ACLASTA

Información principal

  • Denominación comercial:
  • ACLASTA 5 mg/100mL
  • formulario farmacéutico:
  • SOLUCION PARA PERFUSION
  • Composición:
  • POR VIAL ; ACIDO ZOLEDRONICO MONOHIDRATO 5.33 mg
  • Vía de administración:
  • INTRAVENOSA
  • Unidades en paquete:
  • caja de cartón conteniendo 01 frasco tipo vial de polímero cicloolefínico incoloro x 100 mL
  • tipo de receta:
  • CON RECETA MEDICA
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • ACLASTA 5 mg/100mL
    Perú
  • Idioma:
  • español

Información terapéutica

  • Grupo terapéutico:
  • Ácido zoledrónico

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • DIGEMID - Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas - Peru
  • Estado de Autorización:
  • VIGENTE
  • Número de autorización:
  • EE05550
  • Fecha de autorización:
  • 22-12-2022
  • última actualización:
  • 19-07-2018

Ficha Técnica

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aclasta 5 mg solución para perfusión

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada frasco con 100 ml de solución contiene 5 mg de ácido zoledrónico (como monohidrato).

Cada ml de solución contiene 0,05 mg de ácido zoledrónico (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Solución transparente e incolora.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la osteoporosis

en mujeres postmenopáusicas

en hombres adultos

con riesgo elevado de fractura, incluidos aquellos pacientes con una fractura de cadera por

traumatismo de bajo impacto reciente.

Tratamiento de la osteoporosis asociada al tratamiento sistémico de larga duración con

glucocorticoides

en mujeres postmenopáusicas

en hombres adultos

con riesgo elevado de fractura.

Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget en adultos.

Posología y forma de administración

Posología

Se debe hidratar adecuadamente a los pacientes antes de la administración de Aclasta. Esto es

especialmente importante para los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y para los que reciben

tratamiento con diuréticos.

Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración de Aclasta.

Osteoporosis

La dosis recomendada para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, la osteoporosis en

hombres y el tratamiento de la osteoporosis asociada con el tratamiento sistémico de larga duración

con glucocorticoides es una perfusión intravenosa única de 5 mg de Aclasta administrada una vez al

año.

No se ha establecido la duración óptima del tratamiento con bisfosfonatos para la osteoporosis. La

necesidad de continuar con el tratamiento debe ser reevaluada periódicamente considerando los

beneficios y riesgos potenciales de Aclasta para cada paciente de forma individualizada, sobre todo

tras 5 o más años de uso.

En pacientes con una fractura de cadera por traumatismo de bajo impacto reciente, se recomienda

administrar la perfusión de Aclasta al menos dos semanas después de la reparación quirúrgica (ver

sección 5.1). En pacientes con una fractura de cadera por traumatismo de bajo impacto reciente, se

recomienda administrar una dosis de carga de 50.000 a 125.000 UI de vitamina D oral o por vía

intramuscular antes de la primera perfusión de Aclasta.

Enfermedad de Paget

Para el tratamiento de la enfermedad de Paget, Aclasta sólo debe ser prescrito por médicos con

experiencia en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget. La dosis recomendada es una perfusión

intravenosa única de 5 mg de Aclasta. En pacientes con enfermedad de Paget, es muy recomendable

asegurar un adecuado suplemento de calcio correspondiente al menos a 500 mg de calcio elemental

dos veces al día durante al menos 10 días después de la administración de Aclasta (ver sección 4.4).

Repetición del tratamiento de la enfermedad de Paget: Tras el inicio del tratamiento de la enfermedad

de Paget con Aclasta se observa un periodo de remisión prolongado en pacientes respondedores. La

repetición del tratamiento consiste en una perfusión intravenosa adicional de 5 mg de Aclasta después

de un intervalo de un año o superior desde el tratamiento inicial en pacientes que hayan sufrido alguna

recidiva. Se dispone de datos limitados de la repetición del tratamiento en la enfermedad de Paget (ver

sección 5.1).

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Aclasta está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 35 ml/min (ver

secciones 4.3 y 4.4).

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 35 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ningún ajuste de dosis (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

No es necesario ajustar la dosis puesto que la biodisponibilidad, distribución y eliminación fueron

similares en pacientes ancianos y en individuos más jóvenes.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Aclasta en niños y adolescentes menores de 18 años.

No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía intravenosa.

Aclasta se administra lentamente mediante un sistema de perfusión con toma de aire y a una velocidad

de perfusión constante. El tiempo de perfusión no debe ser inferior a 15 minutos. Para más

información sobre la perfusión de Aclasta, ver sección 6.6.

A los pacientes tratados con Aclasta se les debe proporcionar el prospecto y la tarjeta recordatorio

para el paciente.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a cualquier bisfosfonato o a alguno de los excipientes

incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con hipocalcemia (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal grave con un aclaramiento de creatinina < 35 ml/min (ver sección 4.4).

Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Función renal

El uso de Aclasta en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 35 ml/min)

está contraindicado debido al incremento del riesgo de insuficiencia renal en esta población.

Después de la administración de Aclasta (ver sección 4.8) se ha observado insuficiencia renal,

especialmente en pacientes con disfunción renal preexistente u otros riesgos, incluyendo edad

avanzada, el uso simultáneo de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética concomitante (ver

sección 4.5), o deshidratación producida después de la administración de Aclasta. Se ha observado

insuficiencia renal en pacientes tras una única dosis. Raramente se ha producido insuficiencia renal

que requiera diálisis o con un desenlace mortal en pacientes con insuficiencia renal subyacente o con

alguno de los factores de riesgo descritos arriba.

Para minimizar el riesgo de reacciones adversas renales, deben considerarse las siguientes

precauciones:

El aclaramiento de creatinina debe determinarse sobre el peso corporal actual utilizando la

fórmula de Cockcroft-Gault antes de cada dosis de Aclasta.

El incremento transitorio de la creatinina sérica puede ser mayor en pacientes con disfunción

renal subyacente.

Debe considerarse la monitorización de la creatinina sérica en pacientes de riesgo.

Aclasta debe utilizarse con precaución cuando se utilice concomitantemente con otros

medicamentos que puedan afectar a la función renal (ver sección 4.5).

Debe hidratarse adecuadamente a los pacientes antes de la administración de Aclasta,

especialmente a los pacientes de edad avanzada y aquellos pacientes que reciben tratamiento

con diuréticos.

Una dosis única de Aclasta no debe exceder los 5 mg y la duración de la perfusión debe de ser

como mínimo de 15 minutos (ver sección 4.2).

Hipocalcemia

Antes de iniciar el tratamiento con Aclasta debe tratarse la hipocalcemia pre-existente mediante el

aporte adecuado de calcio y vitamina D (ver sección 4.3). También deben tratarse eficazmente otras

alteraciones del metabolismo mineral (p.ej. disminución en la reserva paratiroidea, malabsorción

intestinal de calcio). Los médicos deben considerar la monitorización clínica de estos pacientes.

Una característica de la enfermedad ósea de Paget es la elevada tasa de recambio óseo. Debido al

inicio rápido del efecto del ácido zoledrónico sobre el recambio óseo, puede aparecer una

hipocalcemia transitoria, algunas veces sintomática, y que normalmente alcanza su máximo en los

primeros 10 días después de la perfusión de Aclasta (ver sección 4.8).

Se recomienda un adecuado aporte de calcio y vitamina D asociado con la administración de Aclasta.

Además, en pacientes con enfermedad de Paget, se recomienda asegurar un adecuado suplemento de

calcio correspondiente al menos a 500 mg de calcio elemental dos veces al día, durante al menos

10 días después de la administración de Aclasta (ver sección 4.2).

Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de la hipocalcemia y deben recibir una

monitorización clínica adecuada durante el periodo de riesgo. En pacientes con enfermedad de Paget

se recomienda la determinación del calcio sérico antes de la perfusión de Aclasta.

En pacientes tratados con bisfosfonatos, incluyendo ácido zoledrónico, se han notificado de forma

poco frecuente casos graves y ocasionalmente incapacitantes de dolor óseo, articular y/o muscular

(ver sección 4.8).

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM)

Se han notificado casos de ONM durante la experiencia post-comercialización en pacientes tratados

con Aclasta (ácido zoledrónico) para osteoporosis (ver sección 4.8).

Se debe retrasar el inicio del tratamiento o de un nuevo ciclo de tratamiento en pacientes con lesiones

abiertas en los tejidos blandos sin cicatrizar en la boca. Se recomienda un examen dental con

odontología preventiva y una valoración riesgo-beneficio individual antes del tratamiento con Aclasta

en pacientes con factores de riesgo concomitantes.

Cuando se evalúe el riesgo de un paciente de desarrollar ONM, se debe tener en cuenta:

La potencia del medicamento que inhibe la resorción ósea (riesgo más elevado para compuestos

altamente potentes), la vía de administración (riesgo más elevado para administración

parenteral) y la dosis acumulativa del tratamiento para la resorción ósea.

Cáncer, condiciones co-mórbidas (p.ej. anemia, coagulopatías, infección), paciente fumador.

Tratamientos concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis,

radioterapia en cabeza y cuello.

Higiene bucal pobre, enfermedad periodontal, prótesis dentales mal ajustadas, antecedentes de

enfermedad dental, procedimientos dentales invasivos, p. ej. extracciones dentales.

Se debe recomendar a todos los pacientes que mantengan una buena higiene bucal, que se sometan a

chequeos dentales rutinarios y que notifiquen inmediatamente cualquier síntoma bucal, tales como,

movilidad dental, dolor o hinchazón, dificultad en la curación de las úlceras o secreción durante el

tratamiento con ácido zoledrónico. Durante el tratamiento, se deben realizar con precaución los

procedimientos dentales invasivos y evitar realizarlos próximo al tratamiento con ácido zoledrónico.

Se debe establecer el plan de gestión para pacientes que desarrollan ONM en estrecha colaboración

entre el médico y un dentista o cirujano oral con experiencia en ONM. Siempre que sea posible, se

debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con ácido zoledrónico hasta que esta

situación se resuelva y se mitiguen los factores de riesgo que contribuyen.

Osteonecrosis del conducto auditivo externo

Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de bisfosfonatos,

principalmente asociado con tratamientos de larga duración. Los posibles factores de riesgo de

osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia; existen

también factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Debe tenerse en cuenta la

posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bisfosfonatos y

presentan síntomas auditivos como infecciones de oído crónicas.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al

tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la

osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo

largo del fémur, desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta

supracondílea. Estas fracturas se producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y

algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes

características de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura

femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fémur del lado opuesto

debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la

diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación de estas fracturas. Debe

considerarse la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el

balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atípica de fémur

pendiente de evaluación.

Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier

dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá

valorarse si existe una fractura de fémur incompleta.

General

La incidencia de síntomas post-administración que aparecen durante los tres primeros días después de

la administración de Aclasta se puede reducir mediante la administración de paracetamol o ibuprofeno

seguidamente después de la administración de Aclasta.

Existen otros medicamentos que contienen ácido zoledrónico como principio activo para indicaciones

oncológicas. Los pacientes tratados con Aclasta, no deben tratarse con estos medicamentos o con

cualquier otro bifosfonato de manera concomitante, ya que se desconoce el efecto combinado de estos

medicamentos.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial de 100 ml de Aclasta; esto es,

esencialmente «exento de sodio».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos. El ácido zoledrónico no se

metaboliza sistémicamente y no afecta las enzimas humanas del citocromo P450 in vitro (ver

sección 5.2). El ácido zoledrónico no se une considerablemente a proteínas plasmáticas

(aproximadamente un 43-55% unido) y por lo tanto son improbables las interacciones debidas al

desplazamiento de medicamentos altamente unidos a proteínas.

El ácido zoledrónico se elimina mediante excreción renal. Se indica precaución cuando se administra

ácido zoledrónico conjuntamente con medicamentos que pueden afectar significativamente a la

función renal (p.ej. aminoglucósidos o diuréticos que pueden causar deshidratación) (ver sección 4.4).

En pacientes con alteraciones de la función renal, la exposición sistémica a medicamentos

concomitantes que se excretan primariamente por vía renal, puede verse incrementada.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

No se recomienda el uso de Aclasta en mujeres en edad fértil.

Embarazo

Aclasta está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). No existen datos suficientes sobre

la utilización de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con ácido

zoledrónico han mostrado efectos de toxicidad en la reproducción incluyendo malformaciones (ver

sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

Lactancia

Aclasta está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Se desconoce si el ácido

zoledrónico se excreta en la leche materna.

Fertilidad

Se estudió el ácido zoledrónico en ratas para evaluar las posibles reacciones adversas sobre la

fertilidad de la generación parenteral y la generación F1. El resultado fueron reacciones

farmacológicas exageradas que se consideran relacionas con la inhibición de compuestos de la

movilización del calcio óseo, como resultado de la hipocalcemia puerperal, efecto de clase de los

bisfosfonatos, distocia y terminación anticipada del estudio. Por lo tanto, estos resultados no

permitieron concluir que Aclasta tenga un efecto definitivo sobre la fertilidad en humanos.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Ciertas reacciones adversas como el mareo, pueden afectar la capacidad de conducir o utilizar

máquinas.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El porcentaje global de pacientes que experimentaron reacciones adversas fue de un 44,7%, 16,7% y

10,2% después de la primera, segunda y tercera perfusión, respectivamente. La incidencia de

reacciones adversas individuales después de la primera perfusión fue: pirexia (17,1%), mialgia

(7,8%), enfermedad parecida a la influenza (6,7%), artralgia (4,8%) y cefalea (5,1%). La incidencia

de estas reacciones disminuye significativamente con la administración de las siguientes dosis anuales

de Aclasta. La mayoría de estas reacciones aparecen durante los tres primeros días siguientes a la

administración de Aclasta. La mayoría de estas reacciones fueron de leves a moderados y se

resolvieron durante los tres días posteriores a su aparición. En otro estudio, con menor número de

pacientes, el porcentaje de pacientes que experimentaron reacciones adversas fue menor (19,5%,

10,4%, 10,7% después de la primera, segunda y tercera perfusión, respectivamente), donde se utilizó

la prevención de las reacciones adversas.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas de la Tabla 1 se listan según el sistema de clasificación por órganos y

sistemas MedDRA y por la categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando

la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes

(≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida

(no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden

decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes

Influenza, nasofaringitis

Trastornos de la sangre y del sistema

limfático

Poco frecuentes

Anemia

Trastornos del sistema inmunológico

No conocida**

Reacciones de hipersensibilidad

incluyendo casos raros de

broncoespasmos, urticaria y angioedema,

y casos muy raros de shock/reacción

anafiláctica

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

Frecuentes

Hipocalcemia*

Poco frecuentes

Disminución del apetito

Raras

Hipofosfatemia

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes

Insomnio

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Cefalea, mareos

Poco frecuentes

Letargia, parestesia, somnolencia,

temblores, síncope, disgeusia

Trastornos oculares

Frecuentes

Hiperemia ocular

Poco frecuentes

Conjuntivitis, dolor ocular

Raras

Uveítis, episcleritis, iritis

No conocida**

Escleritis y paroftalmia

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes

Vértigo

Trastornos cardiacos

Frecuentes

Fibrilación auricular

Poco frecuentes

Palpitaciones

Trastornos vasculares

Poco frecuentes

Hipertensión, rubor

No conocida**

Hipotensión (alguno de los pacientes

tenían factores de riesgo subyacentes)

Trastornos respiratorios, torácicos y

mediastínicos

Poco frecuentes

Tos, disnea

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Náuseas, vómitos, diarrea

Poco frecuentes

Dispepsia, dolor abdominal superior,

dolor abdominal, enfermedad por reflujo

gastroesofágico, estreñimiento, sequedad

de boca, esofagitis, dolor dental, gastritis

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

Poco frecuentes

Erupción cutánea, hiperhidrosis, prurito,

eritema

Trastornos musculoesqueléticos y del

tejido conjuntivo

Frecuentes

Mialgia, artralgia, dolor óseo, dolor de

espalda, dolor en las extremidades

Poco frecuentes

Dolor de cuello, rigidez

musculoesquelética, inflamación de las

articulaciones, espasmos musculares,

dolor torácico musculoesquelético, dolor

musculoesquelético, rigidez articular,

artritis, debilidad muscular

Raras

Fracturas atípicas subtrocantéricas y

diafisarias del fémur † (reacción adversa

de clase de los bisfosfonatos)

Muy raras

Osteonecrosis del conducto auditivo

externo (efecto de clase del grupo de los

bisfosfonatos)

No conocida**

Osteonecrosis de mandíbula (ver

sección 4.4 y Efectos de clase en

sección 4.8)

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes

Aumento de creatinina en sangre,

polaquiuria, proteinuria

No conocida**

Alteraciones de la función renal.

Raramente se han notificado casos de

insuficiencia renal que precisen diálisis y

casos con desenlace mortal en pacientes

con disfunción renal preexistente u otros

factores de riesgo como edad avanzada, el

uso concomitante de medicamentos

nefrotóxicos, terapia diurética

concomitante, o deshidratación durante el

periodo post-perfusión (ver sección 4.4 y

Efectos de clase en sección 4.8)

Trastornos generales y alteraciones

en el lugar de administración

Muy frecuentes

Pirexia

Frecuentes

Enfermedad parecida a la influenza,

resfriado, fatiga, astenia, dolor, malestar,

reacción en el lugar de la perfusión

Poco frecuentes

Edema periférico, sed, reacción de fase

aguda, dolor torácico no cardiaco

No conocida**

Deshidratación secundaria debida a los

síntomas post-administración tales como

pirexia, vómitos y diarrea

Exploraciones complementarias

Frecuentes

Proteína C reactiva aumentada

Poco frecuentes

Disminución de calcio en sangre

Observado en pacientes que reciben tratamiento concomitante con glucocorticoides

Frecuente sólo en la enfermedad de Paget.

Basado en notificaciones post-comercialización. La frecuencia no puede estimarse a partir de

los datos disponibles.

Identificadas durante la experiencia post-comercialización.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Fibrilación atrial

En el ensayo HORIZON sobre Fractura en pacientes Postmenopáusicas [PFT], (ver sección 5.1), la

incidencia global de fibrilación auricular en pacientes que recibieron tratamiento con Aclasta y

placebo fue de un 2,5% (96 de 3.862) y 1,9% (75 de 3.852), respectivamente. La proporción de

reacciones adversas graves de fibrilación auricular se incrementó en pacientes que recibieron Aclasta

(1,3%) (51 de 3.862) comparado con los pacientes que recibieron placebo (0,6%) (22 de 3.852) Se

desconoce el mecanismo causante del aumento de la incidencia de fibrilación auricular. En los

ensayos sobre osteoporosis (PFT, HORIZON – Ensayo sobre Fracturas Recurrentes [RFT]) las

incidencias conjuntas de fibrilación auricular fueron comparables entre Aclasta (2,6%) y placebo

(2,1%). Para las reacciones adversas graves de fibrilación auricular las incidencias conjuntas fueron

de 1,3% para Aclasta y 0,8% para placebo.

Efectos de clase

Insuficiencia renal

El ácido zoledrónico se ha asociado con insuficiencia renal manifestada como deterioro de la función

renal (es decir aumento de creatinina sérica) y en casos raros insuficiencia renal aguda. La

insuficiencia renal se ha observado tras la administración de ácido zoledrónico, especialmente en

pacientes con disfunción renal previa o factores de riesgo adicionales (p.ej. edad avanzada, pacientes

oncológicos con quimioterapia, uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos, terapia diurética

concomitante, deshidratación grave), la mayoría de los cuales recibieron una dosis de 4 mg cada

3-4 semanas, pero se ha observado en pacientes tras una única administración.

En ensayos clínicos en osteoporosis, el cambio en el aclaramiento de creatinina (determinado

anualmente antes de la administración) y la incidencia de insuficiencia renal y alteración renal fue

comparable para los grupos tratados con Aclasta y con placebo a lo largo de los tres años. Se observó

un aumento transitorio de la creatinina sérica dentro de los 10 días en un 1,8% de los pacientes

tratados con Aclasta frente a un 0,8% de los pacientes tratados con placebo.

Hipocalcemia

En ensayos clínicos en osteoporosis, aproximadamente un 0,2% de los pacientes tuvieron un descenso

notable de los niveles séricos de calcio (menos de 1,87 mmol/l) después de la administración de

Aclasta. No se observaron casos sintomáticos de hipocalcemia.

En los ensayos con enfermedad de Paget, se observó hipocalcemia sintomática en aproximadamente

un 1% de los pacientes, en todos los cuales se resolvió.

Basado en evaluaciones de laboratorio, en un 2,3% de los pacientes tratados con Aclasta en un amplio

ensayo clínico aparecieron de forma transitoria y asintomática niveles de calcio por debajo del

intervalo normal de referencia (menos de 2,10 mmol/l), comparado con el 21% de los pacientes

tratados con Aclasta en los ensayos realizados en pacientes con enfermedad de Paget.

Todos los pacientes recibieron un adecuado suplemento con vitamina D y calcio en el ensayo de

osteoporosis postmenopáusica, en el ensayo de la prevención de fracturas clínicas después de una

fractura de cadera y en los ensayos en enfermedad de Paget (ver también sección 4.2). En el ensayo de

la prevención de fracturas clínicas después de una fractura de cadera reciente, no se determinaron de

forma rutinaria los niveles de vitamina D, pero previamente a la administración de Aclasta, la mayoría

de pacientes recibieron una dosis de carga de vitamina D (ver sección 4.2).

Reacciones locales

En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes, se notificaron reacciones locales en el

lugar de perfusión (0,7%) después de la administración de ácido zoledrónico, tales como

enrojecimiento, hinchazón y/o dolor.

Osteonecrosis de la mandíbula

Se han descrito casos de osteonecrosis en la mandíbula, predominantemente en pacientes con cáncer

tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, incluyendo ácido zoledrónico (ver

sección 4.4). En un ensayo clínico con un número elevado de pacientes en 7.736 pacientes, se

notificaron casos de osteonecrosis de la mandíbula en un paciente tratado con Aclasta y un paciente

tratado con placebo. Se han notificado casos de ONM durante la experiencia post-comercialización

para Aclasta.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional

de notificación incluido en el Apéndice V.

Sobredosis

La experiencia clínica con sobredosis aguda es limitada. Los pacientes que hayan recibido dosis

superiores a las recomendadas deben ser vigilados cuidadosamente. Si se produce una sobredosis que

suponga una hipocalcemia clínicamente significativa, puede revertirse con un suplemento oral de

calcio y/o una perfusión intravenosa de gluconato cálcico.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de enfermedades óseas, bisfosfonatos,

código ATC: M05BA08

Mecanismo de acción

El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos que contienen nitrógeno y actúa

principalmente en el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea mediada por osteoclastos.

Efectos farmacodinámicos

La acción selectiva de los bisfosfonatos en los huesos se basa en su alta afinidad por el tejido óseo

mineralizado.

La principal diana molecular del ácido zoledrónico en el osteoclasto es la enzima farnesil pirofosfato

sintasa. La larga duración de la acción del ácido zoledrónico es atribuible a su gran afinidad a unirse

al lugar activo de la farnesil pirofosfato (FPF) sintasa y su fuerte afinidad para unirse al tejido óseo

mineralizado.

El tratamiento con Aclasta redujo rápidamente la tasa de recambio óseo desde los niveles

postmenopáusicos elevados, alcanzando el punto más bajo para los marcadores de resorción a los

7 días, y para los marcadores de formación a las 12 semanas. Posteriormente los marcadores óseos se

estabilizaron dentro del rango premenopáusico. No se observó una reducción progresiva de

marcadores de recambio óseo con la administración anual repetida.

Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica (PFT)

La eficacia y seguridad de Aclasta 5 mg administrado una vez al año durante 3 años consecutivos se

han demostrado en mujeres postmenopáusicas (7.736 mujeres de 65-89 años de edad) con: una

puntuación T de la densidad mineral ósea (DMO) en el cuello femoral ≤ -1,5 y al menos dos

fractura(s) vertebral(es) leves o una moderada existente; o bien una puntuación T de la DMO en el

cuello femoral ≤ -2,5 con o sin evidencia de fractura(s) vertebral(es) existente. El 85% de los

pacientes no habían sido tratados con bisfosfonatos. Las mujeres evaluadas para la incidencia de

fracturas vertebrales no recibieron tratamiento concomitante para la osteoporosis, que sí fue permitido

para las mujeres que contribuyeron a las evaluaciones de fracturas de cadera y todas las fracturas

clínicas. El tratamiento concomitante para la osteoporosis incluyó: calcitonina, raloxifeno,

tamoxifeno, terapia hormonal sustitutiva, tibolona; pero se excluyeron otros bisfosfonatos. Todas las

mujeres recibieron diariamente de 1.000 a 1.500 mg de calcio elemental y de 400 a 1.200 UI de

suplementos de vitamina D.

Efecto sobre fracturas vertebrales morfométricas

Aclasta disminuyó de forma significativa la incidencia de una o más fracturas vertebrales nuevas a lo

largo de los tres años y se observó ya al finalizar el primer año (ver Tabla 2).

Tabla 2

Resumen de la eficacia en fracturas vertebrales a 12, 24 y 36 meses

Resultado

Aclasta

Placebo

Reducción absoluta en

la incidencia de fractura

% (IC95%)

Reducción relativa en la

incidencia de fracturas

% (IC95%)

Al menos una fractura

vertebral nueva (0-1 año)

2,2 (1,4 - 3,1)

60 (43 - 72)**

Al menos una fractura

vertebral nueva (0-2 años)

5,5 (4,4 - 6,6)

71 (62 - 78)**

Al menos una fractura

vertebral nueva (0-3 años)

10,9

7,6 (6,3 - 9,0)

70 (62 - 76)**

** p <0,0001

Los pacientes tratados con Aclasta de 75 años de edad y mayores, mostraron un 60% de reducción en

el riesgo de fracturas vertebrales comparado con los pacientes tratados con placebo (p<0,0001).

Efecto sobre fracturas de cadera

Aclasta demostró un efecto sostenido a lo largo de los 3 años, produciendo una reducción del 41% en

el riesgo de fracturas de cadera (IC95%, 17% a 58%). La incidencia de fracturas de cadera fue de

1,44% para los pacientes tratados con Aclasta comparado al 2,49% para los pacientes tratados con

placebo. La reducción del riesgo fue del 51% en los pacientes que no habían sido tratados con

bisfosfonatos y del 42% en los pacientes a los que se permitió tratamiento concomitante para la

osteoporosis.

Efecto sobre todas las fracturas clínicas

Todas las fracturas clínicas se verificaron en base a la evidencia radiográfica y/o la evidencia clínica.

Se presenta un resumen de los resultados en la Tabla 3.

Tabla 3

Comparaciones entre tratamientos de la incidencia de las variables relevantes de

fracturas clínicas a lo largo de 3 años

Resultado

Aclasta

(N=3.875)

incidencia

Placebo

(N=3.861)

incidencia

Reducción absoluta

en la incidencia de

fractura %

(IC95%)

Reducción del

riesgo relativo en la

incidencia de

fractura

% (IC95%)

Cualquier fractura clínica (1)

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42)**

Fractura vertebral clínica (2)

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86)**

Fractura no vertebral (1)

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36)*

*valor p <0,001, **valor p <0,0001

(1) Excluyendo dedo de mano, dedo de pie y fracturas faciales

(2) Incluyendo fracturas vertebrales torácicas y lumbares clínicas

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO)

Aclasta aumentó significativamente la DMO en la columna lumbar, la cadera, y el radio distal

respecto al tratamiento con placebo en todos los puntos de tiempo (6, 12, 24 y 36 meses). El

tratamiento con Aclasta supuso un aumento de 6,7% en la DMO en la columna lumbar, 6,0% en la

cadera total, 5,1% en el cuello femoral, y 3,2% en el radio distal a lo largo de los 3 años, comparado

con placebo.

Histología del hueso

Se obtuvieron biopsias óseas de la cresta ilíaca 1 año después de la tercera dosis anual en

152 pacientes postmenopáusicas con osteoporosis tratadas con Aclasta (N=82) o con placebo (N=70).

Los análisis histomorfométricos mostraron una reducción de un 63% en la tasa de recambio óseo. En

pacientes tratadas con Aclasta, no se detectó osteomalacia, fibrosis de la médula ósea o formación

ósea alterada. El marcado con tetraciclina fue detectable en las 82 biopsias excepto en una de las

obtenidas de pacientes tratadas con Aclasta. Un análisis por tomografía microcomputerizada

(microTC) mostró un aumento del volumen trabecular del hueso y preservación de la arquitectura

ósea trabecular en pacientes tratadas con Aclasta, comparado con placebo.

Marcadores de recambio óseo

Se evaluó la fosfatasa alcalina específica ósea (BSAP), el propéptido N-terminal de colágeno tipo I

(P1NP) sérico y los beta-C-telopéptidos séricos (b-CTx) en subgrupos de 517 a 1246 pacientes a

intervalos periódicos a lo largo del ensayo clínico. El tratamiento con una dosis anual de 5 mg de

Aclasta redujo significativamente la BSAP en un 30% respecto al valor basal a los 12 meses que se

mantuvo un 28% por debajo del nivel basal a los 36 meses. El P1NP se redujo significativamente en

un 61% por debajo de los niveles basales a los 12 meses y se mantuvo un 52% por debajo de los

niveles basales a los 36 meses. Los b-CTx se redujeron significativamente en un 61% por debajo de

los niveles basales a los 12 meses y se mantuvieron en un 55% por debajo del valor basal a los

36 meses. Durante todo este periodo de tiempo los marcadores de recambio óseo se encontraron

dentro del rango premenopáusico al final de cada año. La repetición de la dosis no supuso una

reducción adicional de los marcadores de recambio óseo.

Efecto sobre la altura

En el estudio de osteoporosis de tres años se midió anualmente la altura de pie utilizando un

estadiómetro. El grupo tratado con Aclasta presentaba aproximadamente 2,5 mm menos de pérdida de

altura comparado con el de placebo (IC95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Días de incapacidad

Aclasta redujo de forma significativa la media de días de actividad limitada y los días de reposo en la

cama debidos a dolor de espalda en 17,9 días y 11,3 días, respectivamente, comparado con placebo y

redujo significativamente la media de días de actividad limitada y los días de reposo en la cama

debido a fracturas en 2,9 días y 0,5 días, respectivamente, comparado con placebo (todo p<0,01).

Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis en pacientes con un elevado riesgo de fracturas

después de una fractura de cadera reciente (RFT)

Se evaluó la incidencia de fracturas clínicas, incluidas las fracturas vertebrales, no vertebrales y

fracturas de caderas, en 2.127 hombres y mujeres de 50-95 años de edad (media de edad de 74,5 años)

con una fractura por traumatismo de bajo impacto reciente (dentro de los 90 días) que recibieron el

tratamiento (Aclasta) durante un promedio de 2 años. Aproximadamente el 42% de los pacientes

tenían una puntuación T de la DMO en el cuello femoral por debajo de -2,5 y aproximadamente el

45% de los pacientes tenían una puntuación T de la DMO en el cuello femoral por encima de -2,5. Se

administró Aclasta fue administrado una vez al año, hasta que al menos 211 pacientes de la población

objeto de estudio presentaban fracturas clínicas confirmadas. No se determinó de forma rutinaria la

Vitamina D pero a la mayoría de pacientes se les administró una dosis de carga de vitamina D (50.000

a 125.000 IU oral o por vía intramuscular) 2 semanas antes de la perfusión. Todos los pacientes

recibieron de 1.000 a 1500 mg de calcio elemental y un suplemento diario de 800 a 1.200 UI de

vitamina D. Noventa y cinco por ciento de los pacientes recibieron su perfusión dos o más semanas

después de la reparación quirúrgica de la fractura de cadera y la mediana de tiempo de perfusión fue

de aproximadamente seis semanas después de la reparación quirúrgica de la fractura de cadera. La

variable primaria de eficacia fue la incidencia de fracturas clínicas durante el estudio.

Efecto sobre todas las fracturas clínicas

La incidencia de las variables primarias de fracturas clínicas se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4

Comparaciones entre tratamientos de la incidencia de las variables relevantes de

fracturas clínicas

Resultado

Aclasta

(N=1.065)

incidencia

Placebo

(N=1.062)

incidencia

Reducción absoluta

en la incidencia de

fractura %

(IC95%)

Reducción del

riesgo relativo en la

incidencia de

fractura

% (IC95%)

Cualquier fractura clínica (1)

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16, 50)**

Fractura vertebral clínica (2)

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68)*

Fractura no vertebral (1)

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45)*

*valor p <0,05, **valor p <0,01

(1) Excluyendo dedo de mano, dedo de pie y fracturas faciales

(2) Incluyendo fracturas vertebrales torácicas y lumbares clínicas

El ensayo no fue diseñado para medir diferencias significativas en fracturas de cadera, pero se mostró

una tendencia en la reducción de nuevas fracturas de cadera.

En el grupo de pacientes tratados con Aclasta la mortalidad por todas las causas fue de un 10%

(101 pacientes) comparado con un 13% (141 pacientes) en el grupo placebo. Esto corresponde a una

reducción de un 28% en el riesgo de mortalidad por todas las causas (p=0,01).

La incidencia de retraso de la consolidación de fractura de cadera fue comparable entre Aclasta (34

[3,2%]) y placebo (29 [2,7%]).

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO)

En el ensayo HORIZON-RFT el tratamiento con Aclasta aumentó significativamente la DMO en la

cadera total y cuello femoral comparado con el tratamiento con placebo en todos los puntos

temporales. El tratamiento con Aclasta supuso un aumento de 5,4% en la DMO en la cadera total y

4,3% en el cuello femoral a lo largo de 24 meses, comparado con placebo.

Eficacia clínica en hombres

En el ensayo HORIZON-RFT fueron aleatorizados 508 hombres, y a los 24 meses se determinó la

DMO a 185 de ellos. A los 24 meses se observó un aumento significativo similar en un 3,6% en el

total de la DMO en la cadera total en los pacientes tratados con Aclasta comparado a los efectos

observados en mujeres postmenopáusicas en el ensayo HORIZON- PFT. El ensayo no fue diseñado

para mostrar una reducción en las fracturas clínicas en hombres; la incidencia de fracturas clínicas fue

de 7,5% en hombres tratados con Aclasta frente a un 8,7% de los tratados con placebo.

En otro ensayo realizado en hombres (ensayo CZOL446M2308) una perfusión anual de Aclasta no

fue inferior a alendronato semanal en el porcentaje de cambio de la DMO a los 24 meses en la

columna lumbar respecto el valor basal.

Eficacia clínica en el tratamiento de la osteoporosis asociada al tratamiento de larga duración con

glucocorticoides sistémicos

Se evaluó la eficacia y la seguridad de Aclasta en el tratamiento y la prevención de la osteoporosis

asociada al tratamiento de larga duración con glucocorticoides sistémicos en un estudio aleatorizado,

multicéntrico, doble ciego, estratificado, controlado con comparador activo en 833 hombres y mujeres

de 18-85 años de edad (media de edad de los hombres 56,4 años; de las mujeres 53,5 años) tratados

con > 7,5 mg/día de prednisona oral (o equivalente). Los pacientes fueron estratificados según la

duración del tratamiento con glucocorticoides antes de la aleatorización (≤ 3 meses frente a

> 3 meses). La duración del estudio fue de 1 año. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una

perfusión única de Aclasta 5 mg o un risedronato 5 mg diario administrado por vía oral durante un

año. Todos los pacientes recibieron 1.000 mg de calcio elemental y un suplemento diario de 400 a

1.000 UI de vitamina D. El estudio demostró no-inferioridad versus risendronato con respecto al

porcentaje de cambio de la DMO lumbar a los 12 meses respecto al valor basal tanto en la

subpoblación de tratamiento como en la de prevención. La mayoría de los pacientes continuaron

recibiendo glucocorticoides durante el año de duración del estudio.

Efecto sobre la densidad mineral ósea (DMO)

En el grupo tratado con Aclasta, los incrementos de la DMO en la columna lumbar y el cuello femoral

fueron significativamente mayores a los 12 meses comparado con el grupo tratado con risedronato

(todos p < 0,03). En la subpoblación de pacientes tratada con glucocorticoides durante más de 3 meses

antes de la aleatorización, Aclasta supuso un aumento de 4,06% de la DMO en la columna lumbar

comparado con un 2,71% para risedronato (diferencia media: 1,36% ; p < 0,001). En la subpoblación

de pacientes tratada con glucocorticoides durante 3 meses o menos antes de la aleatorización, Aclasta

supuso un aumento de un 2,60% de la BMD en la columna lumbar comparado con un 0,64% para

risedronato (diferencia media: 1,96%; p < 0,001). El estudio no estaba diseñado para valorar una

reducción de fracturas clínicas comparado con risedronato. La incidencia de fracturas fue de 8 para

los pacientes tratados con Aclasta comparado con 7 para los pacientes tratados con risedronato

(p=0,8055).

Eficacia clínica en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget

Aclasta se estudió en pacientes hombres y mujeres mayores de 30 años con enfermedad ósea de Paget

principalmente de leve a moderada (mediana de los niveles de fosfatasa alcalina en suero 2,6–

3,0 veces por encima del límite superior del intervalo de referencia normal específico de la edad al

entrar en el ensayo), confirmada por evidencia radiográfica.

En dos ensayos comparativos de 6 meses de duración, se demostró la eficacia de una perfusión de

5 mg de ácido zoledrónico frente a dosis diarias de 30 mg de risedronato durante 2 meses. Después de

6 meses, Aclasta mostró una respuesta del 96% (169/176) y una tasa de normalización de la fosfatasa

alcalina sérica (SAP) de 89% (156/176), comparado con el 74% (127/171) y 58% (99/171),

respectivamente, para risedronato (todas las p < 0,001).

En los resultados agrupados, se observó un descenso similar en la valoración de la gravedad del dolor

y la interferencia del dolor respecto al valor basal durante más de 6 meses para Aclasta y risedronato.

Los pacientes que fueron clasificados como respondedores al final del ensayo pivotal de 6 meses

fueron aptos para entrar en un periodo de extensión de seguimiento. De los 153 pacientes tratados con

Aclasta y los 115 pacientes tratados con risedronato que entraron en un estudio de extensión

observacional, tras una duración media de seguimiento de 3,8 años desde el momento de la

administración, la proporción de pacientes que finalizaron el Periodo de Observación Prolongado

debido a la necesidad de repetir le tratamiento (según criterio clínico) fue superior en risedronato

(48 pacientes, o 41,7%) comparado con ácido zoledrónico (11 pacientes o 7,2%). El tiempo medio

para finalizar el Periodo de Observación Prolongado debido a la necesidad de repetir el tratamiento

fue superior para ácido zoledrónico (7,7 años) que para risedronato (5,1 años).

Seis pacientes que alcanzaron respuesta terapéutica 6 meses después de recibir tratamiento con

Aclasta y que posteriormente experimentaron recaída de la enfermedad durante el periodo extenso de

seguimiento fueron tratados nuevamente con Aclasta después de un tiempo promedio de 6,5 años

desde el tratamiento inicial a la repetición del tratamiento. Cinco de los 6 pacientes mostraron niveles

de fosfatasa alcalina sérica (SAP) dentro del rango normal a los 6 meses (análisis de la última

observación, LOCF de sus siglas en inglés).

Se evaluó la histología del hueso en 7 pacientes con enfermedad de Paget tras 6 meses del tratamiento

con 5 mg de ácido zoledrónico. Los resultados de la biopsia ósea mostraron un hueso de calidad

normal sin evidencia de alteración en el remodelado óseo ni defectos en la mineralización. Estos

resultados fueron consecuentes con la evidencia de normalización de los marcadores bioquímicos del

recambio óseo.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos realizados con Aclasta en los diferentes grupos de la población pediátrica en

la enfermedad ósea de Paget, osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado de

fractura, osteoporosis en hombres con riesgo elevado de fractura y en la prevención de fracturas

clínicas en mujeres y hombres después de una fractura de cadera (ver sección 4.2 para consultar la

información sobre el uso en población pediátrica).

Propiedades farmacocinéticas

Perfusiones únicas y múltiples durante 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en

64 pacientes dieron como resultado los datos farmacocinéticos siguientes, observándose que son

independientes de la dosis.

Distribución

Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas del principio

activo aumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido de un

rápido descenso hasta < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un

periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico.

Eliminación

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por un proceso trifásico: eliminación

bifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t

1/2α

0,24 y t

1/2β

1,87 horas, seguida por

una fase de eliminación prolongada con una semivida de eliminación terminal de t

1/2γ

146 horas.

Después de dosis múltiples cada 28 días no hubo acumulación del principio activo en plasma. Las

fases de disposición tempranas (α y β, con valores t

anteriores) representan presumiblemente una

captación rápida por el hueso y la excreción renal.

El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras

24 horas, el 39

16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que la restante se une

principalmente al tejido óseo. Esta captación por el hueso es común en todos los bisfosfonatos y

presumiblemente es consecuencia de la analogía estructural al pirofosfato. Como con los otros

bisfosfonatos, el tiempo de retención del ácido zoledrónico en los huesos es muy largo. Del tejido

óseo se libera muy lentamente, volviendo a la circulación sistémica, y se elimina por vía renal. El

aclaramiento corporal total es 5,04

2,5 l/h, independiente de la dosis, y no está afectado por el sexo,

edad, raza ni peso corporal. Se observó que la variabilidad inter- e intra- individual del aclaramiento

plasmático del ácido zoledrónico fue del 36% y 34%, respectivamente. Incrementando el tiempo de

perfusión de 5 a 15 minutos, se produjo un descenso del 30% en la concentración de ácido

zoledrónico al final de la perfusión, sin afectar al área bajo la curva de la concentración plasmática

frente al tiempo (AUC).

Relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas

No se han realizado estudios de interacciones con otros medicamentos con ácido zoledrónico. Dado

que el ácido zoledrónico no se metaboliza en humanos y que se ha hallado que tiene un potencial

escaso o nulo de actuar directamente y/o como inhibidor irreversible y dependiente del metabolismo

de las enzimas del P450, es improbable que el ácido zoledrónico reduzca el aclaramiento metabólico

de las sustancias que se metabolizan mediante los sistemas enzimáticos del citocromo P450. El ácido

zoledrónico no se une de forma significativa a las proteínas plasmáticas (aproximadamente un

43-55% unido) y la unión es independiente de la concentración. Por lo tanto, son improbables las

interacciones resultantes de un desplazamiento de medicamentos unidos fuertemente a proteínas.

Poblaciones especiales (ver sección 4.2)

Insuficiencia renal

El aclaramiento renal del ácido zoledrónico se correlacionó con el aclaramiento de creatinina,

representando el aclaramiento renal un 75

33% del aclaramiento de creatinina, cuya media fue de

29 ml/min (intervalo 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes estudiados. Se observaron pequeños

incrementos en el AUC

(0-24hr)

, de alrededor del 30% al 40% en pacientes con insuficiencia renal de

leve a moderada, comparado con pacientes con función renal normal, y una ausencia de acumulación

del fármaco tras dosis múltiples independientemente de la función renal, sugieren que no son

necesarios los ajustes de dosis de ácido zoledrónico en caso de insuficiencia renal leve (Cl

= 50–

80 ml/min) y moderada hasta un aclaramiento de creatinina de 35 ml/min. El uso de Aclasta en

pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 35 ml/min) está contraindicado

debido a un incremento del riesgo de insuficiencia renal en esta población.

Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

La dosis única máxima no letal por vía intravenosa fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y

0,6 mg/kg en ratas. En estudios en perros, una dosis única de 1,0 mg/kg (6 veces la exposición

terapéutica humana recomendada basada en el AUC) administrada como perfusión durante

15 minutos, fue bien tolerada, sin efectos renales.

Toxicidad crónica y subcrónica

En los estudios de perfusión intravenosa, se estableció la tolerabilidad renal del ácido zoledrónico en

ratas a las que se administraron 0,6 mg/kg como perfusiones de 15 minutos a intervalos de 3 días, seis

veces en total (para una dosis acumulada que corresponde a niveles del AUC de aproximadamente

6 veces la exposición terapéutica humana) mientras que cinco perfusiones de 15 minutos de

0,25 mg/kg administradas a intervalos de 2–3 semanas (una dosis acumulada que corresponde a

7 veces la exposición terapéutica humana) fueron bien toleradas en perros. En los estudios de

administración intravenosa en bolo, las dosis que fueron bien toleradas disminuyeron al aumentar la

duración del estudio: 0,2 y 0,02 mg/kg diarios fueron bien toleradas durante 4 semanas en ratas y

perros, respectivamente pero sólo 0,01 mg/kg y 0,005 mg/kg en ratas y perros, respectivamente,

cuando se administraron durante 52 semanas.

La administración repetida a plazos más largos con exposiciones acumuladas que exceden la

exposición humana máxima prevista, produjo efectos toxicológicos en otros órganos, incluyendo el

tracto gastrointestinal, el hígado y el lugar de la administración intravenosa. Se desconoce la

relevancia clínica de estos hallazgos. El hallazgo más frecuente en los estudios de dosis repetida

consistió en un aumento de la sustancia esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos de

animales en crecimiento con prácticamente todas las dosis, hecho que refleja la actividad antiresortiva

del fármaco.

Toxicidad en la reproducción

Se realizaron estudios de teratogenicidad en dos especies, en ambas mediante administración

subcutánea. Se observó teratogenicidad en ratas a dosis ≥ 0,2 mg/kg y se manifestó por

malformaciones externas, viscerales y esqueléticas. Se observó distocia a la menor dosis (0,01 mg/kg

de peso corporal) estudiada en ratas. No se observaron efectos teratógenos o embriofetales en conejos,

aunque la toxicidad materna fue pronunciada a 0,1 mg/kg debido a un descenso en los niveles séricos

de calcio.

Mutagenicidad y potencial carcinogénico

El ácido zoledrónico no fue mutagénico en los ensayos de mutagenicidad realizados y los ensayos de

carcinogénesis no revelaron ninguna evidencia de potencial carcinogénico.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Manitol

Citrato de sodio

Agua para preparaciones inyectables

Incompatibilidades

No se debe dejar que este medicamento entre en contacto con soluciones que contengan calcio. No se

debe mezclar ni administrar Aclasta conjuntamente por vía intravenosa con cualquier otro

medicamento.

Periodo de validez

Frasco sin abrir: 3 años

Después de abrir: 24 horas a 2°C - 8°C.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa

inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su utilización son

responsabilidad del manipulador y no deberían superar normalmente las 24 horas a 2°C - 8°C.

Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Naturaleza y contenido del envase

Frasco de plástico (polímero cicloolefínico) transparente cerrado con un tapón de goma de

bromobutilo recubierto de fluoropolímero y una cápsula de cierre de aluminio/polipropileno con una

lengüeta, que contiene 100 ml de solución.

Aclasta se presenta en envases conteniendo un frasco como envase unitario o en envases múltiples

conteniendo cinco envases, con un frasco cada uno de ellos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Para un único uso.

Sólo debe utilizarse la solución transparente, libre de partículas e incolora.

La solución, si se ha refrigerado, debe alcanzar la temperatura ambiente antes de la administración.

Durante la preparación de la perfusión deben seguirse técnicas asépticas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto

con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/308/001

EU/1/05/308/002

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 15 de Abril de 2005

Fecha de la última renovación: 19 de Abril de 2015

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia

Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

  • El prospecto de información de este producto no está disponible actualmente, puede enviar una petición a nuestro servicio al cliente y le notificaremos tan pronto como nos sea posible para conseguirlo.

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