ABIRAVITAE

Información principal

  • Denominación comercial:
  • ABIRAVITAE 250mg
  • formulario farmacéutico:
  • COMPRIMIDO
  • Composición:
  • POR COMPRIMIDO ; ACETATO DE ABIRATERONA 250 mg
  • Vía de administración:
  • ORAL
  • Unidades en paquete:
  • Caja de cartón foldcote conteniendo un frasco de polietileno de alta densidad (PEAD) de color blanco x 120 comprimidos.
  • tipo de receta:
  • CON RECETA MEDICA
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

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Localización

  • Disponible en:
  • ABIRAVITAE 250mg
    Perú
  • Idioma:
  • español

Información terapéutica

  • Grupo terapéutico:
  • ACETATO DE ABIRATERONA

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • DIGEMID - Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas - Peru
  • Estado de Autorización:
  • VIGENTE
  • Número de autorización:
  • EE05688
  • Fecha de autorización:
  • 05-02-2023
  • última actualización:
  • 19-07-2018

Ficha Técnica

FICHA TÉCNICA

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ABIRAVITAE 250 mg comprimidos

2.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene: 250 mg de Abiraterona acetato

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido contiene: 194.1 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido. Comprimido oblongo de color blancos a blanquecino.

4.

DATOS CLÍNICOS

4.1.

Indicaciones terapéuticas

ABIRAVITAE está indicado con prednisona o prednisolona para:

El tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres

adultos que sean asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento

de deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está aún clínicamente

indicada (ver sección 5.1)

El tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres

adultos cuya enfermedad ha progresado durante o tras un régimen de quimioterapia

basado en docetaxel.

4.2.

Posología y forma de administración

Este medicamento debe ser prescrito por un profesional de la salud especializado.

Posología

La dosis recomendada es de 1.000 mg (cuatro comprimidos de 250 mg) en una sola dosis diaria

que no se debe tomar con alimentos (ver “Forma de administración” más adelante). La toma de

los comprimidos con alimentos aumenta la exposición sistémica a abiraterona (ver secciones 4.5

y 5.2).

ABIRAVITAE se debe tomar en combinación con prednisona o prednisolona a dosis bajas. La

dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg al día.

Se debe mantener la castración médica con un análogo de la hormona liberadora de hormona

luteinizante (LHRH) durante el tratamiento en los pacientes no sometidos a castración quirúrgica.

Se debe medir las concentraciones séricas de transaminasas antes de iniciar el tratamiento, cada

dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes.

Una vez al mes se debe monitorizar la presión arterial, el potasio sérico y la retención de líquidos.

Sin embargo, se debe monitorizar a los pacientes con un riesgo significativo de insuficiencia

cardiaca

congestiva

cada

semanas

durante

primeros

tres

meses

tratamiento

posteriormente una vez al mes (ver sección 4.4).

En los pacientes con hipopotasemia preexistente o en aquellos que desarrollan hipopotasemia

durante el tratamiento con ABIRAVITAE, se debe considerar mantener el nivel de potasio del

paciente ≥ 4,0 mM. En cuanto a los pacientes que presenten toxicidades de Grado ≥ 3, incluyendo

hipertensión,

hipopotasemia,

edema

otras

toxicidades

relacionadas

mineralocorticoides, se debe suspender el tratamiento y establecer un control médico apropiado.

El tratamiento con ABIRAVITAE no se debe reanudar hasta que los síntomas de la toxicidad se

hayan resuelto a Grado 1 o a la situación basal. Si se olvida una dosis diaria de ABIRAVITAE,

prednisona o prednisolona, se debe reanudar el tratamiento al día siguiente con las dosis diarias

habituales.

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevación de la alanina

aminotransferasa [ALT] o elevación de la aspartato aminotransferasa [AST] más de 5 veces por

encima

límite

superior

normalidad

[LSN]),

debe

suspender

tratamiento

inmediatamente (ver sección 4.4). Una vez que las pruebas de la función hepática vuelvan a los

valores basales del paciente, el tratamiento podrá reanudarse con una dosis reducida de 500 mg

(dos comprimidos) una vez al día. En los pacientes que reanuden el tratamiento, se debe

monitorizar las transaminasas séricas como mínimo una vez cada dos semanas durante tres meses

y, posteriormente, una vez al mes. Si la hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500

mg al día, se debe interrumpir el tratamiento.

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT o AST 20 veces por encima del LSN) en

cualquier momento durante el tratamiento, se debe suspender el mismo y no se debe reanudar en

estos pacientes.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente,

Clase A de Child-Pugh.

La insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh), ha mostrado que aumenta la

exposición sistémica a abiraterona aproximadamente cuatro veces después de una dosis única

oral de 1.000 mg de acetato de abiraterona (ver sección 5.2). No hay datos clínicos de seguridad

eficacia

dosis

múltiples

acetato

abiraterona

administrados

pacientes

insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh Clase B o C). No se pueden predecir ajustes

de dosis. Se debe evaluar con precaución el uso de ABIRAVITAE en pacientes con insuficiencia

hepática moderada, en los cuales el beneficio debe superar claramente el posible riesgo (ver

secciones 4.2 y 5.2). ABIRAVITAE no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática

grave (ver sección 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Sin

embargo, no existe experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal

grave, por lo que se recomienda precaución en estos pacientes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

El uso de ABIRAVITAE en la población pediátrica no es relevante.

Forma de administración

ABIRAVITAE se administra por vía oral.

Los comprimidos se deben tomar por lo menos dos horas después de las comidas y no ingerir

ningún alimento hasta por lo menos una hora después. Los comprimidos se deben tragar enteros

con agua.

4.3.

Contraindicaciones

-­‐

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-­‐

Mujeres embarazadas o que puedan estarlo (ver sección 4.6).

-­‐

Insuficiencia hepática grave [Clase C de Child-Pugh (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2)].

4.4.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipertensión,

hipopotasemia,

retención

líquidos

insuficiencia

cardíaca

exceso

mineralocorticoides

ABIRAVITAE puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos (ver sección

4.8) como consecuencia del aumento de las concentraciones de mineralocorticoides resultantes de

la inhibición del CYP17 (ver sección 5.1). La administración simultánea de un corticosteroide

suprime el efecto de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), reduciendo con ello la incidencia

y la gravedad de estas reacciones adversas. Este medicamento se debe administrar con precaución

a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por elevaciones de la

presión arterial, hipopotasemia (p. ej., pacientes tratados con glucósidos cardiacos) o retención de

líquidos (p. ej., pacientes con insuficiencia cardíaca), angina de pecho grave o inestable, infarto

de miocardio reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave.

ABIRAVITAE se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad

cardiovascular. Los ensayos fase III realizados con Abiraterona acetato excluyeron a pacientes

con hipertensión no controlada, cardiopatía clínicamente significativa evidenciada por infarto de

miocardio, o episodios trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable,

insuficiencia cardiaca de Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (estudio 301)

o insuficiencia cardiaca de Clase II a IV (estudio 302) o fracción de eyección cardiaca < 50%. En

el estudio 302 se excluyó a los pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias cardíacas con

necesidad de tratamiento médico. No se ha establecido la seguridad en pacientes con fracción de

eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50 % o insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la

NYHA (en el estudio 301) o insuficiencia cardiaca de Clase II a IV de la NYHA (en el estudio

302) (ver secciones 4.8 y 5.1).

Antes de tratar a pacientes con un riesgo significativo de insuficiencia cardíaca congestiva (p.ej.,

historial de insuficiencia cardiaca, hipertensión no controlada, o episodios cardiacos tales como

cardiopatía isquémica), se debe considerar la obtención de una evaluación de la función cardiaca

(p.ej.,

electrocardiograma).

Antes

tratamiento

ABIRAVITAE,

debe

tratar

insuficiencia

cardiaca

optimizar

función

cardiaca.

debe

corregir

controlar

hipertensión, la hipopotasemia y la retención de líquidos. Durante el tratamiento, se debe

monitorizar la presión arterial, la potasemia, la retención de líquidos (aumento de peso, edema

periférico) y otros signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva cada dos semanas

durante 3 meses, posteriormente una vez al mes y se deben corregir las anomalías. Se ha

observado prolongación del intervalo QT en pacientes que experimentan hipopotasemia asociada

tratamiento

Abiraterona

acetato.

debe

evaluar

función

cardiaca

como

está

clínicamente indicado, establecer su manejo adecuado y considerar suspender este tratamiento si

hay un descenso clínicamente significativo en la función cardiaca (ver sección 4.2).

Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática

En ensayos clínicos controlados se observaron importantes elevaciones de las enzimas hepáticas

que obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis (ver sección 4.8). Se debe medir

las concentraciones de transaminasas séricas antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas

durante los tres primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes. Si aparecen

síntomas o signos clínicos indicativos de hepatotoxicidad, se debe medir inmediatamente las

transaminasas séricas. Si en cualquier momento la ALT o la AST aumentan más de 5 veces por

encima

LSN,

debe

interrumpir

inmediatamente

tratamiento

monitorizar

estrechamente la función hepática. Una vez que las pruebas de la función hepática vuelvan al

valor basal del paciente, se podrá reanudar el tratamiento a dosis reducidas (ver sección 4.2).

Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT o AST 20 veces por encima del LSN) en

cualquier momento durante el tratamiento, se debe suspender el mismo y no se debe reanudar en

estos pacientes.

Los pacientes con hepatitis vírica activa o sintomática fueron excluidos de los ensayos clínicos;

en consecuencia, no existen datos que respalden el uso de Abiraterona acetato en esta población.

No hay datos sobre la seguridad ni eficacia clínica de dosis múltiples de abiraterona acetato

cuando se administra a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Clase B o C de

Child-Pugh).

debe

evaluar

precaución

ABIRAVITAE

pacientes

insuficiencia hepática moderada, en los cuales el beneficio debe superar claramente el posible

riesgo (ver secciones 4.2 y 5.2). ABIRAVITAE no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia

hepática grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2). Durante la comercialización se han notificado casos

raros de insuficiencia hepática aguda y hepatitis fulminante, algunos con desenlace mortal (ver

sección 4.8).

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estrés

Se recomienda precaución y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los pacientes dejan de

tomar prednisona o prednisolona. Si se mantiene el tratamiento con ABIRAVITAE después de

retirar los corticosteroides, se debe controlar en los pacientes la aparición de síntomas por exceso

de mineralocorticoides (ver más arriba).

En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a más estrés de lo

habitual, puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después

de la situación estresante.

Densidad ósea

En los hombres con cáncer de próstata metastásico avanzado (cáncer de próstata resistente a

castración) la densidad ósea puede estar reducida. El uso de ABIRAVITAE en combinación con

un glucocorticoide puede aumentar este efecto.

Uso previo de ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para cáncer de próstata se pueden esperar

menores tasas de respuesta.

Hiperglucemia

El uso de glucocorticoides puede aumentar la hiperglucemia, por lo que se debe medir con

frecuencia la glucemia en pacientes diabéticos.

Uso con quimioterapia

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de ABIRAVITAE con

quimioterapia citotóxica (ver sección 5.1).

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,

insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este

medicamento.

Posibles riesgos

En hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración puede aparecer anemia y

disfunción sexual incluyendo a aquellos en tratamiento con ABIRAVITAE.

Efectos sobre el músculo esquelético

Se han notificado casos de miopatía en pacientes tratados con Abiraterona acetato. Algunos

pacientes tuvieron rabdomiólisis con insuficiencia renal. La mayoría de los casos se desarrollaron

en el primer mes de tratamiento y se recuperaron tras la retirada del tratamiento con Abiraterona

acetato. Se recomienda precaución en los pacientes tratados simultáneamente con medicamentos

asociados con casos de miopatía/rabdomiólisis.

Interacciones con otros medicamentos

Debido al riesgo de disminución de la exposición a abiraterona, durante el tratamiento se deben

evitar los inductores potentes del CYP3A4 a menos que no exista alternativa terapeútica (ver

sección 4.5).

4.5.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de los alimentos sobre Abiraterona acetato

administración

alimentos

aumenta

significativamente

absorción

acetato

abiraterona. No se ha establecido la eficacia y la seguridad cuando se administra con alimentos,

por lo tanto, este medicamento no se debe tomar con alimentos (ver secciones 4.2 y 5.2).

Interacciones con otros medicamentos

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la exposición de abiraterona

En un estudio clínico de interacción farmacocinética en sujetos sanos pre-tratados con un

inductor potente del CYP3A4, rifampicina 600 mg una vez al día durante 6 días seguido de una

única dosis de Abiraterona acetato de 1000 mg, el AUC

plasmática media de abiraterona se

redujo un 55%.

Se recomienda evitar los inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., fenitoína, carbamazepina,

rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, Hierba de San Juan [Hypericum perforatum])

durante el tratamiento a menos que no exista alternativa terapeútica.

En un estudio clínico donde se diferenció inducción de inhibición en interacción farmacocinética

en sujetos sanos, la co-administración con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, no

tuvo un efecto clínico significativo en la farmacocinética de abiraterona.

Posibilidad de que afecte a la exposición de otros medicamentos

Abiraterona es un inhibidor de las enzimas hepáticas metabolizadoras CYP2D6 y CYP2C8. En

estudio

realizado

para

evaluar

efectos

Abiraterona

acetato

(administrado

conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de dextrometorfano, un sustrato del CYP2D6, la

exposición

sistémica

(AUC)

dextrometorfano

aumentó

aproximadamente

veces.

El AUC

del dextrorfano, el metabolito activo de dextrometorfano, aumentó aproximadamente

un 33 %.

Se recomienda precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos activados o

metabolizados por el CYP2D6, en especial medicamentos con un índice terapéutico estrecho. Se

debe considerar la reducción de la dosis de medicamentos con un índice terapéutico estrecho que

sean metabolizados por el CYP2D6. Algunos ejemplos de medicamentos metabolizados por el

CYP2D6

metoprolol,

propranolol,

desipramina,

venlafaxina,

haloperidol,

risperidona,

propafenona,

flecainida,

codeína,

oxicodona

tramadol

(estos

tres

últimos

medicamentos

requieren el CYP2D6 para formar sus metabolitos analgésicos activos).

En un estudio de interacción CYP2C8 fármaco-fármaco en sujetos sanos, el AUC de pioglitazona

aumentó un 46% y los AUCs de M-III y M-IV, los metabolitos activos de pioglitazona,

disminuyeron un 10% cada uno cuando pioglitazona se administró conjuntamente con una dosis

única de 1.000 mg Abiraterona acetato. Aunque estos resultados indican que no se espera un

aumento clínicamente significativo en la exposición cuando se combina ABIRAVITAE con

medicamentos

eliminan

principalmente

CYP2C8,

cuando

utilicen

concomitantemente, se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos de toxicidad

relacionados con un sustrato del CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho.

In vitro,

los metabolitos principales sulfato de abiraterona y N-óxido de sulfato de abiraterona

demostraron que inhiben la absorción hepática del transportador OATP1B1 y como consecuencia

ésto puede aumentar las concentraciones de medicamentos eliminados por el OATP1B1. No hay

datos clínicos disponibles para confirmar la interacción basada en el transportador.

Uso con medicamentos que prolongan el intervalo QT

Debido a que el tratamiento de deprivación de angrógenos puede prolongar el intervalo QT, se

recomienda precaución cuando se administre ABIRAVITAE con medicamentos que prolongan el

intervalo QT o medicamentos capaces de inducir torsades de pointes tales como antiarrítmicos de

clase IA (p.ej. quinidina, disopiramida) o de clase III (p.ej. amiodarona, sotalol, dofetilida,

ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc.

Uso con Espironolactona

Espironolactona se une al receptor androgénico y puede elevar los niveles del antígeno prostático

específico (PSA). No está recomendado el uso con ABIRAVITAE (ver sección 5.1).

4.6.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

No hay datos relativos al uso de ABIRAVITAE en mujeres embarazadas, por lo que no se debe

utilizar este medicamento en mujeres en edad fértil.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen. Si el paciente

mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, debe utilizar un preservativo. Si el

paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe utilizar preservativo

conjuntamente con otro método anticonceptivo eficaz. Los estudios realizados en animales han

mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Embarazo

ABIRAVITAE no se debe utilizar en mujeres y está contraindicado en mujeres embarazadas o

que puedan estarlo (ver sección 4.3 y 5.3).

Lactancia

ABIRAVITAE no está indicado en mujeres.

Fertilidad

La abiraterona afectó a la fertilidad de ratas macho y hembra, pero estos efectos fueron

totalmente reversibles (ver sección 5.3).

4.7.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ABIRAVITAE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o

insignificante.

4.8.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

reacciones

adversas

más

frecuentes

observadas

edema

periférico,

hipopotasemia,

hipertensión e infección urinaria. Otras reacciones adversas importantes incluyen, trastornos

cardiacos, hepatotoxicidad, fracturas y alveolitis alérgica.

ABIRAVITAE

puede

causar

hipertensión,

hipopotasemia

retención

líquidos

como

consecuencia

farmacodinámica

mecanismo

acción.

ensayos

clínicos,

reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se observaron con más frecuencia en los

pacientes tratados con Abiraterona acetato que en los que recibieron placebo: hipopotasemia 21

% frente al 11 %; hipertensión 16 % frente al 11 % y retención de líquidos (edema periférico) 26

% frente al 20 %, respectivamente. En los pacientes tratados con Abiraterona acetato, se observó

hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE (versión 3.0) e hipertensión arterial Grado 3 y 4 de

CTCAE (versión 3.0) en el 4 % y el 2 % de los pacientes, respectivamente. Las reacciones a los

mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento médico. El uso simultáneo

de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de estas reacciones adversas (ver

sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

En los estudios de pacientes con cáncer de próstata avanzado metastásico que estaban tomando

un análogo de la LHRH, o que se habían sometido a una orquiectomía, se administró Abiraterona

acetato a una dosis de 1.000 mg diarios en combinación con prednisona o prednisolona a dosis

bajas (10 mg al día).

reacciones

adversas

observadas

ensayos

clínicos

durante

experiencia

postcomercialización se enumeran a continuación en orden de frecuencia. Las categorías de

frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <

1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (<

1/10.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo

de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos y postcomercialización

* La insuficiencia cardíaca incluye insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda y disminución

de la fracción de eyección.

** Fracturas incluyen todas las fracturas excepto la fractura patológica.

Notificaciones espontáneas procedentes de la experiencia postcomercialización.

En pacientes tratados con Abiraterona acetato se observaron las siguientes reacciones adversas

Grado 3 de CTCAE (versión 3.0): 3 % hipopotasemia; 2 % de infecciones urinarias, elevación de

la alanina aminotransferasa, hipertensión, elevación de la aspartato aminotransferasa, y fracturas;

edema periférico, insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular, un 1 % en cada caso. En < 1 % de

los pacientes se observó hipertrigliceridemia Grado 3 de CTCAE (versión 3.0) y angina de pecho.

En < 1 % de los pacientes se observó edema periférico Grado 4 de CTCAE (versión 3.0),

hipopotasemia, infección urinaria, insuficiencia cardíaca y fracturas.

Sistema de clasificación de

órganos

Reacción adversa y frecuencia

Infecciones e infestaciones

muy frecuentes: infección urinaria

frecuentes: sepsis

Trastornos endocrinos

poco frecuentes: insuficiencia adrenal

Trastornos del metabolismo y de la

nutrición

muy frecuentes: hipopotasemia

frecuentes: hipertrigliceridemia

Trastornos cardiacos

frecuentes: insuficiencia cardíaca*, angina de pecho, arritmia,

fibrilación auricular, taquicardia no conocida: infarto de

miocardio, prolongación del intervalo QT (ver secciones 4.4 y 4.5)

Trastornos vasculares

muy frecuentes: hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos

y mediastínicos

raras: alveolitis alérgica

Trastornos gastrointestinales

muy frecuentes: diarrea

frecuentes: dispepsia

Trastornos hepatobiliares

frecuentes: elevación de la alanina aminotransferasa, elevación de

la aspartato aminotransferasa

raras: hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda

Trastornos de la piel y del tejido

subcutáneo

frecuentes: exantema

Trastornos musculoesqueléticos y

del tejido conjuntivo

poco frecuentes: miopatía, rabdomiólisis

Trastornos renales y urinarios

frecuentes: hematuria

Trastornos generales y

alteraciones en el lugar de

administración

muy frecuentes: edema periférico

Lesiones traumáticas,

intoxicaciones y complicaciones de

procedimientos terapéuticos

frecuentes: fracturas**

Descripción de algunas reacciones adversas

Reacciones cardiovasculares

En ambos ensayos fase III se excluyó a los pacientes con hipertensión no controlada, cardiopatía

clínicamente significativa manifestada por infarto de miocardio o episodios trombóticos arteriales

en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, o insuficiencia cardiaca de Clase III o IV de la

NYHA (estudio 301) o insuficiencia cardiaca de Clase II a IV (estudio 302) o fracción de

eyección cardíaca < 50 %. Todos los pacientes incluidos en el estudio (tanto los que recibieron

principio

activo

como

placebo)

recibieron

simultáneamente

tratamiento

deprivación

andrógenos, predominantemente con el uso de análogos de la LHRH, que se ha asociado a

diabetes, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiaca súbita. La incidencia

de reacciones adversas cardiovasculares en los estudios de fase III en los pacientes tratados con

Abiraterona acetato frente a los tratados con placebo fue: hipertensión 14,5% frente al 10,5%,

fibrilación auricular 3,4% frente al 3,4%, taquicardia 2,8% frente al 1,7%, angina de pecho 1,9 %

frente al 0,9 %, insuficiencia cardíaca 1,9% frente al 0,6% y arritmia 1,1% frente al 0,4%.

Hepatotoxicidad

Se ha notificado hepatotoxicidad con elevación de ALT, AST y bilirrubina total en pacientes

tratados con Abiraterona acetato. En todos los ensayos clínicos se notificaron elevaciones en las

pruebas de función hepática (un incremento de ALT o AST > 5 x LSN o incremento de

bilirrubina > 1,5 x LSN) en aproximadamente el 4 % de los pacientes que recibieron Abiraterona

acetato, generalmente en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento. En el ensayo clínico

301, los pacientes con valores basales ya elevados de ALT o AST tuvieron más probabilidades de

presentar elevaciones en las pruebas de función hepática que los que empezaron el estudio con

valores normales. Cuando los valores de ALT o AST se elevaron > 5 x LSN, o la bilirrubina se

elevó > 3 x LSN, se interrumpió o se suspendió el tratamiento con Abiraterona acetato. En dos

casos se produjeron importantes incrementos en las pruebas de función hepática (ver sección 4.4).

Estos dos pacientes con función hepática basal normal presentaron elevaciones de la ALT o la

AST de 15 a 40 x LSN y elevaciones de la bilirrubina de 2 a 6 x LSN. Tras la retirada del

tratamiento, se normalizaron los resultados de las pruebas de la función hepática de ambos

pacientes y en un paciente se pudo reanudar el tratamiento sin que reaparecieran las elevaciones.

En el estudio 302, se observaron elevaciones de la ALT o la AST de Grado 3 ó 4 en 35 (6,5 %)

pacientes

tratados

Abiraterona

acetato.

elevaciones

aminotransferasas

resolvieron en todos los pacientes excepto en 3 casos (2 pacientes con nuevas metástasis

hepáticas múltiples y 1 paciente con elevación de la AST alrededor de 3 semanas después de la

última dosis de Abiraterona acetato). Se notificaron suspensiones del tratamiento debido a

aumentos de la ALT y la AST en el 1,7 % y el 1,3 % de los pacientes tratados con Abiraterona

acetato y en el 0,2 % y el 0 % de los tratados con placebo, respectivamente; no se notificaron

muertes por episodios de hepatotoxicidad.

En los ensayos clínicos, el riesgo de hepatotoxicidad disminuyó al excluir a los pacientes con

hepatitis basal o anomalías significativas basales de las pruebas de función hepática. En el ensayo

301, se excluyó a los pacientes con valores basales de ALT y AST ≥ 2,5 x LSN en ausencia de

metástasis hepáticas y > 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas. En el ensayo 302, no

pudieron participar los pacientes con metástasis hepáticas y se excluyó a los que tenían valores

basales de ALT y AST ≥ 2,5 x LSN. Los resultados anormales en las pruebas de función hepática

obtenidos en pacientes que participaron en ensayos clínicos recibieron una respuesta contundente,

consistente en la interrupción del tratamiento y su reanudación únicamente cuando las pruebas de

la función hepática se normalizaban y retornaban a los valores basales del paciente (ver sección

4.2). El tratamiento no se reanudó en pacientes con elevaciones de la ALT o la AST > 20 x LSN.

No se ha establecido la seguridad de la reanudación del tratamiento en dichos pacientes. Se

desconoce el mecanismo de hepatotoxicidad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se

invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del

sistema nacional de notificación de farmacovigilancia.

4.9.

Sobredosis

La experiencia de sobredosis con Abiraterona acetato en humanos es limitada.

existe

ningún

antídoto

específico.

caso

sobredosis,

debe

interrumpir

administración y adoptar medidas de apoyo general, incluyendo la monitorización de arritmias,

hipopotasemia y signos y síntomas debidos a la retención de líquidos. Se debe evaluar también la

función hepática.

5.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.

Propiedades farmacodinámicas

Grupo

farmacoterapéutico:

Tratamiento

endocrino,

antagonistas

hormonas

agentes

relacionados, código ATC: L02BX03

Mecanismo de acción

Abiraterona acetato (ABIRAVITAE) se convierte

in vivo

a abiraterona, un inhibidor de la

biosíntesis de los andrógenos. En concreto, abiraterona es un inhibidor selectivo de la enzima

17α-

hidroxilasa/C17,20-liasa

(CYP17).

expresión

esta

enzima

necesaria

para

biosíntesis de andrógenos en los tejidos testiculares, suprarrenales y tejidos prostáticos tumorales.

El CYP17 cataliza la conversión de pregnenolona y progesterona a los precursores de la

testosterona, DHEA y androstenediona, respectivamente, por 17α-hidroxilación y rotura del

enlace C17,20. La inhibición del CYP17 produce también un aumento de la producción de

mineralocorticoides por las glándulas suprarrenales (ver sección 4.4).

El carcinoma de próstata sensible a los andrógenos responde al tratamiento que reduce los niveles

andrógenos.

tratamientos

deprivación

andrógenos,

como

tratamiento

análogos de la LHRH o la orquiectomía, disminuyen la producción de andrógenos en los

testículos, pero no afectan a la producción de andrógenos en las glándulas suprarrenales o en el

tumor. El tratamiento con ABIRAVITAE reduce la testosterona sérica hasta niveles indetectables

(utilizando análisis comerciales) cuando se administra conjuntamente con análogos de la LHRH

(u orquiectomía).

Efectos farmacodinámicos

ABIRAVITAE reduce la concentración sérica de testosterona y otros andrógenos hasta niveles

inferiores a los logrados con solo análogos de la LHRH o con orquiectomía. Esto es consecuencia

de la inhibición selectiva de la enzima CYP17 necesaria para la biosíntesis de andrógenos. El

PSA actúa como un biomarcador en pacientes con cáncer de próstata. En un estudio clínico fase

III con pacientes en los que había fracasado la quimioterapia previa con taxanos, el 38 % de los

pacientes tratados con Abiraterona acetato, frente al 10 % de los que recibieron placebo,

registraron una reducción de al menos el 50 % respecto a los valores basales del PSA.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia quedó demostrada en dos ensayos clínicos fase III multicéntricos, aleatorizados y

controlados con placebo (estudios 301 y 302), realizados en pacientes con cáncer de próstata

metastásico resistente a la castración. El estudio 302 incluyó a pacientes que no habían recibido

docetaxel; mientras que el estudio 301 incluyó pacientes que habían recibido previamente

docetaxel. Los pacientes estaban recibiendo un análogo de la LHRH o se habían sometido

previamente a una orquiectomía. En el grupo de tratamiento activo se administró Abiraterona

acetato a dosis de 1.000 mg al día en combinación con prednisona o prednisolona a dosis bajas, 5

mg dos veces al día. Los pacientes del grupo control recibieron placebo y prednisona o

prednisolona en dosis bajas, 5 mg dos veces al día.

Los cambios en la concentración sérica de PSA de forma independiente, no siempre predicen un

beneficio clínico. Por lo tanto, en ambos estudios se recomendó que los pacientes siguieran

tomando los tratamientos en estudio hasta que se cumplieron los criterios de suspensión que se

especifican más adelante para cada estudio.

En ambos ensayos, el uso de espironolactona no estaba permitido ya que espironolactona se une

al receptor androgénico y puede elevar los niveles de PSA.

Estudio 302 (pacientes que no habían recibido quimioterapia)

El estudio 302 incluyó a pacientes que no habían recibido quimioterapia que eran asintomáticos o

levemente sintomáticos y en los cuales la quimioterapia no estaba aún clínicamente indicada. Se

consideró asintomático una puntuación de 0-1 en la escala de dolor Brief Pain Inventory-Short

Form (BPI-SF) del peor dolor en las últimas 24 horas, y se consideró levemente sintomático una

puntuación de 2-3.

En el estudio 302, (n=1.088) la edad promedio de los pacientes incluidos era de 71 años en el

grupo tratado con Abiraterona acetato más prednisona o prednisolona y de 70 años en el grupo

tratado con placebo más prednisona o prednisolona. El número de pacientes tratados con

Abiraterona acetato por grupo racial era 520 de raza caucásica (95,4%), 15 de raza negra (2,8%),

4 asiáticos (0,7%) y 6 de otras razas (1,1%). El estado funcional del Eastern Cooperative

Oncology Group (ECOG) era de 0 en el 76% de los pacientes y de 1 en el 24% de los pacientes

de ambos grupos. El 50% de los pacientes tenían solo metástasis óseas, otro 31% de los pacientes

presentaban metástasis óseas y de tejidos blandos o ganglios linfáticos y el 19% de los pacientes

tenía únicamente metástasis de tejidos blandos o ganglios linfáticos. Se excluyó a los pacientes

con metástasis viscerales. Los co-objetivos primarios de eficacia fueron la supervivencia global y

la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr). Además de los co-objetivos primarios,

también se determinó el beneficio en base al tiempo hasta el uso de opiáceos para el dolor

oncológico, el tiempo hasta el comienzo de quimioterapia citotóxica, el tiempo hasta el deterioro

de la puntuación funcional ECOG en ≥ 1 punto y el tiempo hasta la progresión del PSA basado

en los criterios del Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Los tratamientos en estudio se

suspendieron cuando se produjo progresión clínica inequívoca. Los tratamientos también se

podían suspender a criterio del investigador en el momento de progresión radiológica confirmada.

La supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) se evaluó mediante el uso de estudios de

imagen secuenciales, definidos por los criterios PCWG2 (para las lesiones óseas) y los Criterios

de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) modificados (para las lesiones de

tejidos

blandos).

análisis

SLPr

realizó

mediante

revisión

centralizada

determinación de progresión radiológica.

En el momento del análisis previsto de la SLPr había 401 eventos, 150 (28%) de los pacientes

tratados con Abiraterona acetato y 251 (46%) de los tratados con placebo mostraban evidencia

radiológica de progresión o habían fallecido. Se observó una diferencia significativa en la SLPr

entre los grupos de tratamiento (ver Tabla 2 y Figura 1).

Tabla 2:

Estudio 302: Supervivencia libre de progresión radiológica de los pacientes tratados con

Abiraterona acetato o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos

de la LHRH u orquiectomía previa

Abiraterona acetato

(N=546)

Placebo

(N=542)

Supervivencia

libre

de

progresión

radiológica

(SLPr)

Progresión o muerte

Mediana de SLPr en meses

(IC del 95%)

150 (28%)

No alcanzada

(11,66; NE)

251 (46%)

(8,12; 8,54)

Valor

p

Hazard ratio**

(IC del 95%)

< 0,0001

0,425

(0,347; 0,522)

NE=No estimado

* El valor

p

se deriva de una prueba de rangos logarítmicos estratificada de acuerdo a la puntuación ECOG basal (0 ó 1)

** Un hazard ratio <1 favorece a Abiraterona acetato.

Figura 1: Curvas de Kaplan Meier de la supervivencia libre de progresión radiológica en

los pacientes tratados con Abiraterona acetato o placebo en combinación con prednisona o

prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa

AA= Abiraterona acetato

No obstante, se continuó con la recogida de datos de los sujetos hasta la fecha del segundo

análisis intermedio de la supervivencia global (SG). En la Tabla 3 y en la Figura 2 se presenta la

revisión radiológica de la SLPr por el investigador realizada como un análisis de sensibilidad de

seguimiento.

Seiscientos siete (607) sujetos mostraban progresión radiológica o habían fallecido: 271 (50%) en

el grupo de Abiraterona acetato y 336 (62%) en el grupo placebo. El tratamiento con Abiraterona

acetato disminuyó el riesgo de progresión radiológica o de muerte en un 47% en comparación

con el placebo (HR=0,530; IC del 95%: [0,451; 0,623], p<0,0001). La mediana de la SLPr fue de

16,5 meses en el grupo de Abiraterona acetato y de 8,3 meses en el grupo placebo.

Tabla 3:

Estudio 302: Supervivencia libre de progresión radiológica de los pacientes tratados con

Abiraterona acetato o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos

de la LHRH u orquiectomía previa (En el segundo análisis intermedio de la SG-revisión del

investigador)

Abiraterona acetato

(N=546)

Placebo

(N=542)

Supervivencia libre de

progresión radiológica

(SLPr)

Progresión o muerte

Mediana de SLPr en meses

(IC del 95%)

271 (50%)

16,5

(13,80; 16,79)

336 (62%)

(8,05; 9,43)

Valor p*

Hazard ratio**

(IC del 95%)

< 0,0001

0,530

(0,451; 0,623)

* El valor p se deriva de una prueba de rangos logarítmicos estratificada de acuerdo a la puntuación ECOG basal (0 ó 1)

** Un hazard ratio < 1 favorece a Abiraterona acetato

Figura 2: Curvas de Kaplan Meier de la supervivencia libre de progresión radiológica en

los pacientes tratados con Abiraterona acetato o placebo en combinación con prednisona o

prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa (En el segundo análisis

intermedio de la SG - revisión del investigador)

AA=Abiraterona acetato

Se llevó a cabo el análisis intermedio (AI) planificado de la SG tras observarse 333 muertes. Se

procedió a la apertura del doble ciego del estudio debido a la magnitud del beneficio clínico

observado y a los pacientes del grupo placebo se les ofreció el tratamiento con Abiraterona

acetato. La supervivencia global fue más prolongada con Abiraterona acetato que con el placebo,

con una reducción del riesgo de muerte del 25% (HR = 0,752; IC del 95 %: [0,606; 0,934],

p=0,0097), pero la SG aún no presentaba madurez y los resultados intermedios no alcanzaron los

límites pre-especificados para la significación estadística (ver Tabla 4). Después de este AI se

siguió realizando seguimiento de la supervivencia.

Se llevó a cabo el análisis final planificado de la SG tras observarse 741 muertes (mediana de

seguimiento de 49 meses). El 65% (354 de 546) de los pacientes tratados con Abiraterona

acetato, en comparación con el 71% (387 de 542) de los pacientes tratados con placebo, habían

fallecido. Se demostró un beneficio estadísticamente significativo en la SG a favor del grupo

tratado con Abiraterona acetato con una reducción del riesgo de muerte del 19,4% (HR=0,806; IC

del 95%: [0,697; 0,931], p=0,0033) y una mejora en la mediana de la SG de 4,4 meses

(Abiraterona acetato 34,7 meses, placebo 30,3 meses) (ver Tabla 4 y Figura 3). Esta mejora se

demostró a pesar que el 44% de los pacientes en el grupo placebo recibieron Abiraterona acetato

como terapia posterior.

Tabla 4: Estudio 302: Supervivencia global de los pacientes tratados con Abiraterona

acetato o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH

u orquiectomía previa

Abiraterona acetato

(N=546)

Placebo

(N=542)

Análisis intermedio de la

supervivencia

Muertes (%)

Mediana de la supervivencia

(meses)

(IC del 95%)

147 (27%)

No alcanzada

(NE; NE)

186 (34%)

27,2

(25,95; NE)

Valor p*

Hazard ratio**

(IC del 95%)

0,0097

0,752

(0,606; 0,934)

Análisis final de la

supervivencia

Muertes

Mediana de la supervivencia

global en meses

(IC del 95%)

354 (65%)

34,7

(32,7; 36,8)

387 (71%)

30,3

(28,7; 33,3)

Valor p*

Hazard ratio**

(IC del 95%)

0,0033

0,806

(0,697; 0,931)

NE=No Estimado

* El valor p se deriva de una prueba de rangos logarítmicos estratificada de acuerdo a la puntuación ECOG basal (0 ó 1)

** Un hazard ratio < 1 favorece a Abiraterona acetato.

Figura 3: Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados con

Abiraterona acetato o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos

de la LHRH u orquiectomía previa, análisis final

AA=Abiraterona acetato

Además de las mejoras observadas en supervivencia global y SLPr, se demostró un beneficio con

el tratamiento con Abiraterona acetato frente al placebo en todos los objetivos secundarios, como

se muestra a continuación:

Tiempo hasta la progresión del PSA basado en los criterios PCWG2: La mediana del tiempo

hasta la progresión del PSA fue de 11,1 meses en los pacientes tratados con Abriaterona acetato y

de 5,6 meses en los tratados con placebo (HR= 0,488; IC del 95%: [0,420; 0,568], p < 0,0001). El

tiempo hasta la progresión del PSA fue de aproximadamente el doble con el tratamiento con

Abiraterona acetato (HR=0,488). La proporción de sujetos con una respuesta confirmada del PSA

fue mayor en el grupo de Abiraterona acetato que en el grupo placebo (62% frente al 24%; p <

0,0001). En los sujetos con enfermedad de tejidos blandos medible, se observaron cifras

significativamente mayores de respuestas tumorales completas y parciales con el tratamiento con

Abiraterona acetato.

Tiempo hasta el uso de opiáceos para el dolor oncológico: La mediana del tiempo hasta el uso de

opiáceos para el dolor asociado al cáncer de próstata en el momento del análisis final fue de 33,4

meses en los pacientes tratados con Abiraterona acetato y fue de 23,4 meses en los que recibieron

placebo (HR=0,721; IC del 95%: [0,614; 0,846], p ˂ 0,0001).

Tiempo hasta el comienzo de quimioterapia citotóxica: La mediana del tiempo hasta el comienzo

de quimioterapia citotóxica fue de 25,2 meses en los pacientes tratados con Abiraterona acetato y

de 16,8 meses en los tratados con placebo (HR= 0,580; IC del 95%: [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Tiempo hasta el deterioro de la valoración funcional del ECOG en ≥ 1 punto: La mediana del

tiempo hasta el deterioro de la valoración funcional del ECOG en ≥ 1 punto fue de 12,3 meses en

los pacientes tratados con Abiraterona acetato y de 10,9 meses en los que recibieron placebo

(HR=0,821; IC del 95%: [0,714; 0,943], p = 0,0053).

Los siguientes criterios de valoración demostraron una superioridad estadísticamente significativa

a favor del tratamiento con Abiraterona acetato:

Respuesta objetiva: la respuesta objetiva se definió como la proporción de sujetos con

enfermedad medible que logran una respuesta completa o parcial según los criterios RECIST (el

tamaño basal de los ganglios linfáticos debía ser ≥ 2 cm para que se considerase una lesión

diana). La proporción de sujetos con enfermedad medible basal que lograron una respuesta

objetiva fue del 36% en el grupo de Abiraterona acetato y del 16% en el grupo placebo (p <

0,0001).

Dolor: el tratamiento con Abiraterona acetato redujo significativamente el riesgo de progresión

de la intensidad media del dolor en un 18% en comparación con el placebo (p=0,0490). La

mediana del tiempo hasta la progresión fue de 26,7 meses en el grupo de Abiraterona acetato y de

18,4 meses en el grupo placebo.

Tiempo hasta el empeoramiento de la escala FACT-P (Puntuación Total): el tratamiento con

Abiraterona acetato disminuyó el riesgo de empeoramiento de la FACT-P (Puntuación Total) en

un 22% en comparación con el placebo (p=0,0028). La mediana del tiempo hasta el

empeoramiento de la FACT-P (Puntuación Total) fue de 12,7 meses en el grupo de Abiraterona

acetato y de 8,3 meses en el grupo placebo.

Estudio 301 (pacientes que habían recibido quimioterapia previa)

En el estudio 301 participaron pacientes que habían recibido docetaxel previamente. No fue

necesario que los pacientes mostraran progresión de la enfermedad durante el tratamiento con

docetaxel, ya que la toxicidad debida a esta quimioterapia podría haber conducido a la suspensión

del tratamiento. Se mantuvo a los pacientes con los tratamientos en estudio hasta la progresión

del PSA (aumento confirmado del 25 % con respecto al valor basal/mínimo del paciente)

conjuntamente con progresión radiológica y progresión sintomática o clínica según definición del

protocolo. En este ensayo se excluyó a los pacientes que ya habían recibido tratamiento previo

con ketoconazol para el cáncer de próstata. La variable principal de eficacia fue la supervivencia

global.

La edad promedio de los pacientes seleccionados fue de 69 años (intervalo de 39-95). El número

de pacientes tratados con Abiraterona acetato por distribución de raza fue 737 caucásicos (93,2

%), 28 de raza negra (3,5 %), 11 asiáticos (1,4 %) y 14 de otras razas (1,8 %). El 11 % de los

pacientes seleccionados obtuvieron una valoración del estado funcional del ECOG de 2; el 70 %

presentaron signos radiológicos de progresión de la enfermedad con o sin progresión del PSA; el

70 % habían recibido una quimioterapia citotóxica previa y 30 % habían recibido dos. El 11 % de

los pacientes tratados con Abiraterona acetato presentaban metástasis hepáticas.

En un análisis previo realizado después de observar 552 fallecimientos, el 42 % (333 de 797) de

los pacientes tratados con Abiraterona acetato, en comparación con el 55 % (219 de 398) de los

pacientes tratados con placebo, habían fallecido. En los pacientes tratados con Abiraterona

acetato se observó una mejora estadísticamente significativa de la mediana de la supervivencia

global (ver Tabla 5).

Tabla 5:

Supervivencia global de los pacientes tratados con Abiraterona acetato o placebo en

combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía

previa

Abiraterona acetato

(N=797)

Placebo

(N=398)

Análisis Principal de la

Supervivencia

Muertes (%)

Mediana de la supervivencia

(meses)

(IC del 95%)

333 (42%)

14,8

(14,1; 15,4)

219 (55%)

10,9

(10,2; 12,0)

valor p

Hazard ratio (IC del 95%)

< 0,0001

0,646 (0,543; 0,768)

Análisis Actualizado de la

Supervivencia

Muertes (%)

Mediana de la supervivencia

(meses)

(IC del 95%)

501 (63%

15,8

(14,8; 17,0)

274 (69%)

11,2

(10,4; 13,1)

Hazard ratio (IC del 95%)

0,740 (0,638; 0,859)

El valor-p se deriva de una prueba de rangos logarítmicos estratificada según el índice del estado funcional ECOG

(0-1 vs 2), la valoración del dolor (ausente vs presente), el número de esquemas previos de quimioterapia (1 vs 2) y

el tipo de progresión de la enfermedad (PSA solo vs radiológica).

El hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de riesgos. Hazard ratio

<

1 favorece a Abiraterona acetato.

En todos los puntos temporales evaluados después de los primeros meses de tratamiento, una

mayor proporción de los pacientes tratados con Abiraterona acetato seguían vivos, en

comparación con los pacientes que recibieron placebo (ver Figura 4).

Figura 4: Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados con

Abiraterona acetato o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos

de la LHRH u orquiectomía previa

AA=Abiraterona acetato

Los análisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en la

supervivencia con el tratamiento con Abiraterona acetato (ver Figura 5).

Figura 5: Supervivencia global por subgrupos: hazard ratio e intervalo de confianza del 95%

AA = Abiraterona acetato; BPI = Cuestionario de dolor abreviado; IC = Intervalo de Confianza; ECOG = Valoración

del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; HR= hazard ratio; NE = no evaluable

Además de la mejoría observada en la supervivencia global, todos los criterios de valoración

secundarios del estudio favorecieron a Abiraterona acetato y fueron estadísticamente

significativos después de realizar los ajustes necesarios para los distintos análisis tal y como se

describe a continuación:

Los pacientes tratados con Abiraterona acetato obtuvieron una tasa de respuesta del PSA total

significativamente mayor (definida como una reducción ≥ 50 % con respecto al valor basal), en

comparación con los que recibieron placebo, 38 % frente al 10 %, p < 0,0001.

La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA fue de 10,2 meses en los pacientes tratados

con Abiraterona acetato y de 6,6 meses en los pacientes tratados con placebo (HR = 0,580; IC del

95 %: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

La mediana de la supervivencia libre de progresión radiológica fue de 5,6 meses en los pacientes

tratados con Abiraterona acetato y de 3,6 meses en los pacientes que recibieron placebo (HR=

0,673; IC del 95 %: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Dolor

La proporción de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el grupo de

Abiraterona acetao que en el grupo de placebo (44 % frente al 27 %, p=0,0002). La respuesta de

alivio del dolor se definió como una reducción de al menos un 30 % con respecto al valor basal

de la puntuación BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las últimas 24 horas, sin un

aumento de la puntuación del uso de analgésicos observado en dos evaluaciones consecutivas

separadas por un intervalo de 4 semanas. En el análisis del alivio del dolor se incluyó únicamente

a pacientes con una puntuación del dolor basal ≥ 4 y con al menos otra puntuación del dolor

posterior a la basal (N=512).

Un menor porcentaje de pacientes tratados con Abiraterona acetato presentaron progresión del

dolor en comparación con los pacientes tratados con placebo al cabo de 6 meses (22 % frente al

28 %), 12 meses (30 % frente al 38 %) y 18 meses (35 % frente al 46 %). La progresión del dolor

se definió como un aumento con respecto al valor basal ≥ 30 % en la puntuación BPI-SF de la

intensidad del peor dolor sentido en las últimas 24 horas sin una disminución de la puntuación de

uso de analgésicos observado en dos visitas consecutivas, o un aumento ≥ 30 % en la puntuación

del uso de analgésicos observado en dos visitas consecutivas. El tiempo hasta la progresión del

dolor en el percentil 25 fue de 7,4 meses en el grupo de Abiraterona acetato y de 4,7 meses en el

grupo placebo.

Acontecimientos óseos

Un menor porcentaje de pacientes del grupo de Abiraterona acetato presentaron acontecimientos

relacionados con el esqueleto en comparación con el grupo placebo a los 6 meses (18 % frente al

28 %), 12 meses (30 % frente al 40 %) y 18 meses (35 % frente al 40 %). El tiempo transcurrido

hasta el primer acontecimiento óseo en el percentil 25 fue el doble en el grupo de Abiraterona

acetato que en el grupo control, con 9,9 meses frente a 4,9 meses. Un acontecimiento óseo se

definió como una fractura patológica, compresión medular, radioterapia paliativa ósea o cirugía

ósea.

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos realizados con Abiraterona acetato en los diferentes grupos de la

población pediátrica en el cáncer de próstata avanzado. Ver sección 4.2 para consultar la

información sobre el uso en población pediátrica.

5.2.

Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración Abiraterona acetato, se ha estudiado la farmacocinética de abiraterona y

del Abiraterona acetato en sujetos sanos, pacientes con cáncer de próstata avanzado metastásico y

sujetos sin cáncer con insuficiencia hepática o renal. La Abiraterona acetato se convierte

rápidamente

in vivo

a abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos (ver sección 5.1).

Absorción

Tras la administración oral de Abiraterona acetato en ayunas, se tarda aproximadamente 2 horas

en alcanzar la concentración plasmática máxima de abiraterona.

La administración de Abiraterona acetao con alimentos, en comparación con la administración en

ayunas, aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces (C

máx

) la exposición sistémica

media de abiraterona, dependiendo del contenido graso de la comida. Si se considera la variación

normal en el contenido y la composición de las comidas, la administración de ABIRAVITAE

acetato con las comidas puede dar lugar a exposiciones muy variables. Por lo tanto,

ABIRAVITAE no se debe tomar con alimentos. Se debe tomar al menos dos horas después de las

comidas y no se debe ingerir ningún alimento por lo menos hasta una hora después de su

administración. Los comprimidos se deben tragar enteros con agua (ver sección 4.2).

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de

C-abiraterona en el plasma humano es del 99,8 %. El

volumen aparente de distribución es de aproximadamente 5,630 l, lo que indica que la abiraterona

se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos.

Biotransformación

Tras la administración oral de acetato de

C-abiraterona en cápsulas, el acetato de abiraterona se

hidroliza a abiraterona, que experimenta un metabolismo que incluye sulfatación, hidroxilación y

oxidación principalmente en el hígado. La mayor parte de la radiactividad circulante

(aproximadamente el 92 %) se encuentra en forma de metabolitos de abiraterona. De los 15

metabolitos detectables, 2 metabolitos principales, el sulfato de abiraterona y el N-óxido de

sulfato de abiraterona, representan cada uno de ellos aproximadamente el 43 % de la

radiactividad total.

Eliminación

La semivida media de la abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15 horas, según los

datos obtenidos en sujetos sanos. Tras la administración oral de 1.000 mg de acetato de

abiraterona, aproximadamente el 88 % de la dosis radiactiva se recupera en las heces y el 5 %

aproximadamente en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de

abiraterona inalterado y abiraterona (aproximadamente el 55 % y el 22 % de la dosis

administrada, respectivamente).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de Abiraterona acetato se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática

preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en sujetos control

sanos. La exposición sistémica a la abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg

aumentó en aproximadamente un 11 % y un 260 % en pacientes con insuficiencia hepática

preexistente leve y moderada, respectivamente. La semivida media de la abiraterona se prolonga

a aproximadamente 18 horas en pacientes con insuficiencia hepática leve y a aproximadamente

19 horas en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

En otro ensayo, se evaluó la farmacocinética de abiraterona en pacientes (n=8) con insuficiencia

hepática preexistente grave (Clase C de Child-Pugh) y en 8 sujetos control sanos con función

hepática normal. El AUC a la abiraterona aumentó en aproximadamente un 600% y la fracción

libre del medicamento aumentó en un 80% en los pacientes con insuficiencia hepática grave en

comparación con los sujetos con función hepática normal.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática preexistente leve. Se debe

evaluar con precaución el uso de Abiraterona acetato en pacientes con insuficiencia hepática

moderada en los cuales el beneficio debe superar claramente el posible riesgo (ver secciones 4.2

y 4.4). Abiraterona acetato no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver

secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento, es posible que haya que

interrumpir el mismo y ajustar la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal

Se comparó la farmacocinética de Abiraterona acetato en pacientes con enfermedad renal crónica

terminal en tratamiento estable con hemodiálisis con sujetos control pareados que tenían una

función renal normal. La exposición sistémica a la abiraterona después de una dosis oral única de

1.000 mg no aumentó en sujetos con enfermedad renal crónica en diálisis. La administración en

pacientes con insuficiencia renal, incluso grave, no precisa una reducción de la dosis (ver sección

4.2). Sin embargo, no hay experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia

renal grave. Se recomienda precaución en estos pacientes.

5.3.

Datos preclínicos sobre seguridad

En todos los estudios de toxicidad en animales, las concentraciones de testosterona circulante se

redujeron de forma significativa. Como resultado, se observó una reducción del peso de los

órganos y cambios morfológicos y/o histopatológicos en los órganos reproductores, las glándulas

suprarrenales, la hipófisis y las glándulas mamarias. Todos los cambios fueron total o

parcialmente reversibles. Los cambios en los órganos reproductores y los órganos sensibles a los

andrógenos son compatibles con la farmacología de abiraterona. Todos los cambios hormonales

relacionados con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un período de recuperación de

4 semanas.

En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra, la Abiraterona acetato redujo la fertilidad, lo

que fue totalmente reversible en 4 a 16 semanas tras la suspensión de Abiraterona acetato.

En un estudio de toxicidad para el desarrollo en la rata, Abiraterona acetato afectó el embarazo,

incluyendo una disminución del peso fetal y de la supervivencia. Se observaron efectos en los

genitales externos, si bien Abiraterona acetato no fue teratogénico.

En estos estudios de toxicidad para la fertilidad y desarrollo realizados en ratas, todos los efectos

estuvieron relacionados con la actividad farmacológica de abiraterona.

Además de los cambios en los órganos reproductores observados en todos los estudios

toxicológicos realizados en animales, los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos

especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de

seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Abiraterona

acetato no fue carcinógeno en un estudio de 6 meses en ratón transgénico (Tg.rasH2). En un

estudio de carcinogénesis de 24 meses en rata, Abiraterona acetato aumentó la incidencia de

neoplasias de célula intersticial de testículos. Este hallazgo se considera relacionado con la acción

farmacológica de abiraterona y específico de rata. Abiraterona acetato no fue carcinogénico en

ratas hembras.

El principio activo, abiraterona, muestra un riesgo medioambiental para el medio acuático,

especialmente para los peces.

6.

DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.

Lista de excipientes

-­‐

Lactosa monohidrato

-­‐

Celulosa microcristalina

-­‐

Croscarmelosa sódica

-­‐

Povidona

-­‐

Lauril sulfato de sodio

-­‐

Sílice coloidal anhidra

-­‐

Estearato de magnesio

6.2.

Incompatibilidades

No procede.

6.3.

Periodo de validez

2 años.

6.4.

Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

Almacenar a menos de 30ºC.

6.5.

Naturaleza y contenido del envase

Cada caja contiene un frasco de polietileno de alta densidad (PEAD) de color blanco, tapa de

polietileno de alta densidad (PEAD) de color blanco y con lámina de sellado multicapa.

Cada frasco contiene 120 comprimidos.

6.6.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Debido a su mecanismo de acción, este medicamento puede perjudicar el desarrollo fetal; por

consiguiente, las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularlo sin

protección, p.ej., guantes.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en

contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento puede presentar

un peligro para el medioambiente acuático (ver sección 5.3).

7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN Y COMERCIALIZACIÓN

Fabricado por Atlas Pharm S.A. Marruecos

Para: Galenicum Health Perú SAC.

Calle Tarata 294 Piso 8G Miraflores, Lima 18

Lima – Perú

RUC: 20548138648

Director Técnico: William Escalante R.

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