AFINITOR

Información principal

  • Denominación comercial:
  • AFINITOR 5 mg
  • Dosis:
  • 5,0 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Tableta
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • AFINITOR  5 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m16196l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

AFINITOR® 5 mg

(everolimus)

Forma farmacéutica:

Tableta

Fortaleza:

5,0 mg

Presentación:

Estuche por 3 blísteres de PA/AL/PVC con

10 tabletas cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

NOVARTIS PHARMA SCHWEIZ AG, RISH, SUIZA.

Fabricante, país:

NOVARTIS PHARMA STEIN AG, STEIN, SUIZA.

NOVARTIS PHARMA AG, BASEL, SUIZA.

Número de Registro Sanitario:

M-16-196-L01

Fecha de Inscripción:

25 de octubre de 2016

Composición:

Cada tableta contiene:

everolimus

5,0 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C. Protéjase de la luz

y de la humedad.

Indicaciones terapéuticas:

Afinitor en comprimidos está indicado para el tratamiento de:

Mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y positividad de receptores

hormonales,

combinación

inhibidor

aromatasa

después

hormonoterapia.

Pacientes

tumores

neuroendocrinos

(TNE)

avanzados

origen

gastrointestinal,

pulmonar o pancreático.

Pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado.

Pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (CET) asociado a un angiomiolipoma (AML)

renal que no requiera cirugía inmediata.

Afinitor en comprimidos y Afinitor en comprimidos dispersables están indicados para el

tratamiento de:

Pacientes con CET asociado a un astrocitoma subependimario de células gigantes (ASCG)

que no requiera cirugía inmediata.

Contraindicaciones:

Afinitor está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa, a otros

derivados

rapamicina

cualquiera

excipientes

(véase

apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Precauciones:

Neumonitis no infecciosa

La neumonitis no infecciosa es un efecto de clase farmacológica común a todos los

derivados de la rapamicina. Se han descrito casos de neumonitis no infecciosa (como la

enfermedad pulmonar intersticial) en pacientes que tomaban Afinitor (véase el apartado

REACCIONES

ADVERSAS).

Algunos

ellos

fueron

severos

raras

ocasiones,

mortales.

Se debe considerar un posible diagnóstico de neumonitis no infecciosa en los pacientes que

presenten signos y síntomas respiratorios inespecíficos, como hipoxia, derrame pleural, tos

o disnea, en quienes se hayan descartado las causas infecciosas o neoplásicas y otras

causas no farmacológicas por medio de estudios apropiados. En el diagnóstico diferencial

de la neumonitis no infecciosa, deben descartarse las infecciones oportunistas como la

neumonía por Pneumocystis jirovecii (véase el subapartado «Infecciones»).

Se debe pedir al paciente que comunique sin demora cualquier nuevo síntoma respiratorio o

empeoramiento de los ya existentes.

Los pacientes que muestren signos radiológicos indicativos de neumonitis no infecciosa,

pero permanezcan asintomáticos o con síntomas leves, pueden continuar su tratamiento con

Afinitor

modificar

dosis

(véase

Tabla

apartado

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN).

Si los síntomas son moderados (grado 2), debe considerarse la posibilidad de interrumpir el

tratamiento hasta que mejoren. Puede resultar necesario el uso de corticoesteroides. La

administración de Afinitor podrá reanudarse con una dosis diaria inferior en un 50%

aproximadamente a la dosis empleada anteriormente.

En los casos de neumonitis no infecciosa de grado 3, se interrumpirá el tratamiento con

Afinitor hasta que la neumonitis pase a ser de grado 1 o menor. La administración de Afinitor

podrá reanudarse con una dosis diaria inferior en un 50% aproximadamente a la dosis

empleada

anteriormente,

según

circunstancias

clínicas

paciente.

vuelve

aparecer una neumonitis no infecciosa de grado 3, se estudiará la posibilidad de suspender

definitivamente el tratamiento con Afinitor. En los casos de neumonitis no infecciosa de

grado 4 se debe suspender definitivamente el tratamiento con Afinitor. Puede estar indicado

administrar corticoesteroides hasta que los síntomas clínicos desaparezcan.

paciente

requiere

corticoesteroides

para

tratamiento

neumonitis

infecciosa, debe plantearse la administración de profilaxis contra la neumonía por P.

jirovecii.

También se ha descrito la aparición de neumonitis con dosis reducidas (véase la Tabla 1 del

apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Infecciones

Afinitor tiene propiedades inmunodepresoras y puede hacer que los pacientes sean más

propensos a contraer bacteriosis, micosis, virosis o infestaciones por protozoos, incluidas las

infecciones por microorganismos patógenos oportunistas (véase el apartado REACCIONES

ADVERSAS). Se han descrito infecciones locales y sistémicas —entre las que figuran

neumonías y otras bacteriosis, micosis invasoras como aspergilosis, candidiasis o neumonía

por P. jirovecii y virosis como la reactivación del virus de la hepatitis B— en pacientes

tratados con Afinitor. Algunas de esas infecciones fueron severas (p. ej., provocaron una

sepsis

[incluido

shock

séptico]

insuficiencia

respiratoria

hepática)

ocasionalmente,

mortales

pacientes

adultos

pediátricos

(véase

apartado

REACCIONES ADVERSAS).

Los médicos y los pacientes deben ser conscientes del mayor riesgo de infecciones con

Afinitor. Antes de instaurar el tratamiento con Afinitor deben tratarse las infecciones en

curso. Durante el tratamiento con Afinitor se debe estar atento a los síntomas y signos de

infección; si se diagnostica una infección, hay que instaurar de inmediato el tratamiento

adecuado y estudiar la posibilidad de suspender temporal o definitivamente la administración

de Afinitor.

Si se diagnostica una micosis sistémica invasora, suspenda la administración de Afinitor e

inicie un tratamiento antimicótico apropiado.

Se han descrito casos de neumonía por P. jirovecii, algunos de ellos mortales, en pacientes

tratados

everolimus.

neumonía

jirovecii

puede

estar

asociada

administración

concomitante

corticoesteroides

otros

inmunodepresores.

Debe

plantearse la administración de profilaxis contra la neumonía por P. jirovecii si el paciente

debe recibir simultáneamente corticoesteroides u otros inmunodepresores.

Reacciones de hipersensibilidad

Con el uso de everolimus se han descrito reacciones de hipersensibilidad con síntomas tales

como anafilaxia, disnea, sofocos o rubores, dolor torácico o angioedema (hinchazón de las

vías respiratorias o de la lengua, con o sin dificultad para respirar), entre otros (véase el

apartado CONTRAINDICACIONES).

Angioedema

pacientes

tratados

simultáneamente

inhibidores

enzima

conversora de la angiotensina (IECA)

El tratamiento simultáneo con IECA puede incrementar el riesgo de angioedema (hinchazón

de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin dificultad para respirar).

Estomatitis

La estomatitis (término que comprende las úlceras orales y la mucositis oral) es la reacción

adversa notificada con más frecuencia en los pacientes tratados con Afinitor (véase el

apartado REACCIONES ADVERSAS). Suele aparecer en las primeras 8 semanas de

tratamiento. En caso de estomatitis se recomiendan los tratamientos tópicos, evitando no

obstante los productos que contengan alcohol etílico, peróxido de hidrógeno, yodo o

derivados del tomillo, ya que pueden agravar el problema (véase la Tabla 1 en el apartado

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN). No se deben utilizar antimicóticos salvo que se haya

diagnosticado una micosis (véase el apartado INTERACCIONES).

En un estudio de un solo grupo realizado con 92 pacientes posmenopáusicas con cáncer de

mama se administró en forma de colutorio una solución oral de corticoesteroides sin alcohol

etílico durante las primeras 8 semanas de tratamiento con Afinitor y exemestano, y se

observó una reducción clínicamente significativa de la incidencia y la severidad de las

estomatitis (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Casos de insuficiencia renal

Se han descrito casos de insuficiencia renal (incluso de insuficiencia renal aguda), algunos

con desenlace mortal, en pacientes tratados con Afinitor. Se debe vigilar la función renal de

pacientes,

especialmente

existen

factores

riesgo

adicionales

puedan

deteriorarla (véase el subapartado «Vigilancia y pruebas de laboratorio» y el apartado

REACCIONES ADVERSAS).

Vigilancia y pruebas de laboratorio

Función renal

notificado

aumentos,

generalmente

leves,

creatinina

sérica,

así

como

proteinuria

pacientes

tratados

Afinitor

(véase

apartado

REACCIONES

ADVERSAS). Se recomienda vigilar la función renal, lo que incluye la determinación del

nitrógeno ureico en sangre (BUN), la proteinuria o la creatinina sérica, antes de iniciar el

tratamiento con Afinitor y periódicamente durante dicho tratamiento.

Glucemia

Se ha observado hiperglucemia en pacientes en tratamiento con Afinitor (véase el apartado

REACCIONES ADVERSAS). Se aconseja vigilar la glucemia en ayunas antes de comenzar

el tratamiento con Afinitor y periódicamente durante dicho tratamiento. Se recomienda una

vigilancia más frecuente en los pacientes que, además de Afinitor, reciban otros fármacos

que puedan causar hiperglucemia. Se debe lograr un control óptimo de la glucemia antes de

comenzar el tratamiento con Afinitor.

Lípidos en sangre

Se han observado casos de dislipidemia (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, entre

otros) en pacientes en tratamiento con Afinitor. Se recomienda vigilar la colesterolemia y la

trigliceridemia antes de comenzar el tratamiento con Afinitor, y periódicamente durante dicho

tratamiento, así como instaurar el tratamiento médico pertinente en caso necesario.

Parámetros hemáticos

Se ha observado disminución de las cifras de hemoglobina, linfocitos, plaquetas y neutrófilos

en pacientes en tratamiento con Afinitor (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). Se

aconseja solicitar un hemograma completo antes de comenzar el tratamiento con Afinitor y

periódicamente durante dicho tratamiento.

Interacciones

Se debe evitar la administración de Afinitor con inhibidores potentes de la CYP3A4 o de la

gpP (véase el apartado INTERACCIONES).

Se debe tener cautela a la hora de administrar Afinitor con inhibidores moderados de la

CYP3A4 o de la gpP. Si fuera preciso administrar Afinitor con un inhibidor moderado de la

CYP3A4 o de la gpP, se supervisará estrechamente al paciente por si se producen efectos

adversos y, en caso necesario, se reducirá la dosis de Afinitor (véanse los apartados

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN e INTERACCIONES).

Se debe evitar la administración de Afinitor con inductores potentes de la CYP3A4 o de la

gpP (véase el apartado INTERACCIONES). Si debe administrarse Afinitor junto con un

inductor potente de la CYP3A4 o de la gpP, deberá vigilarse estrechamente la respuesta

clínica del paciente. Se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis de Afinitor si

este se administra con inductores potentes de la CYP3A4 o de la gpP por no ser posible

recurrir

tratamiento

alternativo

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN e INTERACCIONES).

Se debe tener cuidado a la hora de administrar Afinitor con sustratos de la CYP3A4 orales

de margen terapéutico reducido, pues cabe la posibilidad de que se produzcan interacciones

farmacológicas. Si Afinitor se administra con dichos sustratos, es necesario observar al

paciente por si se manifiestan los efectos adversos descritos en el prospecto del sustrato en

cuestión (véase el apartado INTERACCIONES).

Disfunción hepática

Se ha observado una mayor exposición al everolimus en pacientes con disfunción hepática

leve (clase A de Child-Pugh), moderada (clase B de Child-Pugh) o severa (clase C de

ChildPugh) (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

No se recomienda tratar con Afinitor a pacientes de ≥18 años que presenten disfunción

hepática severa (clase C de Child-Pugh), salvo que el posible beneficio justifique el riesgo

(véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN y FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

No se recomienda tratar con Afinitor a pacientes menores de 18 años con CET asociado a

ASCG o a epilepsia refractaria que presenten disfunción hepática (clasess A, B o C de

Child-Pugh) (véanse los apartados POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN y FARMACOLOGÍA

CLÍNICA).

Vacunas

Durante el tratamiento con Afinitor se ha de evitar la administración de vacunas elaboradas

con microorganismos vivos, así como el contacto estrecho con personas que hayan recibido

tales

vacunas

(véase

apartado

INTERACCIONES).

caso

pacientes

pediátricos con CET asociado a ASCG o epilepsia y que no requieran tratamiento inmediato,

antes de comenzar el tratamiento se administrarán todas las vacunas de virus vivos

recomendadas por el calendario de vacunación infantil de conformidad con las directrices

nacionales en materia de vacunación.

Complicaciones de la cicatrización de heridas

La cicatrización deficiente de heridas es un efecto general de los derivados de la rapamicina,

entre ellos el everolimus, por lo que se impone la cautela al utilizar Afinitor en el período

periquirúrgico.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver precauciones.

Efectos indeseables:

Oncología: resumen del perfil toxicológico

información

sobre

reacciones

adversas

(RA),

presuntamente

relacionadas

tratamiento según el investigador, se basa en los datos de seguridad agrupados de los

pacientes que recibieron Afinitor (N = 2672) en los estudios clínicos de fase III aleatorizados,

con doble enmascaramiento y comparativos con placebo o con tratamiento activo y los

estudios de fase II relativos a las indicaciones oncológicas autorizadas.

Las RA más frecuentes (con una incidencia ≥1/10 y presuntamente relacionadas con el

tratamiento según el investigador), considerando los datos de seguridad agrupados, fueron

(en orden decreciente de frecuencia): estomatitis, erupción, fatiga, diarrea, infecciones,

náuseas,

disminución

apetito,

anemia,

disgeusia,

neumonitis,

edema

periférico,

hiperglucemia,

astenia,

prurito,

pérdida

peso,

hipercolesterolemia,

epistaxis,

cefalea.

Las RA de grado 3 o 4 más frecuentes (con una incidencia ≥1/100 y <1/10 y presuntamente

relacionadas con el tratamiento según el investigador) fueron las siguientes: estomatitis,

anemia, hiperglucemia, fatiga, infecciones, neumonitis, diarrea, astenia, trombocitopenia,

neutropenia,

disnea,

linfopenia,

proteinuria,

hemorragia,

hipofosfatemia,

erupción,

hipertensión

arterial,

aumento

aspartato-transaminasa

(AST),

aumento

alaninatransaminasa (ALT), neumonía y diabetes.

Resumen

tabulado

reacciones

adversas

observadas

estudios

clínicos

oncológicos

En la Tabla 3 se presentan las categorías de frecuencia de las reacciones adversas

registradas en el análisis de los datos conjuntos de seguridad.

Las reacciones adversas se enumeran con arreglo a las clases principales de órganos,

aparatos o sistemas del MedDRA. En cada clase, las reacciones adversas se enumeran por

orden decreciente de frecuencia. En cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas

se presentan por orden de frecuencia decreciente. Además, se indica la categoría de

frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuentes

(≥1/10);

frecuentes

(≥1/100,

<1/10);

infrecuentes

(≥1/1000,

<1/100);

raras

(≥1/10

000,

<1/1000); muy raras (<1/10 000).

Tabla 3

Reacciones adversas observadas en los estudios oncológicos

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

Infecciones

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

Anemia

Frecuentes

Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia

Infrecuentes

Pancitopenia

Raras Aplasia eritrocitaria pura

Trastornos del sistema inmunitario

Infrecuentes

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Disminución del apetito, hiperglucemia, hipercolesterolemia

Frecuentes

Hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, diabetes, hiperlipidemia, hipopotasemia,

deshidratación

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Disgeusia, cefalea

Infrecuentes

Ageusia

Trastornos cardíacos

Infrecuentes

Insuficiencia cardíaca congestiva

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hemorragia

, hipertensión arterial

Infrecuentes

Trombosis venosa profunda

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

Neumonitis

, epistaxis, tos

Frecuentes

Disnea

Infrecuentes

Hemoptisis, embolia pulmonar

Raras Síndrome de dificultad respiratoria aguda

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Estomatitis

, diarrea, náuseas

Frecuentes

Vómitos, sequedad de boca, dolor abdominal, dolor bucal, dispepsia, disfagia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Erupción, prurito

Frecuentes

Piel seca, trastorno ungueal, acné, eritema, síndrome de manos y pies

Raras Angioedema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Artralgias

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Proteinuria, insuficiencia renal

Infrecuentes

Aumento de la diuresis diurna, insuficiencia renal aguda

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes

Menstruación irregular

Infrecuentes

Amenorrea

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Fatiga, astenia, edema periférico

Frecuentes

Pirexia (fiebre), inflamación de mucosa

Infrecuentes

Dolor torácico no cardíaco, cicatrización deficiente de heridas

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes

Pérdida de peso

Frecuentes Aumento de la aspartato-transaminasa, aumento de la alanina-transaminasa,

aumento de la creatinina en sangre

Comprende todas las reacciones categorizadas en la clase «Infecciones e infestaciones»:

frecuentes: neumonía e infecciones urinarias; infrecuentes: bronquitis, herpes zóster, sepsis,

abscesos y casos aislados de infecciones oportunistas (p. ej. aspergilosis, candidiasis y

hepatitis B); raras: miocarditis viral.

Comprende diversas reacciones hemorrágicas en

diferentes sitios no enumeradas por separado.

c

Comprende

reacciones

frecuentes:

neumonitis,

enfermedad

pulmonar

intersticial,

infiltración pulmonar; y raras: alveolitis, hemorragia pulmonar alveolar y toxicidad pulmonar.

d

Comprende reacciones muy frecuentes: estomatitis; frecuentes: estomatitis aftosa,

úlceras bucales y linguales; e infrecuentes: glositis, glosodinia.

Notificado como síndrome

de eritrodisestesia palmoplantar.

La frecuencia se basa en el número de mujeres con edades comprendidas entre 10 y 55

años en el conjunto de datos de seguridad.

Anomalías de laboratorio de importancia clínica

En la base de datos de seguridad agrupados de los estudios de fase III con doble

enmascaramiento, las anomalías de laboratorio clínicamente importantes que aparecieron

por vez primera o empeoraron y cuya incidencia fue ≥1/10 (muy frecuentes) fueron las

siguientes, enumeradas por orden decreciente de frecuencia:

Hematología:

disminución

hemoglobina,

disminución

cifra

linfocitos,

disminución de la cifra de leucocitos, disminución de la cifra de plaquetas y disminución de

la cifra de neutrófilos (o de todas ellas, en cuyo caso se registra como pancitopenia).

Bioquímica clínica: aumento de la glucemia (en ayunas), aumento del colesterol, aumento

de los triglicéridos, aumento de la AST, disminución de los fosfatos, aumento de la ALT,

aumento de la creatinina, disminución del potasio y de la albúmina.

La mayoría de las anomalías observadas (con incidencia ≥1/100) fueron leves (grado 1) o

moderadas (grado 2).

Las anomalías hemáticas y bioquímicas de grado 3 o 4 comprendieron:

Hematología: disminución de la cifra de linfocitos, disminución de la hemoglobina (muy

frecuentes); disminución de la cifra de neutrófilos, disminución de la cifra de plaquetas,

disminución de la cifra de leucocitos (todas frecuentes).

Bioquímica clínica: aumento de la glucemia en ayunas (muy frecuente); disminución de

los fosfatos, disminución del potasio, aumento de la AST, aumento de la ALT, aumento de

la creatinina, aumento del colesterol (total), aumento de los triglicéridos, descenso de la

albúmina (todas frecuentes).

Complejo de esclerosis tuberosa (CET): resumen del perfil toxicológico

La información sobre las reacciones adversas se basa en los datos agrupados de los

pacientes con CET que recibieron Afinitor (N = 612; de ellos, 409 pacientes menores de 18

años) en tres ensayos de fase III aleatorizados, con doble enmascaramiento y comparativos

con placebo, que constaron de un período de tratamiento enmascarado y de un período sin

enmascaramiento, y en un estudio de fase II no aleatorizado, sin enmascaramiento y con un

solo grupo, los cuales sirvieron para fundamentar las indicaciones enumeradas (véanse la

Tabla 4 y el apartado INDICACIONES).

Tabla 4

Estudios realizados con Afinitor en CET incluidos en la base de datos

conjuntos de seguridad

Nombre

estudio

Indicación

CRAD001C2485

CET asociado a

ASCG

EXIST-1 (M2301)

CET asociado a

ASCG

EXIST-2 (M2302)

asociado

angiomiolipoma

renal

EXIST-3

(M2304)

asociado

epilepsia

Total de pacientes

recibieron

everolimus

Duración

mediana

exposición,

meses

(intervalo)

67,8 (4,7; 83,2)

47,1 (1,9; 58,3)

46,9 (0,5; 63,9)

20,8

(0,5;

37,9)

Exposición

(expresada

años-paciente)

a

Ensayo sin enmascaramie nto y con un solo grupo, si n grupo comparativo o de

control.

b

Número total de pacientes que recibieron everolimus durante las fases de extensión

con doble enmascaramiento y sin enmascaramiento, incluidos los pacientes del grupo del

placebo que pasaron a recibir tratamiento con everolimus.

c

Cantidad total de pacientes tratados con everolimus en las fases principal y de

extensión, incluidos los pacientes del grupo del placebo que pasaron a recibir tratamiento

con everolimus.

Las reacciones adversas más frecuentes (con una incidencia ≥1/10) considerando la base

de datos conjuntos de seguridad fueron (en orden decreciente de frecuencia): estomatitis,

rinofaringitis,

pirexia

(fiebre),

diarrea,

infecciones

vías

respiratorias

superiores,

vómitos,

tos,

cefalea,

erupción,

amenorrea,

acné,

menstruación

irregular,

neumonía,

sinusitis, infección urinaria, faringitis, disminución del apetito, fatiga e hipercolesterolemia.

Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes (con una incidencia ≥1/100 y <

1/10) fueron: neumonía, estomatitis, amenorrea, neutropenia, pirexia (fiebre), menstruación

irregular, celulitis e hipofosfatemia.

Resumen tabulado de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos en

pacientes con CET

En la Tabla 5 se muestra la incidencia de reacciones adversas según la base de datos

agrupados de los estudios clínicos en pacientes con CET que recibieron everolimus (que

comprende tanto los estudios con doble enmascaramiento como el estudio no enmascarado

y los períodos de extensión), en los cuales la mediana de la duración de la exposición fue de

27,4 meses (con, aproximadamente, 47 meses en los estudios sobre CET asociado a ASCG

y CET asociado a angiomiolipoma renal y con, aproximadamente, 21 meses en el estudio

sobre CET asociado a epilepsia). Las reacciones adversas se enumeran con arreglo a las

clases

principales

órganos,

aparatos

sistemas

MedDRA.

categorías

frecuencia se definen según la convención siguiente: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes

(≥1/100, < 1/10); infrecuentes (≥1/1000, < 1/100); raras (≥1/10 000, < 1/1000); muy raras

(<1/10

000);

frecuencia

desconocida

(imposible

estimar

partir

datos

disponibles). En cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por

orden de frecuencia decreciente.

Tabla 5

Reacciones adversas observadas en los estudios clínicos en pacientes con

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes Rinofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores, neumonía,

sinusitis, infección de las vías urinarias, faringitis

Frecuentes

Otitis

media,

celulitis,

faringitis

estreptocócica,

gastroenteritis

vírica,

gingivitis

Infrecuentes

Herpes zóster, sepsis, bronquitis vírica

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

Anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia

Trastornos del sistema inmunitario

Frecuentes

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Disminución del apetito, hipercolesterolemia

Frecuentes

Hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperglucemia

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Insomnio, agresividad, irritabilidad

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Cefalea

Infrecuentes

Disgeusia

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipertensión arterial, linfedema

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

Frecuentes

Epistaxis, neumonitis

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Estomatitis

, diarrea, vómitos

Frecuentes

Estreñimiento,

náuseas,

dolor

abdominal,

flatulencia,

dolor

bucal,

gastritis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Erupción

, acné

Frecuentes

Piel seca, dermatitis acneiforme

Infrecuentes

Angioedema

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Proteinuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Muy frecuentes

Amenorrea

, menstruación irregular

Frecuentes

Menorragia, quiste ovárico, hemorragia vaginal

Infrecuentes

Retraso de la menstruación

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Pirexia (fiebre), fatiga

Exploraciones complementarias

Frecuentes Aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la lutropina

(hormona luteinizante) en sangre

Infrecuentes

Aumento de la folitropina (hormona foliculoestimulante) en sangre

a

Comprende reacciones muy frecuentes: estomatitis, úlceras bucales, aftas;

frecuentes: úlceras labiales y úlceras linguales; infrecuentes: dolor gingival, glositis.

b

Comprende

reacciones

frecuentes:

erupción;

frecuentes:

erupción

eritematosa; infrecuentes: erupción generalizada, eritema, erupción maculopapular,

erupción macular.

c

La frecuencia se basa en el número de mujeres con edades comprendidas entre

10 y 55 años en el conjunto de datos de seguridad.

Anomalías de laboratorio de importancia clínica

En la base de datos de seguridad agrupados de los estudios en pacientes con CET, las

anomalías de laboratorio clínicamente importantes que aparecieron por vez primera o

empeoraron y cuya incidencia fue ≥1/10 (muy frecuentes) fueron las siguientes, enumeradas

por orden decreciente de frecuencia:

Hematología: aumento del tiempo de tromboplastina parcial, disminución de la cifra de

neutrófilos,

disminución

hemoglobina,

disminución

cifra

leucocitos,

disminución de la cifra de plaquetas y disminución de la cifra de linfocitos.

Bioquímica clínica: aumento del colesterol, aumento de los triglicéridos, aumento de la AST,

aumento de la ALT, disminución de los fosfatos, aumento de la fosfatasa alcalina y aumento

de la glucemia (en ayunas).

La mayoría de las anomalías de laboratorio fueron leves (grado 1) o moderadas (grado 2).

Las anomalías hemáticas y bioquímicas de grado 3 o 4 comprendieron:

Hematología: disminución de la cifra de neutrófilos, aumento del tiempo de tromboplastina

parcial, disminución de la cifra de hemoglobina (frecuentes); disminución de la cifra de

linfocitos, de plaquetas y de leucocitos (infrecuentes).

Bioquímica clínica: disminución de los fosfatos, aumento de los triglicéridos, aumento de la

fosfatasa alcalina, aumento de la AST y aumento de la ALT (frecuentes); aumento del

colesterol y aumento de la glucemia en ayunas (infrecuentes).

Descripción de algunas de las reacciones adversas

En los estudios clínicos y las notificaciones espontáneas recibidas desde la comercialización

del medicamento, el everolimus se ha asociado a casos graves de reactivación de la

hepatitis B, algunos de ellos mortales. Cabe prever que se produzca una reactivación de las

infecciones durante los períodos de inmunodepresión (véase el apartado ADVERTENCIAS

Y PRECAUCIONES).

En los estudios clínicos y las notificaciones espontáneas recibidas desde la comercialización

del medicamento, el everolimus se ha asociado a casos de insuficiencia renal (algunos con

desenlace mortal) y proteinuria. Se recomienda vigilar la función renal (véase el apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

En los estudios clínicos y las notificaciones espontáneas recibidas desde la comercialización

medicamento,

everolimus

asociado

casos

amenorrea

(incluida

amenorrea secundaria).

En los estudios clínicos y las notificaciones espontáneas recibidas desde la comercialización

del medicamento, el everolimus se ha asociado a casos de neumonía por P. jirovecii,

algunos de los cuales han resultado mortales (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES).

En los estudios clínicos y las notificaciones espontáneas recibidas desde la comercialización

del medicamento se han descrito casos de angioedema, con o sin administración simultánea

de un IECA (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

En un estudio de fase IV, de un solo grupo, realizado en mujeres posmenopáusicas con

cáncer de mama avanzado con positividad de receptores hormonales y negatividad del

HER2 (N = 92), con el ánimo de reducir la incidencia y la severidad de la estomatitis se

administró a las pacientes por vía tópica una solución oral de 0,5 mg/5 ml de dexametasona

sin alcohol etílico (10 ml aplicados en forma de enjuague bucal durante 2 minutos, sin tragar

el producto, cuatro veces al día durante 8 semanas) desde el comienzo del tratamiento con

Afinitor (10 mg/día) y exemestano (25 mg/día). No debían ingerirse alimentos ni bebidas

durante al menos la hora siguiente a haber escupido la solución oral de dexametasona

después del enjuague. Al cabo de

8 semanas, la incidencia de estomatitis de grado ≥2 fue del 2,4% (n = 2/85 pacientes

evaluables), que es menor que la incidencia histórica (27,4%; n = 132/482) procedentes del

estudio de fase III realizado en esta población clínica (BOLERO-2). La incidencia de

estomatitis de grado 1 fue del 18,8% (n = 16/85) y no hubo casos de estomatitis de grado 3

o 4. El perfil toxicológico observado en este estudio coincidió en general con el ya

determinado para el everolimus en los pacientes oncológicos y con CET, a excepción de la

candidiasis oral, que se notificó en el 2,2% (n = 2/92) de las pacientes de este estudio y en

el 0,2% (n = 1/482) de las pacientes del BOLERO-2.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

El uso pediátrico de Afinitor en comprimidos y Afinitor en comprimidos dispersables está

recomendado para pacientes con CET asociado a ASCG que no requieran tratamiento

quirúrgico

inmediato.

pediátrico

Afinitor

comprimidos

dispersables

está

recomendado para pacientes mayores de 2 años con CET asociado a epilepsia refractaria.

No se han confirmado la seguridad ni la eficacia de Afinitor en comprimidos ni Afinitor en

comprimidos dispersables en pacientes pediátricos con angiomiolipoma renal y CET ni en

pacientes pediátricos con cáncer.

La seguridad de Afinitor en pacientes pediátricos con CET asociado a ASCG se demostró en

estudios

clínicos,

seguridad

pacientes

pediátricos

epilepsia

refractaria, en un estudio.

tipo,

frecuencia

severidad

reacciones

adversas

fueron

general

semejantes en todos los grupos de edad evaluados. La excepción fueron las infecciones,

que se notificaron con más frecuencia y severidad en los pacientes menores de 6 años. Se

presentaron infecciones de grado 3 o 4 en 46 de 137 pacientes (34%) de <6 años, en 49 de

272 pacientes (18%) de 6 a <18 años y en 24 de 203 pacientes (12%) de ≥18 años. Entre

los 409 pacientes de <18 años tratados con everolimus se notificaron 2 casos mortales

debidos a infecciones.

Los resultados de los estudios clínicos no mostraron ningún efecto de Afinitor sobre el

crecimiento ni el desarrollo puberal.

En los pacientes de menor edad con CET y ASCG y en los pacientes con CET y epilepsia

refractaria se observó una tendencia a una menor C

mín

normalizada respecto a la dosis

(expresada en mg/m

). La mediana de la C

mín

normalizada respecto a la dosis expresada en

mg/m

fue menor en los grupos de menor edad, lo que indica que la depuración del

everolimus (normalizada respecto a la superficie corporal) era mayor en los pacientes más

jóvenes (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

En la base de datos de seguridad agrupados correspondiente a los estudios oncológicos, el

37% de los pacientes tratados con Afinitor tenían más de 65 años.

El porcentaje de pacientes oncológicos que presentaron una RA que obligó a suspender

definitivamente el tratamiento con Afinitor fue mayor entre los pacientes mayores de 65 años

(20%

frente

13%).

más

frecuentes

(≥1/100)

obligaron

suspender

definitivamente

tratamiento

fueron

neumonitis

(incluida

enfermedad

pulmonar

intersticial), la estomatitis, la fatiga y la disnea.

Posología y método de administración:

Afinitor se presenta en dos formas farmacéuticas: comprimidos y comprimidos dispersables.

Afinitor en comprimidos puede utilizarse en todas las indicaciones oncológicas y en las

indicaciones

asociado

ASCG

asociado

renal.

Afinitor

comprimidos no se ha estudiado en pacientes con CET asociado a epilepsia refractaria, por

lo que no se recomienda su uso en dichos pacientes.

Afinitor en comprimidos dispersables puede utilizarse para el tratamiento de pacientes con

asociado

ASCG

asociado

epilepsia

refractaria,

debiéndose

efectuar

determinaciones periódicas de las concentraciones sanguíneas de everolimus (véanse el

subapartado

«Determinación

concentraciones

sanguíneas

everolimus»

apartado

FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Posología

El tratamiento con Afinitor debe ser instaurado por un médico experimentado en el uso de

tratamientos antineoplásicos o en el tratamiento de pacientes con CET.

El tratamiento debe continuar mientras se observen beneficios clínicos o mientras no

ocurran reacciones adversas inaceptables.

Población destinataria general

Posología en pacientes con cáncer de mama avanzado con positividad de receptores

hormonales, tumores neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal, pulmonar o

pancreático, carcinoma de células renales avanzado o CET asociado a angiomiolipoma

renal:

La dosis recomendada de Afinitor en comprimidos es de 10 mg una vez al día (véase el

apartado MODO DE ADMINISTRACIÓN).

Posología en CET asociado a ASCG y CET asociado a epilepsia refractaria:

La posología se individualiza en función de la superficie corporal (SC, en m

) utilizando la

fórmula de Dubois, en la que el peso (P) se expresa en kilogramos y la estatura (E), en

centímetros:

SC = (P

0,425

× E

0,725

) × 0,007184

Dosis inicial y concentraciones mínimas deseables en pacientes con CET asociado a ASCG

La dosis diaria inicial de Afinitor recomendada para el tratamiento de pacientes con CET

asociado a ASCG es de 4,5 mg/m

, redondeada a la dosis farmacéutica más próxima de

Afinitor en comprimidos o Afinitor en comprimidos dispersables. Se pueden combinar

distintas dosis farmacéuticas de Afinitor en comprimidos para obtener la dosis deseada.

Asimismo, se pueden combinar distintas dosis farmacéuticas de Afinitor en comprimidos

dispersables para obtener la dosis deseada. Sin embargo, no se deben combinar las dos

formas farmacéuticas para obtener la dosis deseada.

La dosis debe ajustarse de modo que las concentraciones mínimas estén situadas entre 3 y

15 ng/ml.

Dosis inicial y concentraciones mínimas deseables en pacientes con CET asociado a

epilepsia refractaria

dosis

diaria

inicial

Afinitor

comprimidos

dispersables

recomendada

para

tratamiento de pacientes con epilepsia se muestra en la Tabla 1 a continuación. La dosis

inicial debe redondearse a la dosis farmacéutica más próxima de Afinitor en comprimidos

dispersables. Se pueden combinar distintas dosis farmacéuticas de Afinitor en comprimidos

dispersables para obtener la dosis deseada. La dosis debe ajustarse de modo que las

concentraciones mínimas estén situadas entre 5 y 15 ng/ml.

Tabla 1

Dosis inicial de Afinitor en pacientes con CET asociado a epilepsia

refractaria

Edad Dosis inicial sin administración

Dosis inicial con administración

<6

años

6 mg/m

mg/m

≥6 años

5 mg/m

mg/m

simultánea de un inductor de la

simultánea de un inductor de la

CYP3A4 o la gpP

CYP3A4 o la gpP

Seguimiento de la dosis

En los pacientes con CET y ASCG o CET y epilepsia refractaria es necesario determinar las

concentraciones de everolimus en sangre (véase el subapartado «Determinación de las

concentraciones sanguíneas de everolimus»). Se deben determinar las concentraciones

mínimas de everolimus en la sangre aproximadamente entre 1 y 2 semanas después de

comenzar el tratamiento o después de cualquier variación de la dosis.

Ajuste de la dosis

Para obtener una respuesta clínica óptima, la dosis debe ajustarse de forma individual para

cada paciente incrementándola en pasos de 1 a 4 mg hasta alcanzar la concentración

mínima deseable. Al planificar el ajuste de la dosis es necesario tener en cuenta la eficacia,

la seguridad, la medicación simultánea y la concentración mínima que existe en ese

momento. El ajuste personalizado de la dosis puede basarse en una simple fórmula

proporcional:

Nueva dosis de everolimus = dosis actual × (concentración deseada / concentración actual)

Por ejemplo, supongamos que la dosis actual de un paciente basada en su superficie

corporal es de 4 mg, con una concentración en el estado de equilibrio de 4 ng/ml. Para

lograr una concentración deseable que supere el umbral de C

mín

de 5 ng/ml (p. ej., 8 ng/ml),

la nueva dosis de everolimus sería de 8 mg (esto es, la dosis diaria actual debería

incrementarse en 4 mg). Posteriormente debe determinarse la concentración mínima entre 1

y 2 semanas después de modificar la dosis.

Seguimiento de la dosis a largo plazo

En los pacientes con CET asociado a ASCG, se evaluará el volumen del ASCG unos 3

meses después de iniciar el tratamiento con Afinitor y se ajustará ulteriormente la dosis en

función de las variaciones del volumen tumoral, la concentración mínima correspondiente y

la tolerabilidad (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

En los pacientes con CET asociado a ASCG y CET asociado a epilepsia, una vez alcanzada

una dosis estable deseada, se vigilarán las concentraciones mínimas cada 3 a 6 meses en

los pacientes que presenten variaciones de la superficie corporal o cada 6 a 12 meses en

aquellos cuya superficie corporal permanezca estable durante el tratamiento.

Modificaciones posológicas

Reacciones adversas:

El tratamiento de las reacciones adversas (RA) severas o intolerables puede exigir la

interrupción temporal (con o sin reducción de la dosis) o la suspensión definitiva del

tratamiento

Afinitor.

precisa

reducirla,

dosis

diaria

propuesta

aproximadamente un 50% menor que la que se venía administrando (véase el apartado

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). En el caso de reducciones de la dosis por debajo de

la menor dosis farmacéutica disponible en comprimidos, debe estudiarse la posibilidad de

administrar el medicamento en días alternos.

En la Tabla 2 se resumen las recomendaciones relativas a la reducción de la dosis y a la

suspensión transitoria o definitiva de la administración de Afinitor ante la aparición de RA.

También se ofrecen en su caso recomendaciones de actuación generales. El médico ha de

utilizar su criterio clínico para orientar el plan terapéutico de cada paciente, sobre la base de

un análisis de los beneficios y los riesgos del paciente en particular.

Tabla 2

Ajuste posológico de Afinitor y recomendaciones en caso de reacciones

adversas

Reacción

adversa

Severidad

a

Ajuste

posológico

de

Afinitor

b

y

recomendaciones terapéuticas

Neumonitis

infecciosa

Grado 1

Asintomática,

solo

hacen

evaluaciones clínicas o

diagnósticas; no precisa

intervención

No es preciso ajustar la dosis.

Instaurar las medidas de vigilancia pertinentes.

Grado 2

Sintomática,

precisa

intervención

farmacológica; dificulta

las AIVD

Contemplar

interrupción

tratamiento,

descartar una infección y valorar el empleo de

corticoesteroides hasta que los síntomas sean

de grado ≤1.

Reanudar el tratamiento en dosis más baja.

Si el paciente no se recupera en 4 semanas,

suspender definitivamente el tratamiento.

Grado 3

Síntomas

severos;

limitación

ABVD

precisa

oxigenoterapia

Suspender

tratamiento

hasta

síntomas

sean

grado

≤1.

Descartar

infección y considerar un posible tratamiento

con corticoesteroides.

Plantearse

reanudar

tratamiento

dosis

más baja.

Si reaparece una reacción de grado 3, estudiar

la posibilidad de suspender definitivamente el

tratamiento.

Grado 4

Insuficiencia

respiratoria;

riesgo vital; precisa

intervención

urgente

(p. ej.,

traqueotomía

intubación)

Suspender

tratamiento,

descartar

infección y considerar un posible tratamiento

con corticoesteroides.

Estomatitis

Grado 1

Asintomática

síntomas

leves;

precisa

No es preciso ajustar la dosis.

Tratar con un colutorio que no contenga alcohol

etílico o enjuagues con solución salina (0,9%)

varias veces al día.

Reacción

adversa

Severidad

a

Ajuste

posológico

de

Afinitor

b

y

recomendaciones terapéuticas

intervención

Grado 2

Dolor moderado; no

dificulta la ingestión; se

precisa dieta blanda

Interrumpir transitoriamente la administración de

Afinitor hasta que la reacción sea de grado ≤1.

Reanudar el tratamiento con la misma dosis.

Si vuelve a aparecer una estomatitis de grado 2,

interrumpir la administración hasta que sea de

grado ≤1. Reanudar el tratamiento en dosis más

baja.

Tratar

estomatitis

analgésicos

anestésicos bucales tópicos (como benzocaína,

aminobenzoato

butilo,

clorhidrato

tetracaína, mentol o fenol), combinados o no

corticoesteroides

tópicos

(como

triamcinolona en pasta oral)

Grado 3

Dolor severo; dificulta la

ingestión

Interrumpir transitoriamente la administración de

Afinitor hasta que la reacción sea de grado ≤1.

Reanudar el tratamiento en dosis más baja.

Tratar

estomatitis

analgésicos

anestésicos bucales tópicos (como benzocaína,

aminobenzoato

butilo,

clorhidrato

tetracaína, mentol o fenol), combinados o no

corticoesteroides

tópicos

(como

triamcinolona en pasta oral)

Grado 4

Consecuencias

potencialmente

mortales;

precisa

intervención urgente

Suspender

definitivamente

tratamiento

dispensar el tratamiento médico adecuado.

Otras

reacciones

adversas

hemáticas

(excluidas

reacciones

adversas

metabólicas)

Grado 1

Grado 2

Si la toxicidad es tolerable, no es preciso ajustar

la dosis.

Instaurar

tratamiento

médico

adecuado

supervisar al paciente.

Si la toxicidad es tolerable, no es preciso ajustar

la dosis.

Instaurar

tratamiento

médico

adecuado

supervisar al paciente.

Si la toxicidad se vuelve intolerable, interrumpir

transitoriamente

administración

Afinitor

hasta

reacción

grado

≤1.

Reanudar el tratamiento con la misma dosis.

reaparece

reacción

grado

interrumpir el tratamiento hasta que vuelva a ser

de grado ≤1. Reanudar el tratamiento en dosis

más baja.

Grado 3

Interrumpir transitoriamente la administración de

Afinitor hasta que la reacción sea de grado ≤1.

Instaurar

tratamiento

médico

adecuado

supervisar al paciente.

Plantearse reanudar el tratamiento en dosis más

baja.

Si reaparece una reacción de grado 3, estudiar

la posibilidad de suspender definitivamente el

tratamiento.

Grado 4

Suspender

definitivamente

tratamiento

dispensar el tratamiento médico adecuado.

Reacciones

Grado 1

No es preciso ajustar la dosis. adversas

Instaurar

tratamiento médico adecuado y supervisar al metabólicas

paciente.

Reacción

adversa

Severidad

1

Ajuste

posológico

de

Afinitor

b

y

recomendaciones terapéuticas

(p. ej.,

hiperglucemia,

dislipidemia)

Grado 2

No es preciso ajustar la dosis.

Instaurar

tratamiento

médico

adecuado

supervisar al paciente.

Grado 3

Interrumpir

transitoriamente

administración

de Afinitor.

Reanudar el tratamiento en dosis más baja.

Instaurar

tratamiento

médico

adecuado

supervisar al paciente.

Grado 4

Suspender

definitivamente

tratamiento

dispensar el tratamiento médico adecuado.

Trombocitopeni

(disminución

cifra

plaquetas)

Grado 1

(<LIN

000/mm

<LIN

75,0 × 10

No es preciso ajustar la dosis.

Grado 2

(<75 000-50 000/mm

<75,0-50,0 × 10

Interrumpir transitoriamente la administración de

Afinitor hasta que la reacción sea de grado ≤1.

Reanudar el tratamiento con la misma dosis.

Grado 3

(<50 000-25 000/mm

<50,0-25,0 × 10

/l) O

Grado 4

(<25 000/mm

<25,0 × 10

Interrumpir transitoriamente la administración de

Afinitor hasta que la reacción sea de grado ≤1.

Reanudar el tratamiento en dosis más baja.

1

Descripción de la severidad: 1 = síntomas leves; 2 = síntomas moderados; 3 = síntomas

severos; 4 = síntomas potencialmente mortales.

Los grados de severidad corresponden a los criterios terminológicos comunes para la clasificación de

Neutropenia

(disminución

cifra

neutrófilos)

Grado 1

(<LIN

-1500/mm

<LIN

1,5 × 10

/l) O

Grado 2

(<1500-1000/mm

<1,5-1,0

× 10

No es preciso ajustar la dosis.

Grado 3

(<1000-500/mm

<1,0-

× 10

Interrumpir transitoriamente la administración de

Afinitor hasta que la reacción sea de grado ≤2.

Reanudar el tratamiento con la misma dosis.

Grado 4

(<500/

<0,5

Interrumpir transitoriamente la administración de

Afinitor hasta que la reacción sea de grado ≤2.

Reanudar el tratamiento en dosis más baja.

Neutropenia

febril

Grado 3

<1000/mm

una sola medición de

>38,3

temperatura de ≥38 °C

persistente

durante

más de 1 hora.

Interrumpir transitoriamente la administración de

Afinitor hasta que la reacción sea de grado ≤2 y

la fiebre haya desaparecido.

Reanudar el tratamiento en dosis más baja.

Grado 4

Interrumpir definitivamente el tratamiento.

Consecuencias

potencialmente

mortales; se precisa intervención

urgente

Reacción

Severidad

a

Ajuste posológico de Afinitor

b

y recomendaciones adversa

terapéuticas

eventos adversos (CTCAE, versión 4.03) del Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer

Institute, NCI) de los Estados Unidos.

Si es preciso disminuir la dosis, se propone una reducción aproximada del 50%

respecto a la dosis administrada hasta el momento.

AIVD: actividades instrumentales

de la vida diaria; ABVD: actividades básicas de la vida diaria

Evítese el uso de

productos que contengan alcohol etílico, peróxido de hidrógeno, yodo o derivados del

tomillo para tratar la estomatitis, ya que pueden agravar las úlceras bucales.

Límite inferior de la normalidad

(LIN)

f

Recuento

absoluto

de

neutrófilos (RAN)

Inhibidores moderados de la CYP3A4 o de la gpP

Se debe tener cautela a la hora de administrar Afinitor con inhibidores moderados de la

CYP3A4 o de la gpP. Si es necesario coadministrar un inhibidor moderado de la CYP3A4 o

de la gpP, debe reducirse la dosis diaria de Afinitor en un 50% aproximadamente. Puede

resultar necesario reducir aún más la dosis para contrarrestar las reacciones adversas.

Cuando haya que reducir la dosis por debajo de la menor dosis farmacéutica disponible, se

debe estudiar la posibilidad de administrar el medicamento en días alternos (véanse los

apartados ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES e INTERACCIONES).

Cáncer

mama

avanzado

positividad

receptores

hormonales,

tumores

neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal, pulmonar o pancreático, carcinoma

de células renales avanzado y CET asociado a angiomiolipoma renal:

Si se deja de administrar el inhibidor moderado de la CYP3A4 o de la gpP, conviene

plantearse un período de depuración de al menos 2 a 3 días (plazo medio para la mayoría

de los inhibidores moderados más utilizados) antes de aumentar la dosis de Afinitor.

Transcurrido dicho plazo se debe volver a la dosis de Afinitor anterior a la administración del

inhibidor moderado de la CYP3A4 o de la gpP (véanse los apartados ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES e INTERACCIONES).

CET asociado a ASCG y CET asociado a epilepsia refractaria:

Se deben determinar las concentraciones mínimas de everolimus entre 1 y 2 semanas

después de la adición de un inhibidor moderado de la CYP3A4 o de la gpP. Si se deja de

administrar el inhibidor, se debe volver a la dosis de Afinitor que se estaba utilizando antes

de comenzar a administrar el inhibidor y determinar la concentración mínima de everolimus

unas 2 semanas después (véanse el subapartado Determinación de las concentraciones

sanguíneas

everolimus

apartados

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES

INTERACCIONES).

Inductores potentes de la CYP3A4

Se debe evitar el uso simultáneo de inductores potentes de la CYP3A4.

Cáncer

mama

avanzado

positividad

receptores

hormonales,

tumores

neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal, pulmonar o pancreático, carcinoma

de células renales avanzado y CET asociado a angiomiolipoma renal:

Si es preciso administrar simultáneamente un inductor potente de la CYP3A4, estudie la

posibilidad de duplicar la dosis diaria de Afinitor (recomendación que se basa en datos

farmacocinéticos experimentales) aplicando incrementos de 5 mg o menos. Previsiblemente,

esta dosis de Afinitor hará que el AUC permanezca dentro del intervalo de valores que se

observan cuando no se administran inductores. No obstante, no existen datos clínicos para

este ajuste posológico en pacientes tratados con inductores potentes de la CYP3A4. Si se

deja de administrar el inductor potente, conviene plantearse un período de depuración de al

menos 3 a 5 días (plazo razonable para lograr una desinducción significativa de la enzima),

antes de volver a la dosis de Afinitor que se estaba utilizando con anterioridad a la

instauración del inductor potente de la CYP3A4 (véanse los apartados ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES e INTERACCIONES).

CET asociado a ASCG y CET asociado a epilepsia refractaria:

Los pacientes con ASCG que reciban simultáneamente inductores potentes de la CYP3A4

(por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína, sendos antiepilépticos inductores de

enzimas) al inicio del tratamiento pueden necesitar una dosis mayor de Afinitor para lograr

concentraciones mínimas de entre 3 y 15 ng/ml. Debe duplicarse la dosis diaria de Afinitor y

evaluarse

tolerabilidad.

determinará

concentración

mínima

everolimus

aproximadamente dos semanas después de duplicar la dosis y se ajustará de nuevo la dosis

en incrementos de 1 a 4 mg, según resulte necesario, para mantener la concentración

mínima deseada.

pacientes

epilepsia

reciban

simultáneamente

inductores

potentes

CYP3A4

(por

ejemplo,

carbamazepina,

fenobarbital

fenitoína,

sendos

antiepilépticos

inductores de enzimas) al inicio del tratamiento con everolimus precisan una dosis inicial

mayor

para

lograr

concentraciones

mínimas

entre

ng/ml

(véanse

recomendaciones que figuran en la Tabla 1). Se ajustará de nuevo la dosis en incrementos

de 1 a 4 mg, según resulte necesario, para mantener la concentración mínima deseada.

En pacientes con ASCG o epilepsia que no reciban simultáneamente un inductor potente al

comienzo del tratamiento con everolimus, la adición de un inductor potente puede hacer

necesario un aumento de la dosis de Afinitor. Debe duplicarse la dosis diaria de Afinitor y

evaluarse

tolerabilidad.

determinará

concentración

mínima

everolimus

aproximadamente dos semanas después de duplicar la dosis y se ajustará de nuevo la

dosis, si procede, en incrementos de 1 a 4 mg, según resulte necesario, para mantener la

concentración mínima deseada.

La adición de otro inductor potente de la CYP3A4 puede no requerir un ajuste adicional de la

dosis.

determinará

concentración

mínima

everolimus

aproximadamente

semanas después de comenzar a administrar el inductor adicional y se ajustará la dosis en

incrementos de 1 a 4 mg, según resulte necesario, para mantener la concentración mínima

deseada.

La suspensión de la administración de uno de los múltiples inductores potentes de la

CYP3A4 puede no requerir un ajuste adicional de la dosis. Se determinará la concentración

mínima

everolimus

aproximadamente

semanas

después

suspender

administración de uno de los múltiples inductores potentes de la CYP3A4. Si se dejan de

administrar todos los inductores potentes, conviene plantearse un período de depuración de

al menos 3 a 5 días (plazo razonable para lograr una desinducción significativa de la

enzima), antes de volver a la dosis de Afinitor que se estaba utilizando con anterioridad a la

instauración del primero de los inductores potentes de la CYP3A4.

Se determinará la concentración mínima de everolimus aproximadamente dos semanas

después (véanse el subapartado Determinación de las concentraciones sanguíneas de

everolimus

apartados

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES

e INTERACCIONES).

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

No se recomienda el uso de Afinitor en pacientes pediátricos con cáncer.

recomienda

Afinitor

pacientes

pediátricos

asociado

angiomiolipoma renal.

No se ha estudiado el efecto de Afinitor en niños menores de 1 año con CET asociado a

ASCG.

No se ha estudiado el efecto de Afinitor en niños menores de 2 años con CET asociado a

epilepsia refractaria.

Las recomendaciones posológicas en pacientes pediátricos con CET asociado a ASCG

coinciden con las de la población adulta correspondiente, salvo en el caso de pacientes con

disfunción hepática.

Las recomendaciones posológicas en pacientes pediátricos con CET y epilepsia refractaria

coinciden con las de la población adulta correspondiente, salvo en el caso de la dosis inicial

en pacientes menores de 6 años o de pacientes con disfunción hepática.

No se recomienda tratar con Afinitor a pacientes menores de 18 años con disfunción

hepática y con CET asociado a ASCG o CET asociado a epilepsia.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

No es necesario ajustar la dosis (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Disfunción hepática

Cáncer

mama

avanzado

positividad

receptores

hormonales,

tumores

neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal, pulmonar o pancreático, carcinoma

de células renales avanzado y CET asociado a angiomiolipoma renal:

Disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh): la dosis recomendada es de 7,5 mg al día.

Disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh): la dosis recomendada es de 5 mg al

día; si no se tolera bien, puede reducirse a 2,5 mg.

Disfunción hepática severa (clase C de Child-Pugh): no se recomienda. En caso de que el

beneficio deseado justifique los riesgos, no debe sobrepasarse la dosis máxima diaria de 2,5

Deberá ajustarse la dosis si el estado funcional hepático del paciente (es decir, la clase de

Child-Pugh) cambia durante el tratamiento.

CET asociado a ASCG y CET asociado a epilepsia refractaria:

Pacientes mayores de 18 años

Disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh): el 75% de la dosis calculada basándose

en la SC (redondeada a la dosis farmacéutica más próxima).

Disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh): el 50% de la dosis calculada

basándose en la SC (redondeada a la dosis farmacéutica más próxima).

Disfunción hepática severa (clase C de Child-Pugh): no se recomienda. En caso de que el

beneficio deseado justifique los riesgos, no debe sobrepasarse el 25% de la dosis calculada

basándose en la SC (redondeada a la dosis farmacéutica más próxima).

deben

determinar

concentraciones

mínimas

everolimus

sangre

aproximadamente de 1 a 2 semanas después de comenzar el tratamiento o después de

cualquier variación del estado funcional hepático del paciente (clase de Child-Pugh). En

pacientes con ASCG, la dosis debe ajustarse para alcanzar concentraciones mínimas

comprendidas

entre

ng/ml

(véase

subapartado

«Determinación

concentraciones sanguíneas de everolimus»). En pacientes con epilepsia, la dosis debe

ajustarse para alcanzar concentraciones mínimas comprendidas entre 5 y 15 ng/ml (véase el

subapartado «Determinación de las concentraciones sanguíneas de everolimus»). Deberá

ajustarse la dosis si el estado funcional hepático del paciente (es decir, la clase de Child-

Pugh) cambia durante el tratamiento (véase el apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Pacientes menores de 18 años

No se recomienda tratar con Afinitor a pacientes menores de 18 años con CET asociado a

ASCG o a epilepsia refractaria y disfunción hepática.

Determinación de las concentraciones sanguíneas de everolimus

Es preciso determinar las concentraciones sanguíneas de everolimus en los pacientes

tratados por CET asociado a ASCG o CET asociado a epilepsia refractaria utilizando un

método bioanalítico validado de cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de

masas (LCMS). Siempre que sea posible, dicha determinación se llevará a cabo utilizando el

mismo método y el mismo laboratorio durante todo el tratamiento.

Se medirán las concentraciones mínimas de 1 a 2 semanas después de la dosis inicial,

después

cada

cambio

forma

farmacéutica,

después

iniciar

modificar

coadministración

inhibidores

CYP3A4

(véanse

apartados

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES

INTERACCIONES),

después

cualquier

variación

estado

funcional

hepático

(clase

Child-Pugh)

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN

FARMACOLOGÍA

CLÍNICA).

medirán

concentraciones mínimas aproximadamente 2 semanas después de iniciar o modificar la

coadministración

inductores

CYP3A4

(véanse

apartados

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES e INTERACCIONES). La dosis deberá ajustarse con

el objetivo de alcanzar concentraciones mínimas de everolimus comprendidas entre 3 y 15

ng/ml en el caso de pacientes con CET y ASCG y entre 5 y 15 ng/ml en los pacientes con

CET y epilepsia refractaria, siempre que la correspondiente dosis resulte tolerable (véase el

apartado FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Con miras a lograr una eficacia óptima, y si la

tolerabilidad lo permite, se puede aumentar la dosis para alcanzar concentraciones mínimas

más altas dentro de ese intervalo.

Modo de administración

Afinitor se debe administrar por vía oral una vez al día, siempre a la misma hora, ya sea

sistemáticamente

alimentos

sistemáticamente

alimentos

(véase

apartado

FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Afinitor en comprimidos

Los comprimidos se deben tragar enteros con un vaso de agua. No se deben masticar ni

triturar.

En el caso de los pacientes con CET asociado a ASCG que no puedan tragar comprimidos

enteros, es posible disgregar los comprimidos de Afinitor en un vaso de agua (que contenga

unos

removiendo

suavemente

hasta

hayan

disgregado

completo

(aproximadamente 7 minutos) e inmediatamente después beber todo el contenido del vaso.

Se debe enjuagar el vaso con un volumen igual de agua y beber todo el líquido que queda

en el vaso para garantizar la administración de la dosis completa (véase el apartado

FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Cambio de una forma farmacéutica a otra

formas

farmacéuticas

(Afinitor

comprimidos

Afinitor

comprimidos

dispersables) no son intercambiables. No deben combinarse ambas formas farmacéuticas

para obtener la dosis deseada. Debe utilizarse siempre la misma forma farmacéutica, del

modo adecuado para la indicación de que se trate.

Cuando se cambie de una forma farmacéutica a otra, se ajustará la dosis redondeándola a

la dosis farmacéutica más próxima (en miligramos) de la nueva formulación y se determinará

la concentración mínima de everolimus aproximadamente 2 semanas después (véase el

subapartado «Determinación de las concentraciones sanguíneas de everolimus»). Dosis

omitidas

Afinitor se puede tomar hasta 6 horas después de la hora habitual. Si pasaron más de 6

horas, debe omitirse la dosis de ese día y al día siguiente se debe tomar la dosis de Afinitor

a la hora habitual. No debe tomarse una dosis doble para compensar la omitida.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

El everolimus es un sustrato de la CYP3A4 y también es un sustrato y un inhibidor

moderado de la bomba de expulsión de fármacos conocida como glucoproteína P (gpP). Por

consiguiente, la absorción y posterior eliminación del everolimus puede verse influida por

fármacos que afecten a la CYP3A4, a la gpP o a ambas.

In vitro, el everolimus es un inhibidor competitivo de la CYP3A4 y un inhibidor mixto de la

CYP2D6.

Sustancias que pueden aumentar la concentración sanguínea de everolimus

Las sustancias que inhiben la actividad de la CYP3A4, y que por consiguiente reducen el

metabolismo

everolimus,

pueden

aumentar

concentraciones

sanguíneas

everolimus.

Los inhibidores de la gpP, que pueden reducir la expulsión del everolimus de las células

intestinales, pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de everolimus.

Se debe evitar la administración simultánea de Afinitor con inhibidores potentes de la

CYP3A4 o de la gpP (como el ketoconazol, el itraconazol, el ritonavir, la claritromicina y la

telitromicina, entre otros).

Se apreció un significativo aumento de la exposición al everolimus (la C

máx

y el AUC fueron

3,9 y 15,0 veces mayores, respectivamente) en voluntarios sanos que habían recibido

everolimus junto con ketoconazol (un inhibidor potente de la CYP3A4 y la gpP).

El tratamiento simultáneo con inhibidores moderados de la CYP3A4 (como la eritromicina, el

verapamilo, la ciclosporina, el fluconazol, el diltiazem, el amprenavir, el fosamprenavir o el

aprepitant, entre otros) e inhibidores de la gpP exige cautela. Es necesario disminuir la dosis

de Afinitor si se administra junto con inhibidores moderados de la CYP3A4 o de la gpP

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES).

Se observó un aumento de la exposición al everolimus en voluntarios sanos que recibieron

everolimus junto con:

Eritromicina (inhibidor moderado de la CYP3A4 e inhibidor de la gpP; la C

máx

fue 2,0 veces

mayor y el AUC, 4,4 veces mayor).

Verapamilo (inhibidor moderado de la CYP3A4 e inhibidor de la gpP; la C

máx

fue 2,3 veces

mayor y el AUC, 3,5 veces mayor).

Ciclosporina (sustrato de la CYP3A4 e inhibidor de la gpP; la C

máx

fue 1,8 veces mayor y el

AUC, 2,7 veces mayor).

Durante el tratamiento con Afinitor no se deben consumir pomelos (toronjas), jugo de

pomelo, carambolas, naranjas amargas ni otros alimentos que puedan alterar la actividad de

la gpP y del citocromo P450.

No se apreciaron diferencias en la C

mín

del everolimus después de un tratamiento con la

dosis diaria de 10 mg o 5 mg en presencia o ausencia de sustratos de la CYP3A4 o de la

gpP.

La coadministración de inhibidores débiles de la CYP3A4, con o sin inhibidores de la gpP,

no produjo efectos evidentes en la C

mín

del everolimus después de un tratamiento con la

dosis diaria de 10 mg o 5 mg.

Sustancias que pueden reducir la concentración sanguínea de everolimus

Las sustancias inductoras de la CYP3A4 o de la gpP pueden reducir las concentraciones

sanguíneas de everolimus mediante un aumento del metabolismo de este o de su expulsión

de las células intestinales.

Se debe evitar la administración simultánea de Afinitor con inductores potentes de la

CYP3A4 o de la gpP. Si debe administrarse Afinitor junto con un inductor potente de la

CYP3A4 o de la gpP (como la rifampicina o la rifabutina), puede resultar necesario ajustar la

dosis

Afinitor

(véanse

apartados

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

La administración previa a voluntarios sanos de múltiples dosis de rifampicina (inductor

potente de la CYP3A4 y de la gpP), en concreto, 600 mg diarios durante 8 días, seguidas de

una dosis única de everolimus por vía oral, casi triplicó la depuración de este y redujo la C

máx

en un 58% y el AUC en un 63%.

Entre los inductores potentes de la CYP3A4, de la gpP o de ambas que pueden aumentar el

metabolismo del everolimus y reducir sus concentraciones sanguíneas figuran también el

hipérico

hierba

Juan

(Hypericum

perforatum),

anticonvulsivos

como

carbamazepina, el fenobarbital o la fenitoína, y antirretrovíricos como el efavirenz y la

nevirapina.

Sustancias cuya concentración plasmática puede verse alterada por el everolimus

Los estudios en voluntarios sanos indican que no existen interacciones farmacocinéticas de

importancia

clínica

entre

Afinitor

inhibidores

HMG-CoA

reductasa:

atorvastatina (un sustrato de la CYP3A4) y la pravastatina (que no es sustrato de la

CYP3A4), y los análisis de farmacocinética poblacional tampoco arrojaron indicios de que la

simvastatina (un sustrato de la CYP3A4) afecte a la depuración de Afinitor.

In vitro, el everolimus es un inhibidor competitivo del metabolismo de la ciclosporina

(sustrato de la CYP3A4) y un inhibidor mixto del dextrometorfano (sustrato de la CYP2D6).

Tras la administración de una dosis oral de 10 mg al día o 70 mg a la semana, la C

máx

media

de everolimus en el estado de equilibrio es entre 12 y 36 veces menor que la Ki de la

inhibición in vitro. Por consiguiente, no se considera probable que el everolimus afecte al

metabolismo de los sustratos de la CYP3A4 y la CYP2D6.

Un estudio en voluntarios sanos demostró que la administración simultánea de una dosis

oral de midazolam (sustrato de la CYP3A4) con everolimus aumentaba la C

máx

y el AUC

0-∞

del midazolam en un 25% y un 30%, respectivamente, pero ni el cociente metabólico de

0-∞

(cociente entre el AUC del metabolito 1-hidroximidazolam y el AUC del midazolam)

ni la vida media (t

) terminal del midazolam se vieron afectados. Esto sugiere que la mayor

exposición al midazolam se debe a los efectos que el everolimus ejerce en el sistema

gastrointestinal cuando ambos fármacos se toman al mismo tiempo. Por consiguiente, el

everolimus puede afectar a la biodisponibilidad de los fármacos coadministrados por vía oral

que son sustratos de la CYP3A4, pero no es probable que afecte a la biodisponibilidad de

otros sustratos farmacéuticos de la CYP3A4 que se administran por vías distintas de la oral,

como la intravenosa, subcutánea o transdérmica (véase el apartado ADVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES).

El everolimus aumentó aproximadamente en un 10% las concentraciones predosis de

carbamazepina y clobazam (sendos antiepilépticos) y de N-desmetilclobazam (un metabolito

del clobazam). El incremento en las concentraciones predosis de estos antiepilépticos puede

no ser clínicamente significativo, y es posible plantearse un ajuste de la dosis en el caso de

antiepilépticos con un margen terapéutico estrecho, como la carbamazepina. El everolimus

no afectó a las concentraciones predosis de antiepilépticos que son sustratos de la CYP3A4

(clonazepam, diazepam, felbamato y zonisamida). El everolimus tampoco afectó a las

concentraciones predosis de otros antiepilépticos como el ácido valproico, el topiramato, la

oxcarbazepina, el fenobarbital, la fenitoína y la primidona.

La coadministración de everolimus y de octreotida de absorción lenta aumenta la C

mín

de la

octreotida con un cociente de medias geométricas (everolimus/placebo) de 1,47 (IC del

90%: 1,32-1,64), que es improbable que afecte de forma clínicamente significativa la eficacia

del everolimus en los pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados.

La coadministración de everolimus y exemestano aumentó la C

mín

y la C2h del exemestano

en un 45% y 71%, respectivamente. Sin embargo, las concentraciones correspondientes de

estradiol en el estado de equilibrio (a las 4 semanas) no diferían entre ambos grupos

terapéuticos.

observó

aumento

eventos

adversos

relacionados

exemestano en las pacientes con cáncer de mama avanzado y positividad de receptores

hormonales que recibieron esta combinación de fármacos. No es probable que el aumento

de la concentración de exemestano repercuta en la eficacia ni la seguridad.

Vacunas

Los inmunodepresores pueden alterar la respuesta a las vacunas, por lo que estas pueden

menos

eficaces

administran

durante

tratamiento

Afinitor.

Durante

tratamiento con Afinitor debe evitarse el uso de vacunas elaboradas con microorganismos

vivos (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Algunos ejemplos de ese

tipo de vacunas son la antigripal intranasal, la antisarampionosa, la antiparotidítica, la

antirrubeólica,

antipoliomielítica

oral,

(antituberculosa),

antiamarílica,

antivaricélica y la antitifoidea elaborada con la cepa TY21a de Salmonella typhi.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo

Resumen de los riesgos

No se dispone de datos suficientes sobre el uso de Afinitor en mujeres embarazadas. Se

desconoce el riesgo para el ser humano. Los estudios en animales han mostrado efectos

tóxicos en la reproducción, entre ellos embriotoxicidad y fetotoxicidad. Afinitor no debe

administrarse a mujeres embarazadas salvo que los posibles beneficios justifiquen el riesgo

para el feto.

Datos en animales

administración

ratas

hembra

dosis

orales

everolimus

≥0,1

mg/kg

(que

corresponde aproximadamente al 4% del AUC

0-24h

en los pacientes que reciben la dosis

diaria

determinó

mayor

incidencia

pérdidas

embrionarias

preimplantatorias. El everolimus atravesó la barrera placentaria y resultó tóxico para el

producto de la concepción. En las ratas, el everolimus causó embriotoxicidad y fetotoxicidad

con una exposición sistémica inferior al nivel terapéutico. Ello se reflejó en la mortalidad y el

menor peso fetal. Con dosis de 0,3 y 0,9 mg/kg se apreció una mayor incidencia de

malformaciones y anomalías óseas (por ejemplo, hendidura esternal). En el conejo se

observó embriotoxicidad en forma de un aumento de las resorciones tardías que se produjo

con la dosis oral de 0,8 mg/kg (9,6 mg/m

). Con respecto a la superficie corporal, dicha dosis

supone alrededor de 1,6 veces la dosis diaria de 10 mg recomendada para los adultos o la

mediana de la dosis que recibieron los pacientes de ASCG, y 1,3 veces la mediana de la

dosis

recibieron

pacientes

epilepsia

refractaria.

rata,

administración

everolimus

machos

tradujo

efectos

adversos

tipo

embriofetal.

Datos en humanos

Se han comunicado casos de exposición al everolimus durante la gestación, tanto a través

de la madre como del padre (embarazo de la pareja de un varón tratado con everolimus). No

se han notificado anomalías congénitas. En algunos casos, las gestaciones evolucionaron

sin incidencias y nacieron bebés normales sanos.

Lactancia

Resumen de los riesgos

No se sabe si el everolimus se elimina en la leche humana. No se han descrito casos de

exposición al everolimus durante la lactancia en seres humanos. Sin embargo, en los

estudios con ratas se observó que el everolimus y sus metabolitos pasaban fácilmente a la

leche materna y alcanzaban una concentración 3,5 veces superior a la observada en el

suero materno.

consecuencia,

mujeres

tratadas

Afinitor

deben

amamantar

durante

tratamiento ni en las 2 semanas posteriores a la última dosis.

Mujeres y varones con capacidad para procrear

Anticoncepción

A las mujeres con capacidad para procrear se las deberá informar de que los estudios con

animales indican que Afinitor es perjudicial para el feto. Las mujeres con vida sexual activa y

capacidad para procrear deben usar un método anticonceptivo de gran eficacia (es decir,

traduzca

tasa

anual

embarazos

<1%

cuando

correctamente) mientras estén recibiendo Afinitor y en las 8 semanas posteriores a la

finalización del tratamiento. No se debe prohibir a los varones que estén tomando Afinitor

traten

tener

descendencia

(véase

apartado

DATOS

SOBRE

TOXICIDAD

PRECLÍNICA).

Infecundidad

Ambos sexos

Datos en animales

En los estudios de la función reproductiva en animales, la fecundidad de las hembras no se

vio afectada, aunque se observaron pérdidas preimplantacionales. En ratas macho se

apreció una alteración de la morfología testicular con dosis de 0,5 mg/kg o mayores,

mientras que con la dosis de 5 mg/kg se observó una disminución de la motilidad de los

espermatozoides,

número

cabezas

espermatozoides

concentración

plasmática de testosterona. Los valores citados se sitúan dentro del intervalo de exposición

terapéutica (52 ng·h/ml y 414 ng·h/ml respectivamente, frente a la exposición de 560 ng·h/ml

en seres humanos con la dosis de 10 mg/día) y provocaron una disminución de la

fecundidad masculina. Hubo signos de reversibilidad.

Datos en humanos

El tratamiento con everolimus puede reducir la fecundidad masculina y femenina (véase el

apartado DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA). En pacientes tratadas con everolimus

se han observado irregularidades menstruales, amenorrea secundaria y un desequilibrio

asociado

entre

lutropina

hormona

luteinizante

(LH)

folitropina

hormona

foliculoestimulante

(FSH),

mientras

varones

tratados

everolimus

observado valores sanguíneos elevados de FSH y LH, valores sanguíneos disminuidos de

testosterona y azoospermia.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

Sobredosis:

En los estudios con animales, el poder de toxicidad aguda del everolimus fue bajo. No se

observaron ni letalidad ni toxicidad severa en las ratas o ratones que recibieron dosis orales

únicas de 2000 mg/kg (ensayo límite).

Son muy pocos los casos de sobredosis notificados en los seres humanos. Se han

administrado dosis únicas de hasta 70 mg con una tolerabilidad aguda aceptable.

En cualquier caso de sobredosis deben instaurarse medidas complementarias generales de

apoyo.

Propiedades farmacodinámicas:

Modo de acción

El everolimus es un inhibidor que actúa sobre mTOR (blanco de la rapamicina en los

mamíferos) o, más concretamente, sobre mTORC1 (complejo 1 del blanco de la rapamicina

en los mamíferos). Ejerce su actividad a través de la proteína receptora intracelular FKBP12,

con la que interactúa con alta afinidad. El complejo formado por FKBP12 y everolimus se

une a mTORC1 e inhibe la capacidad de este último para transducir señales. mTOR es una

serina/treonina-cinasa clave que desempeña una función esencial en la regulación del

desarrollo, la proliferación y la supervivencia celulares. La regulación de la transducción de

señales a través de mTORC1 es compleja, pues está modulada por mitógenos y factores de

crecimiento y por la disponibilidad de energía y de nutrientes. mTORC1 es un regulador

esencial de la síntesis general de proteínas en las últimas etapas de la vía de PI3K/AKT,

cuya regulación presenta trastornos en la mayoría de las neoplasias malignas humanas, así

como en enfermedades genéticas como el CET.

La transducción de señales a través de mTORC1 se efectúa por medio de la modulación de

la fosforilación de efectores consecutivos, cuyos componentes mejor caracterizados son los

reguladores de la traducción S6K1 (cinasa 1 de la proteína ribosómica S6) y 4E-BP1

(proteína de fijación al factor de iniciación 4E en los eucariontes). La perturbación de la

función de S6K1 y de 4E-BP1, como resultado de la inhibición de mTORC1, interfiere la

traducción de los ARNm de proteínas que son esenciales para la regulación del ciclo celular,

la glucólisis y la adaptación a las condiciones de hipoxia. Ello inhibe el desarrollo del tumor y

la expresión de factores inducibles en condiciones de hipoxia (como los factores de

transcripción HIF-1); la inhibición de tales factores reduce la expresión de otros factores

implicados en la potenciación de los procesos angiógenos tumorales (como el factor de

crecimiento

endotelio

vascular,

VEGF)

varios

tumores

como

angiomiolipoma. Dos de los principales reguladores de la transducción de señales a través

de mTORC1 son los supresores tumorales TSC1 (hamartina, cuyo déficit es la causa de la

esclerosis tuberosa de tipo 1) y TSC2 (tuberina, cuyo déficit es la causa de la esclerosis

tuberosa de tipo 2), que interactúan entre sí y forman un complejo. La pérdida o la

inactivación de TSC1 o de TSC2 dan lugar a altas concentraciones de Rheb-GTP, una

GTPasa de la familia RAS, que interactúa con el complejo mTORC1 para activarlo. La

activación de mTORC1 pone en marcha una cascada de transducción de señales mediada

por cinasas que incluye la activación de la S6K1. La S6K1, que es un sustrato del complejo

1 de mTOR (mTORC1), fosforila el receptor de estrógenos, lo que lleva a la activación

ligando-independiente del receptor.

El everolimus es un inhibidor potente del desarrollo y la proliferación de células tumorales,

células endoteliales, fibroblastos y células musculares lisas de los vasos sanguíneos. Se ha

observado que reduce la proliferación de células tumorales, la glucólisis y la angiogénesis

en los tumores sólidos in vivo, en consonancia con el papel regulador central que cumple

mTORC1, por lo que ofrece dos modos independientes de inhibición del crecimiento

tumoral: una actividad directa contra las células tumorales y una inhibición del estroma

tumoral.

En el cáncer de mama, la activación de la vía de mTOR representa un cambio adaptativo

fundamental que impulsa la resistencia a la hormonoterapia. Se activan diversas vías de

transducción de señales para evitar los efectos de dicha terapia. Una de esas vías es la

PI3K/AKT/mTOR, que está activada de forma constitutiva en las células de cáncer de mama

con carencia prolongada de estrógenos y resistencia a los inhibidores de la aromatasa. Los

estudios in vitro muestran que las células de cáncer de mama dependientes de estrógenos y

positivas respecto a HER2 son sensibles a los efectos inhibidores del everolimus, y que la

politerapia con everolimus e inhibidores de la aromatasa potencia sinérgicamente los efectos

antineoplásicos del everolimus. En las células de cáncer de mama, la resistencia a los

inhibidores de la aromatasa debida a la activación de la AKT puede revertirse mediante la

coadministración de everolimus.

En el síndrome de esclerosis tuberosa —un trastorno genético—, unas mutaciones que

inactivan el gen TSC1 o TSC2 provocan la aparición de hamartomas en todo el organismo,

convulsiones y epileptogénesis. mTOR regula la síntesis proteínica y múltiples funciones

celulares de etapas posteriores que pueden afectar a la excitabilidad neuronal y a la

epileptogénesis. La sobreactivación de mTOR da lugar a displasia neuronal, aberraciones

en la axonogénesis y la formación de dendritas, aumento de las corrientes sinápticas de

excitación, disminución de la mielinización y trastornos de la estructura laminar cortical, lo

que causa anomalías en el desarrollo y funcionamiento de las neuronas. Los estudios

preclínicos

modelos

trastornos

regulación

mTOR

cerebro

demostrado que el tratamiento con un inhibidor de mTOR como el everolimus podría

prolongar la supervivencia, suprimir las convulsiones, prevenir la aparición de nuevas

convulsiones y prevenir la muerte prematura. En resumen, el everolimus es muy activo en

este modelo neuronal del CET, con efectos beneficiosos atribuibles aparentemente a los

efectos de inhibición del mTORC1.

Farmacodinámica

Tras la administración diaria de 5 o 10 mg de everolimus, se observó una moderada

correlación entre la disminución de la fosforilación de 4E-BP1 (P4E-BP1) en el tejido tumoral

y la C

mín

sanguínea media de dicho fármaco en el estado de equilibrio. Datos adicionales

indican que la inhibición de la fosforilación de la cinasa S6 es muy sensible a la inhibición de

mTOR por parte del everolimus. La inhibición de la fosforilación de eIF-4G fue completa para

todos los valores de concentración mínima (C

mín

) alcanzados tras la administración diaria de

una dosis de 10 mg.

La supervivencia sin progresión tendía a prolongarse conforme aumentaba la C

mín

everolimus normalizada con respecto al tiempo (definida como el cociente [área bajo la

curva de C

mín

en función del tiempo desde el comienzo del estudio hasta el evento]/[tiempo

transcurrido desde el comienzo del estudio hasta el evento]) en los pacientes con tumores

neuroendocrinos

pancreáticos

(TNEp)

avanzados

(riesgo

relativo:

0,73;

95%:

0,501,08) y en los pacientes con tumores carcinoides avanzados (riesgo relativo: 0,66; IC

del 95%: 0,40-1,08). La C

mín

de everolimus afectó a la probabilidad de reducción del tamaño

tumor

<

0,001),

cocientes

posibilidades (odds

ratios)

1,62

1,46,

respectivamente, cuando se modificó la exposición de 5 ng/ml a 10 ng/ml en pacientes con

TNEp avanzado y en pacientes con tumor carcinoide avanzado.

En los pacientes con CET asociado a ASCG, un análisis basado en un modelo indicó que

cuando se aumentaba al doble la C

mín

, el tamaño del tumor se reducía un 13% (IC del 95%:

18,2% a -7,5%) respecto al inicial, lo que era estadísticamente significativo con un nivel de

significación del 5%.

En pacientes con CET y epilepsia refractaria, con los datos de la fase principal del estudio

M2304 se efectuó un análisis de regresión logística condicionada de la probabilidad de

respuesta de las convulsiones con respecto a la C

mín

NT (normalizada respecto al tiempo),

estratificada por subgrupos de edad. Este análisis reveló que, en el intervalo observado de

mín

NT de 0,97 a 16,40 ng/ml, la duplicación de la C

mín

NT se asoció a un incremento de

2,172 veces (IC 95%: 1,339; 3,524) en la

probabilidad de obtener respuesta de las

convulsiones. La frecuencia inicial de las convulsiones era un factor significativo en la

respuesta de las convulsiones (con un cociente de posibilidades de 0,978 [IC del 95%:

0,9590,998]). Este resultado concuerda con los resultados de un modelo de regresión lineal

para predecir el logaritmo de la frecuencia absoluta de las convulsiones durante el período

de mantenimiento de la fase principal, que indicó que una duplicación de C

mín

NT estaba

asociada a una reducción estadísticamente significativa del 28% (IC del 95%: 12%-42%) en

la frecuencia absoluta de las convulsiones. En el modelo de regresión lineal, tanto la

frecuencia inicial de las convulsiones como la C

mín

NT fueron factores significativos (α = 0,05)

para predecir la frecuencia absoluta de las convulsiones.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Absorción

Cuando se administra Afinitor en comprimidos a pacientes con tumores sólidos avanzados,

la concentración máxima de everolimus se alcanza entre 1 y 2 horas después de una dosis

oral de entre 5 y 70 mg administrada en ayunas o con un refrigerio ligero sin grasas. La C

máx

es proporcional a la dosis cuando se administra una dosis diaria de entre 5 y 10 mg. Con

dosis únicas de 20 mg y superiores, la C

máx

presenta un aumento menor que el proporcional

a la dosis, si bien el AUC se mantiene proporcional a la dosis en el intervalo de 5 a 70 mg.

Efecto de los alimentos

En los sujetos sanos, las comidas ricas en grasas redujeron la exposición sistémica a

Afinitor en comprimidos (10 mg) (valorada según el AUC) en un 22% y la concentración

plasmática máxima (C

máx

) en un 54%; las comidas que contenían pocas grasas redujeron el

AUC en un 32% y la C

máx

en un 42%.

En voluntarios sanos a los que se administró una sola dosis de 9 mg (3 × 3 mg) de Afinitor

en comprimidos dispersables, las comidas ricas en grasas redujeron el AUC en un 11,7% y

la C

máx

en un 59,8%, mientras que las comidas con pocas grasas redujeron el AUC en un

29,5% y la C

máx

en un 50,2%. Sin embargo, los alimentos no tuvieron ningún efecto aparente

sobre la curva de concentraciones en función del tiempo en la fase posterior a la absorción

24 horas después de la administración de cualquiera de esas formas farmacéuticas.

Biodisponibilidad relativa de los comprimidos dispersables

Cuando Afinitor en comprimidos dispersables se administra como suspensión en agua, el

0-∞

es equivalente a la de Afinitor en comprimidos. Las concentraciones mínimas

previstas de everolimus en el estado de equilibrio tras la administración diaria eran similares

para ambas formas farmacéuticas. Sin embargo, con Afinitor en comprimidos dispersables,

la C

máx

de everolimus era algo más baja (entre un 64% y un 80% de la registrada con Afinitor

en comprimidos).

Distribución

El cociente sangre/plasma del everolimus, que depende de la concentración en el intervalo

de 5 a 5000 ng/ml, varía entre el 17% y el 73%. La cantidad de everolimus confinada al

compartimento plasmático es de alrededor del 20% para las concentraciones sanguíneas

observadas en los pacientes oncológicos que toman Afinitor en dosis de 10 mg/día. La unión

a proteínas plasmáticas es de alrededor del 74%, tanto en individuos sanos como en

individuos con disfunción hepática moderada.

En ratas usadas como modelo, el everolimus administrado por vía intravenosa cruzó la

barrera hematoencefálica de forma dependiente de la dosis, pero no proporcional a ella, lo

que sugiere la saturación de una bomba de expulsión en dicha barrera. La penetración

encefálica del everolimus se pudo comprobar asimismo en ratas que habían recibido dosis

orales de everolimus.

Biotransformación y metabolismo

El everolimus es un sustrato de la CYP3A4 y de la gpP. Luego de la administración oral, es

el componente circulante principal en la sangre humana. Se han detectado seis metabolitos

importantes del everolimus en la sangre humana: tres metabolitos monohidroxilados, dos

productos con anillos abiertos por hidrólisis y un conjugado fosfatidilcolínico del everolimus.

Estos metabolitos se identificaron también en las especies animales de los estudios de

toxicidad, y su actividad era unas cien veces menor que la del everolimus. Por consiguiente,

se considera que la mayor parte de la actividad farmacológica total del everolimus se debe

al compuesto inalterado.

Eliminación

No se han efectuado estudios de eliminación específicos en pacientes oncológicos, pero se

tienen datos correspondientes a pacientes sometidos a trasplantes. Tras la administración

de una dosis única de everolimus radiomarcado asociado a ciclosporina, el 80% de la

radioactividad se recuperó en las heces y el 5% en la orina. No se detectó el compuesto

inalterado en la orina ni en las heces.

Farmacocinética en el estado de equilibrio

Tras

administración

Afinitor

comprimidos

pacientes

tumores

sólidos

avanzados, el AUC

0-τ

del estado de equilibrio fue proporcional a la dosis en el intervalo

posológico de 5 a 10 mg con la pauta diaria. El estado de equilibrio se alcanzaba en un

máximo de dos semanas. La C

máx

es proporcional a la dosis en el intervalo de 5 a 10 mg

diarios. El t

máx

se sitúa entre 1 y 2 horas después de la administración de la dosis. En el

estado de equilibrio y con una pauta diaria, se observó una correlación significativa entre el

0-τ

y la concentración mínima anterior a la administración de la dosis siguiente. El

promedio de la vida media de eliminación del everolimus es de 30 horas aproximadamente.

Poblaciones especiales

Disfunción hepática

Se evaluaron la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de Afinitor en dos estudios

comparativos en los que se administraron dosis orales únicas de Afinitor en comprimidos a

individuos con disfunción hepática e individuos con función hepática normal. En un estudio,

el AUC media del everolimus en 8 individuos con insuficiencia hepática moderada (clase B

de Child-Pugh) fue dos veces mayor que en 8 individuos con función hepática normal. En un

segundo estudio llevado a cabo en 34 individuos con diversos grados de disfunción hepática

compararon

individuos

función

hepática

normal,

individuos

disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh), moderada (clase B de Child-Pugh) y

severa (clase C de Child-Pugh) presentaron una exposición al fármaco (es decir, una AUC

) 1,6, 3,3 y 3,6 veces mayor, respectivamente, que la de los individuos con función hepática

normal.

simulaciones

farmacocinética

tras

dosis

múltiples

avalan

recomendaciones posológicas en los individuos con disfunción hepática basadas en la

correspondiente clase de Child-Pugh.

Teniendo en cuenta un metaanálisis de los dos estudios, se recomienda ajustar la dosis en

pacientes

disfunción

hepática

(véanse

apartados

ADVERTENCIAS

PRECAUCIONES y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Disfunción renal

En un análisis farmacocinético poblacional de 170 pacientes con cáncer avanzado, no se

detectó ningún efecto significativo de la depuración de creatinina (25 a 178 ml/min) sobre la

depuración aparente (CL/F) de everolimus. En pacientes sometidos a un trasplante de riñón,

la disfunción renal posterior al trasplante (depuración de creatinina comprendida entre 11 y

107 ml/min) no afectó a la farmacocinética del everolimus.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años)

Afinitor

está

indicado

pacientes

pediátricos

cáncer

(véase

apartado

POSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN)

pacientes

pediátricos

asociado

angiomiolipoma renal.

En los pacientes con CET asociado a ASCG que recibían Afinitor en comprimidos, la C

mín

del everolimus era aproximadamente proporcional a la dosis dentro del intervalo posológico

comprendido entre 1,35 mg/m

y 14,4 mg/m

En los pacientes con CET asociado a ASCG que recibían Afinitor en comprimidos, la media

geométrica de la C

mín

del everolimus normalizada respecto a la dosis en mg/m

era más baja

(en grado estadísticamente significativo) en los pacientes menores de 10 años y los

pacientes con edades comprendidas entre los 10 y los 18 años que en los adultos (mayores

de 18 años), lo que parece indicar que la depuración del everolimus es mayor en los

pacientes más jóvenes.

En pacientes con CET y epilepsia refractaria a los que se administró Afinitor en comprimidos

dispersables, la C

mín

normalizada respecto a la dosis (expresada en mg/m

) tendía a ser

menor en los pacientes de menos edad. La mediana de la C

mín

normalizada respecto a la

dosis expresada en mg/m

fue menor en los grupos de menor edad, lo que indica que la

depuración del everolimus (normalizada respecto a la superficie corporal) era mayor en los

pacientes más jóvenes.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años)

En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes oncológicos no se detectó ningún

efecto significativo de la edad (entre 27 y 85 años) sobre la depuración del fármaco oral

(CL/F: entre 4,8 y 54,5 l/h).

Raza u origen étnico

depuración

(CL/F)

everolimus

oral

semejante

pacientes

oncológicos

japoneses y de raza blanca con función hepática similar.

Según un análisis farmacocinético poblacional, la depuración (CL/F) del fármaco oral es un

20% mayor, en promedio, en los receptores de trasplante de raza negra.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Cáncer de mama avanzado con positividad de receptores hormonales

En el estudio clínico multicéntrico de fase III BOLERO-2 (CRAD001Y2301), aleatorizado y

con doble enmascaramiento, se comparó Afinitor + exemestano con placebo + exemestano

en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y positividad de receptores

estrogénicos, sin amplificación del gen HER-2/NEU, con recidiva o progresión del tumor tras

tratamiento

previo

letrozol

anastrozol.

pacientes

fueron

asignadas

aleatoriamente (en una proporción 2:1) a los grupos de everolimus (10 mg diarios) o del

placebo y ambos grupos recibieron además exemestano sin enmascaramiento (en dosis de

25 mg diarios). La aleatorización se estratificó según la existencia o no de sensibilidad

comprobada

hormonoterapia

anterior

presencia

ausencia

metástasis

viscerales. Se consideró que existía sensibilidad a la hormonoterapia previa cuando se daba

alguna de las siguientes condiciones: 1) beneficio clínico comprobado (respuesta completa

[RC], respuesta parcial [RP] o enfermedad estable [EE] ≥24 semanas) tras una o más

hormonoterapias

previas

para

cáncer

avanzado;

menos

meses

hormonoterapia adyuvante antes de observarse una recidiva.

El criterio de valoración principal del ensayo fue la supervivencia sin progresión (SSP)

evaluada según los Criterios de evaluación de la respuesta aplicables a los tumores sólidos

(RECIST), basándose en la evaluación realizada por los investigadores (evaluación local de

datos

radiológicos).

análisis

complementarios

basaron

evaluación independiente y centralizada de los datos radiológicos.

Los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia global (SG), la tasa global de

respuesta (TGR), la tasa de beneficio clínico (TBC), la seguridad, el cambio de la calidad de

vida (CCV) y el tiempo transcurrido hasta el deterioro de la puntuación en la escala funcional

del ECOG. Otros criterios de valoración fueron las variaciones de los marcadores de

recambio óseo al cabo de 6 y 12 semanas.

En total, 724 pacientes fueron asignadas aleatoriamente (en una proporción 2:1) al grupo de

la combinación de everolimus (10 mg al día) + exemestano (25 mg al día) (n = 485) o al del

placebo + exemestano (25 mg al día) (n = 239). Ambos grupos terapéuticos estaban

equilibrados con respecto a las características demográficas y nosológicas iniciales y los

antecedentes de uso previo de antineoplásicos. La mediana de edad de las pacientes era de

61 años (intervalo de 28 a 93 años) y el 75% de ellas eran de raza blanca. La mediana de

duración del tratamiento enmascarado fue de 24 semanas en las pacientes del grupo de

Afinitor + exemestano y de 13,4 semanas en las del grupo del placebo más exemestano.

Los resultados de eficacia provienen del análisis final de la SSP realizado tras observarse

510 eventos determinantes de la supervivencia según la evaluación local y 320 eventos

determinantes de la supervivencia según la evaluación centralizada. Las pacientes del grupo

del placebo + exemestano no cambiaron de grupo para recibir everolimus en el momento de

la progresión.

El estudio reveló un beneficio clínico estadísticamente significativo con la combinación de

everolimus + exemestano en comparación con la del placebo + exemestano, que se tradujo

en una mediana de SSP 2,5 veces mayor (la mediana fue de 7,82 meses frente a 3,19

meses), correspondiente a una reducción del riesgo de progresión o muerte del 55% (CRI

de la SSP: 0,45; IC del 95%: 0,38-0,54; p < 0,0001, calculado mediante la prueba del orden

logarítmico [log-rank] unilateral, según la evaluación local por los investigadores; véase la

Tabla 6).

El análisis de la SSP basado en la evaluación radiológica centralizada independiente

corroboró estos resultados y demostró un aumento de 2,7 veces de la mediana de SSP

(11,01

meses

frente

4,14

meses),

correspondiente

reducción

riesgo

progresión o muerte del 62% (CRI de la SSP: 0,38; IC del 95%: 0,31-0,48; p < 0,0001,

calculado mediante la prueba del orden logarítmico [log-rank] unilateral; véase la Tabla 6).

Según la evaluación realizada por los investigadores, basada en los criterios RECIST, se

observó una respuesta objetiva en el 12,6% de las pacientes (IC del 95%: 9,8-15,9) del

grupo del everolimus + exemestano, y en el 1,7% de las pacientes (IC del 95%: 0,5-4,2) del

grupo del placebo + exemestano (p < 0,0001 para la comparación intergrupal). El beneficio

clínico en el grupo del everolimus + exemestano fue del 51,3% frente al 26,4% del grupo de

comparación; p < 0,0001 (véase la Tabla 6).

Tabla 6

BOLERO-2: resultados de eficacia

Análisis

Afinitor

a

Placebo

a

N = 485

N = 239

Cociente

de

riesgos

instantáneos

Valor de

p

Mediana de la supervivencia sin progresión, en meses (IC

del 95%)

Evaluación radiológica efectuada

7,82

por el investigador

(6,93; 8,48)

3,19

(2,76; 4,14)

0,45

(0,38; 0,54)

<0,0001

Evaluación radiológica

11,01

independiente (9,66;

15,01)

4,14

(2,89; 5,55)

0,38

(0,31; 0,48)

<0,0001

Mejor respuesta global (%, IC del 95%)

Tasa

respuesta

objetiva

(TRO)

12,6%

(9,8; 15,9)

1,7%

(0,5; 4,2)

<0,0001

Tasa de beneficio clínico (TBC)

51,3%

(46,8; 55,9)

26,4%

(20,9; 32,4)

<0,0001

En combinación con exemestano

Tasa de respuesta objetiva = proporción de pacientes con respuesta completa o parcial

Tasa de beneficio clínico = proporción de pacientes con respuesta completa, respuesta

parcial o enfermedad estable

≥24

semanas

aplicable

El valor de p se obtiene a partir de la prueba exacta de Cochran-Mantel-Haenszel

utilizando una versión estratificada de la prueba de permutación de Cochran-Armitage

En el momento del análisis final de la SG, la mediana de la duración de la SG fue de 31

meses en el grupo que recibió la combinación de everolimus + exemestano frente a 26,6

meses en el grupo que recibió placebo + exemestano (CRI = 0,89 [IC del 95%: 0,73-1,10; p

= 0,1426)].

Las tasas de SSP a los 12 meses fueron del 33% en las pacientes que recibieron

everolimus + exemestano y del 11% en las pacientes del grupo del placebo + exemestano.

análisis

planificado

subgrupos

basado

evaluación

investigadores corroboró el efecto estimado del tratamiento sobre la SSP. En todos los

subgrupos analizados (p. ej., grupo de edad [< 65 años y ≥ 65 años], región geográfica,

raza,

n.º

órganos

afectados,

n.º

tratamientos

anteriores,

sensibilidad

hormonoterapia previa, presencia de metástasis viscerales, quimioterapia previa, lesiones

exclusivamente óseas al inicio, puntuación inicial en la escala funcional del ECOG, situación

respecto a los receptores de la progesterona y hormonoterapia anterior diferente del

tratamiento

inhibidores

esteroideos

aromatasa)

observó

efecto

terapéutico positivo de la combinación de everolimus + exemestano, con un cociente

estimado de riesgos instantáneos (hazard ratio) de 0,25 a 0,62 respecto a la combinación de

placebo + exemestano. Los análisis por subgrupos demostraron un efecto terapéutico

homogéneo y sistemático, independiente de la sensibilidad individual a la hormonoterapia

previa

presencia

metástasis

viscerales,

principales

subgrupos

demográficos y por factores pronósticos.

La reducción del tamaño del tumor también se constató en el 70,8% de los pacientes en el

grupo de everolimus + exemestano respecto al 29,7% del grupo de placebo + exemestano.

No se observaron diferencias clínicas ni estadísticamente significativas entre ambos grupos

terapéuticos en cuanto al tiempo transcurrido hasta el deterioro de la puntuación en la

escala funcional del ECOG (≥1 punto) ni a la mediana del tiempo transcurrido hasta el

deterioro

(≥5%)

puntuaciones

dominios

cuestionario

QLQ-C30.

Efectos óseos

No se dispone de datos a largo plazo de los efectos del everolimus sobre el hueso. Los

datos

comparativos

estudio

BOLERO-2

revelan

pronunciada

mejora

marcadores séricos del recambio óseo durante las primeras 12 semanas de tratamiento,

que es indicativa de un efecto favorable sobre dicho recambio.

Tumores neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal, pulmonar o pancreático

En el estudio multicéntrico de fase III RADIANT-3 (CRAD001C2324), aleatorizado y con

doble

enmascaramiento,

comparó

Afinitor

administrado

junto

tratamiento

complementario óptimo (TCO) con respecto al placebo y el TCO en pacientes con tumores

neuroendocrinos

pancreáticos

avanzados

(TNEp).

Este

estudio

demostró

beneficio

clínico estadísticamente significativo de Afinitor en comparación con el placebo, que se

reflejó en la prolongación de 2,4 veces de la mediana de la supervivencia sin progresión

(SSP) (11,04 meses frente a 4,6 meses), lo que corresponde a una reducción del riesgo del

65% en la SSP (CRI: 0,35; IC del 95%: 0,27; 0,45; p < 0,0001) (véase la Tabla 7).

En el estudio RADIANT-3 participaron pacientes con TNEp avanzados que habían sufrido

progresión tumoral en los 12 meses precedentes. Se estratificó a los pacientes según

hubieran recibido o no quimioterapia citotóxica previa y con arreglo a la puntuación en la

escala funcional de la OMS (0 frente a 1 o 2). Como parte del TCO se permitió el uso de

análogos de la somatostatina.

El criterio de valoración principal del ensayo fue la SSP evaluada por los investigadores a

partir de los datos radiológicos y aplicando los criterios RECIST (versión 1.0). Si se

comprobaba

progresión

radiológica,

investigador

podía

desvelar

código

tratamiento a los pacientes, y aquellos que habían sido asignados aleatoriamente al grupo

del placebo tenían la posibilidad de recibir Afinitor sin enmascaramiento.

Los criterios de valoración secundarios fueron la seguridad, la TRO (RC + RP), la duración

de la respuesta y la SG.

En total, se repartió aleatoriamente a 410 pacientes en dos grupos (en proporción 1:1) para

recibir, respectivamente, Afinitor en dosis de 10 mg/día (n = 207) o bien un placebo (n =

203). Los datos demográficos estaban bien equilibrados (mediana de edad: 58 años; el 55%

eran varones y el 78,5%, de raza blanca). La mediana de duración del tratamiento con

enmascaramiento fue de 37,8 semanas en los pacientes que recibieron Afinitor y de 16,1

semanas en los del grupo del placebo.

Tabla 7

RADIANT-3: resultados de supervivencia sin progresión

Análisis

N

Afinitor

Placebo N =

207

N = 203

CRI

(IC

del

95%)

Valor

de p

b

410

Mediana de la supervivencia

sin progresión, en meses (IC

del 95%)

Evaluación

radiológica

efectuada

investigador

11,04

(8,41; 13,86)

4,60

(3,06; 5,39)

0,35

(0,27; 0,45)

<0,0001

Evaluación

radiológica

independiente*

11,40

(10,84; 14,75)

5,39

(4,34; 5,55)

0,34

(0,26; 0,44)

<0,0001

Incluye la validación (o arbitraje) debido a discrepancias entre la evaluación radiológica

efectuada por el investigador y la evaluación radiológica central.

Valor de p unilateral

derivado de una prueba de orden logarítmico (log-rank) estratificada.

Las tasas de SSP a los 18 meses fueron del 34,2% en el grupo de Afinitor y del 8,9% en el

del placebo.

Según la evaluación realizada por los investigadores, la tasa de respuesta objetiva fue del

4,8% en el grupo del everolimus, frente al 2,0% en el grupo del placebo. La reducción del

tamaño del tumor también se constató en el 64,4% de los pacientes en el grupo de

everolimus respecto al 20,6% del grupo de placebo.

En el momento del análisis final de la SG, la mediana de la duración de la SG fue de 44

meses en el grupo del everolimus frente a 37,7 meses en el grupo del placebo (CRI = 0,94

[IC del 95%: 0,73-1,20]; p = 0,300). En el grupo del placebo, 172 de los 203 pacientes

(84,7%) comenzaron a recibir Afinitor sin enmascaramiento al comprobarse la progresión de

la enfermedad, lo que puede haber introducido un factor de confusión en la detección de

diferencias en la supervivencia global relacionadas con el tratamiento.

En el estudio multicéntrico de fase III RADIANT-4 (CRAD001T2302), aleatorizado y con

doble

enmascaramiento,

comparó

Afinitor

administrado

junto

tratamiento

complementario

óptimo

(TCO)

respecto

placebo

junto

tratamiento

complementario óptimo en pacientes con tumores neuroendocrinos (TNE) no funcionales

avanzados de origen gastrointestinal o pulmonar sin antecedentes ni síntomas activos de

síndrome carcinoide. La aleatorización se estratificó según el uso previo de un análogo de la

somatostatina, el origen del tumor y la puntuación en la escala funcional de la OMS.

El criterio de valoración principal del estudio fue la supervivencia sin progresión (SSP)

evaluada según los criterios RECIST modificados (versión 1.0), basándose en la evaluación

independiente de los datos radiológicos. El análisis complementario de la SSP se basó en la

evaluación local por los investigadores.

Los criterios de valoración secundarios fueron la SG, la TGR, la tasa de control de la

enfermedad

(TCE

proporción

pacientes

mejor

respuesta

global:

respuesta

completa, respuesta parcial o enfermedad estable), la seguridad, el cambio de la calidad de

vida mediante el cuestionario FACT-G (Evaluación funcional del tratamiento del cáncer:

General) y el tiempo transcurrido hasta el deterioro de la puntuación en la escala funcional

de la OMS.

Se repartió aleatoriamente a 302 pacientes en dos grupos (en proporción 2:1) para recibir

everolimus (10 mg al día) (n = 205) o el placebo (n = 97). Los dos grupos de tratamiento

estaban generalmente equilibrados con respecto a los datos demográficos iniciales, las

características de la enfermedad y los antecedentes de tratamiento previo con análogos de

la somatostatina. La mediana de edad de los pacientes era de 63 años (intervalo de 22 a

86). El 76% de los pacientes eran de raza blanca. La mediana de la duración del tratamiento

enmascarado fue de 40,4 semanas para los pacientes tratados con Afinitor y de 19,6

semanas para los pacientes que recibieron el placebo. Los pacientes del grupo del placebo

no cambiaron de grupo para recibir everolimus en el momento de la progresión.

Los resultados de eficacia se obtuvieron a partir del análisis final de la SSP después de que

en la evaluación radiológica independiente se observaran 178 eventos determinantes de la

supervivencia.

El estudio demostró un beneficio clínico estadísticamente significativo del everolimus en

comparación con el placebo, que se reflejó en una mediana de la SSP 2,8 veces mayor

(11,01 meses frente a 3,91 meses), lo que corresponde a una reducción del riesgo de

progresión o muerte del 52% (CRI: 0,48; IC del 95%: 0,35-0,67; p < 0,0001, calculado

mediante

prueba

orden

logarítmico

(log-rank)

unilateral,

según

evaluación

independiente; véase la Tabla

El análisis de la SSP basado en la evaluación local por los investigadores fue concordante y

mostró una mediana de la SSP 2,5 veces mayor (13,96 meses frente a 5,45 meses), lo que

corresponde a una reducción del riesgo de progresión o muerte del 61% (CRI: 0,39; IC del

95%: 0,28-0,54; p < 0,0001, calculado mediante la prueba del orden logarítmico (log-rank)

unilateral (véase la Tabla 8).

Tabla 8

RADIANT-4: resultados de supervivencia sin progresión

Análisis

N

Afinitor

Placebo N =

205

N = 97

CRI

(IC

del

95%)

Valor

de

pa

302

Mediana de la supervivencia

sin progresión, en meses (IC

del 95%)

Evaluación

radiológica

independiente

11,01

(9,2; 13,3)

3,91

(3,6; 7,4)

0,48

(0,35; 0,67)

<0,0001

Evaluación

radiológica

efectuada

investigador

13,96

(11,2; 17,7)

5,45

(3,7; 7,4)

0,39

(0,28; 0,54)

<0,0001

a

Valor de p unilateral derivado de una prueba de orden logarítmico (log-rank) estratificada

El beneficio general respecto de la SSP obtenido con Afinitor fue constante en todos los

subgrupos de estratificación demográficos y pronósticos predefinidos (p. ej., tratamiento

previo con análogos de la somatostatina, agrupación por origen del tumor y puntuación en la

escala funcional de la OMS) y con un intervalo del cociente de riesgos instantáneos de entre

0,43 y 0,63. Un análisis retrospectivo de la SSP por subgrupos mostró un beneficio positivo

respecto de la SSP para tumores de origen gastrointestinal (CRI = 0,60 [IC del 95%: 0,39 a

0,91]), de origen pulmonar (CRI = 0,50 [IC del 95%: 0,28 a 0,88]) y carcinomas de origen

desconocido (CRI = 0,50 [IC del 95%: 0,22 a 1,16]).

La tasa global de respuesta según la evaluación independiente fue del 2% en el grupo

tratado con everolimus frente al 1% en el grupo que recibió el placebo. La tasa de control de

la enfermedad (respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable) fue del 82,4%

en el

grupo tratado con everolimus frente al 64,9% en el grupo que recibió el placebo. La

reducción del tamaño del tumor también se constató en el 63,6% de los pacientes del grupo

de everolimus, frente al 25,9% de quienes recibieron el placebo.

El análisis de la SG todavía no es definitivo. En el primer análisis provisional se observaron

42 (20,5%) muertes en el grupo tratado con everolimus frente a 28 (28,9%) en el grupo que

recibió el placebo; no obstante, los resultados de este análisis no alcanzaron el límite de

finalización preespecificado para la significación estadística (CRI = 0,64 [IC del 95%:

0,401,05; p = 0,037]).

No se observaron diferencias clínicas ni estadísticamente significativas entre ambos grupos

en el tiempo transcurrido hasta el deterioro de la puntuación en la escala funcional de la

OMS (≥1 punto) ni en el tiempo transcurrido hasta el deterioro de la puntuación total en el

cuestionario FACT-G (≥7 puntos).

En el estudio multicéntrico de fase III RADIANT-2 (CRAD001C2325), aleatorizado y con

doble enmascaramiento, se comparó Afinitor administrado junto con octreotida de absorción

lenta (Sandostatin LAR

) con respecto a un placebo administrado junto con la misma

formulación de absorción lenta de octreotida en pacientes con tumores neuroendocrinos

avanzados (tumores carcinoides), principalmente de origen gastrointestinal o pulmonar. El

estudio puso de manifiesto un beneficio clínico de Afinitor en comparación con el placebo al

aumentar en 5,1 meses la mediana de la SSP (16,43 meses frente a 11,33 meses; CRI:

0,77; IC del 95%: 0,59-1,00; p unilateral = 0,026), lo que supuso una reducción del riesgo del

23% en la SSP (véase la Tabla 9). Pese a que en el análisis principal no se alcanzó la

significación estadística (el límite de esta era un valor de p = 0,0246), los análisis adicionales

en los que se hicieron ajustes para tener en cuenta la existencia de censura informativa y

desequilibrios en ambos grupos terapéuticos revelaron un efecto terapéutico favorable al

everolimus.

En el estudio RADIANT-2 participaron pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados

(tumores carcinoides), principalmente de origen gastrointestinal o pulmonar, que habían

sufrido progresión tumoral en los 12 meses precedentes y tenían antecedentes de síntomas

secretores. El 80,1% de los pacientes del grupo de Afinitor y el 77,9% de los pacientes del

grupo del placebo habían recibido tratamiento con un análogo de la somatostatina antes de

su ingreso al estudio.

El criterio de valoración principal fue la SSP según los criterios RECIST en una evaluación

independiente de los datos radiológicos. Si se comprobaba la progresión radiológica, el

investigador podía desvelar el código del tratamiento a los pacientes, y aquellos que habían

sido asignados aleatoriamente al grupo del placebo tenían la posibilidad de recibir Afinitor

sin enmascaramiento.

Los criterios de valoración secundarios fueron la seguridad, la tasa de respuesta objetiva, la

duración de la respuesta y la tasa de supervivencia global.

Se repartió aleatoriamente a 429 pacientes en dos grupos (en proporción 1:1) para recibir

Afinitor en dosis de 10 mg/día (n = 216) o el placebo (n = 213), además de 30 mg de

octreotida de absorción lenta (Sandostatin LAR

intramuscular) cada 28 días. La mediana

de duración del tratamiento con enmascaramiento fue de 37,0 semanas en los pacientes

que recibieron Afinitor y de 36,6 semanas en los del grupo del placebo. Se apreciaron

considerables

desequilibrios

varios

factores

pronósticos

importantes

inicio,

favorecían principalmente al grupo del placebo.

Tabla 9

RADIANT-2: resultados de supervivencia sin progresión

Análisis

N

Afinitor

a

Placebo

a

N =

216

N = 213

CRI

(IC

del

95%)

Valor

de

p

c

429

Mediana de la supervivencia

sin progresión, en meses (IC

del 95%)

Evaluación

radiológica

independiente

16,43

(13,67; 21,19)

11,33

(8,44; 14,59)

0,77

(0,59; 1,00)

0,026

Evaluación

radiológica

efectuada

investigador

11,99

(10,61; 16,13)

8,61

(8,08; 11,14)

0,78

(0,62; 0,98)

0,018

En combinación con octreotida de absorción lenta (Sandostatin LAR

Incluye la validación (o arbitraje) debido a discrepancias entre la evaluación radiológica

efectuada por el investigador y la evaluación radiológica central.

Valor de p unilateral

derivado de una prueba de orden logarítmico (log-rank) estratificada.

Los análisis adicionales de la evaluación independiente de los datos radiológicos en los que

se hicieron ajustes para tener en cuenta la existencia de censura informativa y desequilibrios

entre ambos grupos terapéuticos revelaron un efecto terapéutico favorable al everolimus.

resultados

análisis

multivariable

adicional

corrigieron

desequilibrios existentes entre los grupos terapéuticos evidenciaron un CRI de 0,73 (IC del

95%: 0,56-0,97). Se utilizó un modelo de Cox con ponderaciones de la probabilidad inversa

de censura (IPCW) para abordar y corregir la censura informativa y los desequilibrios en las

características iniciales entre ambos grupos de tratamiento. El CRI estimado a partir del

análisis con IPCW fue de 0,60 (IC del 95%: 0,44-0,84), favorable a Afinitor.

Las tasas de SSP a los 18 meses fueron del 47,2% con el tratamiento de everolimus +

octreotida de absorción lenta (Sandostatin LAR

) y del 37,4% con el placebo + octreotida de

absorción lenta (Sandostatin LAR

Según la evaluación independiente de los datos radiológicos, la tasa de respuesta objetiva

fue del 2,3% en el grupo del everolimus + octreotida de absorción lenta (Sandostatin LAR

frente al 1,9% en el grupo del placebo + octreotida de absorción lenta (Sandostatin LAR

Los resultados indican que el 75,0% de los pacientes del grupo del everolimus + octreotida

de absorción lenta (Sandostatin LAR

) experimentaron una reducción del tamaño del tumor,

frente al 44,8% en el grupo del placebo + octreotida de absorción lenta (Sandostatin LAR

El análisis final de la supervivencia global no mostró una diferencia estadísticamente

significativa (CRI: 1,16; IC del 95%: 0,91-1,49). Se registraron 133 (61,6%) muertes en el

grupo del everolimus + octreotida de absorción lenta y 120 (56,3%) en el del placebo +

octreotida de absorción lenta. Como más del 58% de los pacientes del grupo del placebo se

pasaron al grupo de tratamiento con Afinitor sin enmascaramiento al comprobarse la

progresión

enfermedad,

probable

desequilibrio

entre

grupos

tratamiento respecto al uso ulterior de octreotida y el desequilibrio inicial en los factores

pronósticos principales dificultaran la detección de cualquier diferencia de la SG que

guardara

relación

tratamiento.

Cuando

ajustó

función

factores

pronósticos importantes, el CRI de la SG tendió a la unidad (CRI: 1,06; IC del 95%: 0,82-

1,36).

Carcinoma de células renales avanzado

estudio

internacional

multicéntrico

fase

RECORD-1

(CRAD001C2240),

aleatorizado y con doble enmascaramiento, se comparó Afinitor (10 mg/día) con placebo

(combinados en ambos casos con un tratamiento complementario óptimo) en pacientes con

carcinoma de células renales metastásico que presentaban progresión tumoral a pesar de

haber recibido tratamiento con un VEGFR-TKI (inhibidor del dominio con actividad de

tirosinacinasa del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular), como sunitinib,

sorafenib

ambos.

También

admitieron

pacientes

habían

sido

tratados

anteriormente con

bevacizumab e interferón α. Se estratificó a los pacientes según la puntuación pronóstica del

MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) (grupos de riesgo elevado, moderado o

reducido) y el tratamiento antineoplásico anterior (1 o 2 VEGFR-TKI previos).

El criterio de valoración principal fue la supervivencia sin progresión, documentada según

los criterios RECIST y determinada mediante una evaluación independiente, centralizada y

enmascarada. Los criterios de valoración secundarios fueron la seguridad, la tasa de

respuesta

objetiva

tumoral,

supervivencia

global,

síntomas

relacionados

enfermedad y la calidad de vida. Si se comprobaba la progresión radiológica, el investigador

podía desvelar el código del tratamiento a los pacientes y aquellos que habían sido

asignados aleatoriamente al grupo del placebo tenían la posibilidad de recibir 10 mg/día de

Afinitor sin enmascaramiento. El Comité Independiente de Vigilancia de Datos (CIVD)

recomendó la finalización de este ensayo en el momento de realizar el segundo análisis

provisional por haberse satisfecho el criterio de valoración principal.

Se repartió aleatoriamente a 416 pacientes (en proporción 2:1) para recibir Afinitor (n = 277)

o bien el placebo (n = 139). Las características demográficas estaban bien equilibradas (la

mediana general de las edades era de 61 años [intervalo: 27-85 años], el 77% eran varones,

88% eran de raza blanca y el 74% habían recibido anteriormente tratamiento con un

VEGFRTKI). La mediana de la duración del tratamiento enmascarado del estudio fue de 141

días en los pacientes que recibieron Afinitor y de 60 días en los del grupo del placebo.

Los resultados de un análisis provisional planificado indicaron que Afinitor era superior al

placebo en cuanto al criterio principal de valoración (SSP), ya que lograba una reducción

estadísticamente significativa del 67% en el riesgo de progresión o muerte (véase la Tabla

10).

Tabla 10

RECORD-1: resultados de supervivencia sin progresión

Población

N

Afinitor

Placebo

CRI (IC del 95%)

N = 277

N = 139

Mediana de la supervivencia sin

progresión, en meses (IC del 95%)

Valor

de p

Análisis principal

Todos los pacientes 416

0,33

< 0,001

(evaluación independiente,

(4,0; 5,5)

(1,8; 1,9)

(0,25;

0,43)

centralizada y enmascarada)

Análisis complementarios o de sensibilidad

Todos los pacientes 416

0,32

< 0,001

Población

N

Afinitor

N = 277

Placebo

N = 139

CRI

(IC

del

95%)

Valor

de p

(evaluación

local

realizada

investigadores)

Puntuación

pronóstica

del

MSKCC

(4,6; 5,8)

(1,8; 2,2)

(0,25; 0,41)

Riesgo reducido

(4,0; 7,4)

(1,9; 2,8)

0,31

(0,19; 0,50)

<

0,001

Riesgo moderado

(3,8; 5,5)

(1,8; 1,9)

0,32

(0,22; 0,44)

<

0,001

Riesgo elevado

Tratamiento

anterior

con

VEGFR-TKI

(1,9; 4,6)

(1,8; 3,6)

0,44

(0,22; 0,85)

0,007

Solamente sunitinib

(3,6; 5,6)

(1,8; 1,9)

0,34

(0,23; 0,51)

<

0,001

Solamente sorafenib 124

(4,9; 11,4)

(1,9; 3,6)

0,25

(0,16; 0,42)

<

0,001

Sunitinib y sorafenib 108

(3,6; 5,4)

(1,8; 2,0)

0,32

(0,19; 0,54)

<

0,001

Prueba del orden logarítmico (log-rank), estratificada según la

puntuación pronóstica.

Prueba del orden logarítmico (log-

rank) unilateral, no estratificada.

Las tasas de SSP a los seis meses fueron del 36% en el grupo de Afinitor y del 9% en el del

placebo.

Se observaron respuestas tumorales objetivas confirmadas en 5 pacientes (2%) del grupo

de Afinitor y ninguno del grupo del placebo. Por lo tanto, el mejor resultado de la SSP

corresponde fundamentalmente a pacientes con estabilización de la enfermedad (que

representaron el 67% de las personas que recibieron Afinitor).

Los resultados finales de la SG mostraron una tendencia favorable a Afinitor, si bien la

diferencia entre ambos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa (CRI:

0,90, IC del 95%: 0,71-1,14; p = 0,183). En el grupo del placebo, 111 de los 139 pacientes

(79,9%) pasaron a recibir Afinitor sin enmascaramiento tras comprobarse la progresión de la

enfermedad, y ello puede haber dificultado la detección de cualquier diferencia en materia

de supervivencia global que guardara relación con el tratamiento. La valoración de los

síntomas relacionados con la enfermedad reveló una fuerte tendencia hacia una mejor

calidad de vida en el grupo de Afinitor (CRI: 0,75; IC del 95%: 0,53-1,06; p = 0,053).

Complejo de esclerosis tuberosa (CET) con epilepsia refractaria

El estudio multicéntrico aleatorizado de fase III EXIST-3 (CRAD001M2304), con doble

enmascaramiento y tres grupos paralelos, comparó Afinitor en comprimidos dispersables

con respecto a un placebo en pacientes con CET y epilepsia refractaria. Los pacientes

estaban siendo tratados simultáneamente con dosis estables de 1 a 3 antiepilépticos antes

de la inclusión en el estudio. El estudio comprendió tres fases: una fase de observación

inicial

semanas,

fase

tratamiento

principal

semanas,

doble

enmascaramiento y comparación con placebo (esta fase abarcó un período de ajuste de la

dosis y otro de mantenimiento) y una fase de extensión de ≥48 semanas en la que todos los

pacientes recibieron everolimus.

En el estudio se analizaron de forma independiente dos criterios de valoración principales

diferentes: 1) la reducción porcentual en la frecuencia de las convulsiones con respecto al

inicio durante el período de mantenimiento de la fase principal y 2) la tasa de respuesta,

definida como una reducción mínima del 50% en la frecuencia de las convulsiones con

respecto al inicio durante el período de mantenimiento de la fase principal.

Los criterios de valoración secundarios fueron la ausencia de convulsiones, la proporción de

pacientes con una reducción del 25% o más en la frecuencia de las convulsiones con

respecto al inicio, la distribución de las reducciones en la frecuencia de las convulsiones con

respecto

al inicio (≤-25%, >-25% a <25%; ≥25% a <50%; ≥50% a <75%; ≥75% a <100%; 100%), la

evaluación a largo plazo de la frecuencia de las convulsiones y la calidad de vida general.

En total, 366 pacientes con CET y epilepsia refractaria fueron asignados aleatoriamente en

una proporción aproximada de 1:1,09:1 a los tres grupos: el primero (n = 117) recibió Afinitor

con un intervalo de concentraciones mínimas bajo (CMB, 3-7 ng/ml); el segundo (n = 130),

Afinitor con un intervalo de concentraciones mínimas alto (CMA, 9-15 ng/ml), y el tercero (n

= 119), un placebo, siempre de forma adicional al tratamiento simultáneo con antiepilépticos

que estuviera recibiendo cada paciente. La mediana de la edad era de 10,1 años (intervalo:

2,2-56,3; 28,4% <6 años, 30,9% 6 a <12 años, 22,4% 12 a <18 años y 18,3% >18 años); el

51,9% eran varones y el 64,8% eran de raza blanca. La mediana de la duración del

tratamiento fue de 18 semanas para los tres grupos en la fase principal y de 90 semanas

cuando se tienen en cuenta las fases principal y de extensión.

momento

inicial,

19,4%

presentaba

epilepsia

focal

conservación

conciencia (síntomas sensoriales confirmados por electroencefalograma [EEG] o síntomas

motores), el 45,1% presentaba epilepsia focal con afectación de la conciencia (síntomas

principalmente no motores), el 69,1% presentaba epilepsia focal motora y el 1,6%, epilepsia

generalizada primaria (previamente confirmada por EEG). La mediana de la frecuencia de

convulsiones

inicial

grupos

Afinitor

CMB,

Afinitor

placebo

era,

respectivamente, de 35, 38 y 42 convulsiones cada 28 días. La mayoría de los pacientes

(67%) no había respondido a cinco o más antiepilépticos antes del estudio; un 41,0%

tomaba dos antiepilépticos durante el estudio, y un 47,8% tomaba tres o más. Los datos

iniciales reflejaban un retraso mental leve a moderado en los pacientes de 6 a 18 años de

edad

(puntuaciones

siguientes

ámbitos:

índice

compuesto

comportamiento adaptativo y comunicación; habilidades de la vida diaria; socialización).

El estudio satisfizo sus objetivos primarios en cuanto a la tasa de respuesta en la frecuencia

de convulsiones (según la recomendación de la EMA) y a la reducción porcentual de dicha

frecuencia (según la recomendación de la FDA) en los dos grupos que recibieron everolimus

—con diferentes intervalos de concentraciones mínimas— y antiepilépticos con respecto al

grupo que recibió placebo y antiepilépticos.

observó

efecto

coincidente

everolimus

respecto

criterios

eficacia

principales en todos los subgrupos correspondientes a categorías de edad, sexo, raza y

origen étnico, tipo de convulsiones, frecuencia de convulsiones iniciales, número y nombre

antiepilépticos

coadministrados

características

(angiomiolipoma,

ASCG,

estado de la tuberosidad cortical).

• <Criterio de valoración principal n.º 1>: reducción porcentual en la frecuencia de las

convulsiones respecto al inicio

La mediana de la reducción porcentual en la frecuencia de las convulsiones respecto al

inicio fue del 29,3% (IC del 95%: 18,8-41,9) en el grupo de Afinitor CMB (p = 0,003), del

39,6% (IC del 95%: 35,0-48,7) en el grupo de Afinitor CMA (p < 0,001) y del 14,9% (IC del

95%: 0,1-21,7) en el grupo del placebo (Tabla 11).

Tabla 11

EXIST-3: reducción porcentual en la frecuencia de las convulsiones

respecto al inicio

Everolimus

Objetivo CMB

Objetivo CMA

de 3-7 ng/ml de 9-15 ng/ml

Placebo

N = 117

N = 130

N = 119

Reducción

porcentual

desde

el

inicio

hasta

la

fase

principal

(mantenimiento

a

)

n

Media (desviación estándar)

18,00

(62,853)

34,22

(51,857)

4,71

(54,115)

Mediana

29,29

39,55

14,86

Mín; Máx

-289,0; 100,0

-233,3; 100,0 -257,6;

100,0

IC del 95% de la mediana

18,82; 41,88

35,03; 48,74

0,11;

21,71

Valor

p

para

superioridad

respecto al placebo

0,003

<0,001

Significación

estadística

según

procedimiento de Bonferroni-Holm

a

Si

el

paciente

dejó

de

recibir

el

tratamiento

antes

de

comenzar

el

período

de

mantenimiento, se utiliza el período de ajuste de la dosis.

b

IC del 95% de la mediana

basada en percentiles del muestreo por reposición (bootstrap).

c

Valores de p derivados

de un análisis de la covarianza por posición ordinal con la frecuencia de convulsiones

inicial como covariable y estratificación por subgrupos de edad.

d

Tasa de error unilateral

por familias del 2,5%.

• <Criterio de valoración principal n.º 2>: tasa de respuesta, definida como una reducción de

al menos un 50% en la frecuencia de las convulsiones con respecto al inicio

La tasa de respuesta, definida como una reducción de al menos un 50% en la frecuencia de

las convulsiones con respecto al inicio, fue del 28,2% (IC del 95%: 20,3-37,3) en el grupo de

Afinitor CMB (p = 0,008), del 40,0% (IC del 95%: 31,5-49,0) en el grupo de Afinitor CMA (p <

0,001) y del 15,1% (IC del 95%: 9,2-22,8) en el grupo del placebo (Tabla 12).

Tabla 12

EXIST-3: tasa de respuesta en la frecuencia de las convulsiones

Everolimus

Placebo

Objetivo CMB

Objetivo CMA

de 3-7 ng/ml de 9-15 ng/ml

Estadístico N = 117

N = 130

N

=

119

Pacientes que respondieron: n (%) 33 (28,2) 52 (40,0) 18 (15,1) Tasa de respuesta (IC

del 95%)

20,3; 37,3 31,5; 49,0 9,2; 22,8

Everolimus

Placebo

Objetivo CMB

Objetivo CMA

de 3-7 ng/ml de 9-15 ng/ml

Estadístico N = 117

N = 130

N

=

119

Cociente de posibilidades (odds ratio, respecto al 2,21 3,93 placebo)

b

IC del 95%

1,16; 4,20

2,10; 7,32

Valor de p (frente al placebo)

0,008 <0,001

Significación

estadística según el procedimiento Sí

de Bonferroni-Holm

Pacientes que no respondieron: n (%)

84 (71,8)

78 (60,0)

101 (84,9)

a

IC del 95% exacto obtenido por el método de Clopper-Pearson.

b

Cociente de

posibilidades e IC del 95% de este obtenidos por regresión logística estratificada por

subgrupos de edad. Un cociente de posibilidades superior a 1 es favorable al grupo del

everolimus.

c

Valores de p calculados a partir de la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel

con estratificación por subgrupos de edad.

d

Tasa de error unilateral por familias del 2,5%.

Los resultados respecto a ambos criterios de valoración principales fueron coincidentes.

Según los modelos aplicados, una duplicación de la C

mín

normalizada respecto al tiempo

(NT) se asoció aproximadamente con una duplicación de la probabilidad de una respuesta

frecuencia

convulsiones

(véase

apartado

FARMACOLOGÍA

CLÍNICA,

subapartado «Farmacodinámica y relaciones entre exposición y respuesta»).

El porcentaje acumulado de pacientes con reducción de la frecuencia de las convulsiones

(variación < 0% respecto a la frecuencia inicial) durante la fase de mantenimiento fue

sistemáticamente mayor en los grupos de Afinitor CMB y CMA que en el grupo del placebo.

La tasa de ausencia de convulsiones (porcentaje de pacientes que durante el período de

mantenimiento de la fase principal no presentaron convulsiones) fue del 5,1% (IC del 95%:

1,9-10,8)

3,8%

1,3-8,7)

grupos

Afinitor

respectivamente, frente al 0,8% (IC del 95%: 0,0-4,6) en el grupo del placebo.

La proporción de pacientes que experimentó una reducción de al menos un 25% en la

frecuencia de las convulsiones con respecto al inicio fue del 52,1% (IC del 95%: 42,7-61,5)

en el grupo de Afinitor CMB y del 70,0% (IC del 95%: 61,3-77,7) en el grupo de Afinitor

CMA, frente a un 37,8% (IC del 95%: 29,1-47,2) en el grupo del placebo.

En todas las categorías de respuesta (la distribución de las reducciones en la frecuencia de

las convulsiones con respecto al inicio (≤-25%, >-25% a <25%; ≥25% a <50%; ≥50% a

<75%; ≥75% a <100%; 100%), la proporción de pacientes que respondieron fue superior en

los grupos de everolimus CMB y CMA que en el del placebo. Además, en el grupo del

placebo el número de pacientes que sufrió una exacerbación en la frecuencia de las

convulsiones fue aproximadamente dos veces mayor que en los grupos de everolimus CMB

y CMA.

El tratamiento con everolimus se asoció tanto a mejores tasas de respuesta como a una

mayor reducción porcentual en la frecuencia de las convulsiones con respecto al placebo en

todas las categorías de edad (<6 años, 6 a <12 años, 12 a <18 años y ≥18 años) (Tabla 13)

y con independencia del número de antiepilépticos administrados simultáneamente.

Tabla 13

EXIST-3: tasa de respuesta y reducción porcentual en la frecuencia de

las convulsiones respecto al inicio, por edades

Everolimus

Placebo

Objetivo

CMB

de 3-7 ng/ml

Objetivo

CMA

de 9-15 ng/ml

Categoría de edad

N = 117

N = 130

N = 119

<6 años

n = 33

n = 37

n = 34

Tasa

respuesta

95%)

30,3 (15,6; 48,7)

59,5 (42,1; 75,2)

17,6

(6,8;

34,5)

Mediana de la reducción porcentual

respecto al inicio (IC del 95%)

29,29

(13,43;

46,30)

54,65

(43,53;

73,11)

12,27 (–10,12;

24,77)

6 a <12 años

n = 37

n = 39

n = 37

Tasa

respuesta

95%)

29,7 (15,9; 47,0)

28,2 (15,0; 44,9)

10,8

(3,0;

25,4)

Mediana de la reducción porcentual

respecto al inicio (IC del 95%)

32,92

(3,11;

44,14)

34,68

(26,10;

43,74)

6,03

(–8,81;

26,75)

12 a <18 años

n = 26

n = 31

n = 25

Tasa

respuesta

95%)

23,1 (9,0; 43,6)

32,3 (16,7; 51,4)

16,0

(4,5;

36,1)

Mediana de la reducción porcentual

respecto al inicio (IC del 95%)

30,75

(15,91;

44,22)

35,17

(14,24;

48,97)

22,46

(–5,50;

38,46)

≥18 años

n = 21

n = 23

n = 23

Tasa

respuesta

95%)

28,6 (11,3; 52,2)

39,1 (19,7; 61,5)

17,4

(5,0;

38,8)

Mediana de la reducción porcentual

respecto al inicio (IC del 95%)

21,86

(–5,37;

48,48)

35,90

(16,84;

56,61)

17,54

(–6,96;

38,40)

a

IC del 95% exacto obtenido con el método de Clopper-Pearson.

b

IC del 95% de la mediana basada en percentiles del muestreo por

reposición (bootstrap).

Al final de la fase principal, la calidad de vida general (medida por la puntuación total de

calidad de vida en el cuestionario de epilepsia infantil [QOLCE], el cuestionario de calidad de

vida en adolescentes con epilepsia [QOLIE-AD-48] y el cuestionario de calidad de vida en

pacientes con epilepsia [QOLIE-31]) se conservó en los dos grupos que recibieron Afinitor

con respecto al grupo que recibió placebo.

reducción

frecuencia

convulsiones

persistió

durante

período

evaluación, que fue de alrededor de 2 años. Según un análisis de sensibilidad en el que se

consideró no respondedores a aquellos pacientes a los que se les retiró el everolimus antes

de tiempo, se observaron tasas de respuesta del 38,8% (IC del 95%: 33,7; 44,1) y del 41,0%

(IC del 95%: 34,6; 47,7) en las semanas 54 y 102, respectivamente.

CET asociado a angiomiolipoma renal

En el estudio multicéntrico de fase III EXIST-2 (CRAD001M2302), aleatorizado y con doble

enmascaramiento, se comparó Afinitor con un placebo en pacientes con CET asociado a

angiomiolipoma (n = 113) o con linfangioleiomiomatosis (LAM) esporádica asociada a un

angiomiolipoma (n = 5). Se repartió aleatoriamente a los pacientes (en proporción 2:1) para

recibir Afinitor en comprimidos o el correspondiente placebo. Para participar en el estudio se

exigió la presencia de al menos un angiomiolipoma con diámetro máximo igual o superior a

3 cm, determinada mediante tomografía computadorizada o resonancia magnética (según la

evaluación local de los datos radiológicos).

El criterio principal de eficacia fue la tasa de respuesta del angiomiolipoma según una

evaluación centralizada e independiente de los datos radiológicos. El análisis se estratificó

según el uso o no de antiepilépticos inductores de enzimas (AEIE) en el momento de la

aleatorización.

Los criterios de valoración secundarios más importantes fueron el tiempo transcurrido hasta

la progresión del angiomiolipoma y la tasa de respuesta de las lesiones cutáneas.

En total, se aleatorizaron 118 pacientes: 79 asignados al grupo que recibió 10 mg de Afinitor

al día y 39 asignados al grupo del placebo. Ambos grupos terapéuticos estaban equilibrados

en cuanto a las características demográficas y nosológicas iniciales y los antecedentes de

tratamientos antiangiomiolipómicos. La mediana de la edad era de 31 años (intervalo: 18-61;

el 46,6% tenían menos de 30 años en el momento de su inclusión en el estudio), el 33,9%

eran varones y el 89,0% eran de raza blanca. De los pacientes incluidos en el estudio, el

83,1% presentaba angiomiolipomas ≥4 cm (el 28,8% presentaba angiomiolipomas ≥8 cm), el

78,0% presentaba angiomiolipomas bilaterales y el 39,0% había sido sometido a una

nefrectomía o una embolización renal; el 96,6% tenía lesiones cutáneas al inicio y el 44,1%

mostraba lesiones significativas de ASCG (es decir, tenía como mínimo un ASCG ≥1 cm de

diámetro mayor).

La mediana de la duración del tratamiento enmascarado del estudio fue de 48,1 semanas

(intervalo: 2-115) en los pacientes del grupo de Afinitor y de 45,0 semanas (intervalo: 9-115)

en los que recibieron el placebo.

Los resultados indicaron que Afinitor fue superior al placebo en cuanto al criterio principal de

valoración, esto es, la mejor respuesta global del angiomiolipoma (p < 0,0001); la diferencia

observada fue clínicamente importante y estadísticamente significativa. La mejor tasa global

de respuesta fue del 41,8% (IC del 95%: 30,8-53,4) en el grupo de Afinitor y del 0% (IC del

95%: 0,0-9,0) en el del placebo (véase la Tabla 14).

Una vez que se reconoció que el tratamiento con everolimus era superior al placebo, se

permitió que los pacientes inicialmente tratados con el placebo recibieran everolimus en

caso de progresión del angiomiolipoma. En el momento del análisis final (4 años después de

asignar aleatoriamente al último paciente), la mediana de la duración de la exposición al

everolimus era de 204,1 semanas (intervalo: 2-278). La mejor tasa global de respuesta del

angiomiolipoma había aumentado al 58,0% (IC del 95%: 48,3-67,3) con una tasa de

enfermedad estable del 30,4%.

Entre los pacientes tratados con everolimus durante el estudio no se notificó ningún caso de

nefrectomía relacionada con un angiomiolipoma y solo se notificó un caso de embolización

renal.

Tabla 14

EXIST-2: respuesta del angiomiolipoma

Análisis principal

3

Análisis

final

4

Afinitor

Placebo Valor de

p

Afinitor

N = 79

N = 39

N = 112

Tasa

respuesta

41,8

angiomiolipoma

0

<0,0001

58,0

IC del 95%

(30,8; 53,4)

Mejor respuesta global del angiomiolipoma (%)

(0,0;

9,0)

(48,3; 67,3)

Respuesta

41,8

58,0

Enfermedad estable

40,5

79,5

30,4

Progresión

No valorable 16,5

15,4

10,7

1

Según la evaluación independiente y centralizada de los datos radiológicos.

2

Las respuestas de los angiomiolipomas se confirmaron con una tomografía repetida. La

respuesta se definió como: ≥ 50%

3

Análisis principal del período con doble enmascaramiento.

4

En el análisis final se incluyen los pacientes procedentes del grupo de placebo; la

mediana de duración de la exposición al everolimus fue de 204,1 semanas.

En el análisis principal de la eficacia se observaron efectos terapéuticos concordantes (que

variaban entre el 31% y el 63% de los pacientes que presentaban respuesta en el grupo de

Afinitor frente al 0% del grupo del placebo) en todos los subgrupos evaluados (p. ej., uso de

AEIE frente a no uso de AEIE, sexo biológico, <30 años y ≥30 años y raza).

En el análisis principal, la reducción del volumen del angiomiolipoma se observó en el 95,5%

de los pacientes del grupo de Afinitor frente al 59,4% de los pacientes del grupo del placebo.

En el análisis final, la reducción del volumen del angiomiolipoma mejoró con el tratamiento

prolongado con Afinitor. En las semanas 12, 96 y 192 se observaron reducciones de

volumen del 30% o más en un 75,0% (78/104), un 80,6% (79/98) y un 85,2% (52/61) de los

pacientes

tratados,

respectivamente.

Análogamente,

esas

mismas

semanas

observaron reducciones de volumen del 50% o más en un 44,2% (46/104), un 63,3% (62/98)

y un 68,9% (42/61) de los pacientes tratados, respectivamente.

Afinitor

asoció

prolongación

clínicamente

importante

estadísticamente

significativa del tiempo transcurrido hasta la progresión del angiomiolipoma (CRI: 0,08; IC

del 95%: 0,020,37; p < 0,0001) en el análisis principal. La mediana del tiempo transcurrido

hasta la progresión del angiomiolipoma fue de 11,4 meses en el grupo del placebo, y no se

llegó a alcanzar en el de Afinitor. Se observó progresión en el 3,8% (3/79) de los pacientes

del grupo de Afinitor, frente al 20,5% (8/39) de los del grupo del placebo. Las tasas

estimadas de supervivencia sin progresión a los 6 meses fueron del 98,4% en el grupo de

Afinitor y del 83,4% en el del placebo. En el momento del análisis final aún no se había

alcanzado la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión del angiomiolipoma. Se

observó progresión del angiomiolipoma en el 14,3% de los pacientes (16/112). Las tasas de

supervivencia sin progresión del angiomiolipoma estimadas a los 24 meses y a los 48

meses fueron del 91,6% (IC del 95%: 84,0%-95,7%) y 83,1% (IC del 95%: 73,4%-89,5%),

respectivamente.

En el análisis principal, Afinitor también se asoció a mejoras clínica y estadísticamente

significativas de la respuesta de las lesiones cutáneas (p = 0,0002), con tasas de respuesta

del 26,0% (20/77) (IC del 95%: 16,6-37,2) en el grupo de Afinitor y del 0% (0/37) (IC del

95%: 0,0-9,5) en el grupo del placebo. En el análisis final, la tasa de respuesta de las

lesiones cutáneas aumentó al 68,2% (73/107) (IC del 95%: 58,5%-76,9%), con un paciente

que presentó una respuesta clínica completa confirmada y ningún paciente con enfermedad

progresiva como mejor respuesta.

En un análisis exploratorio de pacientes con CET asociado a angiomiolipoma que también

presentaban un ASCG, la tasa de respuesta del ASCG (proporción de pacientes con

reducción ≥ 50% del tamaño de las lesiones con respecto al tamaño inicial en ausencia de

progresión) fue del 10,3% (4/39) en el grupo del everolimus en el análisis principal (frente a

ninguna respuesta en los 13 pacientes con una lesión ASCG inicial que fueron aleatorizados

al grupo del placebo) y aumentó al 48,0% (24/50) en el análisis final.

En el EXIST-2, 12 de los 16 pacientes evaluables para los cuales se determinó el volumen

del angiomiolipoma hasta 1 año después de la interrupción del tratamiento con everolimus

presentaron un aumento del volumen tumoral con respecto a la última determinación de

dicho volumen efectuada antes de la interrupción, aunque el volumen del angiomiolipoma no

fue mayor que el medido en la visita inicial. De esos 16 pacientes evaluables, 2 presentaron

progresión angiomiolipómica —según la definición del protocolo— debido a hemorragia

relacionada con el angiomiolipoma (n = 1) y aumento del volumen renal (n = 1). Estas

observaciones indican que, en la mayoría de los pacientes, para lograr una reducción

continuada y clínicamente significativa del volumen del angiomiolipoma es necesario no

interrumpir el tratamiento.

CET asociado a ASCG

Estudio de fase III en pacientes con CET asociado a ASCG

En el estudio multicéntrico de fase III EXIST-1 (CRAD001M2301), aleatorizado y con doble

enmascaramiento, se comparó Afinitor con un placebo en pacientes con CET asociado a

ASCG, independientemente de la edad. Se repartió aleatoriamente a los pacientes (en

proporción 2:1) para recibir Afinitor o el correspondiente placebo. Para participar en el

estudio se exigió la presencia de al menos una lesión de ASCG ≥1,0 cm en su diámetro

mayor determinada mediante resonancia magnética (basada en la evaluación radiológica

local). Se exigieron, asimismo, pruebas radiológicas seriadas de crecimiento del ASCG,

presencia de una nueva lesión de ASCG de ≥1 cm en su diámetro mayor, o la aparición de

hidrocefalia o empeoramiento de la existente.

El criterio principal de valoración de la eficacia fue la tasa de respuesta del ASCG según una

evaluación independiente y centralizada de los datos radiológicos. El análisis se estratificó

según el uso o no de antiepilépticos inductores de enzimas (AEIE) en el momento de la

aleatorización.

Los criterios de valoración secundarios más importantes, por orden jerárquico de prueba

estadística,

fueron

siguientes:

variación

absoluta

frecuencia

episodios

convulsivos de cualquier tipo, objetivados mediante EEG de 24 horas, entre el inicio y la

semana 24; tiempo transcurrido hasta la progresión del ASCG; y tasa de respuesta de las

lesiones cutáneas. La tasa de respuesta del angiomiolipoma se evaluó con carácter de

análisis exploratorio.

En total, se repartió aleatoriamente a 117 pacientes para recibir Afinitor (N = 78) o el placebo

(N = 39). Ambos grupos terapéuticos estaban equilibrados con respecto a las características

demográficas y nosológicas iniciales y a los antecedentes de tratamientos previos contra el

ASCG. La mediana de la edad era de 9,5 años (intervalo: 0,8-26,6; el 69,2% tenían más de

3 y menos de 18 años de edad en el momento de su inclusión en el estudio; el 17,1% tenían

menos de 3 años en el momento de su inclusión en el estudio), el 57,3% eran varones y el

93,2% eran de raza blanca. De los pacientes incluidos en el estudio, el 79,5% tenían ASCG

bilateral,

42,7%

tenían

≥2

lesiones

significativas

ASCG,

25,6%

mostraban

crecimiento caudal, el 9,4% presentaban signos de invasión parenquimatosa profunda, el

6,8% tenían signos radiológicos de hidrocefalia, el 6,8% tenían antecedentes de cirugía

relacionada con el ASCG; el 94,0% presentaban lesiones cutáneas al inicio y el 37,6%

tenían

angiomiolipomas renales significativos (al menos un angiomiolipoma ≥1 cm en su diámetro

mayor). La mediana de la duración del tratamiento enmascarado del estudio fue de 52,2

semanas (intervalo: 24-89) en los pacientes del grupo de Afinitor y de 46,6 semanas

(intervalo: 14-88) en los que recibieron el placebo.

Los resultados mostraron la superioridad de Afinitor sobre el placebo respecto al criterio de

valoración principal, esto es, la mejor respuesta global del ASCG (p < 0,0001). Las tasas de

respuesta fueron del 34,6% (IC del 95%: 24,2-46,2) en el grupo de Afinitor y del 0% (IC del

95%: 0,0-9,0) en el del placebo (véase la Tabla 15). Además, los 8 pacientes del grupo del

Afinitor que presentaban inicialmente signos radiológicos de hidrocefalia presentaron una

disminución del volumen ventricular.

Una vez que se reconoció que el tratamiento con everolimus era superior al placebo, se

permitió que los pacientes tratados inicialmente con placebo recibieran everolimus en caso

de progresión del ASCG. En todos los pacientes que recibieron una o más dosis de

everolimus se realizó un seguimiento hasta la interrupción definitiva de la administración del

fármaco o la finalización del estudio. En el momento del análisis final, la mediana de la

duración de la exposición al everolimus en todos estos pacientes era de 204,9 semanas

(intervalo: 8,1-253,7 semanas). La mejor respuesta global del ASCG había mejorado hasta

un 57,7% (IC del 95%: 47,9-67,0) en el análisis final.

A lo largo de todo el estudio, ningún paciente tuvo que ser intervenido quirúrgicamente en

relación con el ASCG.

Tabla -15

EXIST-1: respuesta del ASCG

Análisis principal

3

Análisis

final

4

Afinitor

Placebo

Valor de p

Afinitor

N = 78

N = 39

N = 111

Tasa

de

respuesta

del

ASCG

1,2

(%)

34,6

<0,0001

57,7

IC del 95%

Mejor respuesta global del ASCG

(%)

24,2; 46,2

0,0; 9,0

47,9; 67,0

Respuesta

34,6

57,7

Enfermedad estable

62,8

92,3

39,6

Progresión

No valorable 2,6

1

Según la evaluación independiente y centralizada de los datos radiológicos.

2

La respuesta de los ASCG se confirmó mediante una tomografía repetida. La respuesta se

definió como: reducción ≥50% de la suma del volumen del ASCG respecto al valor inicial,

más

ausencia

de

empeoramiento

inequívoco

de

cualquier

lesión

nueva

aparición

o

empeoramiento de la existente.de ASCG no significativa, más ausencia de un nuevo

ASCG de ≥1 cm de diámetro mayor, más ausencia de hidrocefalia de

3

Análisis principal del período con doble enmascaramiento.

4

En el análisis final se incluyen los pacientes procedentes del grupo de placebo; la mediana

de duración de la exposición al everolimus fue de 204,9 semanas.

En el análisis principal de la eficacia se observaron efectos terapéuticos concordantes en

todos los subgrupos evaluados (p. ej., uso de AEIE frente a no uso de AEIE, sexo biológico

y edad

[<3 años, 3 a <18 años, y ≥18 años]) que variaban entre el 23% y el 52% de pacientes que

respondieron en el grupo de Afinitor frente al 0% de pacientes en el grupo del placebo.

Durante el periodo con doble enmascaramiento, en las 12 primeras semanas de tratamiento

con Afinitor ya se apreció una reducción del volumen del ASCG: el 29,7% de los pacientes

(22 de 74) presentaban reducciones de volumen del 50% o más y el 73,0% (54 de 74),

reducciones del 30% o más. En la semana 24 se observó un mantenimiento de esa

reducción: el 41,9% de los pacientes (31 de 74) presentaban reducciones de volumen del

50% o más, y el 78,4% (58 de 74), reducciones del 30% o más.

pacientes

estudio

tratados

everolimus

(N

111),

incluyen

procedentes del grupo del placebo, la respuesta tumoral (que comenzó a aparecer ya a las

12 semanas del tratamiento con everolimus) se mantuvo en evaluaciones posteriores. En

las semanas 96 y 192 tras el comienzo del tratamiento con everolimus, la proporción de

pacientes que alcanzaron una reducción de al menos un 50% en el volumen del ASCG fue

del 45,9% (45 de 98) y del 62,1% (41 de 66), respectivamente. Por su parte, la proporción

de pacientes que alcanzaron una reducción de al menos un 30% en el volumen del ASCG

fue del 71,4% (70 de 98) y del 77,3% (51 de 66), respectivamente, en las semanas 96 y 192

tras el comienzo del tratamiento con everolimus.

El análisis del primer criterio secundario clave, a saber, la variación en la frecuencia de las

convulsiones, no fue concluyente.

En ninguno de los grupos de tratamiento se alcanzó la mediana del tiempo transcurrido

hasta la progresión del ASCG según la evaluación centralizada de los datos radiológicos.

Solo se observó progresión de la enfermedad en el grupo del placebo (15,4%; valor de p no

ajustado = 0,0002). Las tasas estimadas de supervivencia sin progresión a los 6 meses

fueron del 100% en el grupo de Afinitor y del 85,7% en el del placebo. El seguimiento

prolongado de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo del everolimus y de los que,

procediendo del grupo del placebo, pasaron a recibir everolimus, mostró que las respuestas

eran sostenidas en el tiempo.

Se observaron beneficios clínicos adicionales de Afinitor, como reducciones en la gravedad

de las lesiones cutáneas y en el tamaño del angiomiolipoma renal.

En el momento del análisis principal, Afinitor se asoció a mejoras clínicamente significativas

de la respuesta de las lesiones cutáneas (valor de p no ajustado = 0,0004), con tasas de

respuesta del 41,7% (IC del 95%: 30,2-53,9) en el grupo de Afinitor y del 10,5% (IC del 95%:

2,9-24,8) en el grupo del placebo. En el momento del análisis final, la tasa de respuesta de

las lesiones cutáneas aumentó al 58,1% (IC del 95%: 48,1-67,7).

En el momento del análisis principal, solo se observaron respuestas del angiomiolipoma en

el grupo del everolimus (n/N: 16/30; 53,3%; IC del 95%: 34,3-71,7). En el momento del

análisis final, entre los 41 pacientes con CET asociado a ASCG que presentaban una o más

lesiones de angiomiolipoma al inicio del tratamiento con everolimus, 30 pacientes (73,2%; IC

del 95%: 57,1-85,8) lograron, como mejor respuesta global, al menos una reducción del 50%

en la suma de los volúmenes de los angiomiolipomas. De los 37 pacientes con evaluaciones

tumorales valorables del angiomiolipoma, 35 (94,6%) experimentaron como mejor variación

porcentual una reducción respecto a la situación inicial en la suma de los volúmenes de los

angiomiolipomas significativos. A lo largo de todo el estudio no se observaron nuevas

lesiones de angiomiolipoma ni se notificaron episodios hemorrágicos de grado 2 o mayor.

Estudio de fase II en pacientes con CET asociado a ASCG

El estudio prospectivo de fase II CRAD001C2485, sin enmascaramiento, se llevó a cabo

para evaluar la seguridad y la eficacia de Afinitor en pacientes con ASCG. Para la inclusión

en el estudio se exigían pruebas radiológicas seriadas de crecimiento del ASCG.

El criterio de valoración principal de la eficacia fue la variación del volumen del ASCG

durante la fase principal de tratamiento de 6 meses, determinada mediante una evaluación

independiente y centralizada de los datos radiológicos. Tras dicha fase, los pacientes podían

pasar a la fase de extensión del tratamiento, en la que se evaluaba el volumen del ASCG

cada 6 meses.

En total, recibieron tratamiento con Afinitor 28 pacientes, cuya mediana de edad era de 11

años (intervalo: 3-34 años); un 61% eran varones y el 86%, de raza blanca. Trece pacientes

(46%) presentaban un ASCG secundario de menor tamaño, que en 12 de ellos se situaba

en el ventrículo contralateral. La duración mediana de la exposición fue de 67,8 meses

(intervalo: 4,7-83,2 meses).

Afinitor se asoció a una reducción clínicamente importante y estadísticamente significativa

del volumen del ASCG primario a los 6 meses respecto al volumen inicial (mediana de la

reducción = 0,80 cm

; IC del 95%: 0,4-1,2; n = 28; p < 0,001). La disminución del volumen

del tumor fue más rápida durante los 3 primeros meses de tratamiento, y la respuesta se

mantuvo

evaluaciones

ulteriores.

Ningún

paciente

presentó

lesiones

nuevas,

empeoramiento de la hidrocefalia ni aumento de la presión intracraneal, y en ninguno hubo

que recurrir a la resección quirúrgica ni a otros tratamientos del ASCG. El análisis principal

se basó en los siguientes datos:

Variación

volumen

ASCG

primario

según

evaluación

local

investigadores (p < 0,001): en el 75% de los pacientes se redujo al menos un 30% y en

el 39% se redujo al menos un 50%.

Variación

volumen

total

ASCG

según

evaluación

independiente

centralizada (p < 0,001) o la evaluación local por los investigadores (p < 0,001).

Un paciente satisfizo el criterio preestablecido de éxito terapéutico (reducción del volumen

del ASCG superior al 75%) y se le retiró temporalmente el tratamiento del ensayo, pero en la

siguiente evaluación, al cabo de 4,5 meses, se constató que el ASCG había vuelto a crecer

y se reanudó el tratamiento.

La eficacia se mantuvo a lo largo del seguimiento prolongado hasta una mediana de 67,8

meses (intervalo: 4,7-83,2 meses), con una mediana de la reducción del volumen del ASCG

primario

según

evaluación

centralizada

independiente

0,50

(intervalo: –0,74 a 9,84 cm

; n = 23).

DATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA

Se evaluó la toxicidad preclínica del everolimus en ratones, ratas, cerdos enanos, monos y

conejos.

órganos

más

afectados

fueron

aparato

reproductor

femenino

masculino en varias especies (degeneración tubular testicular, reducción de la cantidad de

espermatozoides en los epidídimos y atrofia uterina); los pulmones en ratones y ratas

(aumento de macrófagos alveolares), y los ojos solo en ratas (opacidades en la línea de

sutura anterior del cristalino). Se observaron alteraciones renales de menor importancia en

las ratas (empeoramiento del depósito de lipofuscina en el epitelio tubular asociado a la

edad, mayor frecuencia de hidronefrosis) y los ratones (agravamiento de las lesiones de

fondo). No hubo signos de nefrotoxicidad en los monos ni en los cerdos enanos.

El everolimus parece agravar espontáneamente las enfermedades de fondo (miocarditis

crónica en las ratas, infección en el plasma y el corazón por el virus de Coxsackie en los

monos, coccidiosis del tubo digestivo en los cerdos enanos, lesiones cutáneas en los

ratones y los monos). Estos efectos se observaron por lo general con una exposición

sistémica que se ubicaba dentro del intervalo terapéutico o lo excedía, salvo en las ratas, en

las que ocurrieron con una exposición inferior al intervalo terapéutico debido a la elevada

distribución hística.

En los estudios de toxicidad en crías de rata con diferentes dosis, siendo la más baja de

0,15 mg/kg/d, las manifestaciones de toxicidad sistémica comprendieron la reducción de la

ganancia ponderal y del consumo de alimentos, y el retraso en el logro de algunos hitos del

desarrollo para todas las dosis; se observó una recuperación total o parcial tras suspender

la administración. Con la posible excepción del efecto observado específicamente en el

cristalino de las ratas (al que resultaron más sensibles las crías), parece que no existe una

diferencia significativa entre las crías y los animales adultos en materia de sensibilidad a los

efectos adversos del everolimus con dosis de entre 0,5 y 5 mg/kg al día. No se observaron

signos de toxicidad relevantes en crías de mono con dosis de hasta 0,5 mg/kg/d durante 4

semanas.

Los estudios de genotoxicidad en los que se usaron criterios de genotoxicidad pertinentes

no revelaron indicios de actividad clastógena ni mutágena. La administración de everolimus

durante un período de hasta 2 años a ratones y ratas tampoco reveló indicios de poder

cancerígeno, incluso cuando se utilizaron las dosis más elevadas que dieron lugar a una

exposición 3,9

mayor

veces

menor,

respectivamente,

exposición

clínica

estimada para una dosis de 10 mg.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

Se desconoce el grado de absorción del everolimus a través de la exposición tópica. Por

consiguiente, se aconseja a los cuidadores que eviten el contacto con las suspensiones de

Afinitor en comprimidos o comprimidos dispersables. Lávese bien las manos antes y

después de preparar cualquiera de estas suspensiones.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 29 de septiembre de 2017.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

    Solicitar el prospecto de información al público.



  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

29-5-2018

Orphan designation:  Everolimus,  for the: Treatment of tuberous sclerosis

Orphan designation: Everolimus, for the: Treatment of tuberous sclerosis

Europe - EMA - European Medicines Agency

4-6-2018

Votubia (Novartis Europharm Limited)

Votubia (Novartis Europharm Limited)

Votubia (Active substance: Everolimus) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)3624 of Mon, 04 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2311/X/45

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

EU/3/10/764 (Novartis Europharm Limited)

EU/3/10/764 (Novartis Europharm Limited)

EU/3/10/764 (Active substance: Everolimus) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3038 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/010/10/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Afinitor (Novartis Europharm Limited)

Afinitor (Novartis Europharm Limited)

Afinitor (Active substance: everolimus) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3000 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1038/T/57

Europe -DG Health and Food Safety