Alecensa

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Alecensa
  • Dosis:
  • 150 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Cápsula
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Alecensa
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m17167l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Alecensa®

(alectinib)

Forma farmacéutica:

Cápsula

Fortaleza:

150 mg

Presentación:

Estuche por 7 blísteres de AL/AL con 8 cápsulas cada

uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

F. HOFFMANN-LA ROCHE S.A., BASILEA, SUIZA.

Fabricante, país:

1- EXCELLA GMBH, FEUCHT, ALEMANIA.

(Producto terminado)

2- ROCHE S.P.A., MILÁN, ITALIA.

(Empacador primario y secundario)

Número de Registro Sanitario:

M-17-167-L01

Fecha de Inscripción:

30 de noviembre de 2017

Composición:

Cada cápsula contiene:

Alectinib

(eq. a 161,33 mg de clorhidrato de

alectinib)

150,0 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C. Protéjase de la luz y la

humedad.

Indicaciones terapéuticas

Alecensa

está

indicado

para

tratamiento

primera

línea

pacientes

carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), positivo para la quinasa del linfoma

anaplásico (ALK-positivo) y localmente avanzado o metastásico.

Alecensa está indicado para el tratamiento de pacientes con CPNM, ALK-positivo,

localmente avanzado o metastásico, que hayan presentado progresión con crizotinib o

que no toleren este fármaco.

Contraindicaciones

Alecensa está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al alectinib

o a cualquiera de los excipientes.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a

galactosa,

insuficiencia

lactasa

Lapp

(insuficiencia

observada

ciertas

poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este

medicamento.

Precauciones

Este medicamento contiene 2,1 mmol (48 mg) de sodio por dosis máxima, lo que

deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

Se han reportado casos de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis en ensayos

clínicos con Alecensa (v. 2.6.1 Reacciones adversas, Ensayos clínicos). Se debe

vigilar

pacientes

para

detectar

síntomas

pulmonares

indicativos

neumonitis.

interrumpirá

inmediatamente

administración

Alecensa

pacientes con diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis y se retirará

permanentemente Alecensa si no se identifican otras posibles causas de enfermedad

pulmonar

intersticial/neumonitis

(v. 2.2 Posología y forma de administración).

Hepatotoxicidad

Se han registrado elevaciones de la concentración de alanina-aminotransferasa (ALT)

aspartato-aminotransferasa

(AST)

>5

veces

encima

LSN,

así

como

elevaciones de la concentración de la bilirrubina >3 veces por encima del LSN en

pacientes participantes en ensayos clínicos fundamentales con Alecensa (v. 2.6.1

Reacciones adversas, Ensayos clínicos). La mayoría de estos eventos tuvieron lugar

en los 3 primeros meses de tratamiento. En los ensayos clínicos fundamentales de

Alecensa se observó que 3 pacientes con elevaciones de la AST o la ALT de grado 3-

4 presentaban una lesión hepática inducida por fármacos. En 1 paciente tratado en

ensayos clínicos con Alecensa se observaron elevaciones concomitantes de la ALT o

la AST ≥3 veces por encima del LSN y de la bilirrubina total ≥2 veces por encima del

LSN, con concentraciones normales de fosfatasa alcalina.

Se debe evaluar la función hepática (determinación de la ALT, la AST y la bilirrubina

total) antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cada 2 semanas durante los

3 primeros meses de tratamiento; a partir de entonces, las evaluaciones se realizarán

periódicamente, dado que pueden producirse eventos al cabo de más de 3 meses y

serán más frecuentes en aquellos pacientes que hayan presentado elevaciones de las

aminotransferasas y la bilirrubina. Considerando la gravedad de la reacción adversa,

se suspenderá provisionalmente la administración de Alecensa y se reanudará con

una dosis reducida, o bien se retirará definitivamente, tal como se describe en la tabla

2 (v. 2.2 Posología y forma de administración).

Mialgias y elevación de la concentración de creatina-quinasa (CPK) de carácter grave

Se han presentado casos de mialgias o dolor osteomuscular en pacientes de ensayos

fundamentales con Alecensa, incluidos eventos de grado 3.

Se registraron elevaciones de la CPK en ensayos fundamentales con Alecensa,

incluidos eventos de grado 3 La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de

una elevación de grado 3 de la CPK fue de 14 días en los ensayos fundamentales de

fase II (NP28761, NP28673). La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de

una elevación de grado 3 de la CPK fue de 27,5 días en el ensayo clínico fundamental

de fase III (BO28984) (v. 2.6.1. Reacciones adversas).

Se debe advertir a los pacientes que notifiquen cualquier dolor muscular, dolor a la

palpación o debilidad sin causa aparente. La concentración de CPK debe determinarse

cada 2 semanas durante el primer mes de tratamiento y según esté indicado desde el

punto de vista clínico en los pacientes que refieran síntomas. Según la gravedad de la

elevación de la CPK, se suspenderá Alecensa, y posteriormente se reanudará el

tratamiento o se reducirá la dosis (v. 2.2 Posología y forma de administración).

Bradicardia

Puede producirse bradicardia sintomática al administrar Alecensa (v. 2.6 Reacciones

adversas). Se deben vigilar la frecuencia cardíaca y la presión arterial según esté

indicado desde el punto de vista clínico. No es necesario modificar la dosis en caso de

bradicardia asintomática (v. 2.2 Posología y forma de administración). Si el paciente

sufre bradicardia sintomática o eventos potencialmente mortales, se deben evaluar los

medicamentos

conocidos

causar

bradicardia

estén

administrando

concomitantemente, así como los antihipertensivos y el tratamiento con Alecensa se

ajustará tal como se describe en la tabla 2 (v. 2.2 Posología y forma de administración

y 2.8 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción - Sustratos

de la GPP y la BCRP).

Fotosensibilidad

Se han notificado casos de fotosensibilidad a la luz solar al administrar Alecensa

(v. 2.6.1 Reacciones adversas - Ensayos clínicos). Se debe advertir a los pacientes

que eviten la exposición prolongada al sol mientras estén tomando Alecensa y durante

al menos 7 días después de concluir el tratamiento. También se les debe indicar que

utilicen un protector solar y protector labial de amplio espectro frente a los rayos

ultravioleta A (UVA) y B (UVB), con un factor de protección solar ≥50, para protegerse

de una posible quemadura solar.

Toxicidad embriofetal

Alecensa puede causar daño fetal si se administra a una embarazada. El alectinib

provocó toxicidad embriofetal cuando se administró a ratas y conejas preñadas. Las

pacientes con posibilidad de quedar embarazadas o las mujeres con posibilidad de

quedar embarazadas que sean parejas de varones que reciben Alecensa deben usar

métodos anticonceptivos sumamente eficaces durante el tratamiento y durante al

menos 3 meses después de administrar la última dosis de Alecensa (v. 2.5 Uso en

poblaciones especiales).

Advertencias especiales y precauciones de uso

VER PRECAUCIONES

Efectos indeseables

Ensayos clínicos

En el programa de desarrollo clínico de Alecensa en su conjunto, se calcula que han

recibido

Alecensa

total

928 pacientes

203 pacientes

han recibido

Alecensa en condiciones de enmascaramiento. La seguridad de Alecensa se ha

evaluado en ensayos clínicos fundamentales de fase II (NP28761 y NP28673) en 253

pacientes con CPNM ALK-positivo tratados con la dosis recomendada de 600 mg 2

v/d. La mediana de la duración de la exposición a Alecensa fue de 11 meses

(intervalo: 0-35 meses). La seguridad de Alecensa también se evaluó en 152 pacientes

con CPNM ALK-positivo tratados con una dosis de 600 mg dos veces al día en el

ensayo clínico de fase III BO28984. La mediana de la duración de la exposición a

Alecensa fue de 17,9 meses.

reacciones

adversas

medicación

más

frecuentes

(≥20 %)

fueron

estreñimiento (36 %), el edema (34 % incluido el edema periférico, generalizado,

palpebral

periorbitario),

mialgia

(31 %,

incluida

mialgia

dolor

musculoesquelético), las náuseas (22 %), la bilirrubina elevada (21 %, incluidas la

bilirrubina elevada en sangre, la hiperbilirrubinemia y la bilirrubina conjugada elevada),

la anemia (20 %, incluidas la anemia y la hemoglobina disminuida), y el exantema

(20 %, incluidos el exantema, el exantema maculopapuloso, la dermatitis acneiforme,

el eritema, el exantema generalizado, el exantema papuloso, el exantema prurítico y el

exantema maculoso).

En la tabla 3 se enumeran las reacciones adversas a la medicación que se registraron

en pacientes tratados con Alecensa en los ensayos clínicos NP28761 y NP28673 y en

el ensayo clínico de fase III BO28984. Las reacciones adversas registradas en los

ensayos clínicos se enumeran según la categoría de órgano, aparato o sistema del

MedDRA. La correspondiente categoría de frecuencia de cada reacción adversa a la

medicación se basa en la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes

(≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000),

muy raras (<1/10 000).

Tabla 3 - Reacciones adversas a la medicación que se registraron en pacientes

tratados con Alecensa en ensayos clínicos fundamentales de fase II (NP28761 y

NP28673) y en el ensayo clínico de fase III BO28984

Reacciones

adversas (MedDRA)

Alecensa

N = 253 (NP28761, NP28673)/N = 152 (BO28984)

Clase de órganos

y sistemas

Todos los grados

(%)

Grado 3-4 (%)

Categoría

de frecuencia

(todos los

grados)

Trastornos gastrointestinales

Estreñimiento

Muy frecuente

Náuseas

#

Muy frecuente

Diarrea

Muy frecuente

Vómitos

Muy frecuente

Estomatitis

Frecuente

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Edema

Muy frecuente

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgias

Muy frecuente

Creatina-quinasa en

sangre elevada

Muy frecuente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Exantema

#

Muy frecuente

Reacción de

fotosensibilidad

#

Muy frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia

Frecuente

Trastornos hepatobiliares

Bilirrubina elevada

Muy frecuente

AST elevada

#

Muy frecuente

ALT elevada

#

#

Muy frecuente

Lesión hepática

inducida por

fármacos

Poco frecuente

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia

#

#

Muy frecuente

Trastornos oculares

Trastornos visuales

Muy frecuente

Trastornos cardíacos

Bradicardia

#

Muy frecuente

Exploraciones complementarias

Peso aumentado

Frecuente

Trastornos renales y urinarios

Creatinina en sangre

elevada

Frecuente

Lesión renal aguda

Frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Enfermedad

pulmonar

intersticial/neumonitis

0,4

Frecuente

Incluye un evento de grado 5.

Evento o tasa notificados en el ensayo BO28984; N = 152 pacientes tratados con

Alecensa; resto de eventos o tasas notificados en los ensayos NP28761 y NP28673; N

= 253 pacientes tratados con Alecensa.

Incluye casos de estomatitis y ulceración de la boca.

Incluye casos de edema periférico, edema, edema generalizado, edema palpebral y

edema periorbitario.

Incluye casos de mialgias y dolor osteomuscular.

Incluye casos de exantema, exantema maculopapuloso, dermatitis acneiforme,

eritema, exantema generalizado, exantema papuloso, exantema prurítico y exantema

maculoso.

Incluye casos de disgeusia e hipogeusia.

Incluye casos de bilirrubina elevada en sangre, hiperbilirrubinemia y bilirrubina

conjugada elevada.

Incluye a 1 paciente con el término del MedDRA notificado de lesión hepática

inducida por fármacos así como 1 paciente con elevación de la AST y la ALT de grado

4 que tenía una lesión hepática inducida por fármacos confirmada mediante biopsia

hepática.

Incluye casos de anemia y hemoglobina disminuida.

Incluye casos de visión borrosa, deficiencia visual, moscas volantes, agudeza visual

reducida, astenopía y diplopía.

Incluye casos de bradicardia y de bradicardia sinusal.

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas a la medicación:

En general, el perfil de seguridad de Alecensa fue coherente entre el ensayo clínico de

fase III (BO28984) y los ensayos fundamentales de fase II (NP28761, NP28673); sin

embargo, a continuación se describen diferencias importantes observadas entre los

estudios.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

dado

casos

graves

enfermedad

pulmonar

intersticial/neumonitis

pacientes tratados con Alecensa. En los ensayos clínicos fundamentales de fase II

(NP28761 y NP28673), 1 de 253 pacientes tratados con Alecensa (0,4 %) presentó un

evento de enfermedad pulmonar intersticial que fue de grado 3 e implicó la retirada del

tratamiento con Alecensa. En ningún ensayo clínico se registraron casos mortales de

enfermedad pulmonar intersticial.

Hepatotoxicidad

ensayos

clínicos

fundamentales

fase

(NP28761

NP28673),

pacientes con elevaciones de la AST o la ALT de grado 3-4 presentaban una lesión

hepática

inducida

fármacos

confirmada

mediante

biopsia

hepática.

concentraciones elevadas de AST y ALT se registraron como reacciones adversas en

el 16 % y 14 %, respectivamente, de los pacientes tratados con Alecensa en los

ensayos clínicos fundamentales de fase II (NP28761 y NP28673). La intensidad de la

mayoría de estos eventos fue de grado 1 y 2; los eventos de grado ≥3 se registraron

en el 2,8 % y 3,2 % de los pacientes, respectivamente. Los eventos ocurrieron

generalmente en los 3 primeros meses de tratamiento, fueron habitualmente pasajeros

y se resolvieron tras interrumpir temporalmente el tratamiento con Alecensa (se

notificó en el 1,2 % y 3,2 % de los pacientes, respectivamente) o reducir la dosis

(1,6 %

0,8 %,

respectivamente).

1,2 %

1,6 %

pacientes,

elevaciones de la AST y la ALT, respectivamente, dieron lugar a la retirada del

tratamiento con Alecensa..

La elevación de la bilirrubina se registró como reacción adversa en el 17 % de los

pacientes

tratados

Alecensa

ensayos

clínicos

fundamentales

fase

(NP28761 y NP28673). La intensidad de la mayoría de los eventos fue de grado 1 y 2;

los eventos de grado 3 se registraron en el 3,2 % de los pacientes. Por lo general, los

eventos ocurrieron en los 3 primeros meses de tratamiento, fueron habitualmente

pasajeros y se resolvieron tras interrumpir temporalmente el tratamiento con Alecensa

(se notificó en el 4,7 % de los pacientes) o reducir la dosis (2,8 %). En 4 pacientes

(1,6 %), la elevación de la bilirrubina implicó la retirada del tratamiento con Alecensa.

Se ha notificado una elevación de la ALT o la AST ≥3 veces por encima del LSN y de

la bilirrubina total ≥2 veces por encima del LSN, con fosfatasa alcalina normal, en

1 paciente tratado con Alecensa en ensayos clínicos.

Bradicardia

Se han referido casos de bradicardia (7,9 %) en pacientes tratados con Alecensa en

ensayos clínicos fundamentales de fase II (NP28761 y NP28673); la intensidad de

todos los casos fue de grado 1 o 2. En 44 de 221 pacientes (20 %) tratados con

Alecensa la frecuencia cardíaca después de administrar la dosis fue inferior a 50 lpm.

Mialgias y elevación de la concentración de creatina-quinasa (CPK) de carácter grave

Se han notificado casos de mialgia (31 %), que incluían eventos de mialgia (25 %) y de

dolor osteomuscular (7,5 %), en pacientes tratados con Alecensa en ensayos clínicos

fundamentales de fase II (NP28761 y NP28673). La mayoría de los eventos fueron de

grado 1 o 2, y 3 pacientes (1,2 %) presentaron un evento de grado 3. Sólo en 2

pacientes (0,8 %) fue preciso modificar la dosis debido a estos eventos. Se registraron

elevaciones de la CPK en el 46 % de los 219 pacientes de los ensayos clínicos

fundamentales de fase II (NP28761 y NP28673) con Alecensa que contaban con datos

analíticos de la CPK. La incidencia de elevaciones de grado 3 de la concentración de

CPK fue del 5,0 %. La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de una

elevación de grado 3 de la CPK fue de 14 días en los ensayos fundamentales de fase

II (NP28761, NP28673). La mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de una

elevación de la CPK de grado 3 fue de 27,5 días en el ensayo fundamental de fase III

(BO28984). Fue necesario modificar la dosis debido a la elevación de la CPK en el

4,0 % de los pacientes.

Alteraciones analíticas

siguiente

tabla

muestra

cambios

surgidos

durante

tratamiento

alteraciones analíticas en pacientes tratados con Alecensa en ensayos clínicos de fase

II (NP28761 y NP28673) y en el ensayo de fase III BO28984.

Tabla 4 - Cambios de las alteraciones analíticas fundamentales surgidos durante

el tratamiento con Alecensa

Parámetro

Alectinib

N = 250*/N = 152

#

Todos los grados

(%)

Grado 3-4 (%)°

Análisis bioquímico

Creatinina en sangre elevada**

#

#

AST elevada

53*

#

ALT elevada

#

#

Creatina-quinasa en sangre elevada

46*

5,0*

Bilirrubina elevada en sangre

#

#

Análisis hematológico

Hemoglobina reducida

#

#

AST = aspartato-aminotransferasa; ALT = alanina-aminotransferasa.

Nota: Las alteraciones analíticas se basaron en los intervalos normales de los criterios

comunes de terminología para eventos adversos (del inglés, Common Terminology

Criteria for Adverse Events [CTCAE]) del Instituto Nacional del Cáncer de los EE.UU.

(del inglés, National Cancer Institute [NCI]).

Tasa notificada en los estudios NP28761 y NP28673, N = 219 en el caso de la

creatina-quinasa.

**

Sólo

pacientes

aumento

creatinina

según

definición

(clasificación según los CTCAE).

# Tasa notificada en el ensayo BO28984. Se excluyó de los análisis a los pacientes

que no contaban con evaluaciones caso de la creatinina en sangre N = 147, la ALT y

la hemoglobina; N = 145 en lo que respecta a la AST y N = 146 en el caso de la

bilirrubina en sangre.

° No se notificó ninguna alteración analítica de grado 5.

Experiencia post-comercialización

En el periodo de poscomercialización de Alecensa se notificó la elevación de la

fosfatasa alcalina como reacción adversa a la medicación. Se han notificado casos de

fosfatasa alcalina elevada en ensayos clínicos con Alecensa (7,5 % en pacientes

tratados con Alecensa en ensayos clínicos fundamentales de fase II [NP28761,

NP28673]).

Posología y modo de administración

Indicaciones generales

Para seleccionar a los pacientes con CPNM ALK-positivo se requiere un ensayo de

ALK validado. Antes de iniciar el tratamiento de primera línea con Alecensa se debe

determinar si el CPNM es ALK-positivo.

dosis

recomendada

Alecensa

cápsulas

mg),

administrada por vía oral 2 veces al día (2 v/d), con alimentos (dosis diaria total de

1200 mg) .

Las cápsulas duras de Alecensa deben ingerirse enteras y no deben abrirse ni

disolverse.

Duración del tratamiento

Se recomienda que los pacientes sean tratados con Alecensa hasta la progresión de la

enfermedad o la aparición de toxicidad no controlable.

Dosis diferidas u omitidas

Si se omite una dosis prevista de Alecensa, el paciente puede tomarla salvo que falten

menos de 6 horas para tomar la siguiente dosis programada. Si el paciente vomitara

después de tomar una dosis de Alecensa, deberá esperar hasta el momento previsto

para tomar la dosis siguiente.

Modificación de la dosis

El manejo de los eventos adversos puede requerir la interrupción temporal de la

administración, la reducción de la dosis o la retirada del tratamiento con Alecensa. La

dosis de Alecensa debe reducirse a razón de 150 mg 2 veces al día según la

tolerabilidad.

tratamiento

Alecensa

debe

retirarse

permanentemente

paciente no tolera la dosis de 300 mg 2 v/d.

En la tabla 1 se presentan las recomendaciones generales para modificar la dosis de

Alecensa.

Tabla 1 - Pauta de reducción de la dosis

Pauta de reducción de la dosis

Nivel de dosis

Dosis inicial

600 mg 2 v/d

Primera reducción de la dosis

450 mg 2 v/d

Segunda reducción de la dosis

300 mg 2 v/d

Tabla

2

-

Recomendaciones

sobre

la

modificación

de

la

dosis

debido

a

determinadas reacciones adversas (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones especiales

y 2.6 Reacciones adversas)

Grado

Tratamiento con Alecensa

Enfermedad

pulmonar

intersticial/neumonitis (todos los grados)

Se interrumpirá de inmediato y se retirará

permanentemente

identificado

otras

posibles

causas

enfermedad

pulmonar

intersticial/neumonitis.

Elevación de la concentración de ALT) o

AST de grado ≥3 (>5 veces por encima

del LSN) con una bilirrubina total ≤2 veces

por encima del LSN

Se debe suspender temporalmente hasta

que se recuperen los valores iniciales o

un grado ≤1 (≤3 veces por encima del

LSN); luego se reanuda con una dosis

reducida (v. tabla 1).

Elevación de la concentración de ALT o

AST de grado ≥2 (> 3 veces por encima

LSN)

elevación

bilirrubina total >2 veces por encima del

ausencia

colestasis

hemólisis

debe

suspender

definitivamente

tratamiento con Alecensa.

Bradicardia

de grado 2 o de grado 3

(sintomática,

puede

grave

médicamente

significativa;

indicada

intervención médica)

Se debe suspender temporalmente hasta

alcanzar

bradicardia

grado

≤1

(asintomática) o hasta que la frecuencia

cardíaca sea ≥60 lpm. Se evaluarán los

medicamentos

administrados

concomitantemente

conocidos

provocar

bradicardia,

así

como

antihipertensivos.

Si se ha identificado algún medicamento

administrado

concomitantemente

pueda contribuir a la bradicardia y se ha

retirado o se ha ajustado su dosis, se

reanudará la administración de Alecensa

con la dosis previa, una vez que se haya

alcanzado una bradicardia de grado ≤1

(asintomática) o una frecuencia cardíaca

≥60 lpm.

identificado

ningún

medicamento

administrado

concomitantemente que pueda contribuir

a la bradicardia, o si se ha identificado

pero

retirado

modificado

dosis,

reanudará

administración de Alecensa con una dosis

reducida (v. tabla 1) tras alcanzar una

bradicardia de grado ≤1 (asintomática) o

una frecuencia cardíaca ≥60 lpm.

Bradicardia

de grado 4 (consecuencias

potencialmente

mortales;

está

indicada

Se debe suspender permanentemente la

administración de Alecensa si no se ha

una intervención urgente)

identificado

ningún

medicamento

administrado

concomitantemente

pueda contribuir a la bradicardia.

Si se ha identificado algún medicamento

concomitante que pueda contribuir a la

bradicardia y se ha retirado, o si se ha

ajustado

dosis,

reanudará

tratamiento

dosis

reducida

tabla 1) tras alcanzar una bradicardia de

grado ≤1 (asintomática) o una frecuencia

cardíaca

≥60

lpm,

vigilando

frecuentemente

paciente

según

esté

indicado desde el punto de vista clínico.

Se debe retirar permanentemente en caso

de recidiva.

Aumento de la concentración de CPK>5

veces por encima del LSN

Se suspenderá temporalmente hasta que

recuperen

valores

iniciales

valores ≤2,5 veces por encima del LSN;

luego se reanudará con la misma dosis.

Aumento de la concentración de CPK >10

veces

encima del

o segunda

ocasión de un aumento de la CPK >5

veces por encima del LSN

Se suspenderá temporalmente hasta que

recuperen

valores

iniciales

valores ≤2,5 veces por encima del LSN;

luego

reanudará

dosis

reducida, tal como se indica en la tabla 1.

ALT = alanina-aminotransferasa; AST = aspartato-aminotransferasa; LSN = límite

superior de la normalidad.

Frecuencia cardíaca <60 latidos por minuto (lpm)

Pautas posológicas especiales

Uso en pediatría

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Alecensa en niños y adolescentes

(<18 años).

Uso en geriatría

No es necesario ajustar la dosis de Alecensa en pacientes ≥65 años.

Insuficiencia renal

No es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

No se ha estudiado el uso de Alecensa en pacientes con insuficiencia renal grave; sin

embargo, dado que la eliminación del alectinib por vía renal es insignificante, no es

necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (v. 2.5 Uso en

poblaciones especiales y 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática

No es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se ha

estudiado el uso de Alecensa en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a

grave (v. 2.5 Uso en poblaciones especiales y 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones

especiales).

Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción.

Efectos del alectinib en otros fármacos

Sustratos del CYP

Los resultados de estudios in vitro indican que ni el alectinib ni su principal metabolito

activo

(M4)

inhiben

CYP1A2,

CYP2B6,

CYP2C9,

CYP2C19

CYP2D6

concentraciones clínicamente relevantes. El alectinib y su metabolito M4 muestran una

débil actividad inhibidora del CYP3A4 dependiente del tiempo. In vitro, el alectinib

muestra

débil

capacidad

inducción

CYP3A4

CYP2B6

concentraciones clínicas.

Los resultados de un estudio clínico de interacciones farmacológicas en pacientes con

CPNM ALK-positivo demuestran que dosis múltiples de alectinib no influyen en la

exposición al midazolam (un sustrato sensible de CYP3A). Así pues, no es preciso

ajustar la dosis si se coadministran sustratos del CYP3A.

Aunque estudios in vitro indican que el alectinib es un inhibidor del CYP2C8, el

modelado

farmacocinético

base

fisiológica

respalda

que,

concentraciones

relevantes

desde

punto

vista

clínico,

alectinib

puede

aumentar

concentración plasmática de sustratos del CYP2C8 administrados concomitantemente.

Sustratos de la GPP y la BCRP

In vitro, el alectinib y su metabolito M4 son inhibidores de dos bombas de expulsión: la

glicoproteína P (GPP) y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP). En

consecuencia, el alectinib puede aumentar la concentración plasmática de sustratos

BCRP

administrados

concomitantemente

prevé

exposición aumente a más del doble). Cuando el alectinib se coadministra con

sustratos de la GPP o la BCRP con un margen terapéutico estrecho (por ejemplo:

digoxina, dabigatrán, metotrexato), se recomienda vigilar adecuadamente al paciente.

Efectos de otros fármacos en el alectinib

Según los datos obtenidos in vitro, el CYP3A4 es la principal enzima que interviene en

el metabolismo del alectinib y de su principal metabolito activo, M4; el 40-50 % del

metabolismo hepático total corresponde al CYP3A. M4 ha demostrado tener una

potencia y una actividad in vitro similares a las del alectinib frente a la ALK.

Inductores del CYP3A

La administración concomitante de múltiples dosis orales de rifampicina (un inductor

potente del CYP3A) de 600 mg una vez al día (1 v/d) junto con una dosis oral única de

600 mg de alectinib tuvo escaso efecto en la exposición combinada al alectinib y a M4

(razón de las medias geométricas con y sin rifampicina [intervalo de confianza (IC) del

90 %]: C

máx

: 0,96 [0,88-1,05], ABC

: 0,82 [0,74-0,90]). Por consiguiente, no es preciso

ajustar la dosis cuando se coadministre Alecensa con inductores del CYP3A.

Inhibidores del CYP3A

La administración concomitante de múltiples dosis orales de posaconazol (un inhibidor

potente del CYP3A) de 400 mg 2 v/d junto con una dosis oral única de 300 mg de

alectinib tuvo escaso efecto en la exposición combinada al alectinib y a M4 (razón de

las medias geométricas con y sin posaconazol [IC 90 %]: C

máx

0,93 [0,81-1,08], ABC

1,36

[1,24-1,49]).

consiguiente,

preciso

ajustar

dosis

cuando

coadministre Alecensa con inhibidores del CYP3A.

Medicamentos que aumentan el pH gástrico

Aunque la hidrosolubilidad del alectinib in vitro depende del pH, un estudio clínico de

interacciones farmacológicas específico en el que se administró un inhibidor de la

bomba de protones, esomeprazol, en dosis de 40 mg 1 v/d, no evidenció efectos

clínicamente relevantes en la exposición combinada al alectinib y a M4. Por lo tanto,

no es necesario ajustar la dosis cuando Alecensa se coadministre con inhibidores de

la bomba de protones u otros fármacos que aumenten el pH gástrico (por ejemplo:

antihistamínicos H

o antiácidos).

Efecto de los transportadores en la disposición del alectinib

Según los datos obtenidos in vitro, el alectinib no es un sustrato de la GPP. Ni el

alectinib ni M4 son sustratos de la BCRP o del polipéptido transportador de aniones

orgánicos (OATP) 1B1/B3. Por el contrario, M4 es un sustrato de la GPP. El alectinib

inhibe

consiguiente,

previsible

administración

concomitante con inhibidores de la GPP tenga un efecto importante en la exposición a

Uso en embarazo y lactancia

Mujeres y hombres con capacidad de procrear

Anticoncepción

Las pacientes con posibilidad de quedar embarazadas o las mujeres con posibilidad

de quedar embarazadas que sean parejas de varones que reciben Alecensa deben

usar métodos anticonceptivos sumamente eficaces durante el tratamiento y durante al

menos 3 meses después de administrar la última dosis de Alecensa.

Embarazo

Se debe advertir a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que eviten el

embarazo mientras sigan tratamiento con Alecensa. No se han realizado estudios

clínicos de Alecensa en embarazadas. Teniendo en cuenta su mecanismo de acción,

Alecensa puede causar daños fetales cuando se administra a embarazadas.

Las pacientes o las mujeres que sean parejas de varones tratados con Alecensa, que

se queden embarazadas durante el tratamiento con Alecensa o en los 3 meses

siguientes a la administración de la última dosis de Alecensa deben consultar al

médico, quien les debe advertir sobre la posibilidad de daño fetal.

Datos obtenidos en animales

En estudios en animales, el alectinib dio lugar a toxicidad embriofetal (v. 3.3 Datos no

clínicos sobre seguridad).

Parto

No se ha determinado la seguridad del uso de Alecensa durante el parto.

Lactancia

No se sabe si Alecensa se excreta en la leche humana. No se han realizado estudios

para evaluar la repercusión de Alecensa en la producción de leche ni su presencia en

la leche materna. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna

humana y debido a la posibilidad de daño para el lactante, se debe recomendar a las

pacientes que dejen de amamantar a sus hijos mientras reciben Alecensa.

Uso en pediatría

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos menores de

18 años.

Uso en geriatría

Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales.

Insuficiencia renal

Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales.

Insuficiencia hepática

Pautas posológicas especiales y Farmacocinética en poblaciones especiales.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinaria

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar

máquinas.

Sobredosis

No existe experiencia con sobredosis en los ensayos clínicos NP28761, NP28673 y

BO28984. Se vigilará estrechamente a los pacientes que sufran una sobredosis y se

instaurará tratamiento de sostén. No existe ningún antídoto específico en caso de

sobredosis de Alecensa.

Propiedades farmacodinamicas

Mecanismo de acción

El alectinib es un inhibidor sumamente selectivo y potente de las tirosina-quinasas

receptoras ALK y RET. En estudios no clínicos, la inhibición de la actividad tirosina-

quinasa de ALK bloqueó las vías de transmisión de señales subsiguientes, incluidas

STAT 3 y PI3K/AKT, e indujo la muerte de las células tumorales (apoptosis).

Tanto in vitro como in vivo, el alectinib ha demostrado tener actividad contra formas

mutantes de la enzima ALK, incluidas mutaciones responsables de la resistencia al

crizotinib. El principal metabolito del alectinib (M4) ha demostrado tener in vitro una

potencia y una actividad similares.

Según los datos no clínicos, el alectinib no es un sustrato de la GPP o de la BCRP

—ambas proteínas son bombas de expulsión en la barrera hematoencefálica—, y por

lo tanto el alectinib puede distribuirse y mantenerse en el sistema nervioso central

(SNC). El alectinib indujo la regresión tumoral en modelos no clínicos de xenoinjerto en

el ratón (incluida la actividad antitumoral en el cerebro) y prolongó la supervivencia en

modelos animales de tumores intracraneales.

Ensayos clínicos / Eficacia

Cáncer pulmonar no microcítico ALK-positivo

Pacientes sin tratamiento previo

La seguridad y la eficacia de Alecensa se estudiaron en un ensayo clínico de fase III

mundial (BO28984) en pacientes con CPNM ALK-positivo que no habían recibido

tratamiento previo. Se requirió el examen en un laboratorio central de la expresión de

la proteína ALK en muestras de tejidos de todos los pacientes, realizado mediante la

prueba inmunohistoquímica (IHQ) Ventana anti-ALK (D5F3), antes de la aleatorización

en el estudio.

En el ensayo de fase III se incluyó a un total de 303 pacientes: 151 fueron asignados

aleatoriamente al grupo del crizotinib y 152 al grupo de Alecensa; estos recibieron

Alecensa por vía oral, a la dosis recomendada de 600 mg 2 v/d.

El estado general según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0

o 1 frente a 2), la raza (asiática frente a no asiática) y la presencia de metástasis en el

SNC al inicio del estudio (sí frente a no) fueron los factores de estratificación para la

aleatorización.

criterio

principal

valoración

ensayo

demostrar

superioridad

Alecensa

comparación

crizotinib

basándose

supervivencia sin progresión (SSP) según la evaluación del investigador usando los

criterios RECIST (versión 1.1). Las características demográficas y de la enfermedad al

inicio del estudio en el grupo de Alecensa fueron las siguientes: mediana de la edad de

58 años (crizotinib: 54 años), 55 % de sexo femenino (crizotinib: 58 %), 55 % no

asiáticos (crizotinib: 54 %), 61 % sin antecedentes de tabaquismo (crizotinib: 65 %),

93 % con un estado general según la escala del ECOG de 0 o 1 (crizotinib: 93 %),

97 %

enfermedad

estadio

(crizotinib:

96 %),

90 %

tumores

características histológicas de adenocarcinoma (crizotinib: 94 %), 40 % con metástasis

en el SNC al inicio del estudio (crizotinib: 38 %) y 17 % con tratamiento previo con

radioterapia en el SNC (crizotinib: 14 %).

El ensayo satisfizo el criterio principal de valoración en el análisis primario. Los datos

sobre la eficacia se resumen en la tabla 5 y las curvas de Kaplan-Meier de la SSP

según la evaluación del investigador y del CEI se muestran en las figuras 1 y 2.

Tabla 5 - Resumen de los resultados relativos a la eficacia del estudio BO28984

Crizotinib

N = 151

Alecensa

N = 152

Mediana

de

la

duración

del

seguimiento

(meses)

17,6

(intervalo: 0,3-27,0)

18,6

(intervalo: 0,5-29,0)

Parámetro principal de valoración de la eficacia

SSP (INV)

Número de pacientes con el evento, n (%)

Mediana (meses)

[IC 95 %]

102 (68 %)

11,1

[9,1, 13,1]

62 (41 %)

[17,7, NE]

[IC 95 %]

Valor

p

(prueba

rangos

logarítmicos

estratificada)

0,47

[0,34, 0,65]

p <0,0001

Parámetros secundarios de valoración de la eficacia

SSP (CEI)*

Número de pacientes con el evento, n (%)

Mediana (meses)

[IC 95 %]

92 (61 %)

10,4

[7,7, 14,6]

63 (41 %)

25,7

[19,9, NE]

[IC 95 %]

Valor

p

(prueba

rangos

logarítmicos

estratificada)

0,50

[0,36, 0,70]

p <0,0001

Tiempo transcurrido hasta la progresión en el SNC

(CEI)*

(sin EP sistémica anterior**)

Número de pacientes con el evento, n (%)

68 (45 %)

18 (12 %)

HR específica de la causa

[IC 95 %]

Valor

p

(prueba

rangos

logarítmicos

estratificada)

0,16

[0,10, 0,28]

p <0,0001

Incidencia

progresión

acumulada a los 12 meses (CEI)

% (IC 95 %)

41,4 %

[33,2, 49,4]

9,4 %

[5,4, 14,7]

TRO (INV)*

Pacientes con respuesta, n (%)

[IC 95 %]

114 (75,5 %)

[67,8, 82,1]

126 (82,9 %)

[76,0, 88,5]

Supervivencia global*

Número de pacientes con el evento, n (%)*

Mediana (meses)

[IC 95 %]

40 (27 %)

[NE, NE]

35 (23 %)

[NE, NE]

[IC 95 %]

0,76

[0,48, 1,20]

Duración de la respuesta (INV)

Mediana (meses)

IC 95 %

N = 114

11,1

[7,9, 13,0]

N = 126

[NE, NE]

* Variables secundarias de valoración clave incluidas en el análisis jerárquico.

** Análisis de riesgos en competencia de la progresión en el SNC, la progresión

sistémica y la muerte como eventos en competencia.

*** Dos (2) pacientes del grupo del crizotinib y 6 pacientes del grupo del alectinib

tuvieron RC.

CEI: comité de examen independiente; DR: duración de la respuesta; HR: cociente de

riesgos instantáneos (hazard ratio); IC: intervalo de confianza; INV: investigador; NE:

estimable;

respuesta

completa;

SNC:

sistema

nervioso

central;

SSP:

supervivencia sin progresión; TRO: tasa de respuesta objetiva.

La magnitud del beneficio en cuanto a la SSP fue uniforme en los pacientes con

metástasis en el SNC al inicio del estudio (HR: 0,40, IC 95 %: 0,25, 0,64; mediana de

la SSP con Alecensa: NE, IC 95 %: 9,2, NE; mediana de la SSP con el crizotinib:

7,4 meses, IC 95 %: 6,6, 9,6) y sin metástasis en el SNC al inicio del estudio

(HR: 0,51; IC 95 %: 0,33, 0,80; mediana de la SSP con Alecensa: NE, IC 95 %: NE,

NE; mediana de la SSP con el crizotinib: 14,8 meses, IC 95 %: 10,8, 20,3), lo que

indica el beneficio de Alecensa respecto al crizotinib en ambos subgrupos.

TRO-SNC

pacientes

metástasis

mensurables en el SNC al inicio del estudio

Pacientes con respuesta en el SNC, n (%)

[IC 95 %]

RC-CNS, n (%)

DR-SNC, mediana (meses)

IC 95 %

N = 22

11 (50,0 %)

[28,2, 71,8]

1 (5 %)

[2,1, 17,3]

N = 21

17 (81,0 %)

[58,1, 94,6]

8 (38 %)

17,3

[14,8, NE]

TRO-SNC en pacientes con metástasis en el SNC

mensurables

mensurables

inicio

estudio (CEI)

Pacientes con respuesta en el SNC, n (%)

[IC 95 %]

RC-CNS, n (%)

DR-SNC,

mediana

(meses)

IC 95 %

N = 58

15 (25,9 %)

[15,3 %, 39,0 %]

5 (9 %)

[3,2, 6,8]

N = 64

38 (59,4 %)

[46,4 %, 71,5 %]

29 (45 %)

[17,3, NE]

Figura 1: Gráfico de Kaplan-Meier de la SSP según la evaluación del investigador

en el ensayo BO28984

Hazard

ratio

disease

progression

death,

0.47

(95% CI, 0.34-0.65) P<0.0001 (log-rank test): Hazard ratio de la progresión de la

enfermedad o la muerte, 0,47 (IC 95 %: 0,34, 0,65) P <0,0001 (prueba de rangos

logarítmicos); Progression-free Survival (%): Supervivencia sin progresión (%); Day:

Día; Months: Meses; No. at Risk: Nº de pacientes en riesgo.

Figura 2: Gráfico de Kaplan-Meier de la SSP según la evaluación del CEI en el

ensayo BO28984

Hazard ratio for disease progression or death, 0.50 (95% CI, 0.36-0.70) P<0.0001 (log-

rank test): Hazard ratio de la progresión de la enfermedad o la muerte, 0,50 (IC 95 %:

0,36, 0,70) P <0,0001 (prueba de rangos logarítmicos); Progression-free Survival (%):

Supervivencia sin progresión (%); Day: Día; Months: Meses; No. at Risk: N.º de

pacientes en riesgo.

Pacientes tratados previamente con crizotinib

La seguridad y la eficacia de Alecensa en pacientes con CPNM ALK-positivo tratados

previamente con crizotinib se estudiaron en dos ensayos clínicos de fase I/II (NP28761

y NP28673).

El estudio NP28761 fue un estudio de fase I/II multicéntrico, con un solo grupo, que se

realizó

pacientes

CPNM

ALK-positivo

avanzado

habían

sufrido

previamente una progresión bajo tratamiento con crizotinib. Además del crizotinib, los

pacientes podían haber recibido previamente quimioterapia. Un total de 87 pacientes

fueron incluidos en la parte de fase II del estudio y recibieron Alecensa por vía oral, a

la dosis recomendada de 600 mg 2 v/d.

El objetivo principal era evaluar la eficacia de Alecensa mediante la tasa de respuesta

objetiva (TRO) según la valoración del CEI, que utilizó la versión 1.1 de los criterios

RECIST.

Las características demográficas eran las de una población de pacientes con CPNM

ALK-positivo. Las características demográficas de la población global del estudio

fueron las siguientes: el 84 % eran de raza blanca, el 8 % asiáticos y el 55 % mujeres;

la mediana de la edad fue de 54 años. La mayoría de los pacientes no tenían

antecedentes de tabaquismo (62 %). El estado general al inicio del estudio según la

escala del ECOG fue de 0 o 1 en el 90 % de los pacientes y de 2 en el 10 % de los

pacientes. Al entrar en el estudio, el 99 % de los pacientes tenían un tumor en estadio

IV y el 60 % tenían metástasis encefálicas; el 94 % de los tumores se clasificaron

como adenocarcinomas. Entre los pacientes incluidos en el estudio, el 26 % habían

presentado

previamente

progresión

bajo

tratamiento

crizotinib

monoterapia,

74 %

habían

presentado

previamente

progresión

bajo

tratamiento con crizotinib y quimioterapia.

Tabla 6 - Resumen de los datos sobre la eficacia obtenidos en el estudio

NP28761

NP28761

Alecensa 600 mg

2 v/d

N = 87

Mediana de la duración del seguimiento

(meses)

(intervalo: 1-29)

Parámetros principales de valoración de la

eficacia

TRO (CEI) en la población ER

Pacientes con respuesta N (%)

[IC 95 %]

N

35 (52,2 %)

[39,7 %, 64,6 %]

Parámetros secundarias de valoración de la

eficacia

DR (CEI)

Número de pacientes con eventos N (%)

Mediana (meses)

[IC 95 %]

N

20 (57,1 %)

14,9

[6,9, NC]

SSP (CEI)

Número de pacientes con eventos N (%)

Mediana de la duración (meses)

[IC 95 %]

N

58 (66,7)

[6,3, 12,6]

Parámetros exploratorios de valoración de

la eficacia

TCE (CEI) en la población ER

RC + RP + EE

[IC 95 %]

N

53 (79,1 %)

[67,4 %, 88,1 %]

CEI = comité de examen independiente; DR = duración de la respuesta; ER =

evaluables en cuanto a la respuesta; IC = intervalo de confianza; NC = no calculable;

SSP = supervivencia sin progresión;

TCE = tasa de control de la enfermedad; TRO = tasa de respuesta objetiva.

Veinte (20) pacientes no tenían una enfermedad mensurable al inicio del estudio,

según el CEI, y no fueron incluidos en la población evaluable en cuanto a la respuesta

según el CEI.

Análisis exploratorio definido después del cierre de la base de datos.

TCE calculada incluyendo a todos los pacientes que lograron una mejor respuesta

global (MRG) de EE (duración mínima de 5 semanas según la carta del CEI).

Tal como se muestra en el gráfico en cascada de la figura 3, la mayoría de los

pacientes presentaron una disminución del tamaño tumoral de sus lesiones diana

definidas, según la evaluación del CEI realizada conforme a la versión 1.1 de los

criterios RECIST.

Figura 3. Gráfico en cascada del mejor cambio de la suma de los diámetros

mayores de las lesiones diana desde el inicio del estudio sombreado según la

mejor respuesta global (CEI) en el estudio NP28761

MRG: mejor respuesta global; EP: enfermedad progresiva; EE: enfermedad estable;

RP: respuesta parcial; NE = no estimable.

Sum of Longest Diameter, Max Decr from Bl (%): Suma de diámetros mayores,

disminución máxima respecto al inicio del estudio (%); Patient: Paciente; Systemic

BOR: MRG sistémica; PD (N=22): EP (N = 22); SD (N=34): EE (N = 34); PR (N=62):

RP (N = 62); NE (N=1): NE (N =1); Missing (N=3): Datos que faltan (N = 3).

Calidad de vida

En lo que se refiere a los parámetros de la calidad de vida analizados (QLQ-C30 y

QLQ-LC13), se observaron mejorías clínicamente significativas (cambio respecto al

inicio del estudio ≥10 puntos) en las siguientes subescalas: estado de salud general,

funcionamiento emocional, funcionamiento social, fatiga y dolor.

El estudio NP28673 fue un estudio de fase I/II multicéntrico, internacional, con un solo

grupo, realizado en pacientes con CPNM ALK-positivo avanzado que previamente

habían

presentado

progresión

bajo

tratamiento

crizotinib.

Además

crizotinib, los pacientes podían haber recibido previamente quimioterapia. En la parte

de fase II del estudio se incluyó a 138 pacientes, que recibieron Alecensa por vía oral

en la dosis recomendada de 600 mg 2 v/d.

El objetivo principal era evaluar la eficacia de Alecensa mediante la TRO según la

evaluación del CEI central —conforme a la versión 1.1 de los criterios RECIST— en la

población global (con y sin exposición previa a antineoplásicos). El otro objetivo

principal del estudio era evaluar la TRO según la evaluación del CEI mediante los

criterios RECIST (versión 1.1) en pacientes con exposición previa a antineoplásicos.

Las características demográficas de los pacientes eran las de una población con

CPNM ALK-positivo. Las características demográficas de la población global del

estudio fueron las siguientes: el 67 % eran de raza blanca, el 26 % asiáticos y el 56 %

mujeres; la mediana de la edad fue de 52 años. La mayoría de los pacientes (70 %) no

tenían antecedentes de tabaquismo. El estado general según la escala del ECOG de

los pacientes al inicio del estudio fue de 0 o 1 en el 91 % de los pacientes y de 2 en el

9 % de los pacientes. Al entrar en el estudio, el 99 % de los pacientes tenían un tumor

en estadio IV y el 61 % presentaban metástasis encefálicas; en el 96 % de los

pacientes los tumores se clasificaron como adenocarcinoma. Entre los pacientes

incluidos en el estudio, el 20 % habían presentado previamente una progresión de la

enfermedad mientras seguían tratamiento con crizotinib en monoterapia, y el 80 %

presentaron una progresión bajo tratamiento con crizotinib y quimioterapia.

Tabla 7 - Resumen de los datos sobre la eficacia obtenidos en el estudio

NP28673

NP28673

Alecensa 600 mg

2 veces/día

N = 138

Mediana de la duración del seguimiento (meses)

(intervalo: 1-30)

Parámetros principales de valoración de la

eficacia

TRO (CEI) en la población ER

Pacientes con respuesta N (%)

[IC 95 %]

N = 122

62 (50,8 %)

[41,6 %, 60,0 %]

TRO (CEI) en pacientes tratados previamente con

quimioterapia

Pacientes con respuesta N (%)

[IC 95 %]

N = 96

43 (44,8 %)

[34,6 %, 55,3 %]

Parámetros secundarias de valoración de la

eficacia

DR (CEI)

Número de pacientes con eventos N (%)

Mediana (meses)

[IC 95 %]

N

36 (58,1 %)

15,2

[11,2, 24,9]

SSP (CEI)

Número de pacientes con eventos N (%)

Mediana de la duración (meses)

[IC 95 %]

N = 138

98 (71,0 %)

[5,6, 12,8]

Parámetro exploratorio de valoración de la

eficacia

TCE (CEI) en la población ER

[IC 95 %]

N = 122

96 (78,7 %)

[70,4 %, 85,6 %]

CEI = comité de examen independiente; DR = duración de la respuesta; ER =

evaluables en cuanto a la respuesta; IC = intervalo de confianza; NC = no calculable;

SSP = supervivencia sin progresión; TCE = tasa de control de la enfermedad; TRO =

tasa de respuesta objetiva.

Dieciséis (16) pacientes no tenían una enfermedad mensurable al inicio del estudio,

según el CEI, y no fueron incluidos en la población evaluable en cuanto a la respuesta

según el CEI.

Análisis exploratorio definido después del cierre de la base de datos.

TCE calculada incluyendo a todos los pacientes que lograron una mejor respuesta

global (MRG) de EE (duración mínima de 5 semanas según la carta del CEI).

Tal como se muestra en el gráfico en cascada de la figura 4, la mayoría de los

pacientes presentaron una disminución del tamaño tumoral de sus lesiones diana

definidas, según la evaluación del CEI realizada conforme a la versión 1.1 de los

criterios RECIST.

Figura 4. Gráfico en cascada del mejor cambio de la suma de los diámetros

mayores de las lesiones diana desde el inicio del estudio sombreado según la

mejor respuesta global (CEI) en el estudio NP28673

MRG: mejor respuesta global; EP: enfermedad progresiva; EE: enfermedad estable;

RP: respuesta parcial; NE = no estimable.

Sum of Longest Diameter, Max Decr from Bl (%): Suma de diámetros mayores,

disminución máxima respecto al inicio del estudio (%); Patient: Paciente; Systemic

BOR: MRG sistémica; PD (N=11): EP (N = 11); SD (N=18): EE (N = 18); PR (N=35):

RP (N = 35); NE (N=1): NE (N =1); Missing (N=2): Datos que faltan (N = 2).

En la tabla 8 se presenta un resumen del análisis combinado de las variables de

valoración relacionadas con el sistema nervioso central (SNC), según la evaluación del

CEI conforme a los criterios RECIST, realizado en pacientes con lesiones mensurables

en el SNC al inicio del estudio (N = 50) que fueron incluidos en la parte de fase II de

los estudios NP28761 y NP28673.

Tabla

8

-

Resumen del

análisis

combinado

de

las

variables

de

valoración

relacionadas con el SNC de los estudios NP28761 y NP28673

Parámetros relacionados con el SNC

(NP28761 y NP28673)

Alecensa, 600 mg 2 v/d

Pacientes con lesiones mensurables en

el SNC al inicio del estudio

TRO en el SNC (CEI)

Pacientes con respuesta (%)

[IC 95 %]

Respuesta completa

Respuesta parcial

N = 50

32 (64,0 %)

[49,2 %, 77,1 %]

11 (22,0 %)

21 (42,0 %)

TCE en el SNC (CEI)

RC + RP + EE

[IC 95 %]

45 (90,0 %)

[78,2 %, 96,7 %]

DR en el SNC (CEI)

Número de pacientes con eventos (%)

Mediana (meses)

[IC 95 %]

N = 32

18 (56,3 %)

11,1

[7,6 %; NE]

CEI:

comité

evaluación

independiente;

duración

respuesta;

enfermedad

estable;

ER: evaluable en cuanto a la respuesta; IC: intervalo de confianza; NE: no estimable;

RC: respuesta completa; RP: respuesta parcial; SNC: sistema nervioso central; TCE:

tasa de control de la enfermedad; TRO: tasa de respuesta objetiva.

TCE calculada incluyendo a todos los pacientes que alcanzaron una mejor respuesta

global (MRG) de EE (duración mínima de 5 semanas según la carta del CEI).

En 136 pacientes incluidos en la parte de fase II de los estudios NP28761 y NP28673

que presentaban lesiones en el SNC mensurables o no mensurables al inicio del

estudio, la tasa de respuesta completa en el SNC fue del 28,7 %. En el caso de las

lesiones del SNC no mensurables, no puede establecerse una respuesta parcial en el

SNC según los criterios RECIST. La tasa de control de la enfermedad en el SNC fue

del 86,0 (IC 95 % [79,1, 91,4]).

Propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación,

eliminación).

Los parámetros farmacocinéticos del alectinib y de su principal metabolito activo (M4)

han sido caracterizados en pacientes con CPNM ALK-positivo y en sujetos sanos. Las

medias geométricas (coeficiente de variación [%]) de la C

máx

, la C

mín

y el ABC

0-12 h

alectinib en el estado estacionario fueron de aproximadamente 665 ng/mL (44,3 %),

572 ng/mL

(47,8 %)

7430

ng·h/mL

(45,7 %),

respectivamente.

medias

geométricas de la C

máx

, la C

mín

y el ABC

0-12 h

de M4 en el estado estacionario fueron de

aproximadamente 246 ng/mL (45,4 %), 222 ng/mL (46,6 %) y 2810 ng·h/mL (45,9 %),

respectivamente.

Absorción

Tras la administración oral de 600 mg 2 v/d con alimentos en pacientes con CPNM

ALK-positivo,

alectinib

absorbió

rápidamente,

máx

horas

aproximadamente.

El estado estacionario del alectinib se alcanza el día 7 con la administración continua

de 600 mg 2 v/d y se mantiene estable posteriormente. La razón de las medias

geométricas de la acumulación calculada mediante un análisis FC poblacional de la

pauta de administración de 600 mg 2 v/d es de 5,6. El análisis FC poblacional respalda

la proporcionalidad del alectinib respecto a la dosis en el intervalo de dosis de 300-900

mg cuando se administra con alimentos.

La biodisponibilidad absoluta del alectinib fue del 36,9 % (IC 90 %: 33,9-40,3 %) al

administrarlo con alimentos a sujetos sanos.

Tras administrar una dosis oral única de 600 mg con una comida hipercalórica y rica

en grasas, la exposición aumentó 3 veces respecto a la exposición en ayunas (razón

de las medias geométricas [IC 90 %] del alectinib y M4 combinados: C

máx

: 3,31 [2,79-

3,93], ABC

: 3,11 [2,73-3,55]).

Distribución

El alectinib y su principal metabolito, M4, se unen en gran medida a las proteínas del

plasma humano (>99 %), independientemente de la concentración del fármaco. La

media de la razón de la concentración en sangre respecto al plasma del alectinib y de

M4 in vitro es de 2,64 y 2,50, respectivamente, a concentraciones clínicamente

relevantes.

La media geométrica del volumen de distribución en el estado estacionario (V

) del

alectinib tras la administración intravenosa (i.v.) fue de 475 L, lo que indica una amplia

distribución en los tejidos.

Metabolismo

Los estudios del metabolismo in vitro demostraron que el CYP3A4 es la principal

isoforma del citocromo P450 que interviene en el metabolismo del alectinib y de su

principal metabolito, M4; se calcula que contribuye al 40-50 % del metabolismo del

alectinib en los hepatocitos humanos. Los resultados del estudio de balance de masas

en el ser humano demostraron que el alectinib y M4 eran las principales fracciones

circulantes

plasma

(juntos

constituían

aproximadamente

76 %

radiactividad total en el plasma). La razón de las medias geométricas del metabolito

respecto al compuesto original en el estado estacionario es de 0,399.

Eliminación

Tras administrar una dosis única de alectinib marcado con

C por vía oral a sujetos

sanos,

mayoría

radiactividad

recuperó

heces

(media

recuperación: 97,8 %; intervalo: 95,6-100 %), con una recuperación mínima en la orina

(media de recuperación: 0,46 %; intervalo: 0,30-0,60 %). En las heces, el 84 % y el

5,8 % de la dosis se eliminó como alectinib o M4 inalterados, respectivamente.

Según un análisis FC poblacional, el aclaramiento aparente (CL/F) del alectinib fue de

81,9 L/h. La media geométrica de las estimaciones individuales de la semivida del

alectinib fue de 32,5 horas. Los valores correspondientes de M4 fueron de 217 L/h y

30,7 horas, respectivamente.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Población pediátrica

No se han llevado a cabo estudios para investigar la farmacocinética de Alecensa en

esta población.

Población geriátrica

La edad no afecta a la exposición a Alecensa.

Insuficiencia renal

En la orina se excretan cantidades insignificantes de alectinib y de su metabolito M4

inalterados (<0,2 % de la dosis). Datos obtenidos de pacientes con insuficiencia renal

leve

moderada

muestran

farmacocinética

alectinib

está

significativamente afectada en la insuficiencia renal. No se ha realizado ningún estudio

farmacocinético formal ni se han obtenido datos farmacocinéticos poblacionales en

pacientes con insuficiencia renal grave; sin embargo, dado que la eliminación del

alectinib por vía renal es insignificante, no es necesario ajustar la dosis en caso de

insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática

La eliminación del alectinib tiene lugar predominantemente mediante metabolismo en

el hígado, por lo que la insuficiencia hepática puede aumentar la concentración

plasmática del alectinib y de su principal metabolito activo, M4. Según un análisis FC

poblacional, la exposición al alectinib y a M4 fue similar en pacientes con insuficiencia

hepática leve (concentración de bilirrubina total antes de iniciar el tratamiento inferior o

igual al LSN y concentración inicial de AST superior al LSN o concentración inicial de

bilirrubina total más de 1,0-1,5 veces superior al LSN y cualquier valor de la AST antes

de iniciar el tratamiento) y con función hepática normal (concentración de bilirrubina

total igual o inferior al LSN y AST igual o inferior al LSN). Así pues, no es preciso

ajustar la dosis en caso de insuficiencia hepática leve.

No se ha realizado ningún estudio farmacocinético formal ni se han obtenido datos

farmacocinéticos poblacionales en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a

grave.

Datos NO clínicos sobre seguridad

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad para evaluar el potencial

carcinógeno de Alecensa.

Genotoxicidad

El alectinib no fue mutágeno in vitro en el ensayo de mutación inversa en bacterias

(Ames), pero indujo un leve aumento de las aberraciones numéricas en el ensayo

citogenético in vitro, en el que se usaron células de pulmón de hámster chino (CHL)

con activación metabólica, y de los micronúcleos en una prueba en micronúcleos de

médula

ósea

rata.

mecanismo

inducción

micronúcleos

segregación cromosómica anormal (aneugenicidad) y no un efecto clastogénico en los

cromosomas.

Trastornos de la fertilidad

No se han realizado estudios de la fertilidad en animales para evaluar el efecto de

Alecensa. No se observaron efectos adversos en los órganos sexuales de machos o

hembras

estudios

toxicología

general

realizados

ratas

monos

exposiciones

fueron

≥2,6

≥0,5

veces

superiores,

respectivamente,

exposición humana medida mediante el ABC con la dosis recomendada de 600 mg 2

v/d.

Toxicidad para la función reproductora

En estudios en animales, una dosis materna de alectinib equivalente a 2,7 veces la

dosis

humana

recomendada

(según

ABC)

causó

pérdida

embriofetal (aborto espontáneo) en conejas preñadas. La misma dosis equivalente

administrada a ratas preñadas se tradujo en fetos pequeños con retraso de la

osificación y anomalías menores de los órganos.

Otros

El alectinib absorbe la luz UV entre 200 y 400 nm, y ha demostrado tener potencial

fototóxico en una prueba de fototoxicidad in vitro en fibroblastos murinos cultivados

después de someterlos a radiación UVA.

órganos

afectados

tanto

rata

como

mono

exposiciones

clínicamente relevantes en los estudios de toxicología de dosis repetidas fueron, entre

otros, el sistema eritroide, el tubo digestivo y el sistema hepatobiliar.

Se observó una morfología eritrocítica anormal con exposiciones que fueron ≥10-60 %

de la exposición humana, según el ABC, con la dosis recomendada. Se observó una

extensión de la zona proliferativa en la mucosa gastrointestinal en ambas especies con

exposiciones que fueron ≥20-120 % de la exposición humana (ABC) con la dosis

recomendada. Se observó una concentración elevada de la fosfatasa alcalina (ALP)

hepática y la bilirrubina directa, así como vacuolización, degeneración y necrosis del

epitelio de los conductos biliares y aumento de tamaño y necrosis focal de los

hepatocitos en la rata, el mono, o ambos, con exposiciones que fueron ≥20-30 % de la

exposición humana (ABC) con la dosis recomendada.

Se ha observado un leve efecto hipotensor en el mono con exposiciones clínicamente

relevantes.

El alectinib atravesó la barrera hematoencefálica en la rata y se mantuvo en el tejido

encefálico,

una proporción de

la concentración

de radiactividad en

respecto al plasma de 0,9-1,5 registrada 24 horas después de la administración

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable

del producto

Eliminación de los medicamentos no utilizados o caducados

La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse al mínimo.

Evítese tirar los medicamentos por los desagües o a la basura doméstica. Utilícense

los sistemas de recogida disponibles localmente.

Fecha de aprobación/revisión del texto: 30 de noviembre de 2017.

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4-6-2018

Alecensa (Roche Registration GmbH)

Alecensa (Roche Registration GmbH)

Alecensa (Active substance: alectinib) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)3621 of Mon, 04 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/4164/II/10

Europe -DG Health and Food Safety