ÁCIDO ZOLEDRÓNICO

Información principal

  • Denominación comercial:
  • ÁCIDO ZOLEDRÓNICO 4 mg 5 mL
  • Dosis:
  • 4,0 mg
  • formulario farmacéutico:
  • Solución inyectable para infusión IV
  • Usar para:
  • Humanos
  • Tipo de medicina:
  • medicamento alopático

Documentos

  • para el público en general:
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Localización

  • Disponible en:
  • ÁCIDO ZOLEDRÓNICO 4 mg  5 mL
    Cuba
  • Idioma:
  • español

Otros datos

Estado

  • Fuente:
  • CECMED - Autoridad Reguladora de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos - Cuba
  • Número de autorización:
  • m11102m05
  • última actualización:
  • 09-05-2018

Ficha Técnica

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Nombre del producto:

ÁCIDO ZOLEDRÓNICO 4 mg/ 5 mL

Forma farmacéutica:

Solución inyectable para infusión IV

Fortaleza:

4,0 mg

Presentación:

Estuche por un bulbo de vidrio

incoloro con 5 mL.

Titular del Registro Sanitario, país:

VITROFARMA S.A., Colombia.

Fabricante, país:

VITROFARMA S.A.

Planta No. 8, Colombia.

Número de Registro Sanitario:

M-11-102-M05

Fecha de Inscripción:

9 de junio de 2011

Composición:

Cada bulbo contiene:

Ácido zoledrónico anhidro

(eq. a 4,264 mg de ácido zoledrónico

monohidratado)

4,0 mg

Manitol 220,0 mg

Citrato de sodio dihidratado

Agua para inyección

Plazo de validez:

Producto sin reconstituir: 36 meses.

Producto reconstituido: 24 horas.

Condiciones de almacenamiento:

Producto sin reconstituir:

Almacenar por debajo de 30 ºC.

Protéjase de la luz.

Producto reconstituido:

Almacenar de 2 a 8 ºC.

Indicaciones Terapéuticas:

Regulador del metabolismo óseo.

Prevención de complicaciones óseas (fracturas patológicas compresión medular irritación o

cirugía del hueso o de la hipercalemia inducida por tumor) en pacientes con neoplasias

malignas avanzadas que afectan al hueso.

Tratamiento de la hipercalcemia de neoplasia maligna (HNM)

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al medicamento o a otros bifosfonatos.

Tiroxicosis.

Niños.

Deficiencia renal.

Embarazo.

Lactancia.

recomienda

rehidratación

paciente

solución

salina

normal

antes

terapéutica o durante la misma, no se debe aplicar junto con otros bifosfonatos.

Precauciones:

Diabetes.

Insuficiencia cardiaca.

No debe utilizarse en tratamientos en estado agudo de asma.

Advertencias especiales y precauciones de uso:

El medicamento debe diluirse en una solución para infusión exenta de calcio.

recomienda

rehidratación

paciente

solución

salina

normal

antes

terapéutica o durante la misma, no se debe aplicar junto con otros bifosfonatos.

Efectos indeseables:

Las frecuencias de reacciones adversas observadas con Ácido Zoledrónico 4 mg se basan

principalmente en los datos de los tratamientos crónicos.

Las reacciones adversas a Acido Zoledrónico son generalmente leves y transitorias y

semejantes a las registradas con otros bisfosfonatos. Cabe esperar que ocurran esas

reacciones en aproximadamente un tercio de los pacientes que reciben o bien Acido

Zoledrónico o bien pamidronato 90 mg.

La administración intravenosa se ha asociado comúnmente a un síndrome seudogripal en

cerca del 9% de los pacientes con manifestaciones de dolor óseo fiebre fatiga y escalofríos.

En algunas ocasiones se han registrado casos de artralgia y mialgia en alrededor del 3% de

pacientes.

La reducción de la excreción renal de calcio suele acompañarse de un descenso de la

concentración del fosfato sérico en alrededor del 20% de pacientes que es asintomático y no

requiere tratamiento. El calcio sérico puede descender a concentraciones hipocalcémicas

asintomáticas en cerca del 3% de los pacientes.

Se han registrado reacciones gastrointestinales como náuseas (5.8%) y vómitos (2.6%) tras

la infusión intravenosa de Ácido Zoledrónico. En ocasiones también se han observado

reacciones locales en el sitio de infusión como enrojecimiento o hinchazón o dolor en menos

del 1% de los pacientes. Se registraron casos de anorexia en el 1.5% de los pacientes

tratados con 4 mg de Ácido Zoledrónico.

Posología y modo de administración:

Dosificación

Prevención de complicaciones óseas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que

afectan al hueso.

Adultos y ancianos:

La dosis recomendada en prevención de las complicaciones óseas en pacientes con

neoplasias malignas avanzadas que afectan al hueso es de 4 mg de Ácido Zoledrónico en

solución reconstituida y posteriormente diluida (diluida con 100 ml de solución de glucosa al

5% p/v o de cloruro de sodio al 0.9% p/v) administrada como infusión I.V. de 15 minutos

cada 3 ó 4 semanas. Los pacientes también deben recibir diariamente un suplemento oral

de 500 mg de calcio y de 400 U.I. de vitamina D.

Tratamiento de la HNM:

Adultos y ancianos:

La dosis recomendada en la hipercalcemia (calcio sérico corregido según la albúmina ³ 12.0

mg/dl

mmol/l)

Ácido

Zoledrónico

solución

reconstituida

posteriormente diluida (diluida con 100 ml de solución de glucosa al 5% p/v o de cloruro de

sodio al 0.9% p/v) administrada como infusión I.V. única de 15 minutos. Se ha de mantener

al paciente bien hidratado antes y después de la administración de Ácido Zoledrónico.

Repetición del tratamiento de la

HNM: Los

pacientes que manifiesten una respuesta

completa (normalización del calcio sérico £ 2.7 mmol/l) y luego una recidiva o que no

respondan al tratamiento inicial pueden recibir nuevamente una única infusión intravenosa

de 8 mg de Ácido Zoledrónico de 15 minutos de duración. No obstante debe transcurrir por

lo menos una semana antes de repetir el tratamiento para dar cabida a que se produzca una

respuesta completa a la dosis inicial. En los estudios clínicos 69 de estos pacientes

recibieron tratamiento con 8 mg de Ácido Zoledrónico.

La solución para esta infusión se prepara reconstituyendo los contenidos de dos viales

(frascos ampolla) de Ácido Zoledrónico 4 mg que se combinan y diluyen luego con 100 ml

de una solución de glucosa al 5% p/v o de cloruro de sodio al 0.9% p/v.

El porcentaje de respuestas observadas en estos pacientes nuevamente tratados fue del

52%.

La mediana de tiempo transcurrido hasta la recidiva es de 30 días con una dosis de 4 mg y

de 40 días con una dosis de 8 mg de Ácido Zoledrónico.

Insuficiencia renal HCM: En esta población no es necesario ajustar la dosis de los pacientes

afectados de HNM con insuficiencia renal leve o moderada (creatinina sérica < 400 mmol/l o

< 4.5 mg/dl o una depuración [clearance] de la creatinina de ³ 30 ml/min calculada mediante

la fórmula de Cockcroft-Gault). Se ha de vigilar atentamente la función renal en todos los

pacientes que reciben Acido Zoledrónico y se debe evaluar el posible deterioro de esta

función antes del tratamiento con Ácido Zoledrónico.

Prevención de complicaciones óseas en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que

afectan al hueso: En los pacientes afectados de insuficiencia renal leve o moderada

(definida para esta población como una cifra de creatinina sérica < 265 mmol/l o < 3.0 mg/dl

en los ensayos clínicos) no es necesario ajustar la dosis antes del inicio del tratamiento.

Puesto que la experiencia clínica en pacientes con metástasis óseas e insuficiencia renal

grave es limitada (definida como una cifra de creatinina sérica igual a 265 mmol/l o igual a

3.0 mg/dl en los ensayos clínicos) no se pueden hacer recomendaciones posológicas en

esta población de pacientes.

Como sucede con otros bisfosfonatos se aconseja controlar la función renal por ejemplo

mediante la determinación de la creatinina sérica antes de cada dosis de Ácido Zoledrónico.

En todos los pacientes se ha de suspender la dosis si la función renal se ha deteriorado. En

los ensayos clínicos el deterioro de la función renal se definió de la siguiente manera:

Para los pacientes con cifras iniciales normales de creatinina incremento del 0.5 mg/dl.

Para los pacientes con cifras iniciales anómalas de creatinina incremento del 1.0 mg/dl.

En los estudios clínicos el tratamiento con Ácido Zoledrónico sólo se reanudó cuando la

concentración de creatinina volvió a estar dentro del 10% del valor inicial.

Vía de administración:IV.

Modo de Preparación:

Para la administración en infusión intravenosa se debe diluir con 100 mL de solución de

Dextrosa al 5% p/v o de Cloruro de Sodio al 0,9% p/v. La solución una vez diluida es estable

durante 24 horas entre 2° y 8ºC

Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción:

En los estudios clínicos ácido zoledrónico se ha administrado al mismo tiempo que los

agentes

antineoplásicos

diuréticos

antibióticos

analgésicos

corrientes

observaran interacciones aparentes desde el punto de vista clínico.

El ácido zoledrónico no se une de forma considerable a las proteínas plasmáticas y no

inhibe las enzimas del citocromo P-450 de los seres humanos in vitro aunque no se han

efectuado estudios de interacción clínica propiamente dichos.

aconseja

proceder

cautela

cuando

administren

bisfosfonatos

como

ácido

zoledrónico junto con aminoglucósidos dado que ambos agentes pueden ejercer un efecto

aditivo lo cual reduce la concentración sérica de calcio más tiempo de lo necesario. Se debe

tener precaución cuando se utilice ácido zoledrónico con algún fármaco potencialmente

nefrotóxico. También hay que estar atentos a la posible manifestación de hipomagnesemia

durante el tratamiento.

En los pacientes con mieloma múltiple el riesgo de disfunción renal puede aumentar cuando

se utilizan bisfosfonatos intravenosos como ácido zoledrónico con la talidomida a la par.

Incompatibilidades:

El medicamento debe diluirse en una solución para infusión exenta de calcio.

Uso en embarazo y lactancia:

estudios

reproducción

animal

ácido

zoledrónico

administró

vía

subcutánea a ratas y conejos. Se observó que era teratógeno en dosis ³ 0.2 mg/kg de peso

corporal en ratas. En los conejos no se observó teratogenicidad fetotoxicidad ni toxicidad

materna. Ácido zoledrónico no debe utilizarse durante el embarazo. No se sabe si el ácido

zoledrónico se excreta en la leche materna. Las madres lactantes no deben utilizar ácido

zoledrónico.

Efectos sobre la conducción de vehículos/ maquinarias:

No procede

Sobredosis:

No se tienen antecedentes de intoxicación aguda con ácido zoledrónico. Se ha de vigilar

cuidadosamente a los pacientes que han recibido dosis superiores a las recomendadas. La

hipocalcemia clínicamente significativa puede revertir con una infusión de gluconato de

calcio.

Propiedades Farmacodinámicas:

En estudios in vitro

Los huesos de ratón calvario, estimulado con una variedad de agentes de origen natural,

han sido empleados para demostrar la eficacia de ácido zoledrónico en la inhibición de la

liberación de calcio; el efecto fue de 100 veces la de pamidronato. La potencia de la

inhibición de la liberación de calcio y de la incorporación calcio en el hueso ratón calvario

fue comparado con los compuestos de referencia. El ácido zoledrónico tiene el índice más

alto de IC50 (la liberación de calcio) / IC50 (incorporación de calcio), que indica un potencial

para la inhibición de la resorción ósea sin afectar la mineralización ósea.

El ácido zoledrónico fue tóxico in vitro ( Fragmentación inducidadel ADN y apoptosis) en las

líneas celulares del mieloma humano, línea de células epiteliales de carcinoma humanas y

líneas celulares de cáncer humano de mama y estas exhiben efectos antiangiogénicos in

vitro y in-vivo..

Estudios in vivo

modelos

utilizado,

inhibición

hipercalcemia

ratas

thyroparathyroidectomized (TPTX) e inhibición de la pérdida ósea en ratas ovariectomizadas

(OVX).

1,25 (OH)

vitaminD3 induce la hipercalcemia en ratas TPTX. Dosis-dependiente de ácido

zoledrónico inhibió la la hipercalcemia aguda, al lograr la normalización de calcio sérico en

todos los animales estudiados en una dosis de 1,5 μ g / kg / día sc durante 4 días. En este

sistema el ácido zoledrónico fue alrededor de 850 veces más activo que pamidronato.

Los efectos del ácido zoledrónico en ratas OVX se investigaron tanto a corto plazo (3

semanas) y largo plazo estudios (12 meses). El OVX pérdida ósea inducida podría ser

prevenido por completo por el ácido zoledrónico dado tanto a diario o de forma intermitente.

Resultados similares fueron reportados en monos rhesus OVX (16 meses de estudio).

Además,

ácido

zoledrónico

inhibe

osteopenia

sistémica

ratas

conejos

experimentación con artritis inflamatoria. En general, el ácido zoledrónico aumento la

esponjosa primaria en las metáfisis de los huesos largos de animales en crecimiento en

casi todas las dosis (por ejemplo, de hasta 0,01 mg de ácido zoledrónico / kg / día dado a

ratas durante 12 meses) y un aumento significativo en la densidad y la mejora de la

mecánica las propiedades del hueso trabecular, después del tratamiento IV de los perros

por 6 meses, en particularmente a 0,03 mg / kg.

Interacciones medicamentosas farmacodinámicas

realizado

ningunos

estudios

farmacodinámicos

interacciones

medicamentosas.

General y el programa de seguridad farmacologica

El ácido zoledrónico no tiene efectos sobre el SNC, en ratones con dosis de hasta 10-mg/kg

IV en aurículas aisladas y el íleon, de cobayos sólo se observaron efectos menores en la

mayor concentración probada (246 μ M). No efectos cardiovasculares se observaron en

gatos anestesiados a dosis de hasta 3-mg/kg IV (30 mg / kg se letal). En ratas conscientes

el ácido zoledrónico (1 mg / kg) no tuvo efecto significativo sobre el volumen urinario o la

secreción de electrolitos. Dosis intravenosas más altas (1.5-50 mg / kg), dependiendo de la

dosis aumentó la concentración de urea en el suero de las ratas.

Propiedades

Farmacocinéticas

(absorción,

distribución,

biotransformación,

eliminación):

El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso

trifásico: desaparición bifásica rápida de la circulación general con semividas de 0.24 (t½a) y

de 1.87 (t½b) horas seguido por una fase de eliminación larga con una semivida de

eliminación terminal de 146 horas (t½g). No se observa acumulación de fármaco en el

plasma

tras

administración

dosis

múltiples

mismo

cada

días.

ácido

zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. En las primeras 24 horas

el 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina mientras el resto queda unido

principalmente al tejido óseo. Del tejido óseo se libera muy lentamente de nuevo a la

circulación general y se elimina por vía renal. La depuración (clearance) corporal total es de

5.04 ± 2.5 l/h independientemente de la dosis del sexo de la edad de la raza y del peso

corporal. Un aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos causa una disminución del

30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de la infusión pero no ejerce efecto

alguno en el AUC (área bajo la curva de concentraciones en función del tiempo).

No se tienen datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia o

insuficiencia hepática. El ácido zoledrónico no inhibe las enzimas del citocromo P-450 del

hombre in vitro no presenta biotransformación y en los estudios con animales menos del 3%

de la dosis administrada se recupera en las heces lo cual indica que el hígado no

desempeña ninguna función importante en la farmacocinética del ácido zoledrónico.

depuración

(clearance)

renal

ácido

zoledrónico

correlaciona

forma

significativamente positiva con la depuración de la creatinina siendo la depuración renal el

75 ± 33% de la depuración de la creatinina cuya media fue de 84 ± 29 ml/min (de 22 a 143

ml/min) en los 64 pacientes oncológicos estudiados. El análisis poblacional demostró que

para un paciente cuya depuración de creatinina fuera de 20 ml/min (insuficiencia renal

grave) ó de 50 ml/min (insuficiencia moderada) la depuración predicha correspondiente del

ácido zoledrónico sería del 37 ó 72% respectivamente de la de un paciente con una

depuración de creatinina de 84 ml/min.

Sólo se dispone de escasos datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal

grave (depuración de creatinina < 30 ml/min). El ácido zoledrónico carece de afinidad por los

componentes celulares de la sangre y la unión a proteínas plasmáticas es reducida (cerca

del 56%) e independiente de la concentración de ácido zoledrónico.

Propiedades Toxicológicas:

Toxicidad dosis simples:

En estudios parenterales agudos en ratones, ratas y perros, el compuesto producido marcó

toxicidad alrededor de las dosis de 6 mg/kg y superiores. En ratas una sola dosis de i.v. de

1,6 mg/kg fue bien tolerada sin mortalidad, en clínica muestra irritación local en el sitio de la

inyección. A dosis más altas la muerte más probable ocurrida debido al fallo cardiaco

(secuestro del calcio por el ácido zoledronico) o en caso de la mortalidad retrasada, muertes

debido a los efectos renales.

Toxicidad dosis repetidas

Los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron realizados con duración del tratamiento

de 10 días a 52 semanas en ratones, ratas y perros. La administración parenteral es la más

relevante

para

indicación

terapéutica,

pero

datos

tras

administración

oral

subcutánea también han sido presentados. El hallazgo más frecuente consistió en el

aumentar la esponjosa primaria en la metáfisis de los huesos largos de animales en

crecimiento en casi todas las dosis. Este efecto coincide con la actividad antiresorsiva

farmacodinámica del compuesto

El ácido de Zoledronic indujo necrosis tubular renal con valores elevados de nitrofeno ureico

y de la creatinina en ratas y perros. El NOAEL(nivel sin efecto observable) (mg / kg) para

este efecto fue de 1,6 mg / kg (rata, dosis única IV), 0,6 mg / kg cada tercer día de 6 dosis

(ratas), 2 mg / kg (dosis perro individual), 1 mg / kg / día durante 10 días (perro), 0,2 mg / kg

/ día durante 1 mes (perro), 0,01 mg / kg / día durante 3 meses (perro) y 0,005 mg / kg días

alternos durante 16 semanas, cada tercer día hasta la semana 52 (perro).

Como puede ser visto de estos resultados, el ácido zoledronico puede causar toxicidad

renal. Los datos animales sugieren que los márgenes de seguridad renales se estrechen

con la exposición a largo plazo y el compuesto se debe dar solamente a los seres humanos

como dosis única.

altas

dosis

pueden

causar

lesión

hepática

elevación

ALAT

(alaninoaminotransferasa)

ASAT

(aspartatoaminotransferasa),

degeneración,

inflamación

necrosis

células

hígado

casos

individuales,

inflamación,

hemorragia y erosiones del aparato gastrointestinal, reacciones cutáneas locales severas en

los sitios de la inyección.

Los efectos renales y hepáticos se han observado con otros bifosfonatos en estudios

preclínicos.

Como

esperado

cambios

más

comunes

química

clínica

consisten

hipocalcemia, otro los desequilibrios electróliticos, la disminución de los niveles de fosfatasa

alcalina ósea.

Instrucciones de uso, manipulación y destrucción del remanente no utilizable del

producto:

No procede.

Fecha de aprobación / revisión del texto: 30 de enero de 2015.

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  • Los documentos en otros idiomas están disponibles aquí

2-10-2018

Zoledronic acid Actavis (Actavis Group PTC ehf.)

Zoledronic acid Actavis (Actavis Group PTC ehf.)

Zoledronic acid Actavis (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6488 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Mylan (Mylan S.A.S.)

Zoledronic acid Mylan (Mylan S.A.S.)

Zoledronic acid Mylan (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6486 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

2-10-2018

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Teva B.V.)

Zoledronic acid Teva (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)6466 of Tue, 02 Oct 2018

Europe -DG Health and Food Safety

24-9-2018

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Pfizer Europe MA EEIG)

Zoledronic acid Hospira (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Transfer Marketing Authorisation Holder - Commission Decision (2018)6243 of Mon, 24 Sep 2018 European Medicines Agency (EMA) procedure number: EMEA/H/C/2365/T/33

Europe -DG Health and Food Safety

6-8-2018

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Accord Healthcare Limited)

Zoledronic acid Accord (Active substance: zoledronic acid) - Centralised - Yearly update - Commission Decision (2018)5386 of Mon, 06 Aug 2018

Europe -DG Health and Food Safety