Actiluzol

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Actiluzol 50 mg
  • Dosis:
  • 50 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Comprimido recubierto
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • Actiluzol 50 mg
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • 064-17d2
  • última actualización:
  • 10-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Actiluzol®50 mg

(riluzol)

Forma farmacéutica:

Comprimido recubierto

Fortaleza:

50 mg

Presentación:

Estuche por 4 blísteres de AL/ PVC-PVDC inactínico con 15

comprimidos recubiertos cada uno.

Titular del Registro Sanitario,

país:

LABORATORIOS BAGÓ S.A., LA HABANA, CUBA.

Fabricante, país:

1-VICROFER S.R.L., BUENOS AIRES, REPÚBLICA

ARGENTINA.

Elaboración y acondicionamiento primario

2- BIOPROFARMA S.A., BUENOS AIRES, REPÚBLICA

ARGENTINA.

Acondicionamiento secundario

Número de Registro

Sanitario:

064-17D2

Fecha de Inscripción:

14 de agosto de 2017.

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene:

Riluzol

50 mg

Plazo de validez:

24 meses

Condiciones de

almacenamiento:

Almacenar por debajo de 25 °C.

Protéjase de la luz.

Indicaciones terapéuticas:

Actiluzol® está indicado para extender la vida o el tiempo hasta la ventilación mecánica en

pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

El riluzol prolonga la supervivencia de pacientes con ELA de acuerdo con lo demostrado en

estudios clínicos. En estos estudios clínicos se definió como supervivientes a los pacientes con

vida, no intubados con ventilación mecánica y libres de traqueotomía.

Contraindicaciones:

Actiluzol® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad severa al riluzol o a alguno

de los componentes de la formulación.

Enfermedad hepática o niveles basales de transaminasas 3 veces mayores al límite superior

normal.

Mujeres embarazadas o en el período de lactancia.

Precauciones:

Uso en pacientes con enfermedad concomitante

Riluzol debería ser utilizado con precaución en aquellos pacientes con insuficiencia hepática

concomitante. En algunos casos, riluzol puede provocar injuria hepática, la que se manifiesta

con aumento de las enzimas hepáticas. Se desconocen los efectos de la injuria hepática sobre

el metabolismo del riluzol.

Poblaciones especiales

Riluzol debería ser utilizado con precaución en pacientes ancianos, en los que la función

hepática puede estar comprometida debido a la edad. Además, las mujeres pueden tener una

menor capacidad de metabolizar el riluzol en comparación con los varones.

Pruebas de laboratorio

Se deben solicitar valores de ALAT antes y durante el tratamiento con Actiluzol®. Los valores

séricos de ALAT deben evaluarse mensualmente durante los primeros tres meses de terapia,

cada tres meses durante el resto del primer año y luego en forma periódica. Deben evaluarse,

los valores séricos de ALAT; con mayor frecuencia en pacientes que desarrollen niveles

elevados de esta enzima.

Carcinogénesis, Mutagénesis y deterioro de la fertilidad

Riluzol no fue carcinogénico cuando se lo administró a ratones o ratas durante dos años con

dosis

oral

mg/kg

mg/kg,

respectivamente.

Esta

dosis

equivale

aproximadamente a la máxima dosis humana sobre la base de mg/m

El potencial genotóxico de riluzol fue evaluado en el test de Ames (bacterias), en el ensayo de

mutación del linfoma de ratón (células L5178Y), en el test in vitro de aberración cromosómica

en linfocitos humanos y en el ensayo in vivo citogenético en ratas e in vivo en el ensayo de

micronúcleo

ratón

médula

ósea.

hubo

evidencia

potencial

mutagénico

clastogénico en el test de Ames, el ensayo de linfoma de ratón o en ensayos in vivo de ratas y

ratones. Hubo un resultado ambiguo en la respuesta clastogénica in vitro en el ensayo de

aberración cromosómica, el cual no se reprodujo en un segundo ensayo realizado con

concentraciones iguales o mayores. Por estos motivos, no se considera al riluzol clastogénico

en el ensayo de linfocitos humanos.

hidroxiriluzol,

metabolito

riluzol

mayor

actividad,

puede

causar

daños

cromosómicos in vitro, en el ensayo de linfoma de ratón y en el ensayo de micronúcleo, que

utiliza la misma línea celular del linfoma de ratón (L5178Y). N-hidroxiriluzol no fue mutagénico

en esta línea celular, cuando fue testado en el ensayo de mutación genética HPRT y fue

negativo en el test de Ames (con o sin rata o hámster S9), en el ensayo de hepatocitos de rata

(in vitro), el test de aberración cromósomica de linfocitos humanos y en el test (in vivo) del

micronúcleo de médula ósea de ratón.

Riluzol produce un deterioro de la fertilidad cuando se lo administra a ratas machos y hembras

antes y durante el apareamiento a una dosis oral de 15 mg/kg o 1,5 veces la dosis máxima

diaria basándose en mg/m

Uso pediátrico

No se recomienda el uso del riluzol en niños, dado que no se han establecido la seguridad y

eficacia de la administración de riluzol en ningún proceso neurodegenerativo que ocurra en

niños y adolescentes.

Ancianos

Sobre la base de los datos farmacocinéticos, no hay instrucciones especiales para el uso del

riluzol en esta población.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Injuria hepática / Monitoreo bioquímico hepático

Riluzol debería ser prescripto con cuidado en pacientes con evidencia o historia de función

hepática anormal, la que puede expresarse con anormalidades significativas en los niveles

séricos

transaminasas

(ALAT,

ASAT

superiores

veces

límite

superior

normalidad), bilirrubina y/o gamma glutamil transferasa (γGT). Un aumento por encima de los

valores normales (especialmente en el caso de la bilirrubina) debería provocar la suspensión

del Actiluzol®.

Riluzol, aún en pacientes sin una historia previa de enfermedad hepática, puede causar un

incremento de los valores de aminotransferasas. La terapia debería ser discontinuada si los

valores de ALAT son ≥ 5 veces el límite superior de normalidad (LSN) o si el paciente

desarrolla ictericia.

Los máximos aumentos en los valores séricos de ALAT ocurrieron dentro de los tres meses

luego del inicio de la terapia con riluzol y fueron generalmente transitorios cuando su valor es <

5 veces LSN. En ensayos, si los valores de ALAT fueron < 5 veces LSN, el tratamiento

continuó y los valores de ALAT retornaron, usualmente, por debajo de 2 veces LSN dentro de

dos a seis meses. La terapia debería discontinuarse si los valores de ALAT exceden 5 veces el

LSN, habida cuenta que no hay experiencia con terapias en pacientes con ELA cuando los

valores de ALAT exceden 5 veces el LSN. De forma infrecuente se puede observar ictericia. No

existe experiencia con reducción de dosis o re exposición en pacientes que han desarrollado

un incremento de ALAT a 5 veces el LSN. De cualquier forma, no se recomienda una nueva

exposición a la droga.

Neutropenia

Se han reportado casos de neutropenia con el uso de riluzol (recuento absoluto de neutrófilos

menor a 500/mm

) (3/4000). Estos episodios fueron observados dentro de los dos primeros

meses de terapia con riluzol. Los pacientes deberían ser informados de la importancia de

reportar cualquier episodio febril a sus médicos tratantes. El informe sobre una enfermedad

febril debe llevar a los médicos tratantes a controlar los recuentos de glóbulos blancos y a

suspender el uso del riluzol en caso de neutropenia.

Enfermedad del intersticio pulmonar

Se han reportado casos de enfermedad pulmonar intersticial en pacientes que fueron tratados

con riluzol, algunos de los cuales fueron severos. Luego, algunos de estos casos, fueron

catalogados como pneumonitis por hipersensibilidad. De desarrollarse un cuadro de síntomas

respiratorios como tos seca y/o disnea, debería solicitarse una placa radiográfica y en los casos

que los hallazgos fueran sugestivos de enfermedad pulmonar del intersticio o pneumonitis por

hipersensibilidad (por ejemplo: opacidades pulmonares difusas bilaterales), el riluzol debería

ser discontinuado inmediatamente. En la mayoría de los reportes, los. síntomas se resolvieron

luego de la discontinuación de la droga y con tratamiento sintomático

Efectos indeseables:

Los efectos indeseables establecidos en orden de frecuencia se listan debajo de acuerdo a la

siguiente convención:

Muy común: (≥ 1/10)

Común: (≥ 1/100 a < 1/10)

Poco común: (≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raro: (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Muy raro: (< 1/10.000)

No conocido: no puede ser estimado con los datos disponibles.

Las reacciones adversas relatadas con más frecuencia en estudios en fase III llevado a cabo

en pacientes portadores de ELA tratados con riluzol fueron: astenia, náuseas y alteraciones de

los test de funcionamiento hepático.

Trastornos cardiacos:

Común: taquicardia.

Trastornos hemáticos y del sistema linfático:

Poco común: anemia

No conocido: neutropenia severa.

Trastornos del sistema nervioso:

Común: cefalea, mareos, parestesias orales, somnolencia

Trastornos gastrointestinales:

Muy común: náuseas

Común: diarrea, dolor abdominal, vómitos

Poco común: pancreatitis

Trastornos generales y condicionados por el sitio de administración:

Muy común: astenia

Común: dolor

Trastornos del sistema inmune:

Poco común: reacción anafilactoide, angioedema

Trastornos hepatobiliares:

Muy común: anormalidades en las pruebas de funcionalismo hepático. Aumento de la ALAT,

usualmente se presenta dentro de los 3 meses de comenzar la terapia con riluzol, usualmente

fue de carácter transitorio y los niveles retornaron por debajo de 2 veces el límite normal alto

(LNA), luego de 2 a 6 meses de continuar el tratamiento. Esas elevaciones podrían estar

asociadas con ictericia. En pacientes con incrementos de ALAT superiores a 5 veces el LNA, el

tratamiento fue discontinuado y los niveles retornaron a menos de 2 veces el LNA, el

tratamiento fue discontinuado y los niveles retornaron a menos de 2 veces el LNA dentro de los

2 a 4 meses.

No conocido: hepatitis.

Trastornos del sistema respiratorio:

Poco común: enfermedad pulmonar intersticial.

Posología y método de administración:

La dosis diaria recomendada de Actiluzol® en adultos o ancianos es de 100 mg (50 mg cada

12 horas). Dosis diarias superiores no producen beneficios mayores.

El tratamiento con Actiluzol® sólo puede ser iniciado por médicos especialistas, expertos en el

manejo de enfermedades motoras neuronales.

Actiluzol® debe ser ingerido al menos una hora antes, o dos horas después de las comidas

para evitar una disminución en la biodisponibilidad de la droga.

Poblaciones especiales

Pacientes con deterioro de la función renal

No se recomienda el uso de Actiluzol® en pacientes con deficiencia en la función renal, pues

no se han llevado a cabo en esta población estudios con dosis repetidas.

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

No se han realizado estudios clínicos para evaluar las interacciones de riluzol con otras drogas.

Como sucede con todas las drogas, existe una potencial interacción por una variedad de

mecanismos.

Drogas hepatotóxicas

En los ensayos en pacientes con ELA se excluyeron aquellos con medicaciones concomitantes

que fueran potencialmente hepatotóxicas (por ejemplo: allopurinol, metildopa, sulfasalazina,

etc.). De acuerdo con esto, no hay información acerca de la seguridad de la administración de

riluzol en conjunto con estas medicaciones. Si se administra riluzol en forma concurrente con

medicaciones hepatotóxicas, se debe tener un especial cuidado.

Drogas con alta unión a proteínas plasmáticas

efecto

riluzol

(más

mcg/ml)

sobre

warfarina

mcg/ml)

demostró

desplazamiento de la warfarina. En cambio, la unión del riluzol a proteínas no se encuentra

afectada por la adición de warfarina, digoxina, imipramina y quinina en altas dosis terapéuticas.

Efecto de otras drogas sobre el metabolismo del riluzol

Estudios in vitro, donde se utilizaron preparados microsomales de hígado humano, sugirieron

que la CYP 1A2 es la principal isoenzima involucrada en el metabolismo del riluzol. De esta

manera, existen potenciales interacciones que pueden ocurrir cuando el riluzol se administra en

forma concurrente con agentes que afectan la actividad de esa enzima. Los potenciales

inhibidores de la CYP 1A2 (por ejemplo: cafeína, fenacetina, teofilina, amitriptilina y quinolonas)

podrían reducir la tasa de eliminación del riluzol, mientras que los inductores de la CYP 1A2

(por ejemplo: humo del cigarrillo, alimentos asados al carbón, rifampicina y omeprazol) podrían

incrementar la tasa de eliminación del riluzol.

Efecto del riluzol sobre el metabolismo de otras drogas

Potenciales interacciones pueden ocurrir cuando el riluzol se administra en forma concomitante

con otros agentes, que también se metabolizan primariamente por la CYP 1A2 (por ejemplo:

teofilina, cafeína, y tacrina). Por el momento, se desconoce si el riluzol tiene algún potencial

sobre la inducción enzimática en humanos.

Uso en Embarazo y lactancia:

Embarazo

No se debe utilizar el riluzol en mujeres embarazadas.

En los estudios en ratas se detectó que C

– riluzol atraviesa la placenta. En las ratas, el riluzol

redujo el porcentaje de embarazos y el número de implantaciones a niveles de exposición al

menos 2 veces mayores que la exposición sistémica en humanos bajo terapia clínica. No se

observaron malformaciones en los estudios sobre reproducción animal.

No existe experiencia clínica en mujeres embarazadas.

Lactancia

No se debe utilizar riluzol en mujeres que amamantan.

En los estudios en ratas se detectó C

–riluzol en la leche. No se tiene conocimiento si el riluzol

se excreta en la leche materna.

Efectos sobre la conducción de vehículos/maquinarias:

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de padecer aturdimiento o vértigo. La

conducción de vehículos y la utilización de máquinas se encuentran desaconsejadas en caso

de aparición de estos efectos.

Sobredosis:

No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de riluzol, ni tampoco

información para la terapia de esta sobredosis. En el caso de sobredosis, el tratamiento con

riluzol debería ser discontinuado en forma inmediata. La experiencia de sobredosis de riluzol en

humanos

limitada.

reportado

casos

aislados:

síntomas

neurológicos

psiquiátricos, encefalopatía tóxica aguda con estupor, coma y metahemoglobinemia. La terapia

debe ser de soporte y destinada a aliviar los síntomas.

La metahemoglobinemia severa puede ser rápidamente reversible con el tratamiento con azul

de metileno. La dosis oral media letal es de 94 mg/kg y de 39 mg/kg para ratones y ratas

macho, respectivamente.

Ante

eventualidad

sobredosificación,

concurrir

Hospital

más

cercano

comunicarse con los Centros de Toxicología.

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción

Si bien la etiología y la patogenia de la ELA no se encuentran completamente dilucidadas,

existen varias hipótesis que pueden ofrecer algún tipo de respuesta, una de éstas se refiere a

neuronas

motoras,

más

vulnerables

predisposición

genética

factores

ambientales, a la injuria por glutamato. En algunos casos familiares de ELA, se ha hallado una

deficiencia enzimática en la superóxido dismutasa.

Se desconoce el mecanismo de acción del riluzol. Dentro de sus propiedades farmacológicas

se incluyen las siguientes:

Un efecto inhibitorio sobre la liberación del glutamato.

Inactivación de los canales de sodio dependientes del voltaje.

Habilidad de interferir con los eventos intracelulares que siguen a la unión de los aminoácidos

excitatorios sobre los transmisores.

Propiedades

farmacocinéticas

(Absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

La farmacocinética de riluzol fue evaluada en voluntarios masculinos sanos, después de la

administración oral única de 25 a 300 mg y después de la administración oral de dosis múltiples

de 25 a 100 mg/dos veces al día.

Los niveles en plasma se incrementan linealmente con la dosis y el perfil farmacocinético es

dosis – dependiente.

Con la administración de dosis múltiples (10 días de tratamiento con 50 mg de riluzol dos veces

al día), el riluzol sin modificar se acumula en plasma (aproximadamente el doble) y se logra el

nivel constante en menos de 5 días.

Absorción

El riluzol se absorbe rápidamente después de la administración oral. Las concentraciones

máximas plasmáticas ocurren entre los 60 a 90 minutos (C

= 173 ± 72 ng/ml). Alrededor del

90% de la dosis se absorbe y la biodisponibilidad absoluta es de 60 ± 18%.

Cuando se administra riluzol con comidas de alto contenido graso, disminuye el porcentaje y el

grado de absorción, disminuyendo el área bajo la curva (ABC) en un 17% y los niveles

máximos en sangre la C

en un 44%.

Distribución

riluzol

distribuye

extensamente

todo

cuerpo

atraviesa

barrera

hematoencefálica. El volumen de distribución del riluzol es de alrededor de 245 ± 69 litros (3,4

l/kg).

riluzol

tiene

alta

unión

proteínas

plasmáticas,

cercano

97%,

ligándose

principalmente a la albúmina sérica y a las lipoproteínas.

Metabolismo

El riluzol sin modificar, es el principal componente que circula en plasma y es metabolizado

extensamente por el citocromo P450, con la subsiguiente glucuronidación.

Los estudios in vitro utilizando preparaciones hepáticas humanas demostraron que el citocromo

P450

principal

isoenzima

implicada

metabolización.

metabolitos

identificados en la orina son: 3 derivados fenólicos, 1 (un) derivado ureido y riluzol sin

modificar.

La principal vía de metabolización del riluzol es la oxidación inicial producida por el citocromo

P450 1A2 que genera el N-hidroxiriluzol. Este último es el principal metabolito activo del riluzol,

que luego es rápidamente conjugado con glucorónidos.

Eliminación

La vida media de eliminación del riluzol es de 9 a 15 horas. El riluzol se elimina principalmente

por orina.

La excreción urinaria promedio es de aproximadamente el 90% de la dosis. Más del 85% de los

metabolitos detectados en la orina correspondieron a glucurónidos. Sólo el 2% de la dosis del

riluzol fue recuperada en la orina como droga sin modificar.

Poblaciones especiales

Pacientes con deterioro hepático

El ABC del riluzol, luego de una dosis oral única de 50 mg, aumentó cerca de 1,7 veces en

pacientes con deterioro hepático crónico leve (N = 6, Child – Pugh score A) y cerca de 3 veces

en pacientes con insuficiencia hepática crónica moderada (N = 6; Child – Pugh score B),

comparados

contra

voluntarios

sanos

12).

fueron

estudiados

parámetros

farmacocinéticos de riluzol en pacientes con deterioro hepático severo.

Pacientes con deterioro renal

describieron

diferencias

significativas

parámetros

farmacocinéticos

entre

pacientes con deterioro renal moderado (N = 5; aclaramiento de creatitina 10 – 50 ml/min),

severo (N = 7; aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y los voluntarios sanos (N =12), luego

dosis

oral

única

riluzol.

sido

estudiados

parámetros

farmacocinéticos de riluzol en pacientes en hemodiálisis. No se han realizado estudios con

dosis repetidas en este grupo de pacientes.

Edad

Los parámetros farmacocinéticos de riluzol, luego de múltiples dosis (4,5 días de terapia con 50

mg dos veces por día), no fueron afectados por la edad (pacientes ≥ 70 años).

Sexo

No se han encontrado efectos de género sobre los parámetros farmacocinéticos del riluzol en

sujetos sanos jóvenes o ancianos. Sin embargo, en un ensayo controlado contra placebo,

donde entre otros parámetros se estudió el aclaramiento de riluzol, se halló que éste fue un

30% más bajo en mujeres (correspondiente a un incremento en el ABC de aproximadamente

un 45%), comparado contra los pacientes varones. Sin embargo, en este ensayo clínico, no

fueron reportados eventos adversos o favorables en relación al riluzol.

Tabaquismo

Los pacientes fumadores metabolizan al riluzol un 20% más rápido que los pacientes no

fumadores. Este dato se basa, en los análisis farmacocinéticos poblacionales de 128 pacientes

con ELA, de los cuales 19 fueron fumadores. Sin embargo, no es necesario ajustar la dosis en

estos pacientes.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación/ revisión del texto: 14 de agosto de 2017.

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  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

15-5-2018

Riluzole Zentiva (Zentiva k.s.)

Riluzole Zentiva (Zentiva k.s.)

Riluzole Zentiva (Active substance: Riluzole) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)3055 of Tue, 15 May 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2622/T/23

Europe -DG Health and Food Safety