionales cuando se

compararon con aquellos observados en los estudios toxicológicos de APTIVUS® solo.

efectos

predominantes

administración

repetida

APTIVUS®

todas

especies

analizadas

toxicológicamente

fueron

sobre

tracto

gastrointestinal

(émesis,

evacuaciones sueltas, diarrea) y el hígado (hipertrofia). Cuando termino el tratamiento los

efectos fueron reversibles. Cambios adicionales incluyeron hemorragia en ratas a altas

dosis (específicamente roedores). Se observó hemorragia en ratas asociada con tiempo de

protrombina (TP) prolongado y activación parcial del tiempo de tromboplastina (aPTT). La

mayoría de los efectos en estudios de toxicidad en dosis repetidas aparecieron en los niveles

de exposición sistémica que son equivalentes o por debajo de los niveles de exposición en

humanos se recomienda una dosis clínica.

No se observaron eventos adversos en el apareamiento o en la fertilidad en un estudio

realizado en ratas con APTIVUS® a niveles de exposición sistémica (ABC) equivalentes

a la exposición en humanos con la dosis clínica en humano adulto. El APTIVUS® no

produjo efectos teratogénicos a las dosis maternas que producen niveles de exposición

sistémica del fármaco aproximadamente equivalentes o debajo de la dosis clínica utilizada

en humano adulto (APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas 500 mg/200

mg administrados dos veces al día)

exponer

dosis

clínica

APTIVUS®

ratas

aproximadamente

veces

exposición en humanos, se observó toxicidad fetal (decremento en osificación y peso en el

cuerpo). En los estudios de desarrollo pre- y post-natal con APTIVUS® en ratas, no se

observaron efectos adversos en la exposición de 0.2 veces

la exposición en humanos, pero se observó la inhibición en el crecimiento de las

crías a la dosis maternalmente tóxicas cercanas a 0.8 veces la exposición humana.

El bioensayo de la carcinogenicidad en un largo plazo en ratas y en ratones se ha

completado y reveló potencial específico tumorigénico para estas especies, que no

considera

relevancia

clínica. APTIVUS® no mostró evidencia de toxicidad

genética en una batería de cinco pruebas in vitro y en pruebas in vivo que evaluaron la

mutagenicidad y la clastogenicidad.

En estudios preclínicos, el tratamiento con APTIVUS® indujo cambios en los

parámetros de coagulación (incremento en el tiempo de protrombina y tiempo parcial

de tromboplastina) en roedores. A grandes dosis y en casos extremos, estos cambios

produjeron sangrado en múltiples órganos y la muerte. El mecanismo de producción de

estos efectos es desconocido.

No se ha observado algún efecto sobre los parámetros de coagulación en estudios

preclínicos llevados a cabo en perros con tipranavir. La co-administración de tipranavir y

vitamina E no se ha estudiado en perros. La evaluación clínica de los efectos sobre la

coagulación en pacientes infectados con el VIH-1 no demostró un efecto del tipranavir

más ritonavir ni ningún efecto sobre los parámetros de coagulación de la solución oral que

contiene vitamina E..

Uso en Embarazo y lactancia:

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas para el

tratamiento de la infección por VIH-1. APTIVUS® puede utilizarse durante el embarazo

solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. No se observó

teratogenicidad

estudios

preclínicos

reproductivos

Tipranavir

(ver

sección

Precauciones en Relación con Efectos de Carcinogénesis, Mutagénesis, Teratogénesis y

sobre la Fertilidad.)

De acuerdo a las recomendaciones para las madres infectadas con VIH, no deberán

alimentar del seno materno a sus hijos con el objetivo de evitar el riesgo de transmisión

postnatal de VIH; las madres deben interrumpir la lactancia si están bajo tratamiento con

APTIVUS®.

existen

datos

clínicos

disponibles

para

tipranavir

sobre

fertilidad.

Estudios

preclínicos llevados a cabo con el tipranavir no mostraron efectos adversos sobre la

fertilidad

(ver

sección

Precauciones

Relación

Efectos

Carcinogénesis,

Mutagénesis, Teratogénesis y sobre la Fertilidad

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

No procede.

Sobredosis:

No existe un antídoto conocido para la sobredosis con APTIVUS®. El tratamiento de una

sobredosis deberá consistir en medidas generales de soporte.

Propiedades farmacodinámicas:

Antivirales de uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE09.

Mecanismo de acción: El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH1) codifica una aspartilo

proteasa que

es esencial para el corte y la maduración de los precursores de la proteína

viral. Tipranavir, principio activo

de APTIVUS

es un inhibidor no peptídico de la proteasa

del VIH-1 que inhibe la replicación viral evitando la maduración de las partículas virales.

Actividad antiviral in vitro: APTIVUS

inhibe la replicación de las cepas del laboratorio del

VIH-1

los aislados clínicos modelos agudos de infección de células T, con

concentraciones efectivas en un 50% (CE

) que varían de 0.03 a 0.07

M (18-42 ng/ml).

APTIVUS

demuestra actividad antiviral in vitro contra un panel extenso de grupo M de

VIH-1 no clase B aislados (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Grupo

O y VIH-2 aislados tienen susceptibilidad reducida in vitro para APTIVUS

con valores

en rangos desde 0.164 – 1

M y 0.233 – 0.522

M, respectivamente. Los

estudios de unión a proteínas han demostrado que la actividad antiviral del APTIVUS

disminuye en un promedio de 3.75 veces

en condiciones donde se encuentra presente el

suero humano. Cuando se utiliza otro agente antirretroviral

in vitro, la combinación de

APTIVUS

fue como aditivo antagonista con otros inhibidores de proteasa (amprenavir,

atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir) y aditivos generalmente con

NNRTI’s

(delavirdina,

efavirenz

nevirapina)

NRTI’s

(abacavir,

didanosina,

emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir y zidovudina).

El inhibidor de la fusión de HIV enfurviritida fue sinérgico con APTIVUS

. Esto no

fue antagonismo de combinaciones in vitro de APTIVUS

con cualquiera de adefovir o

ribavirina, usados en el tratamiento de hepatitis viral.

Resistencia: El desarrollo de la resistencia in vitro a APTIVUS

es lento y complejo. En

un experimento particular de resistencia in vitro, se seleccionó un aislado del VIH-1

que fue 87 veces más resistente al APTIVUS

después de 9 meses, y contenía 10

mutaciones en la proteasa. L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V

así como una mutación en el sitio de corte CA/P2 de la poliproteína gag.

Experimentos genéticos inversos demostraron que fue necesaria la presencia de 6

mutaciones en la proteasa (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) para conferir > 10 veces

la resistencia al APTIVUS

mientras que

genotipo

mutación

confirió

resistencia de 69 veces a APTIVUS

. Existe una correlación inversa in vitro, entre el

grado de resistencia a APTIVUS

y la capacidad de los virus para replicarse. Los virus

recombinantes que muestran una resistencia ≥ 3 veces a APTIVUS

crecen menos

del 1% de la relación detectada para el VIH-1 tipo salvaje en las mismas condiciones.

A través de una serie de múltiples análisis de regresión escalonada de genotipos al inicio

del tratamiento y durante el mismo a partir de todos los estudios clínicos, se han asociado 16

aminoácidos con una reducción

a la susceptibilidad al APTIVUS

y/o reducción de la respuesta de la carga viral a las 24

semanas: 10V,

13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D y

84V. Los aislados clínicos que mostraron una disminución ≥10 en la susceptibilidad al

APTIVUS

incluyeron las ocho o más mutaciones asociadas con APTIVUS

En los estudios clínicos de fases II y III, 276 pacientes con genotipos bajo tratamiento han

demostrado

mutaciones

predominantes

surgen

tratamiento

APTIVUS

son L33F/I, V82T/L y I84V. Se requiere generalmente la combinación de

estos tres tipos para una susceptibilidad reducida. Las mutaciones en la posición 82

se presentan por medio de dos rutas: una a partir de la mutación preexistente de 82A

seleccionando a 82T, la otra del tipo salvaje 82V seleccionando a 82L. En un estudio con

pacientes vírgenes a tratamiento, fue investigado el desarrollo de la resistencia a

proteasas en los pacientes que experimentaban rebote virológico después de un régimen

que contenía la administración de APTIVUS

, co-administrado con ritonavir a dosis bajas.

diecisiete

pacientes

evaluados

virus

mutaciones

preexistentes

inhibidores de la proteasa, en ninguno se desarrolló resistencia al inhibidor de la proteasa.

Resistencia cruzada: APTIVUS

mantiene una importante actividad antiviral

(resistencia <4 veces) contra la mayoría de los aislados clínicos de VIH-1 que muestra

una disminución en la susceptibilidad post- tratamiento a los inhibidores de la proteasa

actualmente aprobados: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir y

saquinavir.

No es común una resistencia mayor a 10 veces al APTIVUS

(< 2.5% de los aislados

analizados) en virus obtenidos de pacientes que han estado bajo diversos tratamientos y

que ha recibido múltiples inhibidores peptídicos de la proteasa.

Los virus resistentes al APTIVUS

que surgen in vitro del VIH-1 tipo salvaje muestran una

disminución en la susceptibilidad a los inhibidores de la proteasa, amprenavir,

atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir y ritonavir, pero permanecen sensibles a

saquinavir.

Evaluación de ECG

Prolongación de QT: APTIVUS®/ritonavir a dosis terapéuticas no prolongó el intervalo QTc

ni indujo la prolongación QT. APTIVUS®/ritonavir a dosis terapéuticas no indujo efectos

ECG clínicamente relevantes

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Con el objeto de alcanzar concentraciones efectivas de APTIVUS

en plasma y un régimen

de dosificación

de dos veces al día, resulta esencial la co-administración con APTIVUS

co-administrado

ritonavir

a dosis

bajas.

ritonavir

actúa

inhibiendo

citocromo

hepático

P450

CYP3A,

bomba

flujo

intestinal

glicoproteína

(P-gp)

posiblemente el citocromo intestinal P450 CYP3A. Como se demostró en una evaluación

de un rango de dosis en 113 voluntarios sanos, varones y mujeres VIH negativos, el

ritonavir incrementa el área bajo la curva (ABC

0-12h

), la concentración máxima (C

y la concentración mínima (C

mín

) y disminuye la depuración del APTIVUS®. APTIVUS®,

co-administrado con ritonavir a dosis bajas (500 mg/200 mg administrado dos veces al

día) se asoció con un incremento de 29 veces la media geométrica en el estado

estable matutino a través de concentraciones de plasma comparado con una dosis de

APTIVUS® de 500 mg administrado dos veces al día sin ritonavir.

Un estudio de pacientes infectados con VIH evaluó la farmacocinética y seguridad

de APTIVUS®/ coadministrado con ritonavir a dosis bajas 500 mg/200 mg administrado

lopinavir,

amprenavir

o saquinavir comparado con

ritonavir 100

administrado con lopinavir, amprenavir o saquinavir. La concentración media sistémica

de ritonavir cuando 200 mg de ritonavir se dieron con APTIVUS® fue similar a las

concentraciones observadas

cuando se

dieron

con los otros inhibidores

proteasa.

Absorción: La absorción del APTIVUS

en humanos es limitada, aunque la cuantificación

absoluta de la absorción aún no se encuentra disponible. APTIVUS

es un sustrato P-gp.

Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan en el intervalo de 1 a 5 horas

después de la administración dependiendo de la dosis utilizada. Con la dosificación

repetida, las concentraciones en plasma de APTIVUS® son menores a lo esperado a

partir de los datos de la dosis única, probablemente debido a la inducción y transporte de

la enzima hepática. El estado estable se logra en la mayoría de los pacientes después de

7 días de dosificación. El APTIVUS

, co-administrado con ritonavir a dosis bajas,

presenta una farmacocinética lineal en el estado estable.

Administrando 500 mg de APTIVUS

concomitante con 200 mg de ritonavir 2 veces al

día durante 2 a 4 semanas y sin restricción de comida, produce un pico promedio

en la concentración en plasma de APTIVUS

máx

) de 94.8 ± 22.8

M para

pacientes femeninos (n=14) y 77.6 ± 16.6

M para pacientes masculinos (n=106),

ocurriendo aproximadamente 3 horas después de la administración.

El promedio en estado estable bajo concentración preliminar a la dosis matutina fue 41.6

± 24.3

M para pacientes femeninos y 35.6 ± 16.7

M para pacientes masculinos. El

ABC de APTIVUS

encima a las 12 horas de administrado promedió intervalos de 851 ±

M.h (CL = 1.15 l/h) en pacientes femeninos y 710

± 207

M.h (CL = 1.27 l/h) en pacientes masculinos. El promedio de vida media fue 5.5

(mujeres) y 6.0 horas (hombres)

Efectos del alimento en la absorción oral: El APTIVUS

puede administrarse en forma

segura

con alimentos estándar o

altos en grasas. Las cápsulas de

APTIVUS

, co-

administrado con ritonavir a dosis bajas deberán ser deglutidas junto con el alimento. Se

analizaron las cápsulas de APTIVUS

, administradas en condiciones de un alimento

alto en grasas o con un ligero refrigerio de pan tostado y licuado en un estudio de

dosis múltiple. El alimento aumentó la biodisponibilidad

(estimación del punto ABC 1.31, el intervalo de confianza 1.23 – 1.39), pero tuvo un

efecto mínimo sobre las concentraciones máximas de APTIVUS

máx

estimado

del punto 1.16, intervalo de confianza 1.09 – 1.24).

Para las cápsulas de APTIVUS

co-administradas con ritonavir en estado estable, el

alimento no afecta las concentraciones de tipranavir comparado con el estado de

ayuno. Sin embargo, el ritonavir debe administrarse con alimento para mejorar su

tolerancia.

Cuando se co-administró APTIVUS

con dosis bajas de ritonavir, y 20 ml de un antiácido a

base de aluminio y magnesio, el ABC

, la C

máx

y la concentración plasmática a las 12

horas (C

) del APTIVUS® se redujeron en un rango de 25-29%. Debe considerarse la

separación de la administración de APTIVUS®, co-administrado con ritonavir a dosis bajas

cuando se administre concomitantemente con un antiácido, esto con el objetivo de prevenir

una reducción en la absorción del APTIVUS

Distribución: APTIVUS

se une de manera importante a las proteínas plasmáticas (>99.9%).

A partir de

las muestras clínicas de voluntarios sanos y en los pacientes VIH positivos que

recibieron APTIVUS

sin ritonavir, se detectó que la fracción media de APTIVUS

unida a las proteínas plasmáticas fue semejante en ambas poblaciones (voluntarios

sanos 0.015% ± 0.006%; pacientes VIH positivos 0.019% ±

0.076%). Las concentraciones

totales de APTIVUS

en plasma para estas muestras variaron de 9 a 82

La fracción no

unida de APTIVUS

pareció ser independiente de la concentración total del fármaco en este

rango de concentración.

No se han realizado estudios para determinar la distribución de APTIVUS

en el líquido

cerebroespinal o en el semen humano.

Metabolismo: Los estudios de metabolismo in vitro con microsomas hepáticos humanos

indicaron que el

CYP3A4 es la isoforma CYP predominante involucrada en el metabolismo

de APTIVUS

La depuración de APTIVUS

administrado por vía oral disminuyó después de la adicción

de ritonavir lo cual puede representar una eliminación disminuida de primer paso del

fármaco en el tracto gastrointestinal así como en el hígado.

El metabolismo del APTIVUS

en presencia de dosis bajas de ritonavir es mínimo.

En un estudio en humanos con APTIVUS

marcado con

C (APTIVUS

marcado con

C/ritonavir, 500 mg/200 mg administrado dos veces al día),

predominó el APTIVUS

inalterado y representó un 98.4% o más de la radioactividad

total en plasma, circulando a las 3, 8 o 12 horas después de la dosificación. Solamente

se encontraron pocos metabolitos en el plasma, y todos a nivel de trazas (0.2% o menos

de la radioactividad en plasma). En las heces, el APTIVUS

inalterado representó la

mayoría de la radioactividad fecal (79.9%

de la radioactividad fecal). El metabolito fecal

más abundante, con 4.9% de la radioactividad fecal (3.2% de

la dosis), fue el metabolito

hidroxilo de APTIVUS

. En la orina, se encontró APTIVUS

inalterado a nivel de trazas

(0.5% de la radioactividad en orina). El metabolito urinario más abundante, con

11.0% de la radioactividad en orina (0.5% de la dosis) fue el conjugado glucurónido del

APTIVUS

Eliminación: La administración de APTIVUS

marcado con

C en pacientes

(n=8) que recibieron APTIVUS

/ritonavir/r 500 mg/200 mg dos veces al día dosificados

hasta el estado estable demostró que la mayoría de la radioactividad (mediana 82.3%)

se excretó en las heces, mientras que solamente una mediana de 4.4% de la dosis

radioactiva administrada se recuperó en la orina. Además, la mayoría de la radioactividad

(56.3%) se excretó entre las 24 y las 96 horas posterior a la dosificación. La vida

media efectiva de eliminación promedio de APTIVUS

, co-administrado con ritonavir a

dosis bajas en voluntarios sanos (n=67) y en

pacientes adultos infectados con

(n=120) fue de 4.8 y 6.0 horas, respectivamente, en estado estable después de una dosis

de 500 mg/200 mg dos veces al día con una comida ligera.

Poblaciones especiales: Diferencias farmacocinéticas relacionadas con la edad: La

evaluación de las concentraciones de APTIVUS

en plasma en estado estable a las 10-

14 horas después de la dosificación a partir de los estudios RESIST-1 y RESIST-2

demostró que no existió cambio en la mediana de las concentraciones mínimas de

APTIVUS

a medida que la edad se incrementaba para cualquier sexo hasta

los 65 años

de edad. No existió un número suficiente de mujeres mayores en ambos estudios; sin

embargo,

se observó una tendencia consistente de que las concentraciones de

APTIVUS

se incrementan con la edad hasta los 80 años en los hombres.

Diferencias

farmacocinéticas

relacionadas

género:

evaluación

concentraciones plasmáticas

de APTIVUS

en el estado estable a las 10 – 14 horas

después de la dosificación en los estudios RESIST-1

y RESIST-2 demostró que las mujeres

presentaron

generalmente

mayor

concentración

APTIVUS

hombres.

Después de 4 semanas de administrar APTIVUS

/ritonavir 500 mg/200 mg dos veces al

día, la concentración mediana de APTIVUS

en plasma fue de 43.9

M para mujeres

y 31.1

M para hombres. Esta diferencia en concentraciones no justifica un ajuste en la

dosis.

Diferencias

farmacocinéticas

relacionadas

raza:

evaluación

concentraciones

plasmáticas

de APTIVUS

en el estado estable a las 10 – 14 horas

después de la dosificación en los estudios RESIST-1

y RESIST-2 demostró que los hombres

de raza blanca presentaron generalmente una mayor variación en

las concentraciones de

APTIVUS

que los hombres de raza negra, pero la concentración mediana y el rango

que muestra la mayoría de los datos son comparables entre las razas. Las mujeres de

cualquier raza tuvieron generalmente concentraciones mayores de APTIVUS

que los

hombres.

Insuficiencia renal: La farmacocinética del APTIVUS

no se ha estudiado en pacientes

con insuficiencia renal. Sin embargo, debido a que la depuración renal del APTIVUS

es despreciable, no se espera una disminución de la depuración total en pacientes con

insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: En un estudio que comparó 9 pacientes con insuficiencia

hepática leve (Escala Child-Pugh A) con 9 controles, la disposición de la farmacocinética

de la dosis única y la dosis múltiple de APTIVUS

y ritonavir aumentó en pacientes con

insuficiencia hepática pero aún dentro del rango observado en los estudios clínicos. No se

requiere de un ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

No se ha evaluado aún la influencia de la insuficiencia hepática moderada (Escala

Child Pugh B) en la farmacocinética multidosis del APTIVUS

o ritonavir. El APTIVUS

debe contraindicarse en aquellos con insuficiencia hepática moderada o severa. (Ver

contraindicaciones)

Descripción de los estudios clínicos:

Pacientes adultos con tratamiento experimentado

Estudios RESIST-1 y RESIST-2: APTIVUS

, co-administrado con ritonavir a dosis bajas

500 mg/200 mg administrado dos veces al día + régimen optimizado de base (OBR,

por sus siglas en inglés)) vs. Comparador IP/Ritonavir dos veces al día + OBR

Los siguientes datos clínicos se derivan de los análisis de los datos a 48 semanas de los

estudios

están

realizando

actualmente

(RESIST-1

RESIST-2)

midiendo

efectos sobre los niveles de ARN del VIH-1 en el plasma y los conteos de células CD4.

A la fecha, no existen resultados de los estudios controlados que evalúen el efecto del

APTIVUS

en la progresión clínica del VIH.

RESIST-1 y RESIST-2 son estudios en proceso, con distribución al azar, abiertos,

multicéntricos que involucran pacientes VIH-positivos, los cuales han recibido terapia de

las 3 clases de antirretrovirales, estos estudios evalúan el tratamiento con

APTIVUS

, co-administrado con ritonavir a dosis bajas (APTIVUS

/ritnavir), más

definido

individualmente

para

cada

paciente

base

pruebas

resistencia genotípica y antecedentes del paciente. El régimen de comparación incluyó a

inhibidor

proteasa

(IP)

reforzado

ritonavir

(CPI/r,

también

definido

individualmente)

más

OBR.

reforzado

ritonavir

elegido

entre

saquinavir, amprenavir, indinavir o lopinavir/ritonavir. Todos los pacientes habían recibido

por lo menos dos regimenes antirretrovirales basados en un IP y estaban fallando a

un régimen basado en un IP al momento de entrar al estudio.

Por lo menos una mutación primaria del gen de proteasa entre 30N, 46I, 46L, 48V, 50V,

82A, 82F, 82L, 82T, 84V o 90M tuvo que estar presente al inicio del estudio, con no más

de dos mutaciones en los codones 33, 82, 84 o 90.

Después de 8 semanas, los pacientes del brazo comparador quienes reunían el criterio

definido del protocolo de falta de una respuesta virológica inicial tuvieron la opción de

descontinuar el tratamiento y cambiar a APTIVUS

/ritonavir en un estudio separado de

continuación.

Hubo 1483 pacientes (APTIVUS

/ritonavir: n=746, CPI/ritonavir: n=737) incluidos en el

análisis primario de los estudios RESIST combinados. Los grupos de pacientes

tenían

medianas de edad de 43 años (intervalo 17-80 años) y 42 años

(mediana 21-72 años) para

APTIVUS

/ritonavir y CPI/ritonavir, respectivamente. Los

pacientes fueron 84% y 88% hombres, 77% y 74% de raza blanca, 12.6% y

13.3% de raza negra y 0.7% y 1.2% asiáticos para los grupos

APTIVUS

/ritonavir y CPI/ritonavir, respectivamente. En los brazos de APTIVUS

del comparador, la mediana de conteos de células CD4 al inicio del tratamiento

fue de 158 y 166 células/mm

, respectivamente, (intervalos intercuartilares (IIC)

66-285 y 53-280 células/mm

): la mediana de concentraciones plasmáticas de

VIH-1

inicio

estudio

fueron

4.79

4.80

copias/ml,

respectivamente (IIC 4.32-5.24 y 4.25-5.27 log

copias/ml).

La respuesta y los resultados del tratamiento al azar en la semana 24 se presentan en la

tabla siguiente.

Resultados

del

tratamiento

con

distribución

al

azar

en

la

semana

48

(Estudios

combinados RESIST-

1 y RESIST-2 en pacientes con experiencia previa a tratamientos antirretrovirales)

APTIVUS

®

/RTV (500 mg/200

mg administrado dos veces

al día) +

parador / RTV*** + OBR

N=737

Respuesta al tratamiento*

34.2 %

15.5 %

- con enfuvirtida

60.5 % (N=75/124)

22.7 % (N=22/97)

- sin enfuvirtida

29.5 % (N=170/576)

14.3 % (N=86/602)

Cambio de la mediana del

log de la carga viral de VIH

inicio

tratamiento

-0.64

-0.22

Carga

viral

<40030.3 %

13.6 %

Carga

viral

<50

copias/ml

22.7 %

10.2 %

Incremento en la mediana de

Falla terapéutica

65.8%

84.5%

Razones

falla

terapéutica

Muerte

1.6%

0.7%

Interrupción

cambio

debido

falta

eficacia

12.5%

45.9%

Rebote virológico

23.1%

18.3%

Respuesta

virológica

confirmada

49.5%

69.9%

Interrumpido debido a

cualquier evento adverso

8.7%

4.7 %

Interrumpido debido a

otras razones**

6.0%

9.2%

Punto final compuesto definido como pacientes con una caída confirmada de 1 log ARN

a partir del inicio del tratamiento y sin evidencia de la falla terapéutica.

** Pérdida del seguimiento, falta de adherencia al protocolo, retiro del consentimiento u

otras razones.

*** Comparador IP/RTV: LPV/r 400 mg/100 mg administrados dos veces al día, IDV/r 800

mg/100 mg administrados dos veces al día, SQV/r 1000 mg/100 mg administrados dos

veces al día ó 800 mg/200 mg administrados dos veces al día, APV/r 600 mg/100 mg

administrados dos veces al día

datos

estudios

RESIST

demostraron

también

APTIVUS®,

administrado con ritonavir a dosis bajas exhibe una mejor respuesta al tratamiento a las

semanas

cuando

contiene

agentes

antirretrovirales

genotípicamente

disponibles (por ejemplo, enfuvirtida).

A lo largo de las 96 semanas de tratamiento, la mediana de tiempo al fracaso del

tratamiento fue de 115 días entre los pacientes tratados con APTIVUS®/ritonavir y de

0 días entre los pacientes tratados con CPI/ritonavir. En los pacientes que recibieron

nuevo enfuvirtida (definido como inicio de enfuvirtida por vez primera), la mediana de

tiempo de fracaso al tratamiento fue de 587 días entre los pacientes tratados con

APTIVUS®/ritonavir y de 60 días entre los pacientes tratados con CPI/ritonavir.

Análisis

resistencia

tipranavir

pacientes

experiencia

tratamientos

antirretrovirales.

Las tasas de respuesta a APTIVUS® coadministrado con dosis bajas de ritonavir se

evaluaron por genotipo y fenotipo basal al tipranavir. Se evaluaron las relaciones entre la

susceptibilidad fenotípica al tipranavir, las mutaciones asociadas a resistencia al

tipranavir y la respuesta al tratamiento con APTIVUS® coadministrado con dosis

bajas de ritonavir.

Mutaciones asociadas a resistencia al tipranavir:

Se han evaluado las respuesta virológica y al tratamiento a la terapia con APTIVUS®

coadministrado con dosis bajas de ritonavir usando una calificación de mutación asociada

al tipranavir basada en el genotipo basal en los pacientes de los estudios RESIST-1 y

RESIST-2.

Esta

calificación

(cuenta

aminoácidos

asociado

susceptibilidad disminuida a tipranavir y/o menor respuesta de la carga viral: 10V,

13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D y 84V)

se aplicó a las secuencias de proteasa viral basales. Se estableció una correlación entre

la calificación de mutación al tipranavir y la respuesta al tratamiento con APTIVUS®

coadministrado con dosis bajas de ritonavir a las semanas 2 y 48.

A la semana 48, una mayor proporción de pacientes que recibían APTIVUS®

coadministrado con dosis bajas de ritonavir alcanzó una respuesta al tratamiento en

comparación

CPI/ritonavir

para

casi

todas

posibles

combinaciones

mutaciones de resistencia genotípica (Tabla 1).

Tabla 1. Proporción de pacientes que lograron una respuesta al tratamiento a la

semana 48 (≥1 log

10

de copias/mL de disminución confirmada en la carga viral

comparado con su valor basal), de acuerdo a la calificación basal de mutación a

tipranavir y uso de enfuvirtida (ENF) en los pacientes de los estudios RESIST.

Nuevo ENF

No nuevo ENF

Número

mutacione

TPV/r

CPI/r

TPV/r

CPI/r

≥ 5

Todos

pacientes

Incluye pacientes quienes no recibieron ENF y aquéllos quienes fueron

previamente tratados y continuaron con ENF.

Las reducciones sostenidas del ARN del VIH-1 hasta la semana 48 (Tabla 2) se observaron

principalmente en pacientes quienes recibieron APTIVUS® coadministrado con dosis bajas

de ritonavir y Nuevo ENF. Si los pacientes no recibieron APTIVUS® coadministrado con

dosis bajas de ritonavir con nuevo ENF, se observaron respuestas al tratamiento

reducidas con respecto al uso de nuevo ENF.

Tabla 2. Disminución media en la carga viral desde el valor basal a la semana 48, de

acuerdo a la calificación basal de mutación a tipranavir y el uso de ENF en pacientes

de los estudios RESIST.

Nuevo ENF

No nuevo ENF

Número

mutaciones

calificación

tipranavir

TPV/r

CPI/r

TPV/r

CPI/r

0, 1

-2.3

-1.5

-1.6

-0.6

-2.1

-1.4

-1.1

-0.6

-2.4

-1.0

-0.9

-0.5

-1.7

-0.7

-0.8

-0.3

≥ 5

-1.9

-0.6

-0.6

-0.4

Todos los pacientes

-2.0

-1.0

-1.0

-0.5

Incluye pacientes quienes no recibieron ENF y aquéllos quienes fueron previamente

tratados con y continuaron con ENF.

-Mutaciones de proteasa en las posiciones 33, 82, 84 y 90:

Las mutaciones en dos, tres o más de estas posiciones resultó en menor

susceptibilidad

APTIVUS®

coadministrado

dosis

bajas

ritonavir

cuatro

mutaciones resultaron en resistencia.

-Resistencia fenotípica a tipranavir:

El cambio al doble fenotípico basal al tipranavir en los aislamientos se correlacionó con

menor respuesta viral. Los aislamientos con cambio de 0 a 3 veces a partir de la

basal se consideraron susceptibles, aislamientos con >3 a 10 veces tuvieron menor

susceptibilidad; aislamientos con >10 veces son resistentes.

Las conclusiones respecto a la relevancia de las mutaciones particulares o patrones

mutacionales están sujetos a cambios con los datos adicionales, y se recomienda

siempre consultar con los sistemas de interpretación actuales para los resultados de las

pruebas de análisis de resistencia.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 31 de mayo de 2017.

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