AFINITOR

Información principal

  • Denominación comercial:
  • AFINITOR 2 5 mg
  • Dosis:
  • 2,5 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Tableta
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • AFINITOR  2 5 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m16194l01
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO:

Nombre del producto:

AFINITOR® 2,5 mg

(everolimus)

Forma farmacéutica:

Tableta

Fortaleza:

2,5 mg

Presentación:

Estuche por 3 blísteres de PA/AL/PVC

con 10 tabletas cada uno.

Titular del Registro Sanitario, país:

NOVARTIS PHARMA SCHWEIZ AG, RISH, SUIZA.

Fabricante, país:

NOVARTIS PHARMA STEIN AG, STEIN, SUIZA.

NOVARTIS PHARMA AG, BASEL, SUIZA.

Número de Registro Sanitario:

M-16-194-L01

Fecha de Inscripción:

25 de octubre de 2016

Composición:

Cada tableta contiene:

everolimus

2,50 mg

Plazo de validez:

36 meses

Condiciones de almacenamiento:

Almacenar por debajo de 30 °C. Protéjase de la luz y de la

humedad.

Indicaciones terapéuticas.

Afinitor en comprimidos está indicado para el tratamiento de:

mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y positividad de receptores

hormonales (CM-RH

), en asociación con un inhibidor de la aromatasa después de una

hormonoterapia.

pacientes con tumores neuroendocrinos (TNE) avanzados de origen gastrointestinal,

pulmonar o pancreático.

pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado.

pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (CET) asociado a un angiomiolipoma

(AML) renal que no requiera cirugía inmediata.

Afinitor en comprimidos y Afinitor en comprimidos dispersables están indicados para el

tratamiento de:

pacientes

complejo

esclerosis

tuberosa

(CET)

asociado

astrocitoma

subependimario de células gigantes (ASCG) que no requiera cirugía inmediata.

Contraindicaciones

Afinitor está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa, a

otros derivados de la rapamicina o a cualquiera de los excipientes (véase el apartado

Precauciones

Neumonitis no infecciosa

La neumonitis no infecciosa es un efecto de la clase farmacológica de los derivados de

la rapamicina. Se han descrito casos de neumonitis no infecciosa (como la neumopatía

intersticial)

pacientes

tomaban

Afinitor

(véase

apartado

EACCIONES

ADVERSAS

).Algunos de ellos fueron severos y, en raras ocasiones, mortales.

Se debe considerar un posible diagnóstico de neumonitis no infecciosa en los pacientes

que presenten signos y síntomas respiratorios inespecíficos, como hipoxia, derrame

pleural,

disnea,

quienes

hayan

descartado

causas

infecciosas

neoplásicas y otras causas no farmacológicas por medio de estudios apropiados. En el

diagnóstico diferencial de la neumonitis no infecciosa, deben descartarse las infecciones

oportunistas

como

neumonía

Pneumocystis

jirovecii

(véase

apartado

«Infecciones»).

debe

pedir

paciente

comunique

demora

cualquier

nuevo

síntoma

respiratorio o empeoramiento de los ya existentes.

Los pacientes que muestren signos radiológicos indicativos de neumonitis no infecciosa

pero permanezcan asintomáticos o con síntomas leves pueden continuar su tratamiento

con Afinitor sin modificar la dosis (véase el apartado P

OSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Tabla 1).

Si los síntomas son moderados (grado 2), debe considerarse la posibilidad de interrumpir

el tratamiento hasta que mejoren. Puede resultar necesario el uso de corticoesteroides.

La administración de Afinitor podrá reanudarse con una dosis diaria inferior en un 50%

aproximadamente a la dosis empleada anteriormente.

En los casos de neumonitis no infecciosa de grado 3, se interrumpirá el tratamiento con

Afinitor hasta que la neumonitis pase a ser de grado 1 o menor. La administración de

Afinitor podrá reanudarse con una dosis diaria inferior en un 50% aproximadamente a la

dosis empleada anteriormente, según las circunstancias clínicas del paciente. Si vuelve

a aparecer una neumonitis no infecciosa de grado 3, se estudiará la posibilidad de

suspender definitivamente el tratamiento con Afinitor. En los casos de neumonitis no

infecciosa de grado 4 se debe suspender definitivamente el tratamiento con Afinitor.

Puede estar indicado administrar corticoesteroides hasta que los síntomas clínicos

desaparezcan.

Si el paciente requiere corticoesteroides para el tratamiento de una neumonitis no

infecciosa, debe plantearse la administración de profilaxis contra la neumonía por P.

jirovecii.

También se ha descrito la aparición de neumonitis con dosis reducidas (véase el

apartado P

OSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

, Tabla 1).

Infecciones

Afinitor tiene propiedades inmunodepresoras y puede hacer que los pacientes sean más

propensos a contraer bacteriosis, micosis, virosis o infestaciones por protozoos, incluidas

infecciones

microorganismos

patógenos

oportunistas

(véase

apartado

EACCIONES ADVERSAS

). Se han descrito infecciones locales y sistémicas —entre las que

figuran neumonías y otras bacteriosis, micosis invasoras como aspergilosis, candidiasis

o neumonía por Pneumocystis jirovecii y virosis como la reactivación del virus de la

hepatitis B— en pacientes tratados con Afinitor. Algunas de esas infecciones fueron

severas (p. ej., provocaron una septicemia o una insuficiencia respiratoria o hepática) y,

ocasionalmente, mortales.

Los médicos y los pacientes deben ser conscientes del mayor riesgo de infecciones con

Afinitor. Antes de instaurar el tratamiento con Afinitor deben tratarse las infecciones en

curso. Durante el tratamiento con Afinitor se debe estar atento a los síntomas y signos

infección;

diagnostica

infección,

instaurar

inmediato

tratamiento adecuado y estudiar la posibilidad de suspender temporal o definitivamente

la administración de Afinitor.

diagnostica

micosis

sistémica

invasiva,

suspenda

administración

AFINITOR e inicie un tratamiento antimicótico apropiado.

Se han descrito casos

neumonía por

Pneumocystis

jirovecii,

algunos de

ellos

mortales, en pacientes tratados con everolimus. La neumonía por P. jirovecii puede estar

asociada

administración

concomitante

corticoesteroides

otros

inmunodepresores.Debe plantearse la administración de profilaxis contra la neumonía

por P. jirovecii si el paciente debe recibir simultáneamente corticoesteroides u otros

inmunodepresores.

Reacciones de hipersensibilidad

Con el uso de everolimus se han descrito reacciones de hipersensibilidad con síntomas

tales

como

anafilaxia,

disnea,

sofocos

rubores,

dolor

torácico

angioedema

(hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin insuficiencia respiratoria),

entre otros (véase el apartado C

ONTRAINDICACIONES

Angioedema en pacientes tratados simultáneamente con inhibidores de la enzima

conversora de la angiotensina (IECA)

tratamiento

simultáneo

IECA

puede

incrementar

riesgo

angioedema

(hinchazón de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin insuficiencia respiratoria).

Úlceras bucales

Se han observado úlceras, estomatitis y mucositis bucales en pacientes tratados con

Afinitor

(véase

apartado

EACCIONES

ADVERSAS

estas

situaciones

recomiendan los tratamientos tópicos, evitando no obstante los colutorios que contengan

alcohol etílico, peróxido de hidrógeno, yodo o derivados del tomillo, ya que pueden

agravar el problema. No se deben utilizar antimicóticos salvo que se haya diagnosticado

una micosis (véase el apartado I

NTERACCIONES

Casos de insuficiencia renal

Se han descrito casos de insuficiencia renal (incluso de insuficiencia renal aguda),

algunos con desenlace mortal, en pacientes tratados con Afinitor. Se debe vigilar la

función renal de los pacientes, especialmente si existen factores de riesgo adicionales

que puedan deteriorarla (véanse el apartado «Vigilancia y pruebas de laboratorio» y el

apartado

EACCIONES ADVERSAS

Vigilancia y pruebas de laboratorio

Función renal

Se han notificado aumentos, generalmente leves,

la creatinina

sérica

proteinuria en pacientes tratados con Afinitor (véase el apartado R

EACCIONES ADVERSAS

Se recomienda vigilar la función renal, lo que incluye la determinación del nitrógeno

ureico

sangre

(BUN),

proteinuria

creatinina

sérica,

antes

iniciar

tratamiento con Afinitor y periódicamente durante dicho tratamiento.

Glucemia

Se ha observado hiperglucemia en pacientes en tratamiento con Afinitor (véase el

apartado R

EACCIONES ADVERSAS

). Se aconseja vigilar la glucemia en ayunas antes de

comenzar el tratamiento con Afinitor y periódicamente durante dicho tratamiento. Se

recomienda una vigilancia más frecuente en los pacientes que, además de Afinitor,

reciban otros fármacos que puedan causar hiperglucemia. Se debe lograr un control

óptimo de la glucemia antes de comenzar el tratamiento con Afinitor.

Lípidos en sangre

Se han observado casos de dislipidemia (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, entre

otros) en pacientes en tratamiento con Afinitor. Se recomienda vigilar la colesterolemia y

la trigliceridemia antes de comenzar el tratamiento con Afinitor, y periódicamente durante

dicho

tratamiento,

así

como

instaurar

tratamiento

médico

pertinente

caso

necesario.

Parámetros hemáticos

Se ha observado disminución de las cifras de hemoglobina, linfocitos, plaquetas y

neutrófilos en pacientes en tratamiento con Afinitor (véase el apartado R

EACCIONES

ADVERSAS

). Se aconseja la vigilancia del hemograma completo antes de comenzar el

tratamiento con Afinitor y periódicamente durante dicho tratamiento.

Efectos indeseables.

Oncología: resumen del perfil toxicológico

información

sobre

reacciones

adversas

medicamentosas

(RAM)

presuntamente

relacionadas con el tratamiento según el investigador) se basa en los datos de seguridad

agrupados de los pacientes que recibieron Afinitor (N = 2672) en los estudios clínicos de

fase III aleatorizados, con doble enmascaramiento y comparativos con placebo o con

tratamiento

activo

estudios

fase

relativos

indicaciones

oncológicas

autorizadas.

Las RAM más frecuentes (con una incidencia ≥ 1/10 y presuntamente relacionadas con el

tratamiento según el investigador),considerándolos datos de seguridad agrupados, fueron

(en orden decreciente de frecuencia): estomatitis, exantema, cansancio, diarrea, infecciones,

náuseas,

disminución

apetito,

anemia,

disgeusia,

neumonitis,

edema

periférico,

hiperglucemia, astenia, prurito, pérdida de peso, hipercolesterolemia, epistaxis,tos y cefalea.

grado

más

frecuentes

(con

incidencia

≥ 1/100

< 1/10

presuntamente relacionadas con el tratamiento según el investigador) fueron las siguientes:

estomatitis, anemia, hiperglucemia, cansancio, infecciones, neumonitis, diarrea, astenia,

trombocitopenia,

neutrocitopenia,

disnea,

linfocitopenia,

proteinuria,

hemorragia,

hipofosfatemia, exantema, hipertensión arterial, aumento de la aspartato-aminotransferasa

(AST), aumento de la alanina-aminotransferasa (ALT),neumonía y diabetes mellitus.

Resumen tabulado de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos

oncológicos.

En la Tabla 2 se presentan las categorías de frecuencia de las RAM registradas en el

análisis de los datos de seguridad agrupados.

Las reacciones adversas se enumeran con arreglo a las clases principales de órganos,

aparatos o sistemas del MedDRA. En cada clase, las reacciones adversas se enumeran por

orden decreciente de frecuencia. Además, para cada reacción adversa se indica la categoría

de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuentes

(≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000,

< 1/1000); muy raras (< 1/10 000).

Tabla 2

Reacciones adversas medicamentosas observadas en los estudios

oncológicos

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes

Infecciones

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes

Anemia

Frecuentes

Trombocitopenia, neutrocitopenia, leucocitopenia, linfocitopenia

Poco

frecuentes

Pancitopenia

Raros

Aplasia exclusivamente eritrocítica (eritroblastopenia)

Trastornos del sistema inmunitario

Poco

frecuentes

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Muy frecuentes

Disminución del apetito, hiperglucemia, hipercolesterolemia

Frecuentes

Hipertrigliceridemia,

hipofosfatemia,

diabetes,

hiperlipidemia,

hipopotasemia, deshidratación

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

Disgeusia, cefalea

Poco

frecuentes

Ageusia

Trastornos cardíacos

Poco

frecuentes

Insuficiencia cardíaca congestiva

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hemorragia

, hipertensión arterial

Poco

frecuentes

Trombosis venosa profunda

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

Neumonitis

, epistaxis, tos

Frecuentes

Disnea

Poco

frecuentes

Raros

Hemoptisis, embolia pulmonar

Síndrome de dificultad respiratoria aguda

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

Frecuentes

Estomatitis

, diarrea, náuseas

Vómitos, sequedad de boca, dolor abdominal, dolor bucal, dispepsia,

disfagia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Exantema, prurito

Frecuentes

Piel seca, trastorno ungueal, acné, eritema, síndrome de manos y pies

Raros

Angioedema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Artralgias

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Proteinuria, insuficiencia renal

Poco

frecuentes

Aumento de la diuresis diurna, insuficiencia renal aguda

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes

Menstruación irregular

Poco

frecuentes

Amenorrea

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

Cansancio, astenia, edema periférico

Frecuentes

Pirexia, inflamación de mucosas

Poco

frecuentes

Dolor torácico no cardíaco, cicatrización deficiente de heridas

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes

Pérdida de peso

Frecuentes

Aumento

aspartato

aminotransferasa,

aumento

alanina

aminotransferasa, aumento de la creatinina en sangre

a

Comprende todas las reacciones categorizadas en la clase «Infecciones e infestaciones»:

frecuentes: neumonía, infección del tracto urinario; poco frecuentes:bronquitis herpes zóster,

septicemia, abscesos y casos aislados de infecciones oportunistas (p.ej., aspergilosis,

candidiasis y hepatitis B) y raras: miocarditis vírica.

b

Comprende diversas reacciones hemorrágicas en diferentes localizaciones no enumeradas

por separado.

c

Comprende

reacciones

frecuentes:

neumonitis,

neumopatía

intersticial,

infiltración

pulmonar; y raras: alveolitis, hemorragia pulmonar alveolar y toxicidad pulmonar.

d

Comprende reacciones muy frecuentes: estomatitis; frecuentes: estomatitis aftosa, úlceras

bucales y linguales; e poco frecuentes: glositis, glosodinia.

e

Notificado como síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.

f

La frecuencia se basa en el número de mujeres con edades comprendidas entre 10 y 55

años en el grupo de análisis de la seguridad.

Anomalías de laboratorio de importancia clínica.

En la base de datos de seguridad agrupados de los estudios de fase III con doble

enmascaramiento, las anomalías de laboratorio clínicamente significativas que aparecieron

por vez primera o empeoraron y cuya incidencia fue ≥ 1/10 (muy frecuentes) fueron las

siguientes, enumeradas por orden decreciente de frecuencia:

Hematología: disminución de la hemoglobina, disminución de la cifra de linfocitos,

disminución de la cifra de leucocitos, disminución de la cifra de plaquetas y disminución

de la cifra de neutrófilos (o conjuntamente como pancitopenia).

Bioquímica

clínica:

aumento

glucemia

ayunas),

aumento

colesterol,

aumento de los triglicéridos, aumento de la AST, disminución de los fosfatos, aumento

de la ALT, aumento de la creatinina, disminución del potasio y disminución de la

albúmina.

La mayoría de las anomalías observadas (≥ 1/100) fueron leves (grado 1) o moderadas

(grado 2). Las anomalías hemáticas y bioquímicas de grado 3 o 4 comprendieron:

Hematología: disminución de la cifra de linfocitos, disminución de la hemoglobina (muy

frecuentes); disminución de la cifra de neutrófilos, disminución de la cifra de plaquetas,

disminución de la cifra de leucocitos (todas frecuentes).

Bioquímica clínica: aumento de la glucemia en ayunas (muy frecuente); disminución de

los fosfatos, disminución del potasio, aumento de la AST, aumento de la ALT, aumento

de la creatinina, aumento del colesterol (total), aumento de los triglicéridos y disminución

de la albúmina (todas frecuentes).

Complejo de esclerosis tuberosa (CET): resumen del perfil toxicológico.

información

sobre las reacciones adversas

medicamentosas (RAM)

presuntamente

relacionadas con el tratamiento según el investigador se basa en los datos agrupados de los

pacientes

recibieron

Afinitor

(N = 251)

ensayos

fase

aleatorizados, con doble enmascaramiento y comparativos con placebo, que constaron de

un período de tratamiento enmascarado y de un período sin enmascaramiento, y en un

estudio de fase II no aleatorizado, sin enmascaramiento y con un solo grupo, los cuales

sirvieron para fundamentar las indicaciones enumeradas (véanse la tabla 3 y el apartado

NDICACIONES

Tabla 3

Estudios realizados con Afinitor en CET incluidos en la base de datos

de seguridad

Indicación

Nombre del

estudio

Grupo del

tratamiento

activo

Grupo del

tratamiento

comparativo o de

control

CET con angiomiolipoma

renal

EXIST-2 (M2302)

everolimus, N = 79

placebo, N = 39

CET con ASCG

EXIST-1 (M2301))

everolimus, N = 78

placebo, N = 39

CET con ASCG

1

CRAD001C2485

everolimus, N = 28

no procede

Ensayo sin enmascaramiento y con un solo grupo, sin grupo comparativo o de control.

Las RAM más frecuentes (con una incidencia ≥ 1/10 y presuntamente relacionadas con el

tratamiento según el investigador),considerandola base de datos de seguridad agrupados,

son (en orden decreciente de frecuencia): estomatitis, infecciones de las vías respiratorias

superiores,

amenorrea,hipercolesterolemia,

rinofaringitis,

acné,menstruación

irregular,

sinusitis, otitis media y neumonía.

Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes (con una incidencia ≥ 1/100 y

< 1/10 y presuntamente relacionadas con el tratamiento según el investigador) fueron:

estomatitis, amenorrea, neumonía, neutrocitopenia, pirexia, gastroenteritis vírica y celulitis.

Resumen tabulado de las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos en

pacientes con CET.

En la Tabla 4 se muestra la incidencia de RAM según la base de datos agrupados de los

estudios clínicos en pacientes con CET que recibieron everolimus (que comprende tanto los

estudios con doble enmascaramiento como el estudio no enmascarado y los períodos de

extensión) en los cuales la mediana de la duración de la exposición fue de 204,9 semanas.

Las RAM se enumeran con arreglo a las clases principales de órganos, aparatos o sistemas

del MedDRA. Las categorías de frecuencia se definen según la convención siguiente: muy

frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras

(≥ 1/10 000, < 1/1000); muy raras (<1/10 000); de frecuencia desconocida (imposible de

estimar a partir de los datos disponibles). En cada categoría de frecuencia, las RAM se

presentan por orden de frecuencia decreciente.

Tabla 4

Reacciones adversas medicamentosas observadas en los estudios

clínicos en pacientes con CET.

Infecciones e infestaciones

frecuentes

Infección de las vías respiratorias superiores, rinofaringitis, sinusitis,

otitis media, neumonía

Frecuentes

Infección

vías

urinarias,

faringitis,

celulitis,

faringitis

estreptocócica, gastroenteritis vírica, gingivitis, herpes zóster

Poco

frecuentes

Bronquitis vírica

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

Neutrocitopenia,

anemia,

leucocitopenia,

linfocitopenia,

trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunitario

Poco

frecuentes

Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y la nutrición

frecuentes

Hipercolesterolemia

Frecuentes

Hiperlipidemia,

disminución

apetito,

hipertrigliceridemia,

hipofosfatemia, hiperglucemia

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

Poco

frecuentes

Irritabilidad, agresividad

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Cefalea, disgeusia

Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipertensión arterial, linfedema

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Tos, epistaxis, neumonitis

Trastornos gastrointestinales

frecuentes

Estomatitis

Frecuentes

Diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, dolor bucal, flatulencia,

estreñimiento, gastritis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

frecuentes

Acné

Frecuentes

Exantema

, dermatitis acneiforme, piel seca

Poco

frecuentes

Angioedema

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

Proteinuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Muy frecuentes

Amenorrea

, menstruación irregular

Frecuentes

Hemorragia

vaginal,

menorragia,

quiste

ovárico,

retraso

menstruación

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes

Cansancio, pirexia

Exploraciones complementarias

Frecuentes

Aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la

lutropina (hormona luteinizante) en sangre

Poco

frecuentes

Aumento de la folitropina (hormona foliculoestimulante) en sangre

a

Comprendereacciones

muy

frecuentes:

estomatitis,

úlceras

bucales,

estomatitis

aftosa; ypoco frecuentes: dolor gingival, glositis, úlceras labialesy úlceras linguales.

b

Comprende reacciones frecuentes: exantema, exantema eritematoso, eritema; e poco

frecuentes: exantema macular, exantema maculopapular, exantema generalizado.

c

La frecuencia se basa en el número de mujeres con edades comprendidas entre 10 y

55 años que estaban en tratamiento en el grupo de análisis de la seguridad.

Anomalías de laboratorio de importancia clínica

En la base de datos de seguridad agrupados de los estudios en pacientes con CET, las

anomalías de laboratorio clínicamente significativas que aparecieron por vez primera o

empeoraron

cuya

incidencia

≥ 1/10

(muy

frecuentes)

fueron

siguientes,

enumeradas por orden decreciente de frecuencia:

Hematología:aumento

tiempo

tromboplastina

parcial,

disminución

hemoglobina, disminución de la cifra de neutrófilos, disminución de la cifra de leucocitos,

disminución de la cifra de linfocitos y disminución de la cifra de plaquetas.

Bioquímica clínica: aumento del colesterol, aumento de los triglicéridos, aumento de la

AST, aumento de la ALT, disminución de los fosfatos, aumento de la fosfatasa alcalina,

aumento de la glucemia (en ayunas) y disminución del potasio.

La mayoría de las anomalías de laboratorio fueron leves (grado 1) o moderadas (grado 2).

Las anomalías hemáticas y bioquímicas de grado 3 o 4 comprendieron las siguientes:

Hematología: disminución de la cifra de neutrófilos, disminución de la hemoglobina,

aumento del tiempo de tromboplastina parcial, disminución de la cifra de linfocitos

(frecuentes); disminución de la cifra de leucocitos (poco frecuente).

Bioquímica

clínica:

disminución

fosfatos,

aumento

fosfatasa

alcalina,

aumento de los triglicéridos, aumento de la AST (frecuentes); aumento del colesterol,

aumento de la ALT, disminución del potasio y aumento de la glucemia en ayunas (poco

frecuentes).

Descripción de algunas de las reacciones adversas medicamentosas

En los estudios clínicos y las notificaciones espontáneas recibidas desde la comercialización

del medicamento, el everolimus se ha asociado a casos graves de reactivación de la

hepatitis B, algunos de ellos mortales. Cabe prever que se produzca una reactivación de las

infecciones durante los períodos de inmunodepresión (véase el apartado A

DVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES

En los estudios clínicos y las notificaciones espontáneas recibidas desde la comercialización

del medicamento, el everolimus se ha asociado a casos de insuficiencia renal (algunos con

desenlace mortal) y proteinuria. Se recomienda vigilar la función renal (véase el apartado

DVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

En los estudios clínicos y las notificaciones espontáneas recibidas desde la comercialización

medicamento,

everolimus

asociado

casos

amenorrea

(incluida

amenorrea secundaria).

En los estudios clínicos y las notificaciones espontáneas recibidas desde la comercialización

del medicamento, el everolimus se ha asociado a casos de neumonía por Pneumocystis

jirovecii, algunos de los cuales han resultado mortales (véase el apartado A

DVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES

En los estudios clínicos y las notificaciones espontáneas recibidas desde la comercialización

del medicamento se han descrito casos de angioedema, con o sin administración simultánea

de un IECA (véase el apartado A

DVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Poblaciones especiales

Población pediátrica

El uso pediátrico de Afinitor en comprimidos y Afinitor en comprimidos dispersables está

recomendado para pacientes con CET asociado a un ASCG que no requieran tratamiento

quirúrgico inmediato. No se han confirmado la seguridad ni la eficacia de Afinitor en

comprimidos

Afinitor

comprimidos

dispersables

pacientes

pediátricos

angiomiolipoma renal y CET en ausencia de ASCG ni en pacientes pediátricos con cáncer.

La seguridad de Afinitor en pacientes pediátricos con ASCG se demostró en dos estudios

clínicos.

En los estudios EXIST-1 y CRAD001C2485, las características generales, el tipo y la

frecuencia de las RAM fueron similares en los diversos grupos etarios evaluados.

Los resultados de los estudios clínicos no mostraron ningún efecto de Afinitor sobre el

crecimiento ni el desarrollo puberal.

La depuración del everolimus, normalizada en función de la superficie corporal, fue mayor

pacientes

pediátricos

adultos

ASCG

(véase

apartado

ARMACOLOGÍA CLÍNICA

). La dosis inicial recomendada y el posterior requisito de llevar a

cabo determinaciones de las concentraciones sanguíneas de everolimus para alcanzar y

mantener unas concentraciones mínimas situadas entre 3 y 15 ng/ml son iguales para los

pacientes adultos y pediátricos con ASCG (véase el apartado P

OSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Población geriátrica

En la base de datos de seguridad agrupados correspondiente a los estudios oncológicos, el

37% de los pacientes tratados con Afinitor tenían más de 65 años.

El porcentaje de pacientes oncológicos que presentaron una RAM que obligó a suspender

definitivamente el tratamiento con Afinitor fue mayor entre los pacientes mayores de 65 años

(20% frente al 13%). Las RAM más frecuentes (≥ 1/100) que obligaron a suspender

definitivamente el tratamientofueron la neumonitis (incluida la neumopatía intersticial), la

estomatitis, el cansancio y la disnea.

Posología y modo de administración.

Afinitor se presenta en dos formas farmacéuticas: comprimidos y comprimidos dispersables.

Afinitor en comprimidos puede utilizarse en todas las indicaciones autorizadas.

Afinitor en comprimidos y Afinitor en comprimidos dispersables pueden utilizarse en el

tratamiento de pacientes con CET asociado a un ASCG, junto con una vigilancia de las

concentraciones sanguíneas de everolimus (véanse los apartados «Determinación de las

concentraciones sanguíneas de everolimus en los pacientes con CET asociado a un ASCG»

ARMACOLOGÍA CLÍNICA

El tratamiento con Afinitor debe ser instaurado por un médico experimentado en el uso de

tratamientos antineoplásicos o en el tratamiento de pacientes con complejo de esclerosis

tuberosa (CET).

tratamiento debe

continuar

mientras se observen

beneficios clínicos y

ocurran

reacciones adversas inaceptables.

Población destinataria general

Posología en pacientes con cáncer de mama avanzado con positividad de receptores

hormonales, tumores neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal, pulmonar o

pancreático, carcinoma de células renales avanzado o CET asociado a un angiomiolipoma

renal

La dosis recomendada de Afinitor en comprimidos es de 10 mg una vez al día (véase el

apartado M

ODO DE ADMINISTRACIÓN

Posología en pacientes con CET asociado a un ASCG:

La posología se individualiza en función de la superficie corporal (SC, en m

) utilizando la

fórmula de Dubois, en la que el peso (P) se expresa en kilogramos y la estatura (E), en

centímetros:

SC = (P

0,425

× E

0,725

) × 0,007184

La dosis diaria inicial de Afinitor recomendada para el tratamiento de pacientes con CET

asociado a un ASCG es de 4,5 mg/m

, redondeada a la dosis farmacéutica más próxima de

Afinitor en comprimidos o Afinitor en comprimidos dispersables. Se pueden combinar

distintas dosis farmacéuticas de Afinitor en comprimidos para obtener la dosis deseada.

Asimismo, se pueden combinar distintas dosis farmacéuticas de Afinitor en comprimidos

dispersables para obtener la dosis deseada. Sin embargo, no se deben combinar las dos

formas farmacéuticas para obtener la dosis deseada.

En los pacientes en tratamiento por CET asociado a un ASCG es preciso determinar las

concentraciones sanguíneas de everolimus (véase el apartado «Determinación de las

concentraciones sanguíneas de everolimus en pacientes con CET asociado a un ASCG»).

Deberán evaluarse las concentraciones mínimas de everolimus en sangre unas 2 semanas

después de iniciar el tratamiento. La dosis debe ajustarse de modo que las concentraciones

mínimas estén situadas entre 3 y 15 ng/ml.

Se evaluará el volumen del ASCG unos tres meses después de iniciar el tratamiento con

Afinitor y se ajustará ulteriormente la dosis en función de las variaciones del volumen

tumoral, la concentración mínima correspondiente y la tolerabilidad (véase el apartado

ARMACOLOGÍA CLÍNICA

Una vez alcanzada una dosis estable, se vigilarán las concentraciones mínimas cada 3 a 6

meses en los pacientes que presenten variaciones de la superficie corporal o cada 6 a 12

meses en aquellos cuya superficie corporal permanezca estable durante el tratamiento.

Modificaciones posológicas

El tratamiento de las reacciones adversas medicamentosas (RAM) severas o intolerables

puede exigir la interrupción temporal (con o sin la reducción de la dosis) o la suspensión

definitiva del tratamiento con Afinitor. Si se precisa reducirla, la dosis diaria propuesta es

aproximadamente un 50% menor que la que se venía administrando. En el caso de

reducciones

dosis

debajo

menor

dosis

farmacéutica

disponible

comprimidos, debe estudiarse la posibilidad de administrar el medicamento en días alternos.

En la Tabla 1 se resumen las recomendaciones relativas a la reducción de la dosis y a la

suspensión transitoria o definitiva de la administración de Afinitor ante la aparición de RAM.

También se ofrecen en su caso recomendaciones de actuación generales. Debe ser el juicio

clínico del médico responsable, basado en la evaluación individual de la relación beneficio-

riesgo, el que guíe el plan de actuación en cada paciente.

Tabla 1

Ajuste posológico de Afinitor y recomendaciones en caso de reacciones

adversas medicamentosas

Reacción

adversa

Severidad

1

Ajuste posológico de Afinitor

2

y recomendaciones

terapéuticas

Neumonitis no

infecciosa

Grado 1

Asintomática

, solo signos

radiológicos

No es preciso ajustar la dosis.

Instaurar las medidas de vigilancia pertinentes.

Grado 2

Sintomática,

no interfiere

en las AVD

Estudiar la posibilidad de interrumpir el tratamiento,

descartar

infección

considerar

posible

tratamiento

corticoesteroides

hasta

síntomas sean de grado ≤1.

Reanudar la administración de Afinitor en dosis más

bajas.

Si el paciente no se recupera en 4 semanas, suspender

definitivamente el tratamiento.

Grado 3

Sintomática,i

nterfiere en

las AVD

Necesidad

oxigenotera

Suspender la administración de Afinitor hasta que los

síntomas sean de grado ≤ 1. Descartar una infección y

considerar

posible

tratamiento

corticoesteroides.

Plantearse reanudar la administración de Afinitor en

dosis más bajas.

Si reaparece una reacción de grado 3, estudiar la

posibilidad de suspender definitivamente el tratamiento.

Grado 4

Con riesgo

para la vida,

necesidad

ventilación

asistida

Suspender la administración de Afinitor, descartar una

infección

considerar

posible

tratamiento

corticoesteroides.

Reacción

adversa

Severidad

1

Ajuste posológico de Afinitor

2

y recomendaciones

terapéuticas

Estomatitis

Grado 1

Síntomas

mínimos,

dieta normal

No es preciso ajustar la dosis.

Tratar con un colutorio que no contenga alcohol etílico

o enjuagues de agua con sal (al 0,9%) varias veces al

día.

Grado 2

Paciente

sintomático

pero capaz

de comer y

deglutir una

dieta

modificada

Interrumpir

transitoriamente

administración

Afinitor hasta que la reacción sea de grado

Reanudar la administración de Afinitor con la misma

dosis.

vuelve

aparecer

estomatitis

grado 2,

interrumpir

administración

hasta

grado

1. Reanudar la administración de Afinitor en

dosis más bajas.

Tratar la estomatitis con analgésicos o anestésicos

bucales tópicos (como benzocaína, aminobenzoato de

butilo,

clorhidrato

tetracaína,

mentol

fenol),

combinados o no con corticoesteroides tópicos (como

la triamcinolona en pasta oral)

Grado 3

Paciente

sintomático

incapaz de

comer e

hidratarse

suficienteme

nte por vía

oral

Interrumpir

transitoriamente

administración

Afinitor hasta que la reacción sea de grado

Reanudar la administración de Afinitor en dosis más

bajas.

Tratar la estomatitis con analgésicos o anestésicos

bucales tópicos (como benzocaína, aminobenzoato de

butilo,

clorhidrato

tetracaína,

mentol

fenol),

combinados o no con corticoesteroides tópicos (como

la triamcinolona en pasta oral)

Grado 4

Síntomas

asociados

consecuenci

potencialme

nte mortales

Suspender definitivamente la administración de Afinitor

y dispensar el tratamiento médico adecuado.

Otras

reacciones

adversas no

hemáticas

(excluidas las

reacciones

adversas

metabólicas)

Grado 1

Si la toxicidad es tolerable, no es preciso ajustar la

dosis.

Instaurar el tratamiento médico adecuado y supervisar

al paciente.

Grado 2

Si la toxicidad es tolerable, no es preciso ajustar la

dosis.

Instaurar el tratamiento médico adecuado y supervisar

al paciente.

toxicidad

vuelve

intolerable,

interrumpir

transitoriamente la administración de Afinitor hasta que

reacción

grado

Reanudar

Reacción

adversa

Severidad

1

Ajuste posológico de Afinitor

2

y recomendaciones

terapéuticas

administración de Afinitor con la misma dosis.

Si reaparece una reacción de grado 2, interrumpir la

administración de Afinitor hasta que vuelva a ser de

grado

1. Reanudar la administración de Afinitor en

dosis más bajas.

Grado 3

Interrumpir

transitoriamente

administración

Afinitor hasta que la reacción sea de grado

Instaurar el tratamiento médico adecuado y supervisar

al paciente.

Plantearse reanudar la administración de Afinitor en

dosis más bajas.

Si reaparece una reacción de grado 3, estudiar la

posibilidad de suspender definitivamente el tratamiento.

Grado 4

Suspender definitivamente la administración de Afinitor

y dispensar el tratamiento médico adecuado.

Reacciones

adversas

metabólicas

(p. ej.,

hiperglucemia,

dislipidemia)

Grado 1

No es preciso ajustar la dosis.

Instaurar el tratamiento médico adecuado y supervisar

al paciente.

Grado 2

No es preciso ajustar la dosis.

Instaurar el tratamiento médico adecuado y supervisar

al paciente.

Grado 3

Interrumpir

transitoriamente

administración

Afinitor.

Reanudar la administración de Afinitor en dosis más

bajas.

Instaurar el tratamiento médico adecuado y supervisar

al paciente.

Grado 4

Suspender definitivamente la administración de Afinitor

y dispensar el tratamiento médico adecuado.

Descripción del grado de severidad: 1 = síntomas leves; 2 = síntomas moderados;

3 = síntomas severos; 4 = síntomas potencialmente mortales.

Si es preciso disminuir la dosis, se propone una reducción aproximada del 50%

respecto a la dosis administrada hasta el momento.

AVD: Actividades de la vida diaria

Evítese el uso de productos que contengan alcohol etílico, peróxido de hidrógeno, yodo

o derivados del tomillo para tratar la estomatitis, ya que pueden agravar las úlceras

bucales.

Inhibidores moderados del CYP3A4 o de la PgP

Se debe tener cautela a la hora de administrar Afinitor con inhibidores moderados del

CYP3A4 o de la PgP. Si es necesario coadministrar un inhibidor moderado del CYP3A4 o de

la PgP, debe reducirse la dosis diaria de Afinitor en un 50% aproximadamente. Puede

resultar necesario reducir aún más la dosis para mitigar las reacciones adversas. Cuando

haya que reducir la dosis por debajo de la menor dosis farmacéutica disponible, se debe

estudiar la posibilidad de administrar el medicamento en días alternos (véanse los apartados

DVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

NTERACCIONES

Cáncer

mama

avanzado

positividad

receptores

hormonales,

tumores

neuroendocrinos

avanzados

origen

gastrointestinal,

pulmonar

pancreático,

carcinoma de células renales avanzado y CET asociado a un angiomiolipoma renal: Si

se deja de administrar el inhibidor moderado del CYP3A4 o de la PgP, conviene

plantearse un período de depuración de al menos 2 a 3 días (plazo medio para la

mayoría de los inhibidores moderados más utilizados) antes de aumentar la dosis de

Afinitor. Transcurrido dicho plazo se debe volver a la dosis de Afinitor administrada antes

de iniciar la administración del inhibidor moderado del CYP3A4 o de la PgP (véanse el

apartado A

DVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

y el apartado I

NTERACCIONES

asociado

astrocitoma

subependimario

células

gigantes:

deben

determinar las concentraciones mínimas de everolimus unas dos semanas después de

la adición de un inhibidor moderado del CYP3A4 o de la PgP. Si se deja de administrar

el inhibidor, se debe volver a la dosis de Afinitor que se estaba utilizando antes de

comenzar a administrar el inhibidor y determinar la concentración mínima de everolimus

unas 2 semanas después (véanse los apartados «Determinación de las concentraciones

sanguíneas de everolimus en pacientes con CET asociado a un ASCG», A

DVERTENCIAS

Y PRECAUCIONES

NTERACCIONES

Inductores potentes del CYP3A4

Se debe evitar el uso simultáneo de inductores potentes del CYP3A4.

Cáncer

mama

avanzado

positividad

receptores

hormonales,

tumores

neuroendocrinos

avanzados

origen

gastrointestinal,

pulmonar

pancreático,

carcinoma de células renales avanzado y CET asociado a un angiomiolipoma renal: Si

es preciso administrar simultáneamente un inductor potente del CYP3A4, estudie la

posibilidad

duplicar

dosis

diaria

Afinitor

(basándose

datos

farmacocinéticos) aplicando incrementos de 5 mg o menos. Previsiblemente, esta dosis

de Afinitor hará que la AUC permanezca dentro del intervalo de valores que se observan

cuando no se administran inductores. No obstante, no existen datos clínicos para este

ajuste posológico en pacientes tratados con inductores potentes del CYP3A4. Si se deja

de administrar el inductor potente, conviene plantearse un período de depuración de al

menos 3 a 5 días (plazo razonable para lograr una desinducción significativa de la

enzima), antes de volver a la dosis de Afinitor que se estaba utilizando con anterioridad a

la instauración del inductor potente del CYP3A4 (véanse los apartados A

DVERTENCIAS Y

PRECAUCIONES

NTERACCIONES

CET asociado a un astrocitoma subependimario de células gigantes: Los pacientes que

reciban simultáneamente inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina,

fenobarbital o fenitoína, sendos antiepilépticos inductores de enzimas) pueden necesitar

dosis

mayor

Afinitor

para

lograr

concentraciones

mínimas

entre

15 ng/ml.Debe duplicarse la dosis diaria de Afinitor y evaluarse la tolerabilidad. Se

determinará la concentración mínima de everolimus dos semanas después de duplicar la

dosis

ajustará

nuevo

dosis,

resulta

necesario,

para

mantener

concentración mínima entre 3 y 15 ng/ml. Si se deja de administrar el inductor potente

del CYP3A4, se debe volver a la dosis de Afinitor utilizada antes del inicio de la

administración de dicho inductor y determinar de nuevo la concentración mínima de

everolimus unas dos semanas después (véanse los apartados «Determinación de las

concentraciones

sanguíneas

everolimus

pacientes

asociado

ASCG», A

DVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

NTERACCIONES

Poblaciones especiales.

Población pediátrica

No se recomienda el uso de Afinitor en pacientes pediátricos con cáncer.

No se recomienda el uso de Afinitor en pacientes pediátricos con CET asociado a un

angiomiolipoma renal en ausencia de un ASCG.

No se ha estudiado el efecto de Afinitor en pacientes pediátricos menores de 1 año con

CET asociado a un ASCG.

Las recomendaciones posológicas en pacientes pediátricos con CET asociado a un

ASCG coinciden con las de la población adulta correspondiente, salvo en el caso de

pacientes con disfunción hepática. No se recomienda el uso de Afinitor en los pacientes

menores de 18 años con CET asociado a un ASCG y disfunción hepática.

Pacientes geriátricos (de 65 años o mayores)

No es necesario ajustar la dosis (véase el apartado F

ARMACOLOGÍA CLÍNICA

Disfunción renal

No es necesario ajustar la dosis (véase el apartado F

ARMACOLOGÍA CLÍNICA

Disfunción hepática

Cáncer

mama

avanzado

positividad

receptores

hormonales,

tumores

neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal, pulmonar o pancreático, carcinoma

de células renales avanzado y CET asociado a un angiomiolipoma renal:

Disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh): la dosis recomendada es de 7,5 mg al

día.

Disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh): la dosis recomendada es de

5 mg al día; si no se tolera bien, puede reducirse a 2,5 mg.

Disfunción hepática severa (clase C de Child-Pugh): no se recomienda. En caso de que

el beneficio deseado justifique los riesgos, no debe sobrepasarse la dosis máxima diaria

de 2,5 mg.

Deberá ajustarse la dosis si el estado funcional hepático del paciente (es decir, la clase de

Child-Pugh) cambia durante el tratamiento.

CET asociado a un astrocitoma subependimario de células gigantes:

Pacientes mayores de 18 años

Disfunción

hepática

leve

(clase

Child-Pugh):

dosis

calculada

basándose en la SC (redondeada a la dosis farmacéutica más próxima).

Disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh): el 25% de la dosis calculada

basándose en la SC (redondeada a la dosis farmacéutica más próxima).

Disfunción hepática severa (clase C de Child-Pugh): no se recomienda.

deben

determinar

concentraciones

mínimas

everolimus

sangre

aproximadamente

semanas

después

comenzar

tratamiento

después

cualquier variación del estado funcional hepático del paciente (clase de Child-Pugh). Es

preciso ir ajustando la dosis para conseguir concentraciones mínimas de entre 3 y 15 ng/ml

(véase el apartado «Determinación de las concentraciones sanguíneas de everolimus en

pacientes con CET asociado a un ASCG»). Deberá ajustarse la dosis si el estado funcional

hepático del paciente (es decir, la clase de Child-Pugh) cambia durante el tratamiento.

Pacientes menores de 18 años

No se recomienda el uso de Afinitor en los pacientes menores de 18 años con CET

asociado a un ASCG y disfunción hepática.

Determinación de las concentraciones sanguíneas de everolimus en pacientes con

CET asociado a un ASCG

Es preciso determinar las concentraciones sanguíneas de everolimus en los pacientes

tratados por CET asociado a un ASCG utilizando un método bioanalítico validado de

cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas (LC-MS). Siempre que sea

posible, dicha determinación se llevará a cabo utilizando el mismo método y el mismo

laboratorio durante todo el tratamiento.

Se medirán las concentraciones mínimas unas dos semanas después de la dosis inicial,

después

cada

cambio

forma

farmacéutica,

después

iniciar

modificar

coadministración de inductores o inhibidores del CYP3A4 o la PgP (véanse los apartados

DVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

e I

NTERACCIONES

), y después de cualquier variación del

estado funcional

hepático

(clase

Child-Pugh)

(véanse

apartados

OSOLOGÍA

ADMINISTRACIÓN

y F

ARMACOLOGÍA CLÍNICA

). Se debe ajustar la dosis con el objetivo de

alcanzar

concentraciones

mínimas

everolimus

entre

15 ng/ml,

según

tolerabilidad (véase el apartado F

ARMACOLOGÍA CLÍNICA

). Con miras a lograr una eficacia

óptima,

tolerabilidad

permite,

puede

aumentar

dosis

para

alcanzar

concentraciones mínimas más altas dentro de ese intervalo.

Modo de administración

Afinitor se debe administrar por vía oral una vez al día, todos los días a la misma hora, ya

seasistemáticamente con alimentos o sistemáticamente sin alimentos.

Afinitor en comprimidos

Los comprimidos se deben tragar enteros con un vaso de agua. No se deben masticar ni

triturar.

En el

caso

los pacientes con

CET asociado a un

ASCG que no

puedan tragar

comprimidos enteros, es posible disgregar los comprimidos de Afinitor en un vaso de agua

(que contenga unos 30 ml) removiendo suavemente hasta que se hayan disgregado por

completo (aproximadamente 7 minutos) e inmediatamente después beber todo el contenido

del vaso. Se debe enjuagar el vaso con un volumen igual de agua y beber todo el líquido

que queda en el vaso para garantizar la administración de la dosis completa (véase el

apartado F

ARMACOLOGÍA CLÍNICA

Afinitor en comprimidos dispersables

Los comprimidos dispersables deben tomarse únicamente como suspensión y no tragarse

enteros, masticarse ni triturarse. La suspensión puede prepararse en una jeringa para uso

oral o en un vaso pequeño. Es importante asegurarse de que se administra la dosis

completa.

Administre la suspensión

inmediatamente después de

prepararla.

Deséchela si

administra en un plazo máximo de 60 minutos desde su preparación. Utilice únicamente

agua para preparar la suspensión.

apartado

NSTRUCCIONES

MANIPULACIÓN

ofrecen

instrucciones

completas e ilustradas para la administración de los comprimidos dispersables.

Administración mediante una jeringa para uso oral:

Introduzca la dosis indicada de Afinitor en comprimidos dispersables en una jeringa de

10 ml. No supere un total de 10 mg por jeringa. Si se necesita una dosis más alta,

prepare una jeringa suplementaria. No fragmente ni triture los comprimidos.

Introduzca unos 5 ml de agua y 4 ml de aire en la jeringa.

Deje la jeringa llena en un recipiente (con la punta dirigida hacia arriba) durante 3

minutos hasta que los comprimidos dispersables de Afinitor queden en suspensión.

Invierta

suavidad

jeringa

veces

inmediatamente

antes

administrar

contenido.

administrada

suspensión

preparada,

introduzca

misma

jeringa

aproximadamente 5 ml de agua y 4 ml de aire y mueva en círculos el contenido para

suspender las partículas residuales. Administre todo el contenido de la jeringa.

Administración con un vaso pequeño:

Introduzca la dosis

indicada de

Afinitor

comprimidos

dispersables

vaso

pequeño (con un volumen máximo de 100 ml) que contenga unos 25 ml de agua. No

supere un total de 10 mg de Afinitor en comprimidos dispersables por vaso. Si se

necesita una dosis más alta, prepare un vaso suplementario. No fragmente ni triture los

comprimidos.

Espere 3 minutos para dar tiempo a que se forme la suspensión.

Remueva suavemente el contenido con una cuchara inmediatamente antes de beberlo.

Una vez administrada la suspensión preparada, añada 25 ml de agua y remueva con la

misma

cuchara

para

volver

suspender

partículas

restantes.

Administre

todo

contenido del vaso.

Cambio de una forma farmacéutica a otra:

formas

farmacéuticas

(Afinitor

comprimidos

Afinitor

comprimidos

dispersables) no son intercambiables. No deben combinarse ambas formas farmacéuticas

para obtener la dosis deseada, sino que debe usarse siempre una o la otra.

Cuando se cambie de una forma farmacéutica a otra, se ajustará la dosis redondeándola a

la dosis farmacéutica más próxima (en miligramos) de la nueva formulación y se determinará

la concentración mínima de everolimus unas dos semanas después (véase el apartado

«Determinación de las concentraciones sanguíneas de everolimus en pacientes con CET

asociado a un ASCG»).

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

Se debe evitar la administración de Afinitor con inhibidores potentes del CYP3A4 o de la

glicoproteína P (PgP) (véase el apartado I

NTERACCIONES

Se debe tener cautela a la hora de administrar Afinitor con inhibidores moderados del

CYP3A4 o de la PgP. Si fuera preciso administrar Afinitor con un inhibidor moderado del

CYP3A4 o de la PgP, se supervisará estrechamente al paciente por si se producen efectos

adversos y, en caso necesario, se reducirá la dosis de Afinitor.

Se debe evitar la administración de Afinitor con inductores potentes del CYP3A4 o de la PgP

(véase el apartado I

NTERACCIONES

). Si debe administrarse Afinitor junto con un inductor

potente del CYP3A4 o de la PgP, deberá vigilarse estrechamente la respuesta clínica del

paciente. Se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis de Afinitor si este se

administra con inductores potentes del CYP3A4 o de la PgP al no ser posible recurrir a un

tratamiento alternativo.

Se debe tener cuidado a la hora de administrar Afinitor con sustratos del CYP3A4 orales de

margen terapéutico reducido, pues cabe la posibilidad de que se produzcan interacciones

farmacológicas.Si Afinitor se administra con dichos sustratos, es necesario observar al

paciente por si se manifiestan los efectos adversos descritos en el prospecto del sustrato en

cuestión (véase el apartado I

NTERACCIONES

Disfunción hepática

Se ha observado una mayor exposición al everolimus en pacientes con disfunción hepática

leve (clase A de Child-Pugh), moderada (clase B de Child-Pugh) o severa (clase C de Child-

Pugh).

En caso de disfunción hepática severa (grado C de Child-Pugh), no se recomienda el uso de

Afinitor para el tratamiento del cáncer de mama avanzado con positividad de receptores

hormonales, los tumores neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal, pulmonar o

pancreático,

carcinoma

avanzado

células

renales

asociado

angiomiolipoma

renal,

salvo

posible

beneficio

justifique

riesgo

(véanse

apartados P

OSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

ARMACOLOGÍACLÍNICA

No se recomienda tratar con Afinitor a pacientes menores de 18 años con CET asociado a

un ASCG que presenten disfunción hepática (grados A, B o C de Child-Pugh), ni tampoco a

pacientes mayores de 18 años con disfunción hepática severa (grado C de Child-Pugh)

(véanse los apartados P

OSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

ARMACOLOGÍACLÍNICA

Vacunas

Durante el tratamiento con Afinitor se ha de evitar la administración de vacunas elaboradas

con microorganismos vivos y el contacto estrecho con personas que hayan recibido tales

vacunas (véase el apartado I

NTERACCIONES

). En el caso de los pacientes pediátricos con

ASCG que no requieran tratamiento inmediato, antes de comenzar el tratamiento se

administrarán

todas

vacunas

virus

vivos

recomendadas

calendario

vacunación infantil de conformidad con las normas terapéuticas vigentes.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

El everolimus es un sustrato del CYP3A4 y también un sustrato e inhibidor moderado de la

glucoproteína P (PgP), una bomba de expulsión de fármacos. Por consiguiente, la absorción

y posterior eliminación del everolimus puede verse influida por fármacos que afecten al

CYP3A4, a la glucoproteína P o a ambos.

In vitro, el everolimus es un inhibidor competitivo del CYP3A4 y un inhibidor mixto del

CYP2D6.

Sustancias que pueden aumentar la concentración sanguínea de everolimus

Las sustancias que inhiben la actividad del CYP3A4, y que por consiguiente reducen el

metabolismo

everolimus,

pueden

aumentar

concentraciones

sanguíneas

everolimus.

Los inhibidores de la PgP, que pueden reducir la expulsión del everolimus de las células

intestinales, pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de everolimus.

Se debe evitar la administración simultánea de Afinitor con inhibidores potentes del CYP3A4

(como

ketoconazol,

itraconazol,

ritonavir,

claritromicina

telitromicina, entre otros).

Se apreció un significativo aumento de la exposición al everolimus (la C

máx

y la AUC fueron

3,9 y 15,0 veces mayores, respectivamente) en voluntarios sanos que habían recibido

everolimus junto con ketoconazol (un inhibidor potente del CYP3A4 y la PgP).

El tratamiento simultáneo con inhibidores moderados del CYP3A4 (como la eritromicina, el

verapamilo, la ciclosporina, el fluconazol, el diltiazem, el amprenavir, el fosamprenavir o el

aprepitant, entre otros) e inhibidores de la PgP exige cautela.Es necesario disminuir la dosis

de Afinitor si se administra junto con inhibidores moderados del CYP3A4 o de la PgP

(véanse los apartados P

OSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

DVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Se observó un aumento de la exposición al everolimus en voluntarios sanos que recibieron

everolimus junto con:

eritromicina (inhibidor moderado del CYP3A4 e inhibidor de la PgP; la C

máx

fue 2,0 veces

mayor y la AUC, 4,4 veces mayor).

verapamilo (inhibidor moderado del CYP3A4 e inhibidor de la PgP; la C

máx

fue 2,3 veces

mayor y la AUC, 3,5 veces mayor).

ciclosporina (sustrato del CYP3A4 e inhibidor de la PgP; la C

máx

fue 1,8 veces mayor y la

AUC, 2,7 veces mayor).

Durante el tratamiento con Afinitor no se deben consumir pomelos (toronjas), jugo de

pomelo, carambolas, naranjas amargas ni otros alimentos que puedan alterar la actividad de

la PgP y del citocromo P450.

No se apreciaron diferencias en la C

mín

del everolimus después de un tratamiento con la

dosis diaria de 10 mg o 5 mg en presencia o ausencia de sustratos del CYP3A4 o de la PgP.

La coadministración de inhibidores débiles del CYP3A4, con o sin inhibidores de la PgP, no

produjo efectos evidentes en la C

mín

del everolimus después de un tratamiento con la dosis

diaria de 10 mg o 5 mg.

Sustancias que pueden reducir la concentración sanguínea de everolimus

Las sustancias inductoras del CYP3A4 o de la PgP pueden reducir las concentraciones

sanguíneas de everolimus mediante un aumento del metabolismo de este o de su expulsión

de las células intestinales.

Se debe evitar la administración simultánea de Afinitor con inductores potentes del CYP3A4

o de la PgP. Si debe administrarse Afinitor junto con un inductor potente del CYP3A4 o de la

PgP (como la rifampicina o la rifabutina) puede resultar necesario ajustar la dosis de Afinitor

(véanse los apartados P

OSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

DVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

La administración previa a voluntarios sanos de múltiples dosis de rifampicina (inductor

potente del CYP3A4 y de la PgP), en concreto, 600 mg diarios durante 8 días, seguidas de

una dosis única de everolimus por vía oral, casi triplicó la depuración de esta y redujo la C

máx

en un 58% y la AUC en un 63%.

Entre los inductores potentes del CYP3A4, de la PgP o de ambos que pueden aumentar el

metabolismo del everolimus y reducir sus concentraciones sanguíneas figuran también la

hierba de San Juan (Hypericum perforatum), anticonvulsivos como la carbamazepina, el

fenobarbital o la fenitoína y antirretrovíricos como el efavirenz y la nevirapina.

Sustancias cuya concentración plasmática puede verse alterada por el everolimus

Los estudios en voluntarios sanos indican que no existen interacciones farmacocinéticas

clínicamente significativas entre Afinitor y dos inhibidores de la HMG-CoA reductasa: la

atorvastatina (un sustrato del CYP3A4) y la pravastatina (que no es sustrato del CYP3A4), y

los análisis de farmacocinética poblacional tampoco arrojaron indicios de que la simvastatina

(un sustrato del CYP3A4) afecte a la depuración de Afinitor.

In vitro, el everolimus es un inhibidor competitivo del metabolismo de la ciclosporina (un

sustrato del CYP3A4) y un inhibidor mixto del dextrometorfano (un sustrato del CYP2D6).

Tras la administración de una dosis oral de 10 mg al día o 70 mg a la semana, la C

máx

media

de everolimus en el estado estacionario es entre 12 y 36 veces menor que la K

de la

inhibición in vitro o inferior. Por consiguiente, no se considera probable que el everolimus

afecte al metabolismo de los sustratos del CYP3A4 y el CYP2D6.

Un estudio en voluntarios sanos demostró que la administración simultánea de una dosis

oral de midazolam (sustrato del CYP3A4) con everolimus aumentaba la C

máx

y la AUC

del midazolam en un 25% y un 30%, respectivamente, pero ni el cociente metabólico de

(cociente entre la AUC del metabolito 1-hidroximidazolam y la AUC del midazolam)

ni la semivida (t

) terminal del midazolam se vieron afectados. Esto sugiere que la mayor

exposición al midazolam se debe a los efectos que el everolimus ejerce en el sistema

gastrointestinal cuando ambos fármacos se toman al mismo tiempo. Por consiguiente, el

everolimus puede afectar a la biodisponibilidad de los fármacos coadministrados por vía oral

que son sustratos del CYP3A4, pero no es probable que afecte a la exposición a otros

fármacos que, siendo sustratos del CYP3A4, se administren por vías distintas de la oral,

como la intravenosa, subcutánea o transdérmica (véase el apartado

DVERTENCIAS

PRECAUCIONES

La coadministración de everolimus y de octreotida de absorción lenta aumenta la C

mín

de la

octreotida

cociente

medias

geométricas

(everolimus/placebo)

1,47

(IC del 90%: 1,32 – 1,64), que es improbable que afecte de forma clínicamente significativa

a la eficacia del everolimus en los pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados.

La coadministración de everolimus y exemestano aumentó la C

mín

y la C

del exemestano

en un 45% y un 71%, respectivamente. Sin embargo, las concentraciones correspondientes

de estradiol en el estado estacionario (a las 4 semanas) no diferían entre ambos grupos

terapéuticos.

observó

aumento

eventos

adversos

relacionados

exemestano en las pacientes con cáncer de mama avanzado y positividad de receptores

hormonales que recibieron esta asociación de fármacos. No es probable que el aumento de

la concentración de exemestano repercuta en la eficacia o la seguridad.

Vacunas

Los inmunodepresores pueden alterar las respuestas a las vacunas, por lo que estas

pueden ser menos eficaces si se administran durante el tratamiento con Afinitor. Durante el

tratamiento con Afinitor debe evitarse el uso de vacunas elaboradas con microorganismos

vivos (véase el apartado A

DVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

). Algunos ejemplos de ese tipo de

vacunas son la antigripal intranasal, la antisarampionosa, la antiparotidítica, la antirrubeólica,

la antipoliomielítica oral, la BCG (antituberculosa), la antiamarílica, la antivaricélica y la

antitifoidea elaborada con la cepa TY21a de S. typhi.

Uso en embarazo y lactancia.

Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas

Debe aconsejarse a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que utilicen un

método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento con Afinitor y en las 8 semanas

siguientes a la finalización del tratamiento.

Fecundidad

No se sabe si el everolimus puede causar esterilidad en pacientes de ambos sexos. Sin

embargo,

observado

irregularidades menstruales,

amenorrea

secundaria

desequilibrio entre la lutropina u hormona luteinizante (LH) y la folitropina u hormona

foliculoestimulante (FSH) asociado.

Los datos preclínicos sugieren que el tratamiento con Afinitor puede reducir la fecundidad

masculina y femenina (véase el apartado D

ATOS SOBRE TOXICIDAD PRECLÍNICA

Embarazo

No se dispone de datos suficientes sobre el uso de Afinitor en mujeres embarazadas. Los

estudios

animales

mostrado

efectos

tóxicos

reproducción,

entre

ellos

embriotoxicidad y fetotoxicidad . Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.

Afinitor no debe administrarse a mujeres embarazadas salvo que los posibles beneficios

justifiquen el riesgo para el feto. No se debe prohibir a los varones que estén tomando

Afinitor que traten de tener descendencia.

Lactancia

No se sabe si el everolimus se elimina en la leche humana. Sin embargo, en los estudios

con animales, tanto el everolimus como sus metabolitos pasaban fácilmente a la leche

materna

ratas.

consiguiente,

mujeres

tomen

Afinitor

deben

amamantar.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

En caso de conducir vehículos o maquinarias debe ser con precaución teniendo en cuenta

las reacciones adversas como cefaleas mareos, no se han realizado estudios sobre los

efectos del everolimus sobre la capacidad para conducir o manejar maquinarias.

Sobredosis

En los estudios con animales, el potencial de toxicidad aguda del everolimus fue bajo. No se

observaron ni letalidad ni toxicidad severa en las ratas o ratones que recibieron dosis orales

únicas de 2000 mg/kg (ensayo límite).

Son muy escasos los casos de sobredosis notificados en los seres humanos. Se han

administrado dosis únicas de hasta 70 mg con una tolerabilidad aguda aceptable.

En caso de sobredosis deben instaurarse medidas complementarias generales de apoyo.

Propiedades farmacodinámicas.

Modo de acción

El everolimus es un inhibidor de la transducción de señales que actúa sobre mTOR (blanco

de la rapamicina en los mamíferos) o, más concretamente, sobre mTORC1 (complejo 1 del

blanco de la rapamicina en los mamíferos). mTOR es una serina/treonina-cinasa clave que

desempeña una función esencial en la regulación del desarrollo, la proliferación y la

supervivencia celular. La regulación de la transducción de señales a través de mTORC1 es

compleja, pues está modulada por mitógenos y factores de crecimiento y porla disponibilidad

de energía y de nutrientes. mTORC1 es un regulador esencial de la síntesis general de

proteínas en las últimas etapas de la vía de PI3K/AKT, cuya regulación presenta trastornos

en la mayoría de las neoplasias malignas humanas.

En el cáncer de mama, la activación de la vía de mTOR representa un cambio adaptativo

fundamental que impulsa la resistencia a la hormonoterapia. Se activan diversas vías de

transducción de señales para evitar los efectos de dicha terapia.Una de esas vías es la

PI3K/AKT/mTOR, que está activada de forma constitutiva en las células de cáncer de mama

con carencia prolongada de estrógenos y resistencia a los inhibidores de la aromatasa. Los

estudios in vitro muestran que las células de cáncer de mama dependientes de estrógenos y

positivas respecto a HER2 son sensibles a los efectos inhibidores del everolimus, y que la

politerapia con everolimus e inhibidores de la AKT, del HER2 o de la aromatasa potencia

sinérgicamente los efectos antineoplásicos del everolimus. En las células de cáncer de

mama, la resistencia a los inhibidores de la aromatasa debida a la activación de la AKT

puede revertirse mediante la coadministración de everolimus.

Dos de los principales reguladores de la transducción de señales a través de mTORC1 son

los supresores tumorales TSC1 (hamartina, cuyo déficit es la causa de la esclerosis

tuberosa de tipo 1) y TSC2 (tuberina, cuyo déficit es la causa de la esclerosis tuberosa de

tipo 2), que interactúan entre sí y forman un complejo. La pérdida o la inactivación de TSC1

o de TSC2 dan lugar a altas concentraciones de Rheb-GTP, una GTPasa de la familia RAS

que interactúa con el complejo mTORC1 para activarlo. La activación de mTORC1 pone en

marcha una cascada de transducción de señales mediada por cinasas que incluye la

activación de la S6K1. La S6K1, que es un sustrato del complejo 1 de mTOR (mTORC1),

fosforila el dominio de la función activadora 1 del receptor de estrógenos, la cual es

responsable

activación

ligando-independiente

receptor.

síndrome

esclerosis tuberosa —un trastorno genético—, unas mutaciones que inactivan el gen TSC1

o TSC2 provocan la aparición de hamartomas en todo el organismo.

Farmacodinámica

everolimus

inhibidor

selectivo

mTOR

(blanco

rapamicina

mamíferos),que interactúa específicamente con el complejo de transducción de señales

formado por mTOR y Raptor (mTORC1). mTOR es una serina/treonina-cinasa clave en el

sistema de transducción de señales en cascada de PI3K/AKT, cuya regulación presenta

trastornos en la mayoría de las neoplasias malignas humanas. El everolimus ejerce su

actividad a través de la proteína receptora intracelular FKBP12, con la que interactúa con

alta afinidad. El complejo formado por la proteína FKBP12 y el everolimus se une a

mTORC1 e inhibe su capacidad para transducir señales. La transducción de señales a

través de mTORC1 se efectúa por medio de la modulación de la fosforilación de efectores

consecutivos, cuyos componentes mejor caracterizados son los reguladores de la traducción

S6K1 (cinasa 1 de la proteína ribosómica S6) y 4E-BP (proteína de fijación al factor de

iniciación 4E en los eucariontes). La perturbación de la función de S6K1 y de 4E-BP1, como

resultado de la inhibición de mTORC1, interfiere la traducción de los ARNm de proteínas

que son esenciales para la regulación del ciclo celular, la glucólisis y la adaptación a las

condiciones de hipoxia (baja concentración de oxígeno). Ello inhibe el desarrollo del tumor y

la expresión de factores inducibles en condiciones de hipoxia (como los factores de

transcripción HIF-1); la inhibición de tales factores reduce la expresión de otros factores

implicados en la potenciación de los procesos angiógenos tumorales (como el factor de

crecimiento

endotelio vascular,

VEGF).

everolimus es un

inhibidor

potente del

desarrollo y la proliferación de células tumorales, células endoteliales, fibroblastos y miocitos

lisos de los vasos sanguíneos. Se ha observado que reduce la proliferación de células

tumorales, la glucólisis y la angiogénesis en los tumores sólidos in vivo, en consonancia con

papel

regulador

central

cumple

mTORC1,

ofrece

modos

independientes de inhibición del crecimiento tumoral: una actividad directa contra las células

tumorales y una inhibición del estroma tumoral.

En un modelo neuronal murino de la esclerosis tuberosa (CET) en el que el gen TSC1

estaba desactivado en la mayor parte de las neuronas durante el desarrollo cortical, el

everolimus elevó la mediana de la supervivencia de 33 días a más de 100 días, y también

mejoraron

notablemente la conducta,

el fenotipo

aumento de peso.

Se observó

penetración encefálica, acumulación a lo largo del tiempo con el tratamiento repetido y

reducción efectiva de las concentraciones de la proteína ribosómica S6 fosforilada, que es

marcador

consecutivo

mTORC1.

tratamiento

mejoró

anomalías

neurofilamentos, la mielinización y el aumento de tamaño de las células, si bien persistieron

los signos de displasia neuronal y solo se observaron modificaciones moderadas de la

densidad y la longitud de las espinas dendríticas. Los ratones tratados con everolimus

durante 23 días solamente (entre el 7.º y el 30.º día de vida) mostraron una mejora

persistente del fenotipo, con una mediana de supervivencia de 78 días. En resumen, el

everolimus es muy activo en este modelo neuronal de la esclerosis tuberosa, con efectos

beneficiosos atribuibles aparentemente a los efectos sobre la vía de transducción de señales

de mTORC1 y AKT y, en consecuencia, sobre el tamaño celular y la mielinización.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

Absorción

Cuando se administra Afinitor en comprimidos a pacientes con tumores sólidos avanzados,

las concentraciones máximas de everolimus se alcanzan entre 1 y 2 horas después de una

dosis oral de entre 5 y 70 mg administrada en ayunas o con un refrigerio ligero sin grasas.

La C

máx

es proporcional a la dosis cuando se administra una dosis diaria de entre 5 y 10 mg.

Con dosis únicas de 20 mg y superiores, la C

máx

presenta un aumento menor que el

proporcional a la dosis, si bien la AUC se mantiene proporcional a la dosis en el intervalo de

5 a 70 mg.

Efecto de los alimentos

En voluntarios sanos, las comidas ricas en grasas redujeron la exposición sistémica a 10 mg

de Afinitor

comprimidos

(valorada según

la AUC)

la concentración

sanguínea máxima (C

máx

) en un 54%; las comidas que contenían pocas grasas redujeron la

AUC en un 32% y la C

máx

en un 42%.

En voluntarios sanos a los que se administró una sola dosis de 9 mg (3 × 3 mg) de Afinitor

en comprimidos dispersables, las comidas ricas en grasas redujeron la AUC en 11,7% y la

máx

en un 59,8%, mientras que las comidas con pocas grasas redujeron la AUC en un

29,5% y la C

máx

en un 50,2%.Sin embargo, los alimentos no tuvieron ningún efecto aparente

sobre la curva de concentraciones en función del tiempo en la fase posterior a la absorción

horas

después

administración

dosis

cualquiera

esas

formas

farmacéuticas.

Biodisponibilidad relativa de los comprimidos dispersables:

Cuando Afinitor en comprimidos dispersables se administra como suspensión en agua, la

0-∞

es equivalente a la de Afinitor en comprimidos. Las concentraciones mínimas

previstas de everolimus en el estado estacionario tras la administración diaria eran similares

para ambas formas farmacéuticas. Sin embargo, con Afinitor en comprimidos dispersables,

la C

máx

de everolimus era algo más baja (entre un 64% y un 80% de la registrada con Afinitor

en comprimidos).

Distribución

El cociente sangre/plasma del everolimus, que depende de la concentración en el intervalo

de 5 a 5000 ng/ml, varía entre el 17% y el 73%. La cantidad de everolimus confinada al

compartimento plasmático es de alrededor del 20% para las concentraciones sanguíneas

observadas en los pacientes oncológicos que toman Afinitor en dosis de 10 mg/día. La unión

a proteínas plasmáticas es de alrededor del 74% en individuos sanos y en individuos con

disfunción hepática moderada.

En ratas usadas como modelo, el everolimus administrado por vía intravenosa cruzó la

barrera hematoencefálica de forma dependiente de la dosis, pero no proporcional a ella, lo

que sugiere la saturación de una bomba de expulsión en dicha barrera. La penetración

encefálica del everolimus se pudo comprobar asimismo en ratas que habían recibido dosis

orales de everolimus.

Biotransformación y metabolismo

El everolimus es un sustrato del CYP3A4 y de la PgP. Luego de la administración oral, es el

componente circulante principal en la sangre humana. Se han detectado seis metabolitos

importantes del everolimus en la sangre humana: tres metabolitos monohidroxilados, dos

productos con anillos abiertos por hidrólisis y un conjugado fosfatidilcolínico del everolimus.

Estos metabolitos se identificaron también en las especies animales de los estudios de

toxicidad, y su actividad era unas cien veces menor que la del everolimus. Por consiguiente,

se considera que la mayor parte de la actividad farmacológica total del everolimus se debe

al compuesto inalterado.

Eliminación

No se han efectuado estudios de eliminación específicos en pacientes oncológicos, pero se

tienen datos correspondientes a pacientes sometidos a trasplantes. Tras la administración

de una dosis única de everolimus radiomarcado asociado a ciclosporina, el 80% de la

radioactividad se recuperó en las heces y el 5% en la orina. No se detectó el compuesto

inalterado en la orina ni en las heces.

Farmacocinética en el estado estacionario

Tras

administración

Afinitor

comprimidos

pacientes

tumores

sólidos

avanzados, la AUC

0-τ

del estado estacionario fue proporcional a la dosis en el intervalo

posológico de 5 a 10 mg con la pauta diaria. El estado estacionario se alcanzaba en un

máximo de dos semanas. La C

máx

es proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 5

a 10 mg administrados diariamente. El t

máx

se registra de 1 a 2 horas después de la

administración. En el estado estacionario y con una pauta diaria, se observó una correlación

significativa entre la AUC

0-τ

y la concentración mínima anterior a la administración de la

dosis

siguiente.

semivida

eliminación

media

everolimus

horas

aproximadamente.

Pacientes con disfunción hepática

Se evaluaron la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de Afinitor en dos estudios

comparativos en los que se administraron dosis orales únicas de Afinitor en comprimidos a

individuos con disfunción hepática eindividuos con función hepática normal. En un estudio,

la AUC media del everolimus en 8 individuos con insuficiencia hepática moderada (clase B

de Child-Pugh) fue dos veces mayor que en 8 individuos con función hepática normal. En un

segundo estudio llevado a cabo en 34 individuos con diversos grados de disfunción hepática

que se compararon con individuos normales, los individuos con disfunción hepática leve

(clase A de Child-Pugh), moderada (clase B de Child-Pugh) y severa (clase C de Child-

Pugh) presentaron una exposición al fármaco (es decir, una AUC

) 1,6, 3,3 y 3,6 veces

mayor,

respectivamente,

individuos

función

hepática

normal.

simulaciones

farmacocinética

tras

dosis

múltiples

avalan

recomendaciones

posológicas en los individuos con disfunción hepática basadas en la correspondiente clase

de Child-Pugh.

Basándose en un metaanálisis de los dos estudios, se recomienda ajustar la dosis en los

pacientes con disfunción hepática (véanse los apartado A

DVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

OSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

Pacientes con disfunción renal

En un análisis farmacocinético poblacional de 170 pacientes con cáncer avanzado no se

detectó ningún efecto significativo de la depuración de creatinina (25 a 178 ml/min) sobre la

depuración oral de everolimus (CL/F). En pacientes sometidos a un trasplante, la disfunción

renal posterior al trasplante (depuración de creatinina comprendida entre 11 y 107 ml/min)

no afectó a la farmacocinética del everolimus.

Pacientes pediátricos

Afinitor

está

indicado

pacientes

pediátricos

cáncer

(véase

apartado

OSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

) ni en pacientes pediátricos con complejo de esclerosis

tuberosa (CET) asociado a un angiomiolipoma renal en ausencia de un ASCG.

En los pacientes con CET asociado a un ASCG que recibían Afinitor en comprimidos, la

mín

del everolimus era aproximadamente proporcional a la dosis dentro del intervalo

posológico comprendido entre 1,35 mg/m

y 14,4 mg/m

En los pacientes con CET asociado a un ASCG que recibían Afinitor en comprimidos, la

media geométrica de la C

mín

del everolimus normalizada respecto la dosis en mg/m

más baja (en grado estadísticamente significativo) en los pacientes menores de 10 años

y los pacientes con edades comprendidas entre los 10 y los 18 años que en los adultos

(mayores de 18 años), lo que parece indicar que la depuración del everolimus es mayor

en los pacientes más jóvenes.

Pacientes de edad avanzada

En un análisis farmacocinético poblacional de pacientes oncológicos no se detectó ningún

efecto significativo de la edad (entre 27 y 85 años) sobre la depuración oral de everolimus

(CL/F: entre 4,8 y 54,5 litros/hora).

Origen étnico

depuración

oral

everolimus (CL/F)

semejante

los pacientes oncológicos

japoneses y de raza blanca con función hepática similar.

Según un análisis farmacocinético poblacional, la depuración oral (CL/F) es un 20% mayor,

en promedio, en los receptores de trasplante de raza negra.

Relaciones entre exposición y respuesta

Tras la administración diaria de 5 o 10 mg de everolimus, se observó una moderada

correlación entre la disminución de la fosforilación de 4E-BP1 (P4E-BP1) en el tejido tumoral

y la C

mín

sanguínea media de dicho fármaco en el estado estacionario. Datos adicionales

indican que la inhibición de la fosforilación de la cinasa S6 es muy sensible a la inhibición de

mTOR por parte del everolimus. La inhibición de la fosforilación de eIF-4G fue completa para

todos los valores de concentración mínima (C

mín

) alcanzados tras la administración diaria de

una dosis de 10 mg.

La supervivencia sin progresión tendía a prolongarse conforme aumentaba la C

mín

everolimus normalizada con respecto al tiempo (definida como el cociente [área bajo la

curva de C

mín

en función del tiempo desde el comienzo del estudio hasta el evento]/[tiempo

transcurrido desde el comienzo del estudio hasta el evento]) en los pacientes con tumores

neuroendocrinos pancreáticos (TNEp) avanzados (cociente de riesgos: 0,73; IC del 95%:

0,50-1,08) y en los pacientes con tumores carcinoides avanzados (cociente de riesgos 0,66;

IC del 95%: 0,40 a 1,08). La C

mín

de everolimus afectó a la probabilidad de reducción del

tamaño del tumor (valor de p < 0,001), con cocientes de posibilidades (odds ratios) de 1,62 y

1,46, respectivamente, cuando se modificó la exposición de 5 ng/ml a 10 ng/ml en pacientes

con TNEp avanzados y en pacientes con tumores carcinoides avanzados.

En los pacientes con CET asociado a un ASCG, un análisis basado en un modelo indicó que

cuando se multiplicaba por 2 la C

mín

, el tamaño del tumor se reducía un 13% (IC del 95%:

-18,2% a -7,5%) respecto al inicial, lo que era estadísticamente significativo con un nivel de

significación del 5%.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Cáncer de mama avanzado con positividad de receptores hormonales

En el estudio clínico multicéntrico de fase III BOLERO-2 (CRAD001Y2301), aleatorizado y

con doble enmascaramiento, se comparó Afinitor + exemestano con placebo + exemestano

en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y positividad de receptores

estrogénicos, sin amplificación del gen HER-2/NEU, con recidiva o progresión del tumor tras

tratamiento

previo

letrozol

anastrozol.

pacientes

fueron

asignadas

aleatoriamente (en una proporción2:1) a los grupos de everolimus (10 mg diarios) o del

placebo y ambos grupos recibieronademás exemestano sin enmascaramiento (en dosis de

25 mg diarios). La aleatorización se estratificósegún la existencia o no de sensibilidad

comprobada

hormonoterapia

anterior

presencia

ausencia

metástasis

viscerales. Se consideró que existía sensibilidad a la hormonoterapia previa cuando se daba

alguna de las siguientes condiciones: 1) beneficio clínico comprobado (respuesta completa

[RC], respuesta parcial [RP] o enfermedad estable [EE] ≥ 24 semanas) tras una o más

hormonoterapias

previas

para

cáncer

avanzado;2)

menos

24 meses

hormonoterapia adyuvante antes de observarse una recidiva.

La variable de valoración principal del ensayo fue la supervivencia sin progresión (SSP)

evaluada según los Criterios de Evaluación de la Respuesta aplicables a los Tumores

Sólidos (RECIST), basándose en la evaluación realizada por los investigadores (evaluación

local de los datos radiológicos). Los análisis complementarios de la SSP se basaron en una

evaluación independiente y centralizada de los datos radiológicos.

Las variables secundarias de valoración fueron la supervivencia global (SG), la tasa de

respuesta global (TRG), la tasa de beneficio clínico (TBC), la seguridad, el cambio de la

calidad de vida (CCV) y el tiempo transcurrido hasta el deterioro de la puntuación en la

escala funcional del ECOG (Grupo Cooperativo de Oncología del Este de Estados Unidos)

(también denominada escala funcional de la Organización Mundial de la Salud). Otras

variables de valoración fueron las variaciones de los marcadores de recambio óseo al cabo

de 6 y 12 semanas.

En total, 724 pacientes fueron asignadas aleatoriamente(en una proporción2:1) al grupo de

la asociación de everolimus (10 mg al día) + exemestano (25 mg al día) (n = 485) o al del

placebo

exemestano

(25 mg

día)

(n = 239).

Ambos

grupos

terapéuticos

estaban

equilibrados con respecto a las características demográficas y nosológicas iniciales y los

antecedentes de uso previo de antineoplásicos. La mediana de edad de las pacientes era de

61 años (intervalo de 28 a 93 años) y el 75% de ellas eran de raza blanca. La mediana de

duración del tratamiento enmascarado fue de 24 semanas en las pacientes del grupo de

Afinitor más exemestano y de 13,4 semanas en las del grupo del placebo más exemestano.

Los resultados de eficacia provienen del análisis final de la SSP realizado tras observarse

510 eventos relacionados con la SSP según la evaluación local y 320 eventos relacionados

según

evaluación

centralizada.

pacientes

grupo

placebo + exemestano no cambiaron de grupo para recibir everolimus en el momento de la

progresión.

El estudio demostró un beneficio clínico estadísticamente significativo con la asociación de

everolimus + exemestano en comparación con la del placebo + exemestano, que se tradujo

en una mediana de la SSP 2,5 veces más prolongada (de 7,82 meses frente a 3,19 meses),

lo que supone una reducción del riesgo de progresión o muerte del 55% (cociente de riesgos

instantáneos de la SSP: 0,45; IC del 95%: 0,38-0,54; valor de p < 0,0001, calculado

mediante la prueba del orden logarítmico (log-rank) unilateral, según la evaluación local por

los investigadores; véase la Tabla 4).

El análisis de la SSP basado en la evaluación independiente y centralizada de los datos

radiológicos corroboró estos resultados y mostró que la mediana de la supervivencia sin

progresión era 2,7 veces mayor (11,01 meses frente a 4,14 meses), lo que supone una

reducción del riesgo de progresión o muerte del 62% (cociente de riesgos instantáneos de la

SSP: 0,38; IC del 95%: 0,31-0,48; valor de p< 0,0001, calculado mediante la prueba del

orden logarítmico (log-rank) unilateral (véase la Tabla 5).

Según la evaluación realizada por los investigadores, basada en los criterios RECIST, se

observó una respuesta objetiva en el 12,6% de las pacientes (IC del 95%: 9,8-15,9) del

grupo del everolimus + exemestano, y en el 1,7% de las pacientes (IC del 95%: 0,5-4,2) del

grupo del placebo + exemestano (valor de p < 0,0001 para la comparación intergrupal). El

beneficio clínico en el grupo del everolimus + exemestano fue del 51,3% frente al 26,4% del

grupo de comparación; valor de p < 0,0001 (véase la Tabla 5).

Tabla 5

BOLERO-2 – Resultados del análisis de la eficacia

Análisis

Afinitor

a

N = 485

Placebo

a

N = 239

Cociente de

riesgos

instantáneos

(hazard ratio)

Valor

de p

Mediana de la supervivencia sin progresión (meses, IC del 95%)

Evaluación de los datos

radiológicos por los

investigadores

7,82

(6,93 a 8,48)

3,19

(2,76 a 4,14)

0,45

(0,38 a 0,54)

<0,0001

Evaluación independiente de

los datos radiológicos

11,01

(9,66 a 15,01)

4,14

(2,89 a 5,55)

0,38

(0,31 a 0,48)

<0,0001

Mejor respuesta global, % (IC del 95%)

Tasa de respuesta objetiva

(TRO)

12,6%

(6,93 a 15,9)

1,7%

(0,5 a 4,2)

< 0,000

Análisis

Afinitor

a

N = 485

Placebo

a

N = 239

Cociente de

riesgos

instantáneos

(hazard ratio)

Valor

de p

Tasa de beneficio clínico

(TBC)

51,3%

(46,8 a 55,9)

26,4%

(20,9 a 32,4)

< 0,000

Más exemestano

Tasa de respuesta objetiva = proporción de pacientes con RC o RP

Tasa de beneficio clínico = proporción de pacientes con RC o RP o EE ≥ 24 semanas

No aplicable

El valor de p se obtiene mediante la prueba exacta de CMH utilizando una versión

estratificada de la prueba de permutación de Cochran-Armitage.

En el momento del análisis final de la supervivencia global (SG), la mediana de la duración

de la SG fue de 31 meses en el grupo que recibió la asociación de everolimus + exemestano

frente a 26,6 meses en el grupo que recibió placebo + exemestano [cociente de riesgos

instantáneos = 0,89 (IC del 95%: 0,73 – 1,10; valor de p = 0,1426)] (véase la Figura 2).

La tasa de SSP a los 12 meses fue del 33% en las pacientes que recibieron everolimus +

exemestano, frente al 11% en las pacientes del grupo del placebo + exemestano.

análisis

planificado

subgrupos

basado

evaluación

investigadores corroboró el efecto estimado del tratamiento sobre la SSP. En todos los

subgrupos analizados (p.ej. subgrupos definidos en función de la edad (pacientes < 65 años

y pacientes ≥ 65 años), la región, el origen étnico, el número de órganos involucrados, el

número de tratamientos previos, la sensibilidad a la hormonoterapia previa, la presencia de

metástasis viscerales, la quimioterapia previa, las lesiones óseas iniciales, la puntuación

inicialen

escala

funcionaldel

ECOG,

la situación

respecto

receptores

progesterona

previo

hormonoterapia

diferente

tratamiento

inhibidores no esteroideos de la aromatasa) se observó un efecto terapéutico positivo del

everolimus + exemestano, con un cociente estimado de riesgos instantáneos (hazard ratio)

de 0,25 a 0,62, respecto de la asociación del placebo + exemestano. Los análisis por

subgrupos demostraron un efecto terapéutico homogéneo y sistemático, independiente de la

sensibilidad

individual

hormonoterapia

previa

presencia

metástasis

viscerales,en los principales subgrupos demográficos y por factores pronósticos.

Lareducción del tumor fue evidente en el 70,8% de las pacientes tratadas con everolimus +

exemestano frente al 29,7% de las que recibieron el placebo + exemestano.

No se observaron diferencias clínica o estadísticamente significativas entre ambos grupos

terapéuticos en cuanto al tiempo transcurrido hasta el deterioro de la puntuación en la

escala funcional del ECOG (≥ 1 punto) y a la mediana del tiempo transcurrido hasta el

deterioro (≥ 5%) de las puntuaciones de los dominios del cuestionario QLQ-C30.

Efectos óseos.

No se dispone de datos a largo plazo de los efectos del everolimus sobre el hueso. Los

datos comparativos del estudio BOLERO-2 revelaron una mejora considerable de los

marcadores séricos de recambio óseo durante las primeras 12 semanas de tratamiento, que

es indicativa de un efecto favorable sobre este proceso.

Tumores neuroendocrinos avanzados de origen gastrointestinal, pulmonar o

pancreático.

En el estudio multicéntrico de fase III RADIANT-3 (CRAD001C2324), aleatorizado y con

doble

enmascaramiento,

comparó

Afinitor

administrado

junto

tratamiento

complementario

óptimo

(TCO)

respecto alplacebo

tratamiento

complementario

óptimo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados (TNEp). Este

estudio

demostró

beneficio

clínico

estadísticamente

significativo

Afinitor

comparación con el placebo, que se reflejó en la prolongación de2,4 veces de la mediana de

la supervivencia sin progresión (SSP) (11,04 meses frente a 4,6 meses), lo que corresponde

a una reducción del riesgo del 65% en la SSP (cociente de riesgos instantáneos: 0,35;

IC del 95%: 0,27 – 0,45; valor de p < 0,0001) (véase la Tabla 6).

En el estudio RADIANT-3 participaron pacientes con TNEp avanzados que habían sufrido

progresión tumoral en los 12 meses precedentes. Se estratificó a los pacientes según si

habían recibido o no quimioterapia citotóxica anteriormente y según la puntuación en la

escala funcional del ECOG (0 frente a 1 y 2). Como parte del TCO se permitió el uso de

análogos de la somatostatina.

La variable de valoración principal del ensayo fue la supervivencia sin progresión (SSP)

evaluada por los investigadores a partir de los datos radiológicos y aplicando los criterios

RECIST (Criterios de Evaluación de la Respuesta aplicables a los Tumores Sólidos, versión

1.0). Si se comprobaba la progresión radiológica, el investigador podía desvelar el código

del tratamiento a los pacientes, y aquellos que habían sido asignados aleatoriamente al

grupo del placebo tenían la posibilidad de recibir Afinitor sin enmascaramiento.

Las variables de valoración secundarias fueron la seguridad, la tasa de respuesta objetiva

(TRO) —incluidas tanto las respuestas completas (RC) como parciales (RP)—, la duración

de la respuesta y la supervivencia global (SG).

total,

pacientes

repartieron

aleatoriamente

grupos

proporción1:1)para recibir respectivamente Afinitor en dosis de 10 mg/día (N = 207) o bien

un placebo (N = 203). Los datos demográficos estaban bien equilibrados (mediana de edad:

58 años; el 55% eran varones y el 78,5%, de raza blanca). La mediana de duración del

tratamiento del estudio con enmascaramiento fue de 37,8 semanas en los pacientes que

recibieron Afinitor y de 16,1 semanas en los del grupo del placebo.

Tabla 6

RADIANT-3: resultados de supervivencia sin progresión

Análisis

N

Afinitor

N = 207

Placebo

N = 203

Cociente de

riesgos

instantáneos

(hazard ratio)

(IC del 95%)

Valor

de p

b

410

Mediana de la supervivencia

sin progresión, en meses

(IC del 95%)

Evaluación de los

datos radiológicos por

los investigadores

11,04

(8,41 a 13,86)

4,60

(3,06 a 5,39)

0,35

(0,27 a 0,45)

<0,0001

Evaluación

independiente de los

datos radiológicos

11,40

(10,84 a

14,75)

5,39

(4,34 a 5,55)

0,34

(0,26 a 0,44)

<0,0001

Incluye la validación (o arbitraje) en caso de discrepancias entre la evaluación de los datos

Análisis

N

Afinitor

N = 207

Placebo

N = 203

Cociente de

riesgos

instantáneos

(hazard ratio)

(IC del 95%)

Valor

de p

b

radiológicos efectuada por los investigadores y la evaluación centralizada.

Valor de p unilateral obtenido a partir de una prueba del orden logarítmico (log-rank)

estratificada.

Las tasas de supervivencia sin progresión a los dieciocho meses fueron del 34,2% en el

grupo de Afinitor y del 8,9% en el del placebo.

Según la evaluación realizada por los investigadores, la tasa de respuesta objetiva fue del

4,8% en el grupo del everolimus, frente al 2,0% en el grupo del placebo. La reducción del

tumor también fue evidente en el 64,4% de los pacientes del grupo tratado con everolimus,

frente al 20,6% de los pacientes que recibieron el placebo.

En el momento del análisis final de la supervivencia global (SG), la mediana de la duración

de la SG fue de 44 meses en el grupo del everolimus frente a 37,7 meses en el grupo del

placebo[cociente de riesgos instantáneos = 0,94 (IC del 95%: 0,73 – 1,20)]; valor de p=

0,300. En el grupo del placebo, 172 de los 203 pacientes (84,7%) comenzaron a recibir

Afinitor sin enmascaramiento al comprobarse la progresión de la enfermedad, lo que puede

haber introducido factores de confusión en la detección de diferencias en la supervivencia

global relacionadas con el tratamiento.

En el estudio multicéntrico de fase III RADIANT-4 (CRAD001T2302), aleatorizado y con

doble

enmascaramiento,

comparó

Afinitor

administrado

junto

tratamiento

complementario

óptimo

(TCO)

respecto

placebo

junto

tratamiento

complementario óptimo en pacientes con tumores neuroendocrinos (TNE) no funcionales

avanzados de origen gastrointestinal o pulmonar sin antecedentes ni síntomas activos de

síndrome carcinoide. La aleatorización se estratificó según el uso previo de un análogo de la

somatostatina, el origen del tumor y la puntuación en la escala funcional del ECOG.

La variable de valoración principal del estudio fue la supervivencia sin progresión (SSP)

evaluada según los criterios RECIST (versión 1.0),basándose enla evaluación independiente

de los datos radiológicos. El análisis complementario de la SSP se basó en la evaluación

local por los investigadores.

Las variables de valoración secundarias fueron la supervivencia global (SG), la tasa de

respuesta global (TRG), la tasa de control de la enfermedad (TCE = proporción de pacientes

con mejor respuesta global: respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable), la

seguridad, el cambio de la calidad de vida mediante el cuestionario FACT-G (Evaluación

funcional del tratamiento del cáncer - General) y el tiempo transcurrido hasta el deterioro de

la puntuación en la escala funcional del ECOG.

En total, 302 pacientesse repartieron aleatoriamente en dos grupos (en una proporción 2:1)

para recibir everolimus (10 mg al día) (N = 205) o el placebo (N= 97). Los dos grupos de

tratamiento estaban generalmente equilibrados con respecto a los datos demográficos

iniciales, las características de la enfermedad y los antecedentes de tratamiento previo con

análogos de la somatostatina. La mediana de edad de los pacientes era de 63 años

(intervalo de 22 a 86). El 76% de los pacientes eran de raza blanca. La mediana de la

duración del tratamiento enmascarado fue de 40,4 semanas para los pacientes tratados con

Afinitor y de 19,6 semanas para los pacientes que recibieron el placebo. Los pacientes del

grupo placebo no recibieron everolimus en caso de progresión.

Los resultados de eficacia se obtuvieron a partir del análisis final de la SSP después de que

178 casos de SSP fueran observados en la evaluación radiológica independiente.

El estudio demostró un beneficio clínico estadísticamente significativo del everolimus en

comparación con el placebo que se reflejó en una prolongación de 2,8 veces de la mediana

de la SSP (11,01 meses frente a 3,91 meses), lo que corresponde a una reducción del

riesgo de progresión o muerte del 52% (cociente de riesgos instantáneos: 0,48; IC del 95%:

0,35 – 0,67; valor de p < 0,0001 calculado mediante la prueba del orden logarítmico (log-

rank) unilateral) por una evaluación independiente (véase la tabla 7).

El análisis de la SSP basado en la evaluación local por los investigadores fue concordante y

mostró

prolongación

veces

mediana

supervivencia

progresión(13,96 meses frente a 5,45 meses), lo que corresponde a una reducción del

riesgo de progresión o muerte del 61% % (cociente de riesgos instantáneos: 0,39; IC del

95%: 0,28 – 0,54; valor de p < 0,0001 calculado mediante la prueba del orden logarítmico

(log-rank) unilateral) (véase la tabla 7).

Tabla 7

RADIANT-4: resultados de supervivencia sin progresión

Análisis

N

Afinitor

N = 205

Placebo

N = 97

Cociente de

riesgos

instantáneos

(hazard ratio)

(IC del 95%)

Valor

de p

a

302

Mediana de la supervivencia

sin progresión, en meses

(IC del 95%)

Evaluación

independiente de los

datos radiológicos

11,01

(9,2 a 13,3)

3,91

(3,6 a 7,4)

0,48

(0,35 a 0,67)

<0,0001

Evaluación de los

datos radiológicos por

los investigadores

13,96

(11,2 a 17,7)

5,45

(3,7 a 7,4)

0,39

(0,28 a 0,54)

<0,0001

Valor de p unilateral obtenido a partir de una prueba del orden logarítmico (log-rank)

estratificada.

El beneficio general respecto de la SSP obtenido con Afinitor fue constante en todos los

subgrupos de estratificación predefinidos según los datos demográficos o los factores

pronósticos (p.ej., tratamiento previo con análogos de la somatostatina, origen tumoral y

puntuación en la escala funcional del ECOG) y con un intervalo de cocientes de riesgos

instantáneos de 0,43 a 0,63. Un análisis retrospectivo de la SSP por subgrupos mostró un

beneficio positivo respecto de la SSP para tumores de origen gastrointestinal [cociente de

riesgos instantáneos = 0,60 (IC del 95%: 0,39 – 0,91)], pulmonar [cociente de riesgos

instantáneos = 0,50 (IC del 95%: 0,28 – 0,88)] y carcinomas de origen desconocido

[cociente de riesgos instantáneos = 0,50 (IC del 95%: 0,22 – 1,16)].

La tasa de respuesta global según la evaluación independiente fue del 2% en el grupo

tratado con everolimus frente al 1% en el grupo que recibió el placebo. La tasa de control

dela enfermedad (respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable) fue del

82,4% en el grupo tratado con everolimus frente al 64,9% en el grupo que recibió el placebo.

La reducción del tumor fue evidente en el 63,6% de los pacientes tratados con everolimus

frente al 25,9% de los que recibieron el placebo.

análisis

supervivencia

global

todavía

definitivo.

primer

análisis

provisional se observaron 42 (20,5%) muertes en el grupo tratado con everolimus frente a 28

(28,9%) en el grupo que recibió el placebo; no obstante, los resultados de este análisis no

alcanzaron el límite de finalización preespecificado para la significación estadística [cociente

de riesgos instantáneos = 0,64 (IC del 95%: 0,40 – 1,05; valor dep = 0,037)].

No se observaron diferencias clínica o estadísticamente significativas entre ambos grupos

en el tiempo transcurrido hasta el deterioro de la puntuación en la escalafuncionaldel ECOG

(≥ 1 punto)

tiempo

transcurrido

hasta

deterioro

puntuación

total

cuestionario FACT-G (≥ 7 puntos).

En el estudio multicéntrico de fase III RADIANT-2 (CRAD001C2325), aleatorizado y con

doble enmascaramiento, se comparó Afinitor administrado junto con octreotida de absorción

lenta (Sandostatin LAR

) con respecto a un placebo administrado junto con la misma

formulación lenta de octreotida en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados

(tumores carcinoides), principalmente de origen gastrointestinal o pulmonar. El estudio puso

de manifiesto un beneficio clínico de Afinitor en comparación con el placebo al prolongar en

5,1 meses la mediana de la supervivencia sin progresión (SSP) (16,43 meses frente a

11,33 meses; cociente de riesgos instantáneos: 0,77; IC del 95%: 0,59 – 1,00; valor de p

unilateral = 0,026), lo que corresponde a una reducción del riesgo del 23% en la variable

principal, la SSP (véase la Tabla 8). Pese a que en el análisis principal no se alcanzó la

significación estadística (el límite de esta era un valor de p = 0,0246), los análisis adicionales

en los que se hicieron ajustes para tener en cuenta la existencia de censura informativa y

desequilibrios en ambos grupos terapéuticos revelaron un efecto terapéutico favorable al

everolimus.

En el estudio RADIANT-2 participaron pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados

(tumores carcinoides), principalmente de origen gastrointestinal o pulmonar, que habían

sufrido progresión tumoral en los 12 meses precedentes y tenían antecedentes de síntomas

secretores. El 80,1% de los pacientes del grupo de Afinitor y el 77,9% de los pacientes del

grupo del placebo habían recibido tratamiento con análogos de la somatostatina antes de su

ingreso al estudio.

La variable de valoración principal fue la SSP según los criterios RECIST en una evaluación

independiente de los datos radiológicos. Si se comprobaba la progresión radiológica, el

investigador podía desvelar el código del tratamiento a los pacientes y aquellos que habían

sido asignados aleatoriamente al grupo del placebo tenían la posibilidad de recibir Afinitor

sin enmascaramiento.

Las variables de valoración secundarias fueron la seguridad, la respuesta objetiva, la

duración de la respuesta y la supervivencia global.

En total, 429 pacientes se repartieron aleatoriamente en dos grupos (en una proporción 1:1)

para recibir Afinitor en dosis de 10 mg/día (N = 216) o el placebo (N = 213), además de

30 mg de octreotida de absorción lenta (Sandostatin LAR

intramuscular) cada 28 días. La

mediana de duración del tratamiento del estudio con enmascaramiento fue de 37,0 semanas

en los pacientes que recibieron Afinitor y de 36,6 semanas en los del grupo del placebo. Se

apreciaron considerables desequilibrios en varios factores pronósticos importantes al inicio,

que favorecían principalmente al grupo del placebo.

Tabla 8

RADIANT-2: resultados de supervivencia sin progresión

Análisis

N

Afinitor

a

N = 216

Placebo

a

N = 213

Cociente de

riesgos

instantáneos

(hazard ratio)

(IC del 95%)

Valor

de p

c

429

Mediana de la supervivencia

sin progresión, en meses

(IC del 95%)

Evaluación

independiente de los

datos radiológicos

16,43

(13,67 a

21,19)

11,33

(8,44 a 14,59)

0,77

(0,59 a 1,00)

0,026

Evaluación de los

datos radiológicos por

los investigadores

11,99

(10,61 a

16,13)

8,61

(8,08 a 11,14)

0,78

(0,62 a 0,98)

0,018

Más octreotida de absorción lenta (Sandostatin LAR

Incluye la validación (o arbitraje) en caso de discrepancias entre la evaluación de los datos

radiológicos efectuada por los investigadores y la evaluación centralizada.

Valor de p unilateral obtenido a partir de una prueba del orden logarítmico (log-rank)

estratificada.

Los análisis adicionales de la evaluación independiente de los datos radiológicos en los que

se hicieron ajustes para tener en cuenta la existencia de censura informativa y desequilibrios

entre ambos grupos terapéuticos revelaron un efecto terapéutico favorable al everolimus.

resultados

análisis

multivariable

adicional

corrigieron

desequilibrios existentes entre los grupos terapéuticos evidenciaron un cociente de riesgos

instantáneos

0,73

(IC del 95%:

0,56

0,97).

utilizó

modelo

ponderaciones de la probabilidad inversa de censura (IPCW) para abordar y corregir la

censura informativa y los desequilibrios en las características iniciales entre ambos grupos

de tratamiento. El cociente de riesgos instantáneos estimado a partir del análisis con IPCW

fue de 0,60 (IC del 95%: 0,44 – 0,84), favorable a Afinitor.

Las tasas de SSP a los dieciocho meses fueron del 47,2% con el tratamiento de everolimus

más octreotida de absorción lenta (Sandostatin LAR

) y del 37,4% con el placebo más

octreotida de absorción lenta (Sandostatin LAR

Según la evaluación independiente de los datos radiológicos, la tasa de respuesta objetiva

fue del 2,3% en el grupo del everolimus más octreotida de absorción lenta (Sandostatin

frente

1,9%

grupo

placebo

más

octreotida

absorción

lenta

(Sandostatin LAR

). Lareducción del tumor fue evidente en el 75,0% de los pacientes del

grupo del everolimus más octreotida de absorción lenta (Sandostatin LAR

) frente al 44,8%

en el grupo del placebo más octreotida de absorción lenta (Sandostatin LAR

El análisis final de la supervivencia global no mostró una diferencia estadísticamente

significativa

(cociente

riesgos

instantáneos = 1,16;

IC del 95%:

0,91

1,49).

registraron 133 (61,6%) muertes en el grupo del everolimus más octreotida de absorción

lenta y 120 (56,3%) en el del placebo más octreotida de absorción lenta. Como más del 58%

de los pacientes del grupo del placebo se pasaron al grupo de tratamiento con Afinitor sin

enmascaramiento al comprobarse la progresión de la enfermedad, es probable que el

desequilibrio entre los grupos de tratamiento respecto al uso ulterior de octreotida y el

desequilibrio inicial en los factores pronósticos principales dificultaran la detección de

cualquier diferencia de la SG que guardara relación con el tratamiento. Cuando se ajustó en

función de los factores pronósticos importantes, el cociente de riesgos instantáneos de la

SG tendió a la unidad (cociente de riesgos instantáneos: 1,06; IC del 95%: 0,82 – 1,36).

Carcinoma de células renales avanzado

estudio

internacional

multicéntrico

fase

RECORD-1

(CRAD001C2240),

aleatorizado y con doble enmascaramiento, se comparó Afinitor (10 mg/día) con placebo

(asociados en ambos casos a un tratamiento complementario óptimo) en pacientes con

carcinoma de células renales metastásico que presentaban progresión tumoral a pesar de

haber recibido tratamiento con un VEGFR-TKI (inhibidor del dominio con actividad de

tirosina-cinasa del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular), como sunitinib,

sorafenib

ambos.

También

admitieron

pacientes

habían

sido

tratados

anteriormente con bevacizumab e interferón α. Se estratificó a los pacientes según la

puntuación pronóstica del MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) (grupos de

riesgo elevado, moderado o reducido) y el tratamiento antineoplásico anterior (1 o 2 VEGFR-

TKI previos).

La variable de valoración principal fue la supervivencia sin progresión, documentada según

los criterios RECIST y determinada mediante una evaluación independiente, centralizada y

enmascarada. Las variables de valoración secundarias fueron la seguridad, la tasa de

respuesta

objetiva

tumoral,

supervivencia

global,

síntomas relacionados

enfermedad y la calidad de vida. Si se comprobaba la progresión radiológica, el investigador

podía desvelar el código del tratamiento a los pacientes y aquellos que habían sido

asignados aleatoriamente al grupo del placebo tenían la posibilidad de recibir 10 mg/día de

Afinitor sin enmascaramiento. El Comité Independiente de Vigilancia de Datos (CIVD)

recomendó la finalización de este ensayo en el momento de realizar el segundo análisis

provisional por haberse satisfecho la variable de valoración principal.

En total, 416 pacientes se repartieron aleatoriamente (en una proporción2:1)para recibir

Afinitor (N = 277) o bien el placebo (N = 139). Las características demográficas estaban bien

equilibradas (la mediana general de las edades era de 61 años [intervalo: 27 – 85 años], el

77% eran varones, el 88% eran de raza blanca y el 74% habían recibido anteriormente un

tratamiento con un VEGFR-TKI). La mediana de la duración del tratamiento enmascarado

del estudio fue de 141 días en los pacientes que recibieron Afinitor y de 60 días en los del

grupo del placebo.

Los resultados de un análisis provisional planificado indicaron que Afinitor era superior al

placebo en cuanto a la variable principal de valoración de supervivencia sin progresión, ya

que lograba una reducción estadísticamente significativa del 67% en el riesgo de progresión

o muerte (véase la Tabla 9).

Tabla 9

RECORD-1: resultados de supervivencia sin progresión

Población

N

Afinitor

N = 277

Placebo

N = 139

Cociente de

riesgos

instantáneos

(hazard ratio)

(IC del 95%)

Valor

de p

Mediana de la supervivencia

sin progresión, en meses

(IC del 95%)

Análisis principal

Todos los pacientes

(evaluación

(4,0 a 5,5)

(4,0 a 1,9)

0,33

(0,25 a 0,43)

< 0,001

Población

N

Afinitor

N = 277

Placebo

N = 139

Cociente de

riesgos

instantáneos

(hazard ratio)

(IC del 95%)

Valor

de p

independiente,

centralizada y

enmascarada)

Análisis complementarios o de sensibilidad

Todos los pacientes

(evaluación local

realizada por los

investigadores)

(4,6 a 5,8)

(1,8 a 2,2)

0,32

(0,25 a 0,41)

< 0,001

Puntuación pronóstica del MSKCC

Riesgo reducido

(4,0 a 7,4)

(1,9 a 2,8)

0,31

(0,19 a 0,50)

< 0,001

Riesgo moderado

(3,8 a 5,5)

(1,8 a 1,9)

0,32

(0,22 a 0,44)

< 0,001

Riesgo elevado

(1,9 a 4,6)

(1,8 a 3,6)

0,44

(0,22 a 0,85)

0,007

Tratamiento anterior con VEGFR-TKI

Solamente sunitinib

(3,6 a 5,6)

(1,8 a 1,9)

0,34

(0,23 a 0,51)

< 0,001

Solamente

sorafenib

(4,9 a 11,4)

(1,9 a 3,6)

0,25

(0,16 a 0,42)

< 0,001

Sunitinib ysorafenib

(3,6 a 5,4)

(1,8 a 2,0)

0,32

(0,19 a 0,54)

< 0,001

Prueba del orden logarítmico (log-rank), estratificada según la puntuación pronóstica

Prueba del orden logarítmico (log-rank) unilateral, no estratificada

El porcentaje de supervivencia sin progresión a los seis meses fue del 36% en el grupo de

Afinitor y del 9% en el del placebo.

Se observaron respuestas tumorales objetivas confirmadas en 5 pacientes (2%) del grupo

de Afinitor, pero en ninguno del grupo del placebo. Por lo tanto, el mejor resultado de la

supervivencia sin progresión refleja fundamentalmente los pacientes con estabilización de la

enfermedad (que representaron el 67% de las personas que recibieron Afinitor).

Los resultados finales de la supervivencia global mostraron una tendencia favorable a

Afinitor, si bien la diferencia entre los grupos de tratamiento no fue estadísticamente

significativa (cociente de riesgos instantáneos: 0,90, IC del 95%: 0,71 – 1,14; valor de

p = 0,183). En el grupo del placebo, 111 de los 139 pacientes (79,9%) cambiaron a Afinitor

sin enmascaramiento tras comprobarse la progresión de la enfermedad, y ello puede haber

dificultado la detección de cualquier diferencia de la supervivencia global que guardara

relación con el tratamiento. La valoración de los síntomas relacionados con la enfermedad

reveló una fuerte tendencia hacia una mejor calidad de vida en el grupo de Afinitor (cociente

de riesgos instantáneos: 0,75; IC del 95%: 0,53– 1,06; valor de p = 0,053).

Complejo de esclerosis tuberosa (CET) asociado a un angiomiolipoma renal

En el estudio multicéntrico de fase III EXIST-2 (CRAD001M2302), aleatorizado y con doble

enmascaramiento, se comparó Afinitor con un placebo en pacientes con CET asociado a un

angiomiolipoma (n = 113) o con linfangioleiomiomatosis (LAM) esporádica asociada a un

angiomiolipoma (n = 5).Los pacientes se repartieron aleatoriamente (en una proporción 2:1)

para recibir Afinitor en comprimidos o el correspondiente placebo. Para participar en el

estudio se exigió la presencia de al menos un angiomiolipoma con un diámetro mayor igual

superior

3 cm,

determinada

mediante

tomografía

computadorizada

resonancia

magnética (según la evaluación local de los datos radiológicos).

La variable principal de la eficacia fue la tasa de respuesta del angiomiolipoma según una

evaluación centralizada e independiente de los datos radiológicos. El análisis se estratificó

según el uso o no de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (AEIE) en el momento

de la aleatorización.

Las variables secundarias más importantes fueron el tiempo transcurrido hasta la progresión

del angiomiolipoma y la tasa de respuesta de la lesión cutánea.

En total,se aleatorizaron 118 pacientes: 79 fueron asignados al grupo que recibió 10 mg de

Afinitor al día y 39 fueron asignados al grupo del placebo. Ambos grupos terapéuticos

estaban equilibrados en cuanto a las características demográficas y nosológicas iniciales y

los antecedentes de tratamientos antiangiomiolipómicos. La mediana de la edad era de

31 años (intervalo de edades: 18 – 61; el 46,6% tenían menos de 30 años en el momento de

su inclusión en el estudio), el 33,9% eran varones y el 89,0% eran de raza blanca. De los

pacientes incluidos en el estudio, el 83,1% presentaba angiomiolipomas ≥ 4 cm (el 28,8%

presentaba angiomiolipomas ≥ 8 cm), el 78,0% presentaba angiomiolipomas bilaterales y el

39,0% había sido sometido a una nefrectomía o una embolización renal; el 96,6% tenía

lesiones cutáneas al inicio y el 44,1% mostraba lesiones significativas de ASCG (es decir,

tenía como mínimo un ASCG ≥ 1 cm de diámetro mayor).

La mediana de la duración del tratamiento enmascarado del estudio fue de 48,1 semanas

(entre 2 y 115 semanas) en los pacientes del grupo de Afinitor y de 45,0 semanas (entre

9 y 115 semanas) en los que recibieron el placebo.

Los resultados indicaron que Afinitor fue superior al placebo en cuanto a la variable principal

de valoración, esto es, la mejor respuesta global del angiomiolipoma (valor de p < 0,0001);

la diferencia observada fue

clínica

estadísticamente significativa.

mejor

tasa

respuesta global fue del 41,8% (IC del 95%: 30,8 – 53,4) en el grupo de Afinitor y del 0%

(IC del 95%: 0,0 – 9,0) en el del placebo (véase la Tabla 10). Ninguno de los pacientes que

recibieron Afinitor necesitó cirugía o embolización, pero en uno de los del grupo del placebo

hubo que realizar una embolización renal bilateral.

Una vez que se reconoció que el tratamiento con everolimus era superior al placebo, se

permitió que los pacientes inicialmente tratados con el placebo recibieran everolimus en

caso de progresión del angiomiolipoma.En el momento del análisis final (4 años después de

la última aleatorización de pacientes), la mediana de la duración de la exposición al

everolimus era de 204,1 semanas (intervalo de 2 a 278). La mejor tasa respuesta global del

angiomiolipoma había aumentado al 58,0% (IC del 95%: 48,3 – 67,3) con una tasa de

enfermedad estable del 30,4%.

Entre los pacientes tratados con everolimus durante el estudio, no se notificó ningún caso de

nefrectomía relacionada con un angiomiolipoma y sólo se notificó un caso de embolización.

Tabla 10

EXIST-2: respuesta del angiomiolipoma

Análisis principal

3

Análisis final

4

Afinitor

Placeb

o

Valor

de p

Afinitor

N = 79

N = 39

N = 112

Tasa

de

respuesta

del

angiomiolipoma

1,2

(%)

41,8

0

<0,000

1

58,0

IC del 95%

(30,8 –53,4) (0,0 –9,0)

(48,3 – 67,3)

Mejor respuesta global del angiomiolipoma (%)

Respuesta

41,8

58,0

Enfermedad estable

40,5

79,5

30,4

Progresión

No valorable

16,5

15,4

10,7

1

Según la evaluación independiente y centralizada de los datos radiológicos.

2

Las respuestas de los angiomiolipomas se confirmaron mediante una tomografía

repetida. La respuesta se definió como: una reducción ≥ 50% de la suma del volumen de

los angiomiolipomas con respecto al inicio, más ausencia de un nuevo angiomiolipoma de

≥ 1,0 cm de diámetro mayor, más ausencia de aumentos del volumen renal > 20% desde

el nadir, más ausencia de hemorragias de grado ≥ 2 relacionadas con el angiomiolipoma.

3

Análisis principal del período con doble enmascaramiento.

4

En el análisis final se incluyen los pacientes procedentes del grupo de placebo; la

mediana de duración de la exposición al everolimus fue de 204,1 semanas.

En el análisis principal de la eficacia se observaron efectos terapéuticos concordantes con

un porcentaje de pacientes de respondedores que varió entre el 31% y el 63% en el grupo

de Afinitor frente al 0% en el grupo del placebo para todos los subgrupos evaluados (p.ej.

uso de AEIE frente a no uso de AEIE, sexo biológico, pacientes < 30 años frente a pacientes

≥ 30 años,origen étnico)

En el análisis principal, la reducción del volumen del angiomiolipoma fue evidente en el

95,5% de los pacientes del grupo de Afinitor frente al 59,4% de los que recibieron el

placebo.

En el análisis final, la reducción del volumen del angiomiolipoma mejoró con el tratamiento a

largo plazo con Afinitor. A las 12, 96 y 196 semanas,se observaron reducciones ≥ 30% en el

75,0%

(78/104),

80,6%

(79/98)

85,2%

(52/61)

pacientes

tratados,

respectivamente,así comoreducciones ≥ 50% en el 44,2% (46/104), 63,3% (62/98) y 68,9%

(42/61) de los pacientes tratados, respectivamente.

Afinitor se asoció a una prolongación clínica y estadísticamente significativa del tiempo

transcurrido hasta la progresión del angiomiolipoma (cociente de riesgos instantáneos: 0,08;

IC del 95%:

0,02 – 0,37;

p < 0,0001)

análisis

principal.

mediana

tiempo

transcurrido hasta la progresión del angiomiolipoma fue de 11,4 meses en el grupo del

placebo y no se llegó a alcanzar en el de Afinitor. Se observó una progresión en el 3,8%

(3/79) de los pacientes del grupo de Afinitor y en el 20,5% (8/39) de los del grupo del

placebo. Las tasas estimadas de supervivencia sin progresión a los 6 meses fueron del

98,4% en el grupo de Afinitor y del 83,4% en el del placebo.En el análisis final,no se alcanzó

la mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión del angiomiolipoma. Se observaron

progresiones del angiomiolipoma en el 14,3% de los pacientes (16/112). Las tasasde

supervivencia sin progresión del angiomiolipoma estimadas a los 24 meses y a los 48 meses

fueron del 91,6% (IC del 95%: 84,0 – 95,7%) y 83,1% (IC del 95%: 73,4 – 89,5%)

respectivamente.

En el análisis principal, Afinitor también se asoció a mejoras clínica y estadísticamente

significativas de la respuesta de las lesiones cutáneas (valor de p = 0,0002), con tasas de

respuesta del 26,0% (20/77) (IC del 95%: 16,6 – 37,2) en el grupo de Afinitor y del 0% (0/37)

(IC del 95%: 0,0 – 9,5) en el del placebo. En el análisis final, la tasa de respuesta de las

lesiones cutáneas aumentó al 68,2% (73/107) (IC del 95%: 58,5 – 76,9%), con un paciente

que presentó una respuesta clínica completa confirmada y ningún paciente con enfermedad

progresiva como mejores respuestas.

En un análisis exploratorio de pacientes con CET asociado a un angiomiolipoma que

también presentaban un ASCG, la tasa de respuesta del ASCG (proporción de pacientes

con reducción ≥ 50% del tamaño de las lesiones con respecto al tamaño inicial en ausencia

de progresión) fue del 10,3% (4/39) en el grupo del everolimus en el análisis principal (frente

a ninguna respuesta en los 13 pacientes que recibieron el placebo con una lesión ASCG

inicial) y aumentó al 48,0% (24/50) en el análisis final.

CET asociado a un ASCG

Estudio de fase III en pacientes con CET asociado a un ASCG

En el estudio multicéntrico de fase III EXIST – 1 (CRAD001M2301), aleatorizado y con doble

enmascaramiento, se comparó Afinitor con un placebo en pacientes con CET asociado a un

ASCG, independientemente de la edad. Los pacientes se repartieron aleatoriamente en una

proporción 2:1 para recibir Afinitor o el correspondiente placebo. Para participar en el estudio

se exigió la presencia de al menos una lesión de ASCG ≥ 1,0 cm de diámetro mayor

determinada mediante resonancia magnética (basada en la evaluación radiológica local). Se

exigieron, asimismo, pruebas radiológicas seriadas de crecimiento del ASCG, presencia de

una nueva lesión de ASCG de ≥ 1 cm de diámetro mayor, o la aparición de hidrocefalia o

empeoramiento de la existente.

La variable principal de valoración de la eficacia fue la tasa de respuesta del ASCG según

una evaluación independiente y centralizada de los datos radiológicos.

El análisis se

estratificó según el uso o no de fármacos antiepilépticos inductores de enzimas (AEIE) en el

momento de la aleatorización.

Las variables secundarias más importantes, por orden jerárquico de prueba estadística,

fueron las siguientes: variación absoluta de la frecuencia de episodios convulsivos de

cualquier tipo, objetivados mediante EEG de 24 horas, entre el inicio y la semana 24; el

tiempo transcurrido hasta la progresión del ASCG, y la tasa de respuesta de las lesiones

cutáneas. La tasa de respuesta del angiomiolipoma se evaluó como un análisis exploratorio.

En total, 117 pacientes se repartieron aleatoriamente para recibir Afinitor (N = 78) o el

placebo (N = 39). Ambos grupos terapéuticos estaban equilibrados con respecto a las

características demográficas y nosológicas iniciales y a los antecedentes de tratamientos

previos contra el ASCG. La mediana de edad era de 9,5 años (intervalo de edades: entre 0,8

y 26,6; el 69,2% tenían más de 3 y menos de 18 años de edad en el momento de su

inclusión en el estudio; el 17,1% tenían menos de 3 años en el momento de su inclusión en

el estudio), el 57,3% eran varones y el 93,2% eran de raza blanca. De los pacientes

incluidos en el estudio, el 79,5% tenían ASCG bilateral, el 42,7% tenían ≥ 2 lesiones

significativas de ASCG, el 25,6% mostraban crecimiento caudal, el 9,4% presentaban signos

de invasión parenquimatosa profunda, el 6,8% tenían signos radiológicos de hidrocefalia, el

6,8% tenían antecedentes de cirugía relacionada con el ASCG; el 94,0% presentaban

lesiones cutáneas al inicio y el 37,6% tenían angiomiolipomas renales significativos (al

menos un angiomiolipoma ≥ 1 cm de diámetro mayor). La mediana de la duración del

tratamiento enmascarado del estudio fue de 52,2 semanas (entre 24 y 89 semanas) en los

pacientes del grupo de Afinitor y de 46,6 semanas (entre 14 y 88 semanas) en los que

recibieron el placebo.

Los resultados mostraron la superioridad de Afinitor sobre el placebo respecto de la variable

de valoración principal, esto es, la mejor respuesta global del ASCG (valor de p < 0,0001).

Las tasas de respuesta fueron del 34,6% (IC del 95%: 24,2 – 46,2) en el grupo de Afinitor y

(IC del 95%:

0,0 – 9,0)

placebo

(véase

Tabla 13).

Además,

8 pacientes del grupo del Afinitor que tenían signos radiológicos de hidrocefalia presentaron

una disminución del volumen ventricular.

Una vez que se reconoció que el tratamiento con everolimus era superior al placebo, se

permitió que los pacientes tratados inicialmente con placebo recibieran everolimus en caso

de progresión del ASCG. En todos los pacientes que recibieron una o más dosis de

everolimus se realizó un seguimiento hasta la interrupción definitiva de la administración del

fármaco o la finalización del estudio. En el momento del análisis final, la mediana de la

duración de la exposición al everolimus en todos estos pacientes fue de 204,9 semanas (de

8,1 a 253,7 semanas). En el momento del análisis final, la mejor respuesta global del ASCG

había mejorado hasta un 57,7% (IC del 95%: 47,9 –67,0).

A lo largo de todo el estudio, ningún paciente tuvo que ser intervenido quirúrgicamente en

relación con el ASCG.

Tabla 11

EXIST-1: respuesta del ASCG

Análisis principal

3

Análisis final

4

Afinitor

Placebo

Valor de

p

Afinitor

N = 78

N = 39

N = 111

Tasa de respuesta del ASCG

1,2

(%)

34,6

<0,0001

57,7

IC del 95%

24,2 –

46,2

0,0 –9,0

47,9 –67,0

Mejor

respuesta

global

del

ASCG(%)

Respuesta

34,6

57,7

Enfermedad estable

62,8

92,3

39,6

Progresión

No valorable

1

Según la evaluación independiente y centralizada de los datos radiológicos.

2

La respuesta de los ASCG se confirmó mediante una tomografía repetida. Se definió la

respuesta al tratamiento como una reducción ≥ 50% de la suma del volumen del ASCG

respecto al valor inicial, más ausencia de empeoramiento inequívoco de ninguna lesión de

ASCG no significativa, más ausencia de un nuevo ASCG de ≥ 1 cm de diámetro mayor,

más ausencia de hidrocefalia de nueva aparición o empeoramiento de la existente.

3

Análisis principal del período con doble enmascaramiento.

4

En el análisis final se incluyen los pacientes procedentes del grupo de placebo; la

mediana de duración de la exposición al everolimus fue de 204,9 semanas.

En el análisis principal de la eficacia se observaron efectos terapéuticos concordantes en

todos los subgrupos evaluados (p.ej. uso de AEIE frente a no uso de AEIE, sexo biológico y

edad [(< 3, 3 a < 18 y ≥ 18 años]), con un porcentaje de pacientes respondedores del 23% al

52% en el grupo de Afinitor frente al 0% en el grupo del placebo.

Durante el periodo con doble enmascaramiento, la reducción del volumen del ASCG fue

evidente tras las primeras 12 semanas de tratamiento con Afinitor: el 29,7% de los pacientes

(22 de 74) presentaban reducciones de volumen del 50% o más, y el 73,0% (54 de 74)

reducciones del 30% o más. En la semana 24 se observó un mantenimiento de esa

reducción: el 41,9% de los pacientes (31 de 74) presentaban reducciones de volumen del

50% o más y el 78,4% (58 de 74) reducciones del 30% o más.

pacientes

estudio

tratados

everolimus

(N

111),

incluyen

procedentes del grupo del placebo, la respuesta tumoral (que comenzó a aparecer ya a las

12 semanas del tratamiento con everolimus) se mantuvo en evaluaciones posteriores. La

proporción de pacientes que alcanzaron una reducción de al menos un 50% en el volumen

del ASCG fue del 45,9% (45 de 98) y del 62,1% (41 de 66) en las semanas 96 a 192 tras el

comienzo del tratamiento con everolimus. Análogamente, la proporción de pacientes que

alcanzaron una reducción de al menos un 30% en el volumen del ASCG fue del 71,4% (70

de 98) y del 77,3% (51 de 66) en las semanas 96 a 192 tras el comienzo del tratamiento con

everolimus.

El análisis de la primera variable secundaria clave, es decir, la variación en la frecuencia de

las convulsiones, no fue concluyente.

En ninguno de los grupos de tratamiento se alcanzó la mediana del tiempo transcurrido

hasta la progresión del ASCG según la evaluación centralizada de los datos radiológicos.

Solo se observó progresión de la enfermedad en el grupo del placebo (15,4%; valor de p no

ajustado = 0,0002). Las tasas estimadas de supervivencia sin progresión a los 6 meses

fueron del 100% en el grupo de Afinitor y del 85,7% en el del placebo. El seguimiento

prolongado de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo del everolimus y de los que,

procediendo del grupo del placebo, pasaron a recibir everolimus, mostró que las respuestas

eran sostenidas en el tiempo.

Se observaron beneficios clínicos adicionales de Afinitor, como reducciones en la gravedad

de las lesiones cutáneas y en el tamaño del angiomiolipoma renal.

En el momento del análisis principal, Afinitor se asoció a mejoras clínicamente significativas

de la respuesta de las lesiones cutáneas (valor de p no ajustado = 0,0004), con tasas de

respuesta

41,7%

(IC del 95%:

30,2 – 53,9)

grupo

Afinitor

10,5%

(IC del 95%: 2,9 –24,8) en el grupo del placebo. En el momento del análisis final, la tasa de

respuesta de las lesiones cutáneas aumentó al 58,1% (IC del 95%: 48,1 – 67,7).

En el momento del análisis principal, solo se observaron respuestas del angiomiolipoma en

el grupo del everolimus (n/N:16/30; 53,3%; IC del 95%: 34,3 – 71,7). En el momento del

análisis final, entre los 41 pacientes con CET asociado a un ASCG que presentaban una o

más lesiones de angiomiolipoma al inicio del tratamiento con everolimus, 30 pacientes

(73,2%; IC del 95%: 57,1 – 85,8) lograron, como mejor respuesta global, al menos una

reducción del 50% en la suma de los volúmenes de los angiomiolipomas. De los 37

pacientes

evaluaciones

tumorales

valorables

angiomiolipoma,

(94,6%)

experimentaron como mejor variación porcentual una reducción respecto a la situación

inicial en la suma de los volúmenes de los angiomiolipomas significativos. A lo largo de todo

el estudio no se observaron nuevas lesiones de angiomiolipoma ni se notificaron episodios

hemorrágicos de grado 2 o mayor.

Estudio de fase II en pacientes con CET asociado a un ASGC

El estudio prospectivo de fase II CRAD001C2485, sin enmascaramiento, se llevó a cabo

para evaluar la seguridad y la eficacia de Afinitor en pacientes con ASCG. Para la inclusión

en el estudio se exigían pruebas radiológicas seriadas de crecimiento del ASCG.

La variable de valoración principal de la eficacia fue la variación del volumen del ASCG

durante la fase principal de tratamiento de 6 meses, determinada mediante una evaluación

independiente y centralizada de los datos radiológicos. Tras dicha fase, los pacientes podían

pasar a la fase de extensión del tratamiento, en la que se evaluaba el volumen del ASCG

cada seis meses.

En total, recibieron tratamiento con Afinitor 28 pacientes, cuya mediana de edad era de

11 años (intervalo: 3 – 34 años) y de los que el 61% eran varones y el 86% eran de raza

blanca. Trece pacientes (46%) presentaban un ASCG secundario de menor tamaño, que en

12 de ellos se situaba en el ventrículo contralateral. La mediana de la duración de la

exposición fue de 67,8 meses (intervalo de 4,7 a 83,2 meses).

Afinitor se asoció a una reducción clínica y estadísticamente significativa del volumen del

ASCG primario a los 6 meses respecto al volumen inicial (mediana de la reducción = 0,80

; intervalo de confianza del 95%: 0,4 – 1,2; n=28; valor de p < 0,0001). La disminución

del volumen del tumor fue más rápida durante los tres primeros meses de tratamiento, y la

respuesta se mantuvo en las evaluaciones ulteriores. Ningún paciente presentó lesiones

nuevas, empeoramiento de la hidrocefalia ni aumento de la presión intracraneal, y en

ninguno hubo que recurrir a la resección quirúrgica ni a otros tratamientos del ASCG.

El análisis principal se basó en los siguientes datos:

Variación

volumen

ASCG

primario

según

evaluación

local

investigadores (valor de p < 0,001): en el 75% de los pacientes se redujo al menos un

30% y en el 39% se redujo al menos un 50%.

Variación

volumen

total

ASCG

según

evaluación

independiente

centralizada (valor de p < 0,001) o la evaluación local por los investigadores (valor de

p < 0,001).

Un paciente satisfizo el criterio preestablecido de éxito terapéutico (reducción del volumen

del ASCG superior al 75%) y se le retiró temporalmente el tratamiento del ensayo, pero en la

siguiente evaluación, al cabo de 4,5 meses, se constató que el ASCG había vuelto a crecer

y se reanudó el tratamiento.

La eficacia se mantuvo a lo largo del seguimiento prolongado hasta una mediana de

67,8 meses (intervalo: 4,7 – 83,2 meses), con una mediana de la reducción del volumen del

ASCG primario según la evaluación centralizada independiente de 0,50 cm

en el mes 60

(intervalo de -0,74 a 9,84 cm

; n=23).

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No se conoce el grado de absorción del everolimus en caso de exposición por vía tópica, por

lo que se recomienda a las personas que cuidan a los pacientes que eviten el contacto con

las suspensiones de Afinitor en comprimidos o Afinitor en comprimidos dispersables. Lávese

bien las manos antes y después de preparar cualquiera de estas suspensiones.

Preparación de una suspensión oral de AFINITOR utilizando comprimidos

dispersables

Información importante

AFINITOR

en

comprimidos

dispersables

debe

tomarse

únicamente

como

suspensión. Dicha suspensión se prepara mezclando los comprimidos dispersables de

AFINITOR con agua y luego se bebe. Los comprimidos dispersables de AFINITOR no

deben masticarse, triturarse ni tragarse enteros.

Las personas que cuidan a los pacientes deben evitar el contacto con las suspensiones

de AFINITOR en comprimidos dispersables.

Mantenga los comprimidos dispersables de AFINITOR y la suspensión preparada fuera

del alcance de los niños.

Para preparar la suspensión de AFINITOR en comprimidos dispersables debe utilizarse

únicamente agua (agua del grifo o agua embotellada sin gas). No prepare la suspensión

con jugo ni ningún otro líquido.

La suspensión debe administrarse de inmediato. Si no administra la dosis en un plazo

máximo de 60 minutos desde su preparación, deséchela y prepare una nueva dosis de

AFINITOR en comprimidos dispersables.

Antes de empezar a preparar la suspensión, reúna todo el material necesario para su

preparación y administración. No utilice este material para ningún otro fin que la

preparación

administración

suspensión

AFINITOR

comprimidos

dispersables.

Material necesario para preparar la suspensión en una jeringa para uso oral:

Blíster de AFINITOR en comprimidos dispersables

Tijeras para abrir el blíster

Dos vasos limpios

Unos 30 ml de agua

Una jeringa para uso oral de 10 ml (desechable)

Material necesario para preparar la suspensión en un vaso pequeño:

Blíster de AFINITOR en comprimidos dispersables

Tijeras para abrir el blíster

Un vaso dosificador de 30 ml para medir el volumen de agua (puede adquirirse en

farmacias)

Un vaso limpio (de 100 ml como máximo)

Agua para preparar la suspensión

Una cuchara para remover

Preparación de una dosis de suspensión de AFINITOR utilizando una jeringa para uso

oral

Lávese

séquese

manos

antes

preparar

medicamento.

Tome una jeringa para uso oral de 10 ml y tire del

émbolo hacia atrás. Retire el émbolo del cilindro de la

jeringa.

Use las tijeras para abrir el blíster cortando por la línea

puntos.

Extraiga

número

indicado

comprimidos

dispersables. Introduzca de inmediato los comprimidos

dispersables

jeringa

(como

máximo,

cinco

comprimidos de 2 mg, tres comprimidos de 3 mg o dos

comprimidos de 5 mg).

Vuelva a insertar el émbolo en el cilindro de la jeringa y

empújelo hacia delante hasta que entre en contacto con

los comprimidos dispersables.

Llene un vaso con agua y aspire unos 5 ml de agua en

la jeringa tirando lentamente del émbolo.

Nota:No es necesario medir con exactitud la cantidad de

agua aspirada. Todos los comprimidos dispersables deben

quedar cubiertos por el agua. Si quedan algunos en la parte

superior seca de la jeringa, golpéela con suavidad para que

caigan al agua.

Sujete la jeringa con la punta dirigida hacia arriba. Tire

del émbolo hacia atrás para aspirar unos 4 ml de aire.

Coloque la jeringa llena en el vaso vacío limpio, con la

punta

hacia arriba.

Espere

3 minutos

para que

comprimidos dispersables se disgreguen. Asegúrese de

dejar

pasar

3 minutos

compruebe

comprimidos

dispersables

disgregado

completo.

Invierta

suavemente

jeringa

cinco

veces

inmediatamente antes de administrar la dosis. No agite

la jeringa.

Sujete la jeringa en posición vertical, con la punta hacia

arriba. Presione suavemente el émbolo para eliminar

con cuidado la mayor parte del aire.

10. Administre todo el contenido de la jeringa en la boca del

paciente lenta y suavemente, sin tardar, en un plazo

máximo de 60 minutos desde la preparación.

11. Retire con cuidado la jeringa de la boca del paciente.

12. Introduzca la punta de la jeringa en el vaso que contiene

agua y tire lentamente del émbolo para aspirar en la

jeringa unos 5 ml de agua.

13. Sujete la jeringa con la punta hacia arriba y tire del

émbolo para aspirar unos 4 ml de aire.

14. Manteniendo

jeringa

punta

hacia

arriba,

remueva el contenido suavemente con un movimiento

circular para suspender las partículas de medicamento

restantes.

15. Manteniendo la jeringa en posición vertical con la punta

hacia arriba, elimine con cuidado la mayor parte del aire

empujando suavemente el émbolo.

16. Presione el émbolo y administre todo el contenido de la

jeringa en la boca del paciente lenta y suavemente.

17. Retire con cuidado la jeringa de la boca del paciente.

Si la dosis total que se debe administrar es superior

a 10 mg, repita los pasos 2 a 17 para terminar de

administrar la dosis.

18. Deseche la jeringa con los residuos domésticos.

19. Lávese las manos.

Preparación de una dosis de suspensión de AFINITOR utilizando un vaso pequeño

Lávese y séquese las manos antes de preparar la

medicación.

Vierta unos 25 ml de agua en el vaso dosificador de

30 ml. No es necesario que el volumen de agua sea

exacto.

Vierta el agua del vaso dosificador en un vaso pequeño

(de 100 ml como máximo).

Use las tijeras para abrir el blíster cortando por la línea

puntos

extraiga

número

comprimidos

dispersables que le hayan indicado.

Añada

número

indicado

comprimidos

dispersables

vaso

(como

máximo,

cinco

comprimidos de 2 mg, tres comprimidos de 3 mg o dos

comprimidos de 5 mg).

Espere

minutos

para

comprimidos

dispersables se disgreguen.

Remueva suavemente el contenido del vaso con una

cuchara.

Beba

toda

suspensión

tardar,

plazo

máximo de 60 minutos desde su preparación.

Vuelva

llenar

vaso

mismacantidaddeagua(unos

25 ml).

Remueva

contenido con la misma cuchara.

Beba todo el contenido sin tardar para tomar cualquier

resto de medicamento que haya podido quedar en el

vaso.

Si la dosis total indicada es superior a 10 mg, repita

los pasos 2 a 10 para terminar de tomarla.

11. Lave bien el vaso y la cuchara con agua. Seque el vaso

y la cuchara con papel absorbente limpio y guárdelos

en un lugar limpio y seco hasta la siguiente dosis.

12. Lávese las manos.

Fecha de aprobación/revisión del texto: 25 de octubre de 2016.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

    Solicitar el prospecto de información al público.



  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

29-5-2018

Orphan designation:  Everolimus,  for the: Treatment of tuberous sclerosis

Orphan designation: Everolimus, for the: Treatment of tuberous sclerosis

Europe - EMA - European Medicines Agency

4-6-2018

Votubia (Novartis Europharm Limited)

Votubia (Novartis Europharm Limited)

Votubia (Active substance: Everolimus) - Centralised - Variation - Commission Decision (2018)3624 of Mon, 04 Jun 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2311/X/45

Europe -DG Health and Food Safety

16-5-2018

EU/3/10/764 (Novartis Europharm Limited)

EU/3/10/764 (Novartis Europharm Limited)

EU/3/10/764 (Active substance: Everolimus) - Transfer of orphan designation - Commission Decision (2018)3038 of Wed, 16 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMA/OD/010/10/T/01

Europe -DG Health and Food Safety

15-5-2018

Afinitor (Novartis Europharm Limited)

Afinitor (Novartis Europharm Limited)

Afinitor (Active substance: everolimus) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3000 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/1038/T/57

Europe -DG Health and Food Safety