ACIDO ZELEDRONICO

Información principal

  • Denominación comercial:
  • ACIDO ZELEDRONICO 4mg
  • formulario farmacéutico:
  • POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE
  • Composición:
  • POR VIAL4 mg ; ACIDO ZOLEDRONICO MONOHIDRATO 4.264 mg
  • Vía de administración:
  • INTRAVENOSA
  • Unidades en paquete:
  • Caja de cartulina conteniendo 1 vial de vidrio Tipo I ámbar con tapón de bromobutilo y precinto de aluminio con flip of
  • tipo de receta:
  • CON RECETA MEDICA
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • ACIDO ZELEDRONICO 4mg
    Perú
  • Idioma:
  • español

Información terapéutica

  • Grupo terapéutico:
  • Ácido zoledrónico

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • DIGEMID - Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas - Peru
  • Estado de Autorización:
  • VIGENTE
  • Número de autorización:
  • EE05541
  • Fecha de autorización:
  • 19-12-2022
  • última actualización:
  • 19-07-2018

Ficha Técnica

ACIDO ZOLEDRONICO

4 mg

POLVO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE

1. FÓRMULA :

Cada vial contiene:

Ácido Zoledronico………………………………………………….4mg

(Como Acido Zoledronico Monohidrato ………………………. 4,264 mg)

Excipientes: Citrato de Sodio, Manitol

2. ACCION FARMACOLOGICA:

FARMACODINAMIA Y FARMACOCINETICA:

Grupo farmacoterapéutico: agentes que afectan la estructura ósea y la mineralización, bifosfonatos

código ATC: M05BA08.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bifosfonatos y actúa principalmente en el hueso. Es un

inhibidor de la resorción ósea osteoclástica.

La acción ósea selectiva de los bifosfonatos se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado, pero

el mecanismo molecular preciso que da lugar a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no está

claro. En estudios de larga duración en animales, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin

perjudicar la formación, mineralización ni las propiedades mecánicas del hueso.

Además de ser un muy potente inhibidor de la resorción ósea, el ácido zoledrónico también posee varias

propiedades antitumorales que pueden contribuir a su eficacia general en el tratamiento de la metástasis

ósea.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICA

Después de iniciar la administración de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas de ácido

zoledrónico aumentaron rápidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusión, seguido de un

rápido descenso hasta < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un

periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico antes

de la segunda perfusión de ácido zoledrónico el día 28.

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina por un proceso trifásico: eliminación

bifásica rápida de la circulación sistémica, con semividas de t1/2α 0,24 y t1/2β 1,87 horas, seguida por

una fase de eliminación prolongada con una semivida de eliminación terminal de t1/2γ 146 horas.

Después de dosis múltiples cada 28 días no hubo acumulación de ácido zoledrónico en plasma. El ácido

zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. Durante las primeras 24 horas, el 39

± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que la restante se une principalmente

al tejido óseo. Del tejido óseo se libera muy lentamente volviendo a la circulación sistémica y se elimina

por vía renal. El aclaramiento corporal total es 5,04 ± 2,5 l/h, independiente de la dosis, y no está afectado

por el sexo, edad, raza ni peso corporal. Incrementando el tiempo de perfusión de 5 a 15 minutos se

produjo un descenso del 30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de la perfusión, sin afectar

al área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo.

La variabilidad entre pacientes de los parámetros farmacocinéticos para el ácido zoledrónico fue elevada,

tal como se ha visto con otros bifosfonatos.

No se dispone de datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni en

pacientes con insuficiencia hepática. El ácido zoledrónico no inhibe las enzimas del citocromo P450

humano in vitro, no muestra biotransformación, y en estudios con animales, < 3% de la dosis administrada

se recuperó en heces, lo cual indica que la función hepática no desempeña una función importante en la

farmacocinética del ácido zoledrónico.

El aclaramiento renal del ácido zoledrónico se correlacionó significativamente de forma positiva con el

aclaramiento de creatinina, representando el aclaramiento renal el 75 ± 33% del aclaramiento de

creatinina, que mostró una media de 84 ± 29 ml/min (rango de 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes con

cáncer estudiados. El análisis de la población mostró que para un paciente con un aclaramiento de

creatinina

ml/min

(insuficiencia

renal

grave)

ml/min

(insuficiencia

moderada),

correspondiente aclaramiento esperado de ácido zoledrónico sería de 37% ó 72% respectivamente, del

paciente

aclaramiento

creatinina

ml/min.

Sólo

dispone

datos

farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30

ml/min).

En un estudio in vitro el ácido zoledrónico mostró una baja afinidad por los componentes celulares de la

sangre humana, con un media de cociente de concentración en sangre y en plasma de 0,59 en un

intervalo de concentración de 30 ng/ml a 5.000 ng/ml. La unión a proteínas plasmáticas es baja, con una

fracción no unida que oscila desde el 60 % a 2 ng/ml hasta el 77 % a 2.000 ng/ml de ácido zoledrónico.

Poblaciones especiales

Pacientes pediátricos

Datos

farmacocinéticos

limitados

niños

osteogénesis

imperfecta

grave

sugieren

farmacocinética de ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es similar a la de los adultos a niveles de

dosis mg/kg similares. Parece que la edad, el peso, el género y el aclaramiento de creatinina no tienen

ningún efecto sobre la exposición sistémica a ácido zoledrónico.

3. INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, compresión medular,

radiación o cirugía ósea, o hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes adultos con neoplasias

avanzadas con afectación ósea.

Tratamiento de pacientes adultos con hipercalcemia inducida por tumor (HIT).

4. CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección (listado de

excipientes).

Lactancia

5. PRECAUCIONES

General

Los pacientes deben ser evaluados antes de la administración de Ácido Zoledrónico para asegurar que

están adecuadamente hidratados.

Debe evitarse la sobrehidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.

Los parámetros metabólicos habituales relacionados con la hipercalcemia, como las concentraciones

séricas de calcio, fosfato y magnesio, deben ser cuidadosamente vigilados después de iniciar la terapia con

Ácido Zoledrónico. Puede ser necesario un tratamiento adicional a corto plazo si se produce hipocalcemia,

hipofosfatemia o hipomagnesemia. Los pacientes con hipercalcemia no tratada, presentan generalmente

algún grado de alteración de la función renal, por lo tanto, deberá considerarse la monitorización cuidadosa

de la función renal.

Ácido Zoledrónico 4 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión contiene el mismo principio activo

que los medicamentos que contienen ácido zoledrónico indicados para la osteoporosis. Pacientes tratados

con Ácido Zoledrónico 4 mg no deben ser tratados con otros productos que contengan ácido zoledrónico o

cualquier

otro

biofosfonato

concomitante,

efectos

combinados

estos

agentes

desconocidos.

Insuficiencia renal

Deberá evaluarse apropiadamente a los pacientes con HIT y evidencia de deterioro de la función renal,

teniendo en consideración si el beneficio potencial del tratamiento con Ácido Zoledrónico supera el posible

riesgo.

La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para la prevención de eventos relacionados con el

esqueleto deberá tener en consideración que el inicio del efecto del tratamiento es de 2-3 meses.

Ácido zoledrónico se ha asociado con notificaciones de disfunción renal. Los factores que pueden aumentar

el riesgo de deterioro de la función renal incluyen deshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos

múltiples de ácido zoledrónico y otros bisfosfonatos y también el uso de otros medicamentos nefrotóxicos.

A pesar de que el riesgo se reduce con una dosis de 4 mg de ácido zoledrónico administrada durante 15

minutos, puede presentarse todavía deterioro de la función renal.

Se han notificado casos de deterioro de la función renal con progresión a insuficiencia renal y diálisis

después de la administración de la dosis inicial o de una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico. En

algunos pacientes con administración crónica de ácido zoledrónico a las dosis recomendadas para

prevención de eventos relacionados con el esqueleto también se presentan aumentos de creatinina sérica,

aunque con menor frecuencia.

Antes de cada dosis de ácido zoledrónico deberán valorarse los niveles de creatinina sérica de los pacientes.

Al inicio del tratamiento de pacientes con metástasis óseas con insuficiencia renal de leve a moderada, se

recomiendan dosis más bajas de ácido zoledrónico. En pacientes que muestren evidencia de deterioro renal

durante el tratamiento, deberá interrumpirse la administración de ácido zoledrónico. Solamente deberá

reanudarse el tratamiento con ácido zoledrónico cuando la creatinina sérica vuelva a hallarse dentro de un

10% del valor basal (ver sección posología y forma de administración). El tratamiento con ácido zoledrónico

se debe reanudar a la misma dosis administrada antes de la interrupción del tratamiento.

En vista del impacto potencial de los biofosfonatos, incluido el ácido zoledrónico, sobre la función renal, la

ausencia de datos clínicos de seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (definida en los ensayos

clínicos como creatinina sérica ≥ 400 micromoles/l o ≥ 4,5 mg/dl para pacientes con HIT y ≥ 265 micromoles/l

o ≥ 3,0 mg/dl para pacientes con cáncer y metástasis óseas, respectivamente) a nivel basal y los limitados

datos de farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal grave a nivel basal (aclaramiento de creatinina

< 30 ml/min), no se recomienda el uso de Ácido Zoledrónico en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

Dado que sólo se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave, no

pueden darse recomendaciones específicas para esta población de pacientes.

Osteonecrosis

Osteonecrosis de mandíbula

Se ha comunicado con poca frecuencia osteonecrosis de la mandíbula (ONM) durante los ensayos clínicos

y la post-comercialización en pacientes que recibieron ácido zoledrónico.

El inicio del tratamiento o de un nuevo ciclo de tratamiento debe retrasarse en pacientes con lesiones

abiertas sin cicatrizar de los tejido blandos de la boca, excepto en situaciones de emergencia médica. En

aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes se recomienda un examen dental con una

apropiada odontología preventiva y una evaluación individual del beneficio-riesgo antes del tratamiento con

bifosfonatos.

Cuando se evalúa el riesgo de desarrollar ONM, se deben considerar los siguientes factores de riesgo:

- Potencia

biofosfonatos

(mayor

riesgo

para

componentes

altamente

potentes),

ruta

administración (mayor riesgo para administración parenteral) y dosis acumulativas de bifosfonatos.

- Cáncer, condiciones comórbidas (p.ej., anemia, coagulopatías, infección), fumadores.

- Terapias concomitantes: quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis (ver sección interacciones),

radioterapia de cabeza y cuello, corticoesteroides.

- Historial de enfermedades dentales, pobre higiene bucal, enfermedad periodontal, procedimientos

dentales invasivos (p.ej., extracciones dentales) y dentaduras mal ajustadas.

Todos los pacientes deben ser alentados a mantener una buena higiene bucal, someterse a revisiones

dentales periódicos y a comunicar de inmediato cualquier síntoma oral, como movilidad dental, dolor o

hinchazón, no curación de llagas o secreción durante el tratamiento con ácido zoledrónico.

Durante el tratamiento, los procesos dentales invasivos deben realizarse sólo después de una cuidadosa

consideración y evitarse cuando se aproxime la administración de ácido zoledrónico. La cirugía dental puede

agravar la situación en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbula durante la terapia con

bifosfonatos. No hay datos disponibles que indiquen si la interrupción del tratamiento con bifosfonatos

reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula en pacientes que precisen procesos dentales.

El plan de tratamiento para los pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibular debe establecerse en

estrecha colaboración entre el médico tratante y un dentista o cirujano oral con experiencia en la ONM.

Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con ácido zoledrónico hasta que la condición se

resuelva y se mitiguen los factores de riesgo, cuando sea posible.

Osteonecrosis del conducto auditivo externo

Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de bisfosfonatos,

principalmente

asociado

tratamientos

larga

duración.

posibles

factores

riesgo

osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y la quimioterapia; existen también

factores de riesgo locales como infección o traumatismo. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de

osteneocrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bisfosfonatos y presentan síntomas

auditivos como infecciones de oído crónicas.

Dolor musculoesquelético

En la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de dolor óseo, articular y muscular grave

y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que a los se les administró ácido zoledrónico. Sin embargo,

estos informes han sido infrecuentes. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió desde un día hasta

varios meses tras el inicio del tratamiento. La mayor parte de los pacientes mejoró al suspender el

tratamiento. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al administrar otra vez ácido zoledrónico u

otro bifosfonato.

Fracturas atípicas de fémur

Se han notificado casos de fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur asociadas al

tratamiento con bifosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la osteoporosis.

Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo largo del fémur, desde

justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la cresta supracondílea. Estas fracturas se

producen después de un traumatismo mínimo o en ausencia de él y algunos pacientes tienen dolor en el

muslo o en la ingle, a menudo asociado con imágenes características de fracturas por sobrecarga, semanas

a meses antes de que se presente la fractura femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales;

por lo tanto, el fémur del lado opuesto debe ser examinado en los pacientes tratados con bifosfonatos que

hayan tenido una fractura de la diáfisis femoral. También se ha notificado un bajo índice de consolidación

de estas fracturas. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con bifosfonatos, valorando de forma

individualizada el balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura

atípica de fémur pendiente de evaluación.

Durante el tratamiento con bifosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier dolor en el

muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos síntomas deberá valorarse si existe una

fractura de fémur incompleta.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, por lo que se considera

esencialmente “exento de sodio”.

Hipocalcemia

Se ha notificado hipocalcemia en pacientes tratados con ácido zoledrónico. Arritmias cardíacas y efectos

adversos neurológicos (incluyendo convulsiones, entumecimiento y tetania) han sido notificadas como

efectos derivados de casos de hipocalcemia grave. También se han notificado casos de hipocalcemia grave

que han requerido hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede ser potencialmente mortal (ver

sección reacciones adversas).

Se recomienda precaución cuando se administra ácido zoledrónico con medicamentos que causan

hipocalcemia, ya que pueden tener un efecto sinérgico y provocar una hipocalcemia grave (ver sección

interacciones). Antes de iniciar el tratamiento con ácido zoledrónico se deberá controlar el nivel de calcio

sérico y corregir la hipocalcemia. Los pacientes deberán recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina

6. PRECAUCIONES EN EL EMBARAZO, LACTANCIA Y FERTILIDAD:

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de ácido zoledrónico en mujeres embarazadas.

Estudios de reproducción en animales con ácido zoledrónico han mostrado toxicidad reproductiva (ver

sección datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Ácido Zoledrónico

no debe utilizarse durante el embarazo. Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten

quedarse embarazadas.

Lactancia

desconoce

el ácido

zoledrónico

excreta

la leche

materna.

Ácido

Zoledrónico

está

contraindicado en mujeres en periodo de lactancia (ver sección contraindicaciones).

Fertilidad

Se estudió el ácido zoledrónico en ratas para evaluar los potenciales efectos adversos sobre la fertilidad

de la generación parental y la F1. Esto provocó unos efectos farmacológicos exagerados que se

consideraron relacionados con la inhibición del metabolismo cálcico óseo debida al producto, que dio lugar

a hipocalcemia después del parto, un efecto de clase de los bifosfonatos, distocia y finalización temprana

del estudio. Por lo tanto, estos resultados impiden determinar un efecto claro del ácido zoledrónico sobre

la fertilidad en humanos.

7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

ensayos

clínicos,

ácido

zoledrónico

administrado

simultáneamente

agentes

anticancerosos,

diuréticos,

antibióticos

analgésicos

utilizados

comúnmente

ocurrieran

interacciones clínicamente evidentes. In vitro, el ácido zoledrónico no muestra una unión importante a

proteínas plasmáticas y no inhibe las enzimas del citocromo P450 humano (ver sección propiedades

farmacocineticas), aunque no se han realizado estudios clínicos formales de interacciones.

Se recomienda precaución cuando se administran bifosfonatos con aminoglucósidos, calcitonina o

diuréticos de asa, dado que ambos agentes pueden ejercer un efecto aditivo, dando como resultado una

menor concentración de calcio sérico durante periodos más largos de los necesarios (ver sección

advertencia y precauciones).

recomienda

precaución

cuando

utilice

Ácido

Zoledrónico

junto

otros

medicamentos

potencialmente nefrotóxicos. También debe prestarse atención a la posibilidad de que se desarrolle

hipomagnesemia durante el tratamiento.

En los pacientes con mieloma múltiple, el riesgo de disfunción renal puede verse aumentado cuando se

administre Ácido Zoledrónico en combinación con talidomida.

Se recomienda precaución al administrar Ácido Zoledrónico con medicamentos anti- angiogénicos, igual

que se ha observado un aumento en la incidencia de ONM en pacientes tratados concomitantemente con

estos medicamentos.

8. ADVERTENCIAS ESPECIALES

PRECAUCIONES

Y

RELACION

CON

EFECTOS

DE

CARCINOGENESIS,

MUTAGENESIS,

TERATOGENESIS Y SOBRE FERTILIDAD:

Toxicidad aguda

La dosis única intravenosa máxima no letal fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y 0,6 mg/kg en

ratas.

Toxicidad crónica y subcrónica

El ácido zoledrónico fue bien tolerado cuando se administró por vía subcutánea a ratas y por vía

intravenosa a perros en dosis de hasta 0,02 mg/kg diarios durante 4 semanas. La administración de 0,001

mg/kg/día por vía subcutánea a ratas y 0,005 mg/kg por vía intravenosa una vez cada 2-3 días a perros

durante 52 semanas inclusive también fue bien tolerada.

El hallazgo más frecuente en estudios de dosis repetidas consistió en un aumento de la sustancia

esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos de animales en crecimiento a prácticamente todas

las dosis, hecho que refleja la actividad farmacológica antiresortiva del compuesto.

Los márgenes de seguridad relativos a los efectos renales fueron estrechos en estudios con animales a

largo plazo con dosis parenterales repetidas pero los niveles sin efectos adversos (NOAELs) acumulados

en estudios de dosis única (1,6 mg/kg) y dosis múltiples durante un mes (0,06-0,6 mg/kg/día) no indicaron

efectos renales a dosis equivalentes o superiores a la dosis terapéutica mayor recomendada en humanos.

administración

más

largo

plazo

de dosis

repetidas

próximas

mayor

dosis

terapéutica

recomendada en humanos de ácido zoledrónico produjo efectos toxicológicos en otros órganos incluyendo

el tracto gastrointestinal, hígado, bazo y pulmones y en los lugares de inyección intravenosa.

Toxicidad en la reproducción

El ácido zoledrónico fue teratógeno en ratas en dosis subcutáneas ³ 0,2 mg/kg. No se observó

teratogenicidad o fetotoxicidad en los conejos, pero sí toxicidad materna. Se observó distocia con la dosis

mínima ensayada en ratas (0,01 mg/kg de peso corporal).

Mutagenicidad y potencial carcinogénico

El ácido zoledrónico no fue mutagénico en los ensayos de mutagenicidad realizados y los ensayos de

carcinogénesis no revelaron signo alguno de potencial carcinogénico.

CAPACIDAD DE CONDUCCIÓN DE VEHICULOS Y USO DE MÁQUINAS

Las reacciones adversas como mareo y somnolencia pueden tener influencia sobre la capacidad para

conducir o utilizar máquinas, por lo tanto, se debe tener precaución con el uso de Ácido Zoledrónico en la

conducción y utilización de máquinas.

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL, MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTO):

La experiencia clínica sobre la sobredosis con ácido zoledrónico es limitada. Se ha notificado la

administración de dosis de hasta 48 mg de ácido zoledrónico por error. Los pacientes que han recibido

dosis superiores a las recomendadas (ver sección dosis y forma de administracion) deben someterse a

una monitorización estrecha, dado que se han observado alteración de la función renal (incluyendo

insuficiencia renal) y valores anómalos de los electrolitos séricos (incluyendo calcio, fósforo y magnesio).

Si se produce una hipocalcemia, debe administrarse perfusiones de gluconato cálcico, según criterio

clínico.

PRECAUCIONES PARA SU MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN

Manipulación:

Antes de la administración, se deberán diluir 5 ml de concentrado de un vial o el volumen de concentrado

requerido con 100 ml de una solución para perfusión exenta de calcio (solución de cloruro sódico al 0,9%

p/V o solución de dextrosa al 5% p/V).

En la sección dosificación se proporciona información adicional sobre cómo utilizar el ácido zoledrónico,

incluyendo una orientación sobre la preparación de dosis reducidas.

Durante la preparación de la perfusión se deben utilizar técnicas asépticas. Para un solo uso. Sólo se

debe utilizar soluciones transparentes libres de partículas y de coloración.

Estudios con envases de vidrio, así como con diferentes tipos de bolsas para perfusión y vías de perfusión

fabricadas con cloruro de polivinilo, polietileno y polipropileno (precargadas con una solución de cloruro

sódico al 0,9% p/V o una solución de dextrosa al 5% p/V), no demostraron incompatibilidad con el ácido

zoledrónico.

Este medicamento no debe mezclarse con otras soluciones para perfusión que contengan calcio u otros

cationes divalentes, como la solución de Ringer lactato, debiendo administrarse como una solución

intravenosa única en una vía de perfusión distinta.

Los pacientes se deben mantener bien hidratados antes y después de la administración de Ácido

Zoledrónico.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con

él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

9. DOSIS

El ácido zoledrónico sólo debe ser prescrito y administrado a los pacientes por profesionales sanitarios

con experiencia en la administración de bifosfonatos intravenosos y en terapia antineoplásica.. A los

pacientes tratados con Ácido Zoledrónico se les debe dar el prospecto y la tarjeta recordatorio.

Posología

Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con

afectación ósea

Adultos y personas de edad avanzada

La dosis recomendada en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con

neoplasias avanzadas con afectación ósea es de 4 mg de ácido zoledrónico cada 3 ó 4 semanas.

Deberá administrarse a los pacientes diariamente un suplemento oral de 500 mg de calcio y 400 UI de

vitamina D.

La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para la prevención de eventos relacionados con el

esqueleto debe tener en cuenta que el inicio del efecto del tratamiento aparece a los 2-3 meses.

Tratamiento de la HIT

Adultos y personas de edad avanzada

La dosis recomendada en hipercalcemia (concentración corregida de calcio sérico respecto a la albúmina

≥ 12,0 mg/dl ó 3,0 mmol/l) es una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico.

Insuficiencia renal

HIT:

En los pacientes con HIT que también sufran insuficiencia renal grave, el tratamiento con ácido zoledrónico

deberá considerarse solamente tras la evaluación de los riesgos y los beneficios del tratamiento. En los

ensayos clínicos, se excluyeron a los pacientes con creatinina sérica > 400 micromoles/l o > 4,5 mg/dl. No

se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con HIT con una creatinina sérica < 400 micromoles/l o

< 4,5 mg/dl (ver sección advertencia y precauciones).

Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con

afectación ósea:

Cuando se inicia el tratamiento con Ácido Zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple o con lesiones

metastásicas óseas de tumores sólidos, se deberá determinar la creatinina sérica y el aclaramiento de

creatinina (CLcr). El CLcr se calcula a partir de la creatinina sérica utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.

No se recomienda Ácido Zoledrónico en los pacientes que presenten insuficiencia renal grave, definida

para esta población como CLcr < 30 ml/min, antes del inicio del tratamiento. En los ensayos clínicos con

ácido zoledrónico, se excluyeron los pacientes con creatinina sérica > 265 micromoles/l o > 3,0 mg/dl.

En pacientes con metástasis óseas que presentaban insuficiencia renal de leve a moderada, definida para

esta población como CLcr 30-60 ml/min, antes del inicio de tratamiento se recomienda la siguiente dosis

de Ácido Zoledrónico (ver también sección advertencia y precauciones):

Aclaramiento de Creatinina basal

(ml/min)

Dosis recomendada de Ác. Zoledrónico

> 60

4,0 mg de ácido zoledrónico

50 - 60

3,5 mg* de ácido zoledrónico

40 - 49

3,3 mg* de ácido zoledrónico

30 - 39

3,0 mg* de ácido zoledrónico

(*): La dosis se han calculado

que en los pacientes con insuficiencia renal las dosis reducidas alcancen la misma AUC que la observada

en los pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.

Una vez iniciado el tratamiento deberá medirse la creatinina sérica antes de cada dosis de Ácido

Zoledrónico y el tratamiento deberá interrumpirse si se ha deteriorado la función renal. En los ensayos

clínicos, el deterioro renal se definió como se indica a continuación:

Para pacientes con creatinina sérica basal normal (< 1,4 mg/dl o < 124 micromoles/l), un aumento de

0,5 mg/dl o 44 micromoles/l;

Para pacientes con creatinina basal anormal (> 1,4 mg/dl, o > 124 micromoles/l), un aumento de 1,0

mg/dl u 88 micromoles/l.

En los ensayos clínicos, el tratamiento con ácido zoledrónico se reanudó únicamente cuando el nivel de

creatinina volvió a hallarse dentro de un 10% del valor basal (ver sección advertencia y precauciones). El

tratamiento con Ácido Zoledrónico deberá reanudarse a la misma dosis administrada antes de la

interrupción del tratamiento.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños de 1 año a 17 años. Los datos

actualmente disponibles se incluyen en la sección propiedades farmacodinamicas, sin embargo no se

puede hacer una recomendación posológica.

En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, se recomiendan dosis reducidas de ácido

zoledrónico.

Instrucciones para preparar dosis reducidas de Ácido Zoledrónico

Retirar un volumen apropiado del concentrado necesario, como se indica a continuación:

4,4 ml para una dosis de 3,5 mg

4,1 ml para una dosis de 3,3 mg

3,8 ml para una dosis de 3,0 mg

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración.

La cantidad de concentrado retirada debe diluirse posteriormente en 100 ml de solución estéril de cloruro

sódico al 0,9% p/V o en solución de dextrosa al 5% p/V. La dosis deberá administrarse como perfusión

intravenosa única durante 15 minutos como mínimo.

10. FORMA FARMACEUTICA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Solución Inyectable, Intravenosa

11. REACCIONES ADVERSAS

Resumen del perfil de seguridad

En los tres días posteriores a la administración de ácido zoledrónico se ha notificado de forma frecuente

una reacción de fase aguda, con síntomas que incluyen dolor óseo, fiebre, fatiga, artralgia, mialgia,

escalofríos y artritis con la posterior inflamación de las articulaciones; estos síntomas habitualmente se

resuelven en pocos días (ver descripción de las reacciones adversas seleccionadas).

Los siguientes riesgos importantes son los que se han identificado con ácido zoledrónico en las

indicaciones autorizadas:

Alteración de la función renal, osteonecrosis de la mandíbula, reacción de fase aguda, hipocalcemia,

fibrilación auricular, anafilaxis, enfermedad intersticial. En la Tabla 1 se muestran las frecuencias para cada

uno de estos riesgos identificados.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas, relacionadas en la Tabla 1, se han recopilado de los ensayos clínicos

y de las notificaciones post-comercialización, principalmente tras el tratamiento crónico con 4 mg de ácido

zoledrónico:

Tabla 1

Las reacciones adversas están agrupadas por frecuencias, la más frecuente primero, utilizando la siguiente

convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100),

raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir

de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes:

Anemia

Poco frecuentes:

Trombocitopenia, leucopenia

Raras:

Pancitopenia

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes:

Reacción de hipersensibilidad

Raras:

Edema angioneurótico

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes:

Ansiedad, alteraciones de sueño

Raras:

Confusión

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:

Cefalea

Poco frecuentes:

Mareo, parestesia, alteración del gusto,

hipoestesia,

hiperestesia, temblores, somnolencia

Muy raras:

Convulsiones, entumecimiento y tetania

(derivados de hipocalcemia)

Trastornos oculares

Frecuentes:

Conjuntivitis

Poco frecuentes:

Visión

borrosa,

escleritis

inflamación

orbital

Raras:

Uvetitis

Muy raras:

Episcleritis

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes:

Hipertensión,

hipotensión,

fibrilación

auricular,

hipotensión

provoca

síncope

colapso

circulatorio

Raras:

Bradicardia, arritmia cardiaca (derivada

de hipocalcemia)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes:

Disnea, tos, broncoconstricción

Raras:

Enfermedad pulmonar intersticial

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes:

Náuseas, vómitos, anorexia

Poco frecuentes:

Diarrea, estreñimiento, dolor abdominal,

dispepsia,

estomatitis, sequedad de boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes:

Prurito,

erupción

(incluyendo

erupción

eritematosa

y macular), aumento de la sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:

Dolor

óseo,

mialgia,

artralgia,

dolor

generalizado

Poco frecuentes:

Calambres musculares, osteonecrosis de

lamandíbula

Muy raras:

Osteonecrosis del conducto auditivo

externo (efecto de clase del grupo de

los bifosfonatos)

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes:

Insuficiencia renal

Poco frecuentes:

Insuficiencia renal aguda, hematuria,

proteinuria

Raras:

Síndrome de Fanconi adquirido

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes:

Fiebre, síndrome similar a la gripe

(incluyendo

fatiga, escalofríos, malestar y sofocos)

Poco frecuentes:

Astenia, edema periférico, reacciones

en el lugar de

inyección

(incluyendo

dolor,

irritación,

tumefacción,

induración),

dolor

torácico, aumento

de peso, reacción anafiláctica/shock,

urticaria

Raras:

Artritis

inflamación

articulaciones

como

síntoma

reacción de fase aguda.

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes:

Hipofosfatemia

Frecuentes:

Aumento

creatinina

urea

sanguíneas,

hipocalcemia

Poco frecuentes:

Hipomagnesemia, hipopotasemia

Raras:

Hiperpotasemia, hipernatremia

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Alteración de la función renal

El ácido zoledrónico se ha asociado con notificaciones de alteración renal. En un análisis agrupado de los

datos de seguridad de los ensayos de registro de ácido zoledrónico para la prevención de eventos

relacionados con el esqueleto en pacientes con procesos malignos avanzados que afectan al hueso, la

frecuencia de acontecimientos adversos de insuficiencia renal que se sospechó que estaban relacionados

con ácido zoledrónico (reacciones adversas) fue el siguiente: mieloma múltiple (3,2%), cáncer de próstata

(3,1%), cáncer de mama (4,3%), pulmón y otros tumores sólidos (3,2%). El potencial deterioro de la función

renal puede aumentar por factores que incluyen deshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos

múltiples de ácido zoledrónico u otros bifosfonatos, así como un uso concomitante de medicamentos

nefrotóxicos o un tiempo de perfusión más corto del actualmente recomendado. Se han notificado casos

de deterioro renal, progresión a insuficiencia renal y diálisis en pacientes después de la dosis inicial o de

una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico (ver sección advertencia y precauciones).

Osteonecrosis de la mandíbula

Se han descrito casos de osteonecrosis (de mandíbula) predominantemente en pacientes con cáncer

tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, como el ácido zoledrónico (ver sección

advertencia

precauciones).

Muchos

estos

pacientes

estaban

recibiendo

quimioterapia

corticosteroides y presentaron signos de infección local incluyendo osteomielitis. La mayoría de los

informes hacen referencia a pacientes con cáncer tras una extracción dentaria u otras cirugías dentales.

Fibrilación auricular

En un ensayo clínico controlado, doble ciego, aleatorizado y de 3 años de duración que evaluó la eficacia

y la seguridad de 5 mg de ácido zoledrónico administrados una vez al año frente a placebo en el tratamiento

de la osteoporosis postmenopáusica (OPM), la incidencia global de fibrilación auricular en pacientes que

recibieron 5 mg de ácido zoledrónico y placebo fue de un 2,5% (96 de 3.862) y de un 1,9% (75 de 3.852),

respectivamente. La proporción de reacciones adversas graves de fibrilación auricular fue de 1,3% (51 de

3.862) y de 0,6% (22 de 3.852) en pacientes que recibieron 5 mg de ácido zoledrónico y placebo,

respectivamente. La diferencia observada en este ensayo no se ha observado en otros ensayos con ácido

zoledrónico, incluyendo los ensayos con 4 mg de ácido zoledrónico, administrado cada 3-4 semanas en

pacientes oncológicos. Se desconoce el mecanismo causante del aumento de la incidencia de fibrilación

auricular en este ensayo clínico en particular.

Reacción de fase aguda

Esta reacción adversa al fármaco consiste en un grupo de síntomas que incluyen fiebre, mialgia, cefalea,

dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea, artralgia y artritis con la posterior inflamación de las

articulaciones. El tiempo de inicio es ≤ 3 días tras la perfusión de ácido zoledrónico y la reacción también

se describe con los términos de síntomas “similares a la gripe” o “postadministración”.

Fracturas atípicas del fémur

Durante la experiencia postcomercialización se han notificado las siguientes reacciones adversas

(frecuencia rara): Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (reacción adversa de clase de

los bifosfonatos).

Efectos adversos relacionados con hipocalcemia

La hipocalcemia es un riesgo importante identificado con ácido zoledrónico en las indicaciones aprobadas.

En base a la revisión tanto de los ensayos clínicos como de los casos posteriores a la comercialización,

hay pruebas suficientes para apoyar una relación entre el tratamiento con ácido zoledrónico, el caso

notificado de hipocalcemia y el desarrollo secundario de arritmia cardíaca. Además, existe evidencia de

una relación entre la hipocalcemia y los eventos neurológicos secundarios notificados en estos casos, que

incluyen: convulsiones, entumecimiento y tetania (ver sección advertencia y precauciones).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

12. INFORMACION RELACIONADA A FECHA DE EXPIRACIÓN QUE FIGURA EN EL ENVASE

No sobrepasar la fecha de expira para su administración

13. CONDICIONES DEL ALMACENAMIENTO:

Almacenar a temperatura no mayor 30°C.

Almacenar el producto diluido a temperatura de 2-8°C, 24 horas

No administrar si el empaque del producto tiene signos visibles de deterioro

14. EXCIPIENTES:

Citrato de Sodio Dihidratado, Manitol,

15. LABORATORIO QUE FABRICA Y TITULAR DEL REGISTRO SANITARIO:

FABRICANTE: Laboratorios IMA S.A.I.C.

TITULAR: UNIPHARM S.A.C

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