Actemra

Información principal

  • Denominación comercial:
  • Actemra
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicina biológica

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Localización

  • Disponible en:
  • Actemra
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • B-15-085-L04
  • última actualización:
  • 12-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

Actemra

(Tocilizumab).

Forma farmacéutica:

Solución para inyección, SC.

Fortaleza:

162 mg / 0,9 mL.

Presentación:

Estuche con 4 jeringas pre-cargadas.

Titular del Registro

Sanitario, país:

F. Hoffmann-La Roche SA, Basilea, Suiza.

Fabricante, país:

1. Genentech, Inc. Oceanside, California, EE.UU.

Ingrediente Farmacéutico Activo.

2. Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co KG, Ravensburg, Alemania.

Producto terminado.

3. F. Hoffman- La Roche, Kaiseraugst, Suiza.

Empacador secundario.

Número de Registro

Sanitario: B-15-085-L04.

Fecha de inscripción: 12 de junio de 2015.

Composición:

Cada jeringa precargada (0,9 mL) contiene:

Tocilizumab 162 mg

Polisorbato 80

L-Arginina

L-Arginina clorhidrato

L-metionina

L-histidina

L-histidina clorhidrato monohidrato

Agua para inyección

Plazo de validez:

24 meses.

Condiciones de

almacenamiento:

Almacenar de 2 a 8 °C. No congelar.

Indicaciones terapéuticas:

Artritis reumatoide (AR)

El tocilizumab está indicado, en combinación con metotrexato (MTX), para el tratamiento de la artritis

reumatoide (AR) activa de grado entre moderado y grave en pacientes adultos con respuesta

inadecuada

intolerancia

tratamiento

previo

más

fármacos

antirreumáticos

modificadores de la enfermedad (FAMEs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF). En

estos pacientes, el tocilizumab puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia al

MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado. Se ha demostrado que el tocilizumab

inhibe la progresión del daño articular determinado mediante radiografías y mejora la función física.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al tocilizumab o alguno de los excipientes.

Infecciones graves y activas.

Precauciones:

Para mejorar la trazabilidad de medicamentos biológicos, el nombre de marca y el número de lote del

producto administrado debe ser claramente registrado (o declarado) en el expediente del paciente.

Infecciones

En pacientes tratados con inmunodepresores, el tocilizumab inclusive, se han descrito infecciones

graves, a veces con un desenlace fatal. No debe iniciarse el tratamiento con tocilizumab en pacientes

infecciones

activas.

paciente

contrae

infección

grave,

debe

suspenderse

administración de tocilizumab hasta que la infección esté controlada. Los profesionales sanitarios

deben ser prudentes cuando consideren el uso de tocilizumab en pacientes con antecedentes de

infecciones recurrentes o con enfermedades subyacentes (como diverticulitis o diabetes) que puedan

predisponerlos a padecer infecciones.

Para detectar puntualmente las infecciones graves, se recomienda vigilar a los pacientes que estén

recibiendo inmunodepresores, como el tocilizumab, contra la AR de grado moderado o grave, ya que

puede haber una atenuación de los signos y síntomas de la inflamación aguda debido a la supresión

de los reactantes de fase aguda. Se le informará al paciente que debe consultar de inmediato a un

profesional sanitario si aparece algún síntoma indicativo de infección, para que se estudie el caso sin

demora y se prescriba el tratamiento adecuado.

Complicaciones de una diverticulitis

Se han notificado eventos de perforación diverticular como complicación de una diverticulitis en

pacientes tratados con tocilizumab. El uso de tocilizumab en pacientes con antecedentes de úlcera

intestinal o diverticulitis exige especial precaución. Los pacientes con síntomas potencialmente

indicativos de diverticulitis complicada, como dolor abdominal, deben someterse a un pronto examen

para la detección temprana de una posible perforación gastrointestinal.

Tuberculosis

Como se recomienda en otros tratamientos biológicos, antes de la administración de tocilizumab debe

realizarse a todos los pacientes una prueba de infección tuberculosa latente. Los pacientes con

tuberculosis latente deben recibir un tratamiento antimicobacteriano estándar antes de empezar la

administración de tocilizumab.

Vacunas

No deben administrarse vacunas vivas ni vivas atenuadas durante el tratamiento con tocilizumab, ya

que no se ha determinado la seguridad clínica.

No se conocen datos sobre transmisión secundaria de infecciones de personas que hayan recibido

vacunas vivas a pacientes en tratamiento con tocilizumab.

En un estudio aleatorizado y sin enmascaramiento, pacientes adultos que padecían artritis reumatoide

y que fueron tratados con tocilizumab y MTX, presentaron una respuesta eficaz, tanto a la vacuna

antineumocócica icositrivalente (23-valente) de polisacáridos como a la vacuna antitetánica, que fue

comparable a la respuesta observada en pacientes tratados sólo con MTX.

Se recomienda que todos los pacientes, antes de iniciar el tratamiento con tocilizumab, se pongan al

día en cuanto a la vacunación, siempre que sea posible, siguiendo las normas de vacunación actuales.

El intervalo entre la inmunización con vacunas elaboradas con microorganismos vivos y el inicio del

tratamiento

tocilizumab

debe

seguir

normas

vacunación

actuales

referentes

inmunosupresores.

Tumores malignos

El riesgo de tumores malignos se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los fármacos

inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos.

Riesgo cardiovascular

Los pacientes con artritis reumatoide tienen mayor riesgo de trastornos cardiovasculares y deben tener

tratamiento de sus factores de riesgo (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia) como parte de la asistencia

habitual.

Combinación con agentes antagonistas del TNF

No hay experiencia en el uso de tocilizumab con antagonistas del TNF u otros tratamientos biológicos

para la artritis reumatoide. No se recomienda el uso de tocilizumab con otros agentes biológicos.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia con desenlace fatal, en

asociación con el tocilizumab. Tras la comercialización se han descrito episodios de hipersensibilidad

y anafilaxia graves, incluidos algunos casos de desenlace fatal, en pacientes que habían recibido

diversas dosis de tocilizumab, con o sin tratamientos concomitantes de la artritis, premedicación y/o

una reacción previa de hipersensibilidad. En algún caso, estos acontecimientos adversos se han

producido ya con la primera infusión de tocilizumab. Debe estar disponible el tratamiento adecuado

para el uso inmediato en caso de reacción anafiláctica durante la administración de tocilizumab. En

caso de reacción anafiláctica o de otras reacciones alérgicas graves, se detendrá inmediatamente la

administración de tocilizumab y se suspenderá su uso definitivamente.

Hepatopatía activa e insuficiencia hepática

El tratamiento con tocilizumab, particularmente si se administra metotrexato a la vez, puede asociarse

a aumentos de las transaminasas hepáticas; por ello, se requiere especial precaución ante la

administración a pacientes con una hepatopatía activa o insuficiencia hepática.

Reactivación vírica

Se ha descrito reactivación vírica (por ejemplo: virus de la hepatitis B) con tratamientos biológicos de

la AR. En los estudios clínicos de tocilizumab se excluyó a los pacientes con un resultado positivo en

las pruebas de cribado de hepatitis.

Trastornos desmielinizantes

Los médicos deben estar atentos a posibles síntomas de trastornos desmielinizantes del sistema

nervioso central de nueva aparición. Actualmente se desconoce el potencial de desmielinización central

por el tocilizumab.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

Ver Precauciones.

Efectos indeseables:

Ensayos clínicos

Artritis reumatoide

Pacientes tratados con tocilizumab s.c.:

La seguridad del tocilizumab s.c. en la AR se investigó en el estudio SC-I, en el que se compararon la

eficacia y la seguridad del tocilizumab s.c. en dosis semanales de 162 mg con el tocilizumab i.v. en

dosis de 8 mg/kg en 1.262 sujetos con AR del adulto. Todos los pacientes del estudio recibieron FAME

biológicos

como

tratamiento

fondo.

seguridad

inmunogenicidad

tocilizumab

administrado por vía s.c. concordaba con el conocido perfil de seguridad del tocilizumab i.v.; no se

observaron reacciones adversas nuevas o imprevistas (v. tabla 1). La frecuencia de reacciones en el

lugar de la inyección fue mayor en los grupos de administración s.c. que con las inyecciones s.c. de

placebo en los grupos de administración i.v.

Las RA se enumeran según la importancia clínica para el paciente. La frecuencia de las RA se define

como muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10) o poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabla 1. Resumen de las RA en Pacientes tratados con Tocilizumab

Clasificación por

órganos y

sistemas

Muy frecuente

Frecuente

Poco frecuente

Infecciones

Infección

respiratoria alta

Celulitis, neumonía,

herpes simple bucal,

herpes zóster

Diverticulitis

Trastornos

gastrointestinales

Dolor abdominal,

úlceras bucales,

gastritis

Estomatitis, úlcera

gástrica

Trastornos de la

piel y del tejido

subcutáneo

Erupción, prurito,

urticaria

Trastornos del

sistema nervioso

Cefalea, mareos

Exploraciones

complementarias

Elevación de las

aminotransferasas

hepáticas, aumento

del peso

Elevación de la

bilirrubina total

Trastornos

vasculares

Hipertensión

Trastornos de la

sangre y del

sistema linfático

Leucocitopenia,

neutrocitopenia

Trastornos del

metabolismo y la

nutrición

Hipercolesterolemia

Hipertrigliceridemia

Trastornos

generales y

alteraciones en el

lugar de

administración

Edema periférico,

reacción de

hipersensibilidad,

reacción en el lugar

de la inyección

Trastornos

respiratorios,

torácicos y

mediastínicos

Tos, disnea

Trastornos

oculares

Conjuntivitis

Trastornos

renales

Nefrolitiasis

Trastornos

endocrinos

Hipotiroidismo

Reacciones en el lugar de la inyección

Durante el periodo comparativo de 6 meses del estudio SC-I, la frecuencia de reacciones en el lugar

de la inyección fue del 10,1 % (64 / 631) y del 2,4 % (15 / 631) con las inyecciones semanales de

tocilizumab s.c. y de placebo s.c. (grupo de tocilizumab i.v.), respectivamente. La intensidad de estas

reacciones en el lugar de la inyección (eritema, prurito, dolor y hematoma) fue leve o moderada. La

mayoría

resolvieron

instaurar

tratamiento

ningún

caso

preciso

suspender

administración del fármaco.

Inmunogenicidad

En el estudio SC-I se realizaron pruebas para detectar anticuerpos contra el tocilizumab en el período

comparativo de 6 meses a un total de 625 pacientes tratados con tocilizumab en dosis de 162 mg por

semana. Cinco pacientes (0,8 %) desarrollaron anticuerpos contra el tocilizumab y todos ellos

presentaban anticuerpos neutralizantes contra el tocilizumab.

Se analizó la presencia de anticuerpos contra el tocilizumab en 1.454 pacientes de la población global

de exposición al tocilizumab s.c.: 13 pacientes (0,9 %) presentaron anticuerpos contra el tocilizumab y

12 de ellos (0,8 %) desarrollaron anticuerpos neutralizantes contra el tocilizumab.

No se observó alguna correlación entre la aparición de anticuerpos y la respuesta clínica o las

reacciones adversas.

Alteraciones analíticas

Alteraciones hematológicas:

Neutrófilos

No hubo una relación clara entre la disminución de la cifra de neutrófilos hasta < 1 × 10

/L y la aparición

de infecciones graves.

Durante el control analítico ordinario que se llevó a cabo en el período comparativo de 6 meses del

tocilizumab en el ensayo clínico SC-I, se observó una disminución del número de neutrófilos hasta

valores inferiores a 1 × 10

/L en el 2,9 % de los pacientes tratados con tocilizumab en dosis de 162 mg

s.c. 1 vez por semana.

Plaquetas

Durante el control analítico ordinario realizado en el período comparativo de 6 meses del tocilizumab

en el ensayo clínico SC-I, en ningún paciente disminuyó la cifra de plaquetas hasta ≤ 50 × 10

/μL.

Elevaciones de las enzimas hepáticas

Durante el control analítico ordinario que se realizó en el período comparativo de 6 meses del

tocilizumab del ensayo clínico SC-I, se observó con la administración s.c. semanal una elevación de la

concentración de ALT o AST hasta valores 3 o más veces por encima del LSN en el 6,5 % y el 1,4 %

de los pacientes, respectivamente.

Elevaciones de los parámetros lipídicos

Durante el control analítico ordinario realizado en el período comparativo de 6 meses del tocilizumab

en el ensayo clínico SC-I, el 19 % de los pacientes tratados con tocilizumab s.c. una vez por semana

presentaron una elevación mantenida del colesterol total hasta valores superiores a 6,2 mmol/L (240

mg/dL), y el 9 % mostraron una elevación mantenida del colesterol LDL hasta valores ≥ 4,1 mmol/L

(160 mg/dL) con la administración s.c. semanal.

Experiencia tras la comercialización

El perfil de seguridad tras la comercialización concuerda con los datos de los estudios clínicos a

excepción de las notificaciones de anafilaxia fatal durante el tratamiento con tocilizumab. Se han

descrito casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) durante el tratamiento con tocilizumab.

Posología y modo de administración:

Instrucciones generales

La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere del consentimiento del médico

prescriptor.

La formulación s.c. de tocilizumab se administra con una jeringa precargada de un solo uso, provista

de dispositivo de seguridad preinsertado. La primera inyección se aplicará bajo la supervisión de un

profesional sanitario cualificado. Se alternarán los sitios de inyección recomendados (abdomen, muslo

y parte superior del brazo); nunca se aplicarán las inyecciones en lunares, cicatrices o zonas donde la

piel sea dolorosa a la palpación, presente hematomas, esté enrojecida, sea dura o no esté intacta.

La formulación s.c. de tocilizumab no debe administrarse por vía i.v.

Se valorará si el paciente puede aplicarse las inyecciones s.c. en casa y se le indicará que informe al

profesional sanitario, antes de administrar la siguiente dosis, si presenta algún síntoma de reacción

alérgica. Los pacientes deben acudir al médico de inmediato en el caso de que presenten síntomas de

reacciones alérgicas graves.

Artritis reumatoide (AR)

Régimen de administración s.c.:

La dosis recomendada de tocilizumab para los pacientes adultos es de 162 mg, administrados 1 vez

por semana en inyección s.c. El tocilizumab puede usarse solo o en combinación con MTX u otros

FAME.

En los pacientes que pasen del tratamiento con tocilizumab por vía i.v. a la administración por vía s.c.,

la primera dosis s.c. se administrará en el momento de la siguiente dosis i.v. programada, bajo la

supervisión de un profesional sanitario cualificado.

Recomendaciones para modificar la dosis en la AR:

Valores anómalos de enzimas hepáticas

Valor analítico

Acción

> 1 - 3 veces el LSN

Modificar la dosis del FAME concomitante como convenga

pacientes

tratamiento

tocilizumab

s.c.

presenten

elevaciones persistentes en este intervalo, se reducirá la frecuencia de

inyección de tocilizumab hasta 1 vez cada 2 semanas o se suspenderá la

administración hasta que se haya normalizado la concentración de alanina

aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST). Se reanudará la

administración con una inyección por semana o cada 2 semanas, según la

evolución clínica.

> 3 - 5 veces el LSN

(confirmado en

análisis repetidos)

Suspender la administración de tocilizumab hasta que descienda a menos de

3 veces el LSN y seguir las recomendaciones antedichas para más de 1 - 3

veces el LSN.

Si el aumento persiste más de 3 veces el LSN (confimado en pruebas

repetidas, retirar el tocilizumab.

> 5 veces el LSN

Retirar el tocilizumab.

LSN: límite superior de la normalidad

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) bajo

Valor analítico

(células x 10

9

/L)

Acción

RAN > 1

Mantener la dosis

RAN 0,5 - 1

Suspender la administración de tocilizumab.

En los pacientes tratados con tocilizumab s.c., cuando la RAN sea > 1 × 10

se reanudará la inyección de tocilizumab cada 2 semanas y se aumentará la

frecuencia hasta 1 vez por semana, según la evolución clínica.

RAN < 0,5

Retirar el tocilizumab.

Recuento plaquetario bajo

Valor analítico

(células x 10

3

/

L)

Acción

50 - 100

Suspender la administración de tocilizumab.

En los pacientes tratados con tocilizumab s.c., cuando la cifra de plaquetas

sea > 100 × 10

/µL, se reanudará la inyección de tocilizumab cada 2 semanas

y se aumentará la frecuencia hasta 1 vez por semana según la evolución

clínica.

< 50

Retirar el tocilizumab.

Pautas posológicas especiales

Niños

No se han estudiado la seguridad y la eficacia del tocilizumab en los niños.

Ancianos

No se requieren ajustes posológicos en los ancianos (edad: 65 o más años).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. El tocilizumab

no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

No se han estudiado la seguridad y la eficacia del tocilizumab en pacientes con insuficiencia hepática.

Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

En los análisis de farmacéutica poblacional no se detectó algún efecto del metotrexato (MTX), los AINE

o corticosteroides en el aclaramiento del tocilizumab en pacientes con AR.

La coadministración de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con 10 - 25 mg de MTX una vez

por semana no tuvo algún efecto clínicamente importante en la exposición al MTX.

No se ha estudiado el tocilizumab en combinación con otros FAME biológicos.

Las citoquinas que estimulan la inflamación crónica, como la IL-6, inhiben la expresión de las enzimas

del CYP450. Por tanto, la administración de un potente inhibidor de las citoquinas, como el tocilizumab,

puede invertir la expresión del CYP450.

Estudios in vitro con hepatocitos cultivados del ser humano han demostrado que la IL-6 reduce la

expresión enzimática de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. El tocilizumab normaliza la

expresión de estas enzimas.

El efecto del tocilizumab en las enzimas CYP (salvo CYP2C19 y CYP2D6) reviste importancia clínica

en el caso de los sustratos del CYP450 con un índice terapéutico estrecho y/o cuando la dosis se ajuste

individualmente.

En un estudio en pacientes con AR, las cifras de simvastatina (CYP3A4) habían disminuido en un 57

% una semana después de una dosis única de tocilizumab hasta unos valores similares o ligeramente

superiores a los de sujetos sanos.

Cuando

empiece

detenga

tratamiento

tocilizumab,

pacientes

reciban

medicamentos en dosis ajustadas individualmente y metabolizados por CYP3A4, CYP1A2 o CYP2C9

(por ejemplo: atorvastatina, bloqueadores de los canales del calcio, teofilina, warfarina, fenitoína,

ciclosporina y benzodiacepinas) se los mantendrá vigilados, puesto que podría ser necesario ajustar la

dosis de dichos medicamentos para mantener su efecto terapéutico.

Dada su larga semivida de eliminación, el efecto del tocilizumab en la actividad enzimática del CYP450

puede mantenerse durante varias semanas después de detenido el tratamiento.

Uso en embarazo y lactancia:

Embarazo

No hay datos adecuados sobre la utilización de tocilizumab en mujeres embarazadas. Un estudio en

monas

reveló

algún

potencial

dismorfogenético,

pero

arrojó

número

mayor

abortos

espontáneos / muertes embriofetales con una dosis alta. La relevancia de estos datos para el ser

humano no se conoce.

No debe utilizarse el tocilizumab durante el embarazo, salvo que haya una clara necesidad médica.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 3 meses

después del tratamiento.

Lactancia

No se sabe si el tocilizumab pasa a la leche materna. Aunque se secretan inmunoglobulinas endógenas

del isotipo IgG en la leche materna humana, la absorción sistémica de tocilizumab a través del

amamantamiento es improbable, ya que estas proteínas son rápidamente degradadas por proteólisis

en el tubo digestivo. La decisión entre continuar / suspender la lactancia materna o continuar /

suspender el tratamiento con tocilizumab debe tomarse teniendo en cuenta la importancia de la

lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento con tocilizumab para la madre.

Efectos sobre la conducción de vehículos / maquinarias:

No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos del tocilizumab en la capacidad de conducir

vehículos y utilizar maquinarias. Ahora bien, los datos disponibles no indican que el tratamiento con

tocilizumab afecte a dicha capacidad.

Sobredosis:

Son pocos los datos conocidos acerca de sobredosis de tocilizumab. Se ha notificado un caso de

sobredosis accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40 mg/kg

IV. No se han observado reacciones adversas. No se registraron reacciones adversas graves en los

voluntarios sanos que recibieron una dosis única de hasta 28 mg/kg IV, aunque sí se observó

neutrocitopenia limitante de la dosis.

Propiedades farmacodinámicas:

En estudios clínicos con tocilizumab en AR se observaron descensos rápidos de la proteína C-reactiva

(PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la proteína amiloide A sérica. Se observó un

aumento de la hemoglobinemia debido a que el tocilizumab reduce los efectos de la IL-6 sobre la

producción de hepcidina y esto incrementa la disponibilidad del hierro.

En sujetos sanos que recibieron dosis de tocilizumab entre 2 y 28 mg/kg, el recuento absoluto de

neutrófilos descendió al nivel más bajo al cabo de 3 - 5 días de la administración. Después, la cifra de

neutrófilos retornó hacia el recuento basal en función de la dosis. En los pacientes con AR fue similar

el patrón del recuento absoluto de neutrófilos tras la administración de tocilizumab.

Mecanismo de acción

tocilizumab

anticuerpo

monoclonal

humanizado

recombinante

subclase

inmunoglobulinas (Ig) IgG1, dirigido contra el receptor de la interleuquina 6 (IL-6) humana. El

tocilizumab se une tanto a los receptores solubles de la IL-6 (RIL-6s) como a los receptores

membranarios (RIL-6m), y se ha constatado que inhibe la transmisión de señales mediada por RIL-6s

y RIL-6m. La IL-6 es una citoquina multifuncional, producida por diversos tipos celulares que intervienen

en funciones paracrinas locales y en la regulación de procesos sistémicos fisiológicos y patológicos

como la inducción de la secreción de inmunoglobulinas, la activación de linfocitos T, la inducción de

proteínas hepáticas de fase aguda y la estimulación de la hematopoyesis. Se ha implicado a la IL-6 en

la patogenia de enfermedades, entre ellas afecciones inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.

Es posible que el tocilizumab afecte a las defensas del huésped contra infecciones y neoplasias. No se

sabe qué función desempeña la inhibición del receptor de la IL-6 en el desarrollo de neoplasias.

Ensayos clínicos / Eficacia

La eficacia del tocilizumab administrado por vía s.c. se evaluó en un estudio multicéntrico, comparativo,

con doble enmascaramiento, en pacientes con AR activa. Para participar en este estudio (SC-I), los

pacientes debían tener al menos 18 años, padecer una AR activa diagnosticada conforme a los criterios

de la ACR y tener al menos 4 articulaciones dolorosas a la palpación y 4 articulaciones tumefactas en

la evaluación inicial. Todos los pacientes recibieron FAME no biológicos como tratamiento de fondo.

En el estudio SC-I se evaluó a pacientes con AR activa moderada o grave que hubieran tenido una

respuesta

clínica

inadecuada

tratamiento

reumatológico,

incluyó

más

FAME.

Aproximadamente el 20 % tenían antecedentes de respuesta inadecuada al menos a un inhibidor del

TNF. En el estudio SC-I, 1.262 pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción 1:1, a

recibir tocilizumab s.c. en dosis de 162 mg 1 vez por semana o tocilizumab i.v. en dosis de 8 mg/kg

cada 4 semanas en combinación con FAME no biológicos. La variable principal de valoración del

estudio fue la diferencia en la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR20 en la

semana 24.

Respuesta clínica importante

Tras 2 años de tratamiento con tocilizumab / MTX, el 14 % de los pacientes presentaron una respuesta

clínica importante (mantenimiento de una respuesta ACR70 durante ≥ 24 semanas).

Respuesta radiográfica - Administración subcutánea

La respuesta radiográfica al tocilizumab administrado por vía s.c. se evaluó en un estudio multicéntrico,

comparativo, con doble enmascaramiento, en pacientes con AR activa. En este estudio (SC-II) se

evaluó a pacientes con AR activa moderada o grave que habían tenido una respuesta clínica

inadecuada al tratamiento reumatológico que recibían, que incluía uno o más FAME. Aproximadamente

el 20 % tenían antecedentes de respuesta inadecuada al menos a un inhibidor del TNF. Para participar

en este estudio, los pacientes debían ser mayores de 18 años, padecer una AR activa diagnosticada

conforme a los criterios de la ACR y tener al menos 8 articulaciones dolorosas a la palpación y 6

articulaciones tumefactas en la evaluación inicial. En el estudio SC-II, 656 pacientes fueron asignados

aleatoriamente, en una proporción 2:1, a recibir tocilizumab s.c. en dosis de 162 mg cada 2 semanas o

placebo, en combinación con FAME no biológicos.

En el estudio SC-II, la inhibición del daño articular estructural se evaluó radiográficamente y se expresó

como el cambio respecto al valor inicial en la media de la puntuación total de la actividad de la

enfermedad según el método de Sharp modificado por Van der Heijde (mTSS). En la semana 24, se

evidenció la inhibición del daño estructural; la progresión radiográfica fue significativamente inferior en

los pacientes tratados con tocilizumab s.c. que en quienes recibieron el placebo (mTSS de 0,62 en

comparación con 1,23; p = 0,0149 [Van Elteren]). Estos resultados concuerdan con los obtenidos en

pacientes tratados con tocilizumab i.v.

Resultados relativos a la calidad de vida - Administración subcutánea

En el estudio SC-I, la media de la disminución en el HAQ-DI desde el inicio del estudio hasta la semana

24 fue de 0,6 tanto con el tocilizumab s.c. en dosis de 162 mg 1 vez por semana como con el tocilizumab

i.v. en dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas. La proporción de pacientes que lograron una mejoría

clínicamente importante en el HAQ-DI en la semana 24 (variación respecto al inicio del estudio ≥ 0,3

unidades) fue comparable en el grupo del tocilizumab s.c. 1 vez por semana (65,2 %) y en el grupo del

tocilizumab i.v. en dosis de 8 mg/kg (67,4 %), siendo la diferencia ponderada de las proporciones de -

2,3 % (IC 95 %: - 8,1; 3,4).

El resumen del cuestionario SF-36 sobre la calidad de vida se dividió en dos componentes: uno mental

y otro físico. Las puntuaciones del componente mental fueron similares en ambos grupos: la media de

la variación respecto al inicio del estudio en la semana 24 fue de 6,22 en el grupo de administración

s.c. y de 6,54 en el grupo de administración i.v. Las puntuaciones del componente físico también fueron

similares en ambos grupos: la media del cambio desde el inicio del estudio hasta la semana 24 fue de

9,49 en el grupo de administración s.c. y de 9,65 en el grupo de administración i.v.

Evaluaciones de laboratorio

El tratamiento con 8 mg/kg de tocilizumab en combinación con FAME / MTX o en monoterapia logró

una mejoría muy significativa de la hemoglobinemia en comparación con placebo + MTX / FAME (p <

0,0001) en la semana 24. La mejoría más notable se observó en pacientes con anemia crónica asociada

a AR; los valores medios de la hemoglobinemia habían aumentado en la semana 2 y se mantuvieron

dentro del intervalo normal hasta la semana 24.

Tras

administración

tocilizumab

producía

rápidamente

acusado

descenso

concentraciones medias de reactantes de fase aguda, PCR, VSG y proteína amiloide A sérica. En

consonancia con el efecto sobre los reactantes de fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció

a una reducción de la cifra de plaquetas dentro de los límites normales.

Propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, biotransformación, eliminación):

La farmacocinética del tocilizumab se caracteriza por una eliminación no lineal que es una combinación

de aclaramiento lineal y eliminación de Michaelis y Menten. La parte no lineal de la eliminación del

tocilizumab da lugar a un aumento de la exposición que es mayor que el proporcional a la dosis. Los

parámetros farmacocinéticos del tocilizumab no cambian con el tiempo. Como el aclaramiento total

depende de la concentración sérica de tocilizumab, la semivida del tocilizumab depende también de la

concentración y varía dependiendo del nivel de concentración sérica. Los análisis farmacocinéticos

poblacionales en cualquiera de las poblaciones de pacientes analizadas hasta la fecha, indican que no

existe alguna relación entre el aclaramiento aparente y la presencia de anticuerpos contra el fármaco.

La farmacocinética en sujetos sanos y en pacientes con AR indica que la farmacocinética es similar en

ambas poblaciones.

La siguiente tabla muestra parámetros farmacocinéticos secundarios previstos, mediante un modelo

farmacocinético poblacional, con cada una de las cuatro pautas de administración aprobadas. Dicho

modelo farmacocinético poblacional se desarrolló a partir de un conjunto de datos de análisis

compuesto por un conjunto de datos relativos a la administración i.v., obtenidos de 1793 pacientes de

los estudios WA17822, WA17824, WA18062 y WA18063, y un conjunto de datos relativos a la

administración i.v. y s.c., obtenidos de 1759 pacientes de los estudios WA22762 y NA25220. Se incluye

en la tabla la C

media

ya que, en lo que respecta a las pautas de administración con diferentes intervalos

posológicos, la C

media

durante el intervalo posológico caracteriza la exposición comparativa mejor que

el ABC

Tabla 2. Media ± DE previstas de los parámetros farmacocinéticos en el estado de equilibrio después

de la administración i.v. y s.c. en pacientes con AR

I.V.

S.C.

Parámetro FC del

TCZ

4 mg/kg

cada 4 sem

8 mg/kg

cada 4 sem

162 mg

cada 2 sem

162 mg

cada sem

máx

(μg/mL)

83,8 ± 23,1

50,4

13,2 ± 8,8

49,8 ± 21,0

valle

(μg/mL)

0,5 ± 1,5

15,9

13,1

5,7 ± 6,8

43,0 ± 19,8

media

(μg/mL)

17,8 ± 6,1

56,6

19,3

10,2 ± 8,0

47,4 ± 20,5

Índice de acumulación

máx

1,01

1,09

2,12

5,27

Índice de acumulación

valle

2,62

2,47

6,02

6,30

Índice de acumulación

media

o ABC

1,09

1,32

2,67

6,32

*τ = 4 semanas en el caso de las pautas de administración i.v.; 2 semanas o 1 semana en el caso de las pautas

de administración s.c.

A concentraciones séricas altas, cuando el aclaramiento total del tocilizumab está dominado por el

aclaramiento lineal, se calculó, a partir de las estimaciones de los parámetros poblacionales, que la

semivida terminal era de 21,5 días aproximadamente.

Aunque

después

administración

i.v.

concentración

máxima (C

máx

aumentó

forma

proporcional a la dosis, con dosis de 4 y 8 mg/kg i.v. cada 4 semanas, se observó un aumento de la

concentración media (C

media

) y la concentración valle (C

valle

) superior a la estimada según el aumento

de dosis. En el estado de equilibrio, la C

media

y la C

valle

fueron 3,2 y 32 veces mayores con la dosis de 8

mg/kg que con la dosis de 4 mg/kg, respectivamente. Las exposiciones obtenidas con la pauta de

administración s.c. de 162 mg cada semana fueron de 4,6 (C

media

) a 7,5 veces (C

valle

) mayores que con

la pauta de administración s.c. de 162 mg cada 2 semanas.

Los índices de acumulación correspondientes al ABC y la C

máx

después de administrar dosis múltiples

de 4 y 8 mg/kg cada 4 semanas son bajos, mientras que los índices de acumulación fueron mayores

en el caso de la C

valle

(2,62 y 2,47). Los índices de acumulación tras administrar dosis múltiples de

cualquiera de las pautas de administración s.c. fueron mayores que después de administrar la pauta

i.v.; los mayores índices correspondieron a la C

valle

(6,02 y 6,30, respectivamente). Se esperaba la

mayor acumulación en lo que respecta a la C

valle

, teniendo en cuenta la contribución del aclaramiento

no lineal a concentraciones menores.

En cuanto a la C

máx

, más del 90 % del estado de equilibrio se alcanzó tras la 1ª infusión i.v. y después

de la 12

ª inyección s.c. y la 5ª inyección s.c. en las pautas de administración cada semana y cada 2

semanas, respectivamente. En lo que respecta al ABC

y la C

media

, el 90 % del estado de equilibrio se

alcanzó después de la 1ª y la 3ª infusión con las dosis de 4 mg/kg y 8 mg/kg i.v., respectivamente, y

después de la 6ª y la 12

ª inyección de las pautas de administración s.c. de 162 mg cada 2 semanas y

cada semana, respectivamente. En el caso de la C

valle

, aproximadamente el 90 % del estado de

equilibrio se alcanzó después de la 4ª infusión i.v. y de la 6ª y 12ª inyección de las respectivas pautas

de administración s.c.

En el análisis farmacocinético poblacional se identificó que el peso corporal era una covariable

significativa que influía en la farmacocinética del tocilizumab. Cuando se administró por vía i.v. en dosis

en función del peso (mg/kg), se previó que los valores medios de la exposición en el estado de equilibrio

en los individuos con un peso ≥ 100 kg fueran mayores que los valores medios de la población de

pacientes. En consecuencia, no se recomienda administrar dosis de tocilizumab superiores a 800 mg

por infusión a los pacientes con un peso ≥ 100 kg. Dado que para la administración s.c. de tocilizumab

se emplea una dosis fija, no es necesario hacer modificaciones si se utiliza esta vía.

Absorción

Tras la administración s.c. en pacientes con AR, la semivida de absorción fue de aproximadamente 4

días. La biodisponibilidad de la formulación s.c. fue de 0,8.

Eliminación

El aclaramiento total del tocilizumab era dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento

lineal y del no lineal. Se calculó el aclaramiento lineal como uno de los parámetros del análisis de

farmacocinética poblacional y era de 12,5 mL/h en pacientes con artritis reumatoide. El aclaramiento

no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante cuando las concentraciones

de tocilizumab son bajas. Una vez saturada la vía del aclaramiento no lineal, con concentraciones de

tocilizumab más altas, el aclaramiento viene determinado principalmente por el aclaramiento lineal.

Como el aclaramiento total depende de la concentración sérica de tocilizumab, el tiempo de vida media

del tocilizumab depende también de la concentración y sólo puede calcularse a un nivel dado de

concentración sérica.

Con la administración s.c., el t

aparente dependiente de la concentración es de hasta 13 días con la

dosis de 162 mg por semana y de 5 días con la dosis de 162 mg cada 2 semanas en pacientes con AR

en el estado de equilibrio. A concentraciones séricas altas, cuando el aclaramiento total del tocilizumab

está dominado por el aclaramiento lineal, se calculó, a partir de las estimaciones de parámetros

poblacionales, que la t

terminal era de 21,5 días aproximadamente.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

No se ha realizado algún estudio formal sobre el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética

del tocilizumab.

Insuficiencia renal

No se ha realizado algún estudio formal sobre el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética

del tocilizumab.

La mayoría de los pacientes con AR del análisis de farmacocinética poblacional tenían una función

renal normal o una insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (estimación del aclaramiento de

creatinina basado en la fórmula de Cockcroft-Gault) no modificaba la farmacocinética del tocilizumab.

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Otras poblaciones especiales

Los análisis de farmacocinética poblacional en pacientes adultos con artritis reumatoide han puesto de

manifiesto que edad, sexo y raza no influyen en la farmacocinética del tocilizumab. No es necesario

ajustar la dosis por estos factores demográficos.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del producto:

No se debe usar este medicamento si está turbio o contiene partículas, si no es entre incoloro y

amarillento o si alguna parte de la jeringa precargada con dispositivo de seguridad preinsertado parece

estar dañada.

Eliminación de las jeringas y agujas

En lo que respecta al uso y la eliminación de la jeringa precargada con dispositivo de seguridad

preinsertado, se seguirán estrictamente las siguientes indicaciones:

Nunca deben reutilizarse las jeringas.

Coloque todas las jeringas en un recipiente desechable para objetos punzocortantes.

Mantenga ese recipiente fuera del alcance de los niños.

No tire los recipientes para objetos punzocortantes con el resto de la basura doméstica.

Elimine el recipiente completo conforme a las normas locales o según le indique el profesional

sanitario que le atiende.

En lo que se refiere al uso doméstico, los pacientes deben conseguir un recipiente para objetos

punzocortantes a fin de eliminar las jeringas.

Eliminación de medicamentos no utilizados / caducados

La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse a un mínimo. Los

medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales y su eliminación con los residuos

domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de recogida establecidos si los hay en su

localidad.

Fecha de aprobación / revisión del texto: 2017-10-18.

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

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21-9-2018

Pending EC decision:  RoActemra, tocilizumab, Opinion date: 20-Sep-2018

Pending EC decision: RoActemra, tocilizumab, Opinion date: 20-Sep-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

29-6-2018

Pending EC decision:  RoActemra, tocilizumab, Opinion date: 28-Jun-2018

Pending EC decision: RoActemra, tocilizumab, Opinion date: 28-Jun-2018

Europe - EMA - European Medicines Agency

27-8-2018

RoActemra (Roche Registration GmbH)

RoActemra (Roche Registration GmbH)

RoActemra (Active substance: tocilizumab) - Centralised - 2-Monthly update - Commission Decision (2018)5687 of Mon, 27 Aug 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/955/II/78

Europe -DG Health and Food Safety