HYSINGLA ER COMPRIMIDOS RECUBIERTOS DE LIBERACIÓN PROLONGADA 30 mg (HIDROCODONA BITARTRATO HEMIPENTAHIDRATO)

Chile - español - ISPC (Instituto de Salud Pública de Chile)

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Ingredientes activos:
HIDROCODONA
Disponible desde:
ALPES CHEMIE S.A.
Designación común internacional (DCI):
HYDROCODONE
Composición:
HIDROCODONA BITARTRATO DISESQUIHIDRATADO 24,00 mg Núcleo:; HIDROCODONA BITARTRATO DISESQUIHIDRATADO 6,00 mg Recubrimiento seco:
Vía de administración:
ORAL
clase:
Establecimientos Tipo A
tipo de receta:
Receta Cheque
indicaciones terapéuticas:
Tratamiento del dolor de moderado a severo
Resumen del producto:
Régimen: Importado Terminado con Reacondicionamiento Local
Estado de Autorización:
Vigente con suspensión voluntaria de distribución
Número de autorización:
F-23532/17
Fecha de autorización:
2017-07-03

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HYSINGLA ER COMPRIMIDOS RECUBIERTOS DE LIBERACIÓN

PROLONGADA 30 mg

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HYSINGLA ER®

Bitartrato

hemipentahidrato

de hidrocodona 20 mg y 30 mg.

Comprimidos de liberación prolongada

Vía administración oral

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HYSINGLA

ER 20 mg

Comprimidos

recubiertos

de liberación prolongada.

HYSINGLA

ER 30 mg

Comprimidos

recubiertos

de liberación prolongada.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Bitartrato

hemipentahidrato

de hidrocodona 20 mg

Cada comprimido de liberación prolongada contiene:

Ingredientes activos

Bitartrato

hemipentahidrato

de hidrocodona 20 mg (equivalente a 12,1 mg de

hidrocodona base).

Excipientes

celulosa microcristalina,

hiprolosa

, óxido de polietileno, estearato de magnesio

,

alcohol polivinílico, dióxido de titanio, macrogol, talco, óxido de

hierro

amarillo,

colorante

FD&C

azul

N°2,

laca

alumínica,

polisorbato 80, óxido de hierro negro, goma laca, c.s.

Bitartrato

hemipentahidrato

de hidrocodona 30 mg

Cada comprimido de liberación prolongada contiene:

Ingredientes activos

Bitartrato

hemipentahidrato

de hidrocodona 30 mg (equivalente a 18,10 mg de

Oxicodona base)

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Excipientes

celulosa

microcristalina,

hiprolosa,

óxido

de

polietileno,

estearato de magnesio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio,

macrogol, talco, óxido de hierro amarillo, polisorbato 80, óxido

de hierro negro, goma laca, c.s.

Índice

1 INDICACIONES Y USO

2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Dosis Inicial

2.2 Titulación y Mantenimiento de la Terapia

2.3 Administración de HYSINGLA ER

2.4 Pacientes con Insuficiencia Hepática

2.5 Pacientes con Insuficiencia Renal

2.6 Discontinuación de HYSINGLA ER

3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES

4 CONTRAINDICACIONES

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Adicción, Abuso y Ma

l Uso

5.2 Depresión Respiratoria de Amenaza a la Vida

5.3 Síndrome de Abstinencia Neonatal a Opioides

5.4 Interacciones con Depresores del Sistema Nervioso Central

5.5 Uso en Pacientes con Edad Avanzada, Caquécticos y Debilitados

5.6 Uso en Pacientes con Enfermedad Pulmonar Crónica

5.7 Uso en Pacientes con Lesión Craneal y Presión Intracraneal Elevada

5.8 Efecto Hipotensor

5.9 Obstrucción Gastrointestinal, Disfagia, y Asfixia

5.10 Motilidad Intestinal Reducida

5.11 Inhibidores e Inductores del Citocromo P450 3A4

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5.12 Conducción y Manejo de Maquinaria

5.13 Interacción con Analgésicos Opioides Agonistas/Antagonistas Mixtos

5.14 Prolongación del Intervalo QT

6 EVENTOS ADVERSOS

6.1 Experiencia en Estudios Clínicos

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

7.1 Fármacos que Afectan las Isoenzimas del Citocromo P450

7.2 Depresores del Sistema Nervioso Central

7.3 Interacciones con Analgésicos Opioides Agonista/Antagonista Mi

xto y Agonistas

Parciales

7.4 Inhibidores de la MAO

7.5 Anticolinérgicos

7.6 Laxantes Potentes

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

8.2 Trabajo de Parto y Parto

8.3 Madres Lactantes

8.4 Uso en Pediatría

8.5 Uso en Geriatría

8.6 Insuficiencia Hepática

8.7 Insuficiencia Renal

9 ABUSO Y DEPENDENCIA DE DROGA

9.1 Sustanc

ia Controlada

9.2 Abuso

9.3 Dependencia

10 SOBREDOSIS

10.1 Síntomas

10.2 Tratamiento

11 DESCRIPCIÓN

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12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de Acción

12.2 Farmacodinámica

12.3 Farmacocinética

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Estudio del Dolor Lumbar Crónico Moderado a Grave

15 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

_____________________________________________________________________________

V) INFORMACIONES TÉCNICAS

1. INDICACIONES Y USO

Tratamiento del dolor de moderado a severo

Limitaciones de Uso

Debido a los riesgos de adicción, abuso y mal uso de con opioides, incluso a las dosis

recomendadas, y debido a los mayores riesgos de sobredosis y muerte con las formulaciones

de opioides de liberación prolongada, reserve HYSINGLA ER para uso en pacientes para los que

las opciones al

ternativas de tratamiento (por ejemplo, analgésicos no opioides u opioides de

liberación inmediata) son ineficaces, no toleradas o, de otra manera, serían insuficientes para

proporcionar un control suficiente del dolor.

HYSINGLA ER no está indicado como un analgésico según sea necesario.

2. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

2.1 Dosis Inicial

HYSINGLA ER solo de

be prescribirse por profesionales de la salud que son expertos en el uso

de opioides potentes para el tratamiento del dolor crónico.

Inicie el régimen de dosificación para cada paciente de forma individual, teniendo en cuenta la

experiencia previa en tratamiento analgésico del paciente y factores de riesgo para adicción,

so y mal uso [consultar Advertencias y Precauciones (5.1)]. Supervise de cerca los pacientes

en cuanto a la depresión respiratoria, sobre todo dentro de las primeras 24‐72 horas del inicio

del tratamiento con HYSINGLA ER [consultar Advertencias y Precauciones (5.2)].

HYSINGLA ER se administra por vía oral una vez al dí

a (cada 24 horas).

Los comprimidos HYSINGLA ER deben administrarse enteros, un comprimido a la vez, con agua

suficiente para asegurar la deglución completa inmediatamente después de colocar en la boca

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[Consulte Información para Orientación al Paciente (17)]. Triturar, masticar o disolver los

comprimidos de HYSINGLA ER resultará en la liberación sin control de hidrocodona y pueden

llevar a una sobredosis o muerte [consultar Advertencias y Precauciones (5.1)].

Uso de HYSINGLA ER como el Primer Analgésico Opioide

Inicie la terapia con HYSI

NGLA ER 20 mg por vía oral cada 24 horas.

Uso de HYSINGLA ER en Pacientes que no Tienen Tolerancia a los Opioides La dosis inicial para

pacientes que no tienen tolerancia a los opioides es HYSINGLA ER 20 mg por vía oral cada 24

horas. Los pacientes con tolerancia a lo

s opioides son los que reciben, durante una semana o

más, al menos 60 mg de morfina oral al día, 25 mcg de fentanilo transdérmico por hora, 30 mg

de oxicodona oral al día, 8 mg de hidromorfona oral al día, 25 mg de oximorfona oral al día, o

una do

equivalente

de otro opioide.

El uso de dosis iniciales más altas en pacientes que no tienen tolerancia a los opioides puede

causar depresión respiratoria fatal [consultar Advertencias y Precauciones (5.2)].

Las dosis diarias de HYSINGLA ER mayores o iguales a 80 mg son solo para uso en pacientes

con tolerancia a los opioides.

Conversión de las F

ormulaciones Orales de Hidrocodona para HYSINGLA ER

Los pacientes que reciben otras formulaciones orales que contienen hidrocodona pueden

convertirse en HYSINGLA ER mediante la administración de la dosis diaria total de hidrocodona

por vía oral del paciente como HYSINGLA ER una vez al día.

Conversión de Otros Opioides Orales para HYSINGLA ER

scontinúe todos los demás fármacos opioides al iniciar la terapia con HYSINGLA ER. Aunque

tablas

equivalentes

orales

parenterales

están

fácilmente

disponibles,

existe

variabilidad interpaciente sustancial en la potencia relativa de los diferentes fármacos opioides

y formulaciones. Como tal, es preferible subestimar los requisitos de hidrocodona oral de 24

ras de un paciente y proporcionar la medicación de rescate (por ejemplo, opioides de

liberación inmediata) que sobreestimar los requisitos de hidrocodona oral de 24 horas y tratar

una reacción adversa.

Para obtener la dosis inicial de HYSINGLA ER, primero utilice la Tabla 1 para convertir los

opioides orales anteriores a una dosis diaria total de hidrocodona y luego reduzca la dosis

diaria calculada de hidrocodona al 25% para tener en cuenta la variabilidad interpaciente en la

potencia relativa de los diferentes opioides.

Considere lo siguiente al utilizar la información encontrada en la Tabla 1.

Esta no es un

a tabla de dosis

equivalentes de analgesia

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Los factores de conversión en esta tabla son solo para la conversión de uno de los

analgésicos opioides orales a HYSINGLA ER.

No se puede utilizar la tabla para convertir de HYSINGLA ER a otro opioide. El hacerlo

resultará en una sobreestimación de la dosis del nuevo opioide y pue

de resultar en

sobredosis fatal

Tabla 1. Factores de conversión para HYSINGLA ER (Dosis no

equivalentes de algesia

)

Opioide

Dosis oral (mg)

Factor de conversión

oral aproximado

Codeína

0,15

Hidromorfona

Metadona

13,3

Morfina

Oxicodona

Oximorfona

Tramadol

Para calcular la dosis diaria total estimada de hidrocodona con la Tabla 1:

Para pacientes en tratamiento con un único opioide, sume la dosis diaria total actual

del opioide y luego multiplique la dosis diaria total por el factor de conversión oral

aproximado para calcular la dosis diaria oral aproximada de h

idrocodona.

Para pacientes que reciben un régimen de más de un opioide, calcular la dosis oral

aproximada de hidrocodona para cada opioide y sumar los totales para obtener la

dosis diaria oral aproximada de hidrocodona.

Para pacientes que reciben un régimen de productos analgésicos opioides/no opioides

ación

fija,

utilice

solo

componente

opioide

estos

productos

conversión.

Reduzca la dosis diaria oral calculada de hidrocodona al 25%

Siempre redondear la dosis hacia abajo, si es necesario, hasta la concentración más

cercana de comprimido de HYSINGLA ER disponible e iniciar la terapia con esa do

sis. Si

la dosis convertida de HYSINGLA ER con la Tabla 1 es menor que 20 mg, inicie la

terapia con HYSINGLA ER 20 mg.

Ejemplo de

la conversión de un único opioide a HYSINGLA ER

Por ejemplo, una dosis diaria total de oxicodona 50 mg sería convertida para hidrocodona 50

mg basada en la tabla arriba y luego multiplicado por 0,75 (es decir, tomar una reducción del

25%), resultando en una dosis de 37,5 mg de hidrocodona. Redondee esto hacia abajo hasta la

concentración más cercana de dosis disponible, HYSINGLA ER 30 mg, para iniciar la terapia. La

observación minuciosa y la titulación frecuente están justificadas hasta que el control del dolor

sea estable en el nuevo opioide. Supervise los pacientes para detectar signos y síntomas de la

abstinencia

opioides

signos

sobresedación/toxicidad

después

convertir

pacientes a HYSINGLA ER.

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Conversión de Metadona para HYSINGLA ER

La supervisión minuciosa es de particular importancia cuando se convierte de metadona a

otros agonistas opioides. La relación entre la metadona y otros agonistas opioides puede variar

extensamente en función de la exposición anterior a la dosis. La metadona tiene una larga

semivida y pue

de acumularse en el plasma.

Conversión de Fentanilo Transdérmico para HYSINGLA ER

Dieciocho horas después de la retirada del parche transdérmico de fentanilo, se puede iniciar

el tratamiento con HYSINGLA ER. Para cada parche transdérmico de fentanilo de 25 mcg/h,

una dosis de 20 mg de HYSINGLA ER cada 24 horas re

presenta una dosis inicial conservadora.

Siga de cerca al paciente durante la conversión de fentanilo transdérmico a HYSINGLA ER, ya

que hay una experiencia limitada con esta conversión.

Conversión de Buprenorfina Transdérmica para HYSINGLA ER

Todos los pacientes que reciben buprenorfina transdérmica (≤ 20 mcg/h) deben iniciar la

terapia con HY

SINGLA ER 20 mg cada 24 horas. Siga de cerca al paciente durante la conversión

de buprenorfina transdérmica a HYSINGLA ER, ya que hay una experiencia limitada con esta

conversión.

2.2 Titulación y Mantenimiento de la Terapia

De forma individual, titular HYSINGLA ER a una dosis que proporcione una analgesia adecuada

y mi

nimice las reacciones adversas. Reevalúe constantemente los pacientes que recibieron

HYSINGLA ER para evaluar el mantenimiento del control del dolor y la incidencia relativa de las

reacciones adversas, así como la supervisión para el desarrollo de adicción, abuso o mal uso. La

comunicación frecuente es importante entre el prescriptor, otros mi

embros del personal de

salud, el paciente y el cuidador/familia durante los períodos de cambio de los requisitos de

analgésicos, incluido la titulación inicial. Durante la terapia crónica, reevaluar periódicamente

la necesidad continua del uso de analgésicos opioides.

Ajustar la dosis de HYSINGLA ER en incrementos de 10 mg a 20 mg ca

da 3 a 5 días según sea

necesario para lograr una analgesia adecuada.

Los pacientes que presentan dolor eruptivo pueden requerir un aumento de la dosis de

HYSINGLA ER, o pueden necesitar medicación de rescate con una dosis adecuada de un

analgésico de liberación inmediata. Si el nivel del do

lor aumenta después de la estabilización

de la dosis, intente identificar el origen de un aumento del dolor antes de aumentar la dosis de

HYSINGLA ER.

Si se observan reacciones adversas inaceptables relacionadas con el opioide, se puede reducir

la siguiente dosis diaria. Ajuste la dosis para obtener un equilibrio ap

ropiado entre el control

del dolor y las reacciones adversas relacionadas con el opioide.

2.3 Administración de HYSINGLA ER

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HYSINGLA ER se administra una vez al día (cada 24 horas).

HYSINGLA ER debe administrarse entero, un comprimido a la vez, con agua suficiente para

asegurar la deglución completa inmediatamente después de poner en la boca. [Consulte

Información para Orientación al Paciente (17)].

Triturar, masticar o disolver los comprimidos de HY

SINGLA ER resultará en la liberación sin

control de hidrocodona y pueden llevar a una sobredosis o muerte [consultar Advertencias y

Precauciones (5.1)].

Se pueden administrar múltiples comprimidos de concentraciones más bajas de dosis que

proporcionan la dosis diaria total deseada como una dosis una vez al día.

2.4 Pacientes co

n Insuficiencia Hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden tener concentraciones plasmáticas más

altas que aquellos con función normal. Inicie la terapia con la

mitad

de la dosis inicial de

HYSINGLA ER en estos pacientes y supervise de cerca en cuanto a la depresión respiratoria y la

sedación [consultar Farmacología Clínica (12.3)]

2.5 Pacientes con Insuficiencia Renal

Los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave y enfermedad renal en fase terminal

pueden tener concentraciones plasmáticas más altas que aquellos con función no

rmal. Inicie la

terapia con la

mitad

de la dosis inicial de HYSINGLA ER en estos pacientes y supervise de

cerca en cuanto a la depresión respiratoria y la sedación [consultar Farmacología Clínica (12.3)]

2.6 Discontinuación de HYSINGLA ER

No discontinúe bruscamente el HYSINGLA ER. Cuando el paciente ya no requiere la terapia con

opioides, utilice una titulación descendente gradual de la dosis para evitar signos y síntomas

de abstinencia en el pa

ciente físicamente dependiente. La dosis puede reducirse cada 2‐4 días.

La siguiente dosis debe ser de al menos el 50% de la dosis anterior. Después de alcanzar la

dosis de 20 mg de HYSINGLA ER durante 2‐4 días, se puede discontinuar el HYSINGLA ER.

3. FORMAS FARMACÉUTICAS Y CON

CENTRACIONES

Comprimidos

recubiertos

liberación

prolongada

película

(comprimidos redondos, de color verde, con la inscripción "HYD 20")

Comprimidos

recubiertos

liberación

prolongada

película

(comprimidos redondos, de color amarillo, con la inscripción "HYD 30")

4. CONTRAINDICACIONES

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HYSINGLA ER está contraindicado en pacientes con:

Depresión respiratoria significativa

Asma bronquial aguda o grave en una condición descontrolada o en la ausencia de

un equipo de reanimación

Conocimiento o sospecha de íleo paralítico u obstrucción gastrointestinal

Hipersensibilidad a cualquier componente de HYSINGLA ER o al pr

incipio activo,

hidrocodona

5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Adicción, Abuso y Mal Uso

HYSINGLA

contiene

hidrocodona,

sustancia

controlada.

igual

opioide,

HYSINGLA ER expone a los usuarios a los riesgos de adicción, abuso y mal uso [consultar Abuso

Dependencia

Droga

(9.1)].

prod

uctos

liberación

prolongada,

como

HYSINGLA ER, liberan el opioide durante un período prolongado de tiempo, existe un mayor

riesgo de sobredosis y muerte debido a la gran cantidad de hidrocodona presente.

Aunque se desconoce el riesgo de adicción en cualquier individuo, puede ocurrir en pacientes

con prescripción adecuada de HY

SINGLA ER y en aquellos que obtienen droga ilícita. La

adicción puede ocurrir en dosis recomendadas y si hay mal uso o abuso del fármaco.

Evaluar el riesgo de cada paciente para la adicción a opioide, abuso o mal uso antes de

prescribir HYSINGLA ER, y supervisar todos los pacientes que reci

ben HYSINGLA ER para el

desarrollo de estos comportamientos o condiciones. Los riesgos aumentan en pacientes con

una historia personal o familiar de abuso de sustancias (incluido adicción o abuso a drogas o

alcohol) o enfermedad mental (por ejemplo, depresión mayor). Sin embargo, el potencial de

estos riesgos no debe ev

itar la prescripción de HYSINGLA ER para el control adecuado del dolor

en un determinado paciente.

Abuso o mal uso de HYSINGLA ER triturando, masticando, inhalando o inyectando el producto

disuelto resultará en la liberación sin control de la hidrocodona y puede resultar en sobredosis

y muerte [consultar Abuso y Dependencia de Drog

a (9.1) y Sobredosis (10)].

Los agonistas opioides son buscados por abusadores de fármacos y personas con trastornos de

adicción y están sujetas a la desviación delictiva. Tenga en cuenta estos riesgos en el momento

de la prescripción o dispensación de HYSINGLA ER. Las estrategias para reducir estos riesgos

luyen la prescripción del fármaco en la menor cantidad apropiada y aconsejar al paciente

sobre

eliminación

adecuada

fármacos

utilizados

[consultar

Información

Orientación al Paciente (17)].

5.2 Depresión Respiratoria con Amenaza a la Vida

Se ha informado depresión respiratoria seria, de amenaza a la vida o fatal co

n el uso de

opioides de liberación modificada, incluso cuando se utilizan tal como se recomienda. La

depresión respiratoria del uso de opioides, si no se reconoce y se trata de inmediato, puede

llevar al paro respiratorio y muerte. El control de la depresión respiratoria puede incluir una

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observación minuciosa, medidas de apoyo y uso de antagonistas opioides, dependiendo de la

condición

clínica

paciente

[consultar

Sobredosis

(10.2)].

retención

dióxido

carbono (CO2) a partir de la depresión respiratoria inducida por opioides puede exacerbar los

efectos sedantes de los opioides.

Mientras que la depresión respiratoria seria, de am

enaza a la vida o fatal puede ocurrir en

cualquier momento durante el uso de HYSINGLA ER, el riesgo es mayor durante el inicio de la

terapia o después de un aumento de la dosis. Supervise de cerca los pacientes en cuanto a la

depresión respiratoria al iniciar el tratamiento con HYSINGLA ER y después de aumentar la

dosis.

Para reducir el riesgo de depresión respiratoria, la dosis y titulación adecuada de HYSINGLA ER

son esenciales [consultar Dosis y Administración (2.1, 2.2)]. La sobreestimación de la dosis de

HYSINGLA ER al convertir a los pacientes de otro producto de opioides pu

ede resultar en una

sobredosis fatal con la primera dosis.

La ingestión accidental de hasta una dosis de HYSINGLA ER, especialmente por niños, puede

resultar en depresión respiratoria y muerte debido a una sobredosis de hidrocodona.

5.3 Síndrome de Abstinencia Neonatal a Opioides

prolongado

HYSINGLA

durante

arazo

puede

resultar

signos

abstinencia en el neonato. El síndrome de abstinencia neonatal a opioides, al contrario del

síndrome de abstinencia a opioides en adultos, puede ser fatal si no es reconocido y requiere

el control de acuerdo con los protocolos desarrollados por expertos en neonatología. Si se

requiere el uso de opioides

durante un período prolongado en una mujer embarazada,

aconsejar al paciente sobre el riesgo de síndrome de abstinencia neonatal a opioides y

asegurarse de que el tratamiento apropiado estará disponible.

El síndrome de abstinencia neonatal a opioides se presenta como irritabilidad, hiperactividad y

patrón anormal de su

eño, llanto agudo, temblor, vómito, diarrea y falta de aumento de peso.

El inicio, la duración y la gravedad del síndrome de abstinencia neonatal a opioides varían

según el opioide específico utilizado, la duración del uso, la hora y la cantidad del último uso

materno y la tasa de eliminación del fá

rmaco por el recién nacido.

5.4 Interacciones con Depresores del Sistema Nervioso Central

Hipotensión, sedación profunda, coma, depresión respiratoria y muerte pueden resultar del

uso de HYSINGLA ER de forma concomitante con alcohol u otro depresor del sistema nervioso

central (SNC) (por ejemplo, sedantes, ansiolíticos, hipnóticos, neurolépticos, otros opioides).

Al c

onsiderar el uso de HYSINGLA ER en un paciente que toma un depresor del SNC, evalúe la

duración del uso del depresor del SNC y la respuesta del paciente, incluido el grado de

tolerancia que se ha desarrollado a la depresión del SNC.

Advierta al paciente el

riesgo de depresión respiratoria y sedación al utilizar

alcohol o droga ilícita.

Si se toma la decisión de iniciar HYSINGLA ER, comience con una dosis de HYSINGLA ER más

baja de lo habitual (es decir, el 20‐30% menos), supervise los pacientes para detectar signos de

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sedación y depresión respiratoria, y considere el uso de una dosis más baja del depresor del

SNC concomitante [consultar Interacciones Farmacológicas (7.2)].

5.5 Uso en Pacientes con Edad Avanzada, Caquécticos y Debilitados

La depresión respiratoria de amenaza a la vida es más probable que ocurra en pacientes con

edad avanzada, caquéct

icos o debilitados, ya que pueden tener farmacocinética alterada o

depuración alterada en comparación con los pacientes más jóvenes y más sanos. Supervise de

cerca estos pacientes, especialmente al iniciar y titular la HYSINGLA ER y cuando se administra

HYSINGLA ER de manera concomitante con otros fármacos que deprimen la respiración

[consul

tar Advertencias y Precauciones (5.2)].

5.6 Uso en Pacientes con Enfermedad Pulmonar Crónica

Supervise los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica significativa o cor

pulmonar, y los pacientes que tienen una reserva respiratoria sustancialmente reducida,

hipoxia,

hipercapnia

depresión

respiratoria

preexistente

cuanto

depresión

respiratoria, sobre todo al in

iciar la terapia con y al titular el HYSINGLA ER, ya que, en estos

pacientes, incluso las dosis terapéuticas habituales de HYSINGLA ER pueden disminuir el

impulso respiratorio hasta el punto de la apnea [consultar Advertencias y Precauciones (5.2)].

Considere el uso de analgésicos no opioides alternativos en estos pacientes, si es po

sible.

5.7 Uso en Pacientes con Lesión Craneal y Presión Intracraneal Elevada

En la presencia de lesión craneal, lesiones intracraneales o un aumento preexistente de la

presión intracraneal, los posibles efectos depresores respiratorios de los analgésicos opioides y

su potencial de elevar la presión del líquido cefalorraquídeo (resultante de la v

asodilatación

después

retención

CO2)

pueden

notablemente

exagerados.

Además,

analgésicos opioides pueden producir efectos sobre la respuesta pupilar y la conciencia, que

pueden ocultar los signos neurológicos de aumentos adicionales de la presión intracraneal en

pacientes con lesiones craneales.

Supervise de cerca los pacientes que pueden ser susceptibles a los efectos intracraneales de la

retención de CO2, como aquellos con evidencia de presión intracraneal elevada o alteración de

la conciencia. Los opioides pueden ocultar la evolución clínica de un paciente con una lesión

craneal.

Evitar el uso de HYSINGLA ER en pacientes con alteración de la conci

encia y coma.

5.8 Efecto Hipotensor

HYSINGLA ER puede causar hipotensión grave, incluida hipotensión ortostática y síncope en

pacientes

ambulatorios.

Existe

riesgo

añadido

individuos

cuya

capacidad

para

mantener la presión arterial se ha comprometido por un volumen de sangre depletado, o

después de la administración concomitante con fár

macos, como fenotiazinas u otros agentes

que comprometen el tono vasomotor. Supervise estos pacientes para detectar signos de

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hipotensión después de iniciar y titular la dosis de HYSINGLA ER. En pacientes con

shock

circulatorio, HYSINGLA ER puede causar vasodilatación que se puede reducir aún más el gasto

cardíaco

presión

arterial.

Evitar

HYSINGLA

pacientes

shock

circulatorio.

5.9 Obstrucción Gastrointestinal, Disfagia y Asfixia

En los estudios clínicos con instrucciones específicas para tomar HYSINGLA ER con agua

suficiente para tragar el comprimido, 11 de los 2.476 sujetos informaron dificultad para tragar

el HYSINGLA ER. Estos informes incluyeron obstrucción esofágica, disfagia y asfixia, uno de los

cuales

había

necesitado

tervención

médica

para

eliminar

comprimido

[consultar

Reacciones Adversas (6)].

Instruya a los pacientes para que no remojen, laman o de otro modo mojen los comprimidos

de HYSINGLA ER antes de ponerlos en la boca, y tome un comprimido a la vez con agua

suficiente para asegurar la deglución completa inmediatamente d

espués de colocar en la boca

[consultar Información de Orientación al Paciente (17)].

Los pacientes con trastornos gastrointestinales subyacentes, como cáncer de esófago o cáncer

de colon con un pequeño lumen gastrointestinal, están en mayor riesgo de desarrollar estas

complicaciones.

Considere

analgésico

alternativo

pacientes

enen

dificultad para tragar y los pacientes en riesgo para trastornos gastrointestinales subyacentes

que resultan en un pequeño lumen gastrointestinal.

5.10 Motilidad Intestinal Reducida

HYSINGLA ER está contraindicado en pacientes con conocimiento o sospecha de obstrucción

gastrointestinal, incluyendo íleo paralítico. Los opioides disminuyen las ondas peristálticas de

propulsión

gastrointestinal

reducen

motilidad

intestinal.

Supervise

disminución de la motilidad intestinal en pacientes posoperatorios que reciben opioides. La

administración de HYSINGLA ER puede ocultar el diagnóstico y el curso clínico en pacientes con

condiciones abdominales agudas. La hidrocodona puede causar espasmo del esfínter de Oddi.

Supervise los pacientes co

n enfermedad del tracto biliar, incluyendo pancreatitis aguda.

5.11 Inhibidores e Inductores del Citocromo P450 3A4

isoenzima

CYP3A4

desempeña

función

primordial

metabolismo

HYSINGLA ER, los fármacos que cambian la actividad de CYP3A4 pueden causar cambios en la

depuración de hidrocodona que podría llevar a cambios en las concentraciones plasmáticas de

hidrocodona. Los resultados clínicos con inhibidores de CYP3A4 muestran un aumento de las

concentraciones plasmáticas de hidrocodona y un posible aumento o prolongación de los

efectos

opioides,

podría

más

pronunciado

concomitante

inhibidores del CYP3A4. El r

esultado clínico esperado con los inductores de CYP3A4 es una

disminución

concentraciones

plasmáticas

hidrocodona,

falta

eficacia

posiblemente, el desarrollo del síndrome de abstinencia en un paciente que había desarrollado

la dependencia física a la hidrocodona. Si la coadministración es necesaria, se recomienda

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precaución al iniciar el tratamiento con HYSINGLA ER en pacientes que actualmente toman o

descontinúan inhibidores o inductores del CYP3A4. Evaluar estos pacientes en intervalos

frecuentes y considerar los ajustes de dosis hasta que se logren efectos estables del fármaco

[consultar Interacciones Farmacológicas (7.1)].

5.12 Conducción y Manejo de Maquinaria

HYSING

LA ER puede afectar la capacidad mental y física necesaria para realizar actividades

potencialmente peligrosas, como conducir un vehículo o manejar maquinaria. Los niveles

sanguíneos máximos de hidrocodona pueden ocurrir 14 – 16 horas (rango de 6 – 30 horas)

después de la administración inicial del comprimido de HYSINGLA ER. Lo

s niveles sanguíneos

de hidrocodona, en algunos pacientes, pueden ser altos al final de las 24 horas después de la

administración de dosis repetidas. Advierta

pacientes para no conducir o manejar

maquinaria peligrosa a menos que tengan tolerancia a los efectos de HYSINGLA ER y se saben

cómo reaccionarán a la me

dicación [consultar Farmacología Clínica (12.3)].

5.13 Interacción con Analgésicos Opioides Agonistas/Antagonistas Mixtos

Evite el uso de analgésicos agonistas/antagonistas mixtos (es decir, pentazocina, nalbufina y

butorfanol) en pacientes que han recibido o están recibiendo un ciclo de terapia con un

analgésico

opioide

agonista

completo,

incluido

HYSINGLA

estos

pacientes

analgésicos agonistas/antagonistas mixtos pueden reducir el efecto analgésico y/o pueden

precipitar los síntomas de abstinencia.

5.14 Prolongación del Intervalo QTc

Se ha observado prolongación del intervalo QTc con HYSINGLA ER después de las dosis diarias

de 160 mg [consultar Farmacología Clínica (12.2)]. Esta observación debe considerarse en la

ma de decisiones clínicas con respecto a la supervisión del paciente al prescribir HYSINGLA

pacientes

insuficiencia

cardíaca

congestiva,

alteraciones

electrolíticas,

bradiarritmias,

o quien

está tomando medicaciones

conocidas por

prolongar

intervalo QTc. Se debe evitar HYSINGLA ER en pacientes con síndrome de QT largo congénito.

En pa

cientes que desarrollan prolongación del intervalo QTc, considere la reducción de la dosis

al 33 ‐ 50%, o el cambio para un analgésico alternativo.

6. EVENTOS ADVERSOS

Las siguientes reacciones adversas serios se describen en otro lugar en el etiquetado:

Adicción, Abuso y Mal Uso [consultar Advertencias y Precauciones (5

.1)]

Depresión

Respiratoria

Amenaza

Vida

[consultar

Advertencias

Precauciones (5.2)]

Síndrome

Abstinencia

Neonatal

Opioides

[consultar

Advertencias

Precauciones (5.3)]

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Interacciones

Otros

Depresores

[consultar

Advertencias

Precauciones (5.4)]

Efectos Hipotensores [consultar Advertencias y Precauciones (5.8)]

Efectos Gastrointestinales [consultar Advertencias y Precauciones (5.9, 5.10)]

6.1 Experiencia en Estudios Clínicos

Como los estudios clínicos se realizan bajo condiciones muy variables, las tasas de reacciones

adversas

observadas

estud

clínicos

fármaco

pueden

compararse

directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las

tasas observadas en la práctica.

Un total de 1.827 pacientes fueron tratados con HYSINGLA ER en estudios clínicos controlados

y abiertos de dolor crónico. Quinientos pacie

ntes fueron tratados durante 6 meses y 364

pacientes fueron tratados durante 12 meses. La población del estudio clínico consistió en

pacientes no tratados anteriormente con opioides y tratados con opioides con dolor crónico

moderado a grave.

Las reacciones adversas frecuentes (≥2%) informadas por los pacientes en estudios clínicos qu

comparan

HYSINGLA

(20‐120

mg/día)

placebo

muestran

Tabla

continuación:

Tabla 2: Reacciones Adversas Informadas en ≥2% de los Pacientes durante el Periodo Abierto de

Titulación y Período Doble Ciego de Tratamiento: Pacientes No Tratados Anteriormente con Opioides

y Tratados con Opioides

Período Abierto de

Titulación

Doble ciego

Período de Tratamiento

Término Preferido de MedDRA

(N=905)

(%)

Placebo

(N=292)

(%)

HYSINGLA ER

(N=296)

(%)

Náusea

Estreñimiento

Vómito

Mareo

Dolor de cabeza

Somnolencia

Fatiga

Prurito

<1

Acúfenos

Insomnio

Disminución del apetito

Influenza

Las reacciones adversas observadas en estudios controlados y abiertos de dolor crónico se

presentan a continuación en la siguiente manera: más frecuentes (≥5%), frecuentes (≥1% y

<5%) y menos frecuentes (<1%).

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reacciones

adversas

más

frecuentes

(≥5%)

informadas

pacientes

tratados

HYSINGLA ER en los estudios clínicos de dolor crónico fueron estreñimiento, náusea, vómito,

fatiga, infección del tracto respiratorio superior, mareo, dolor de cabeza, somnolencia.

eventos

adversos

frecuentes

(≥1%

<5%)

informados

pacientes

tratados

HYSINGLA ER en lo

s estudios clínicos de dolor crónico organizados por Clasificación por

Órganos y Sistemas MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Reguladoras) fueron:

*Trastornos auditivos y laberínticos: acúfenos.

*Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, dolor abdominal superior, diarrea, boca seca,

dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico.

*Trastornos generales y condiciones en el local de administración: dol

or de pecho, escalofríos,

edema periférico, dolor, pirexia.

*Infecciones: bronquitis, gastroenteritis, gastroenteritis viral, influenza, nasofaringitis, sinusitis,

infección del tracto urinario.

*Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de los procedimientos: caídas, distensión muscular

*Trastornos metabólicos y nutricionales: disminución del apetito.

*Trastornos

musculo

esqueléticos

tejido

conjuntivo:

artralgia,

dolor

espalda,

espasmos musculares, do

lor musculo esquelético, mialgia, dolor en las extremidades

*Trastornos del sistema nervioso: letargo, migraña, sedación

*Trastornos psiquiátricos: ansiedad, depresión, insomnio

*Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

tos,

congestión nasal, dolor orofaríngeo

*Enfermedades de la piel yl tejido subcutáneo: hiperhidrosis, prurito, erupción cutánea

*Trastornos vasculares: sofoco, hipertensión.

Otras reacciones adversas menos comunes que se observaron en <1% de los pacientes en

estudios

clínicos

para

dolor

crónico

HYSINGLA

incluyen

siguientes

malestar

abdominal, distensión abdominal, agitación, astenia, asfixia, estado de confusión, estado de

ánimo depresivo, hipersensibilidad a fármacos, síndrome de abstinencia a fármacos, di

sfagia,

disnea,

obstrucción

esofágica,

rubor,

hipogonadismo,

hipotensión,

hipoxia,

irritabilidad,

disminución de la libido, malestar, deterioro mental, estado de ánimo alterado, espasmos

musculares, edema, hipotensión ortostática, palpitaciones, presíncope, esfuerzo por vomitar,

síncope, pensamiento anormal, sed, temblor y retención urinaria.

7. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

7.1 Fármacos que Afectan las Isoenzimas del Citocromo P450

In

hibidores del CYP3A4

La coadministración de HYSINGLA ER con

inhibidores CYP3A4 puede aumentar

concentraciones plasmáticas de hidrocodona,

resultando un aumento o efecto

prolongado de opiodes

. La inhibición de la actividad de CYP3A4 por inhibidores, como

antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina), agentes antimicóticos azoles (por ejemplo,

ketoconazol), e inhibidores de proteasa (por ejemplo, ritonavir) puede prolongar los efectos

opioides. Se recomienda precaución cuando se inicia la terapia con, se toma actualmente, o se

discontinúa los inhibidores de CYP3A4. Evaluar estos pacientes en intervalos frecuentes y

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considerar los ajustes de dosis hasta que se logren efectos estables del fármaco [consultar

Farmacología Clínica (12.3)].

Inductores del CYP3A4

Los inductores de CYP3A4 pueden inducir el metabolismo de hidrocodona y, por lo tanto,

pueden causar aumento de depuración del fármaco que podría llevar a una disminución de las

concentraciones pla

smáticas de hidrocodona, la falta de eficacia o, posiblemente, el desarrollo

de un síndrome de abstinencia en un paciente que había desarrollado la dependencia física a

la hidrocodona. Si la coadministración con HYSINGLA ER es necesaria, supervise los signos de

abstinencia a opioides y considere el ajuste de dosis hasta que se logren efecto

s estables del

fármaco.

Entre

los

inductores

CYP3A4

se

encuentra:

rifampicina,

carbamazepina y fenitoína

[consultar Farmacología Clínica (12.3)]

7.2 Depresores del Sistema Nervioso Central

El uso concomitante de HYSINGLA ER con otros depresores del SNC, incluidos sedantes,

hipnóticos, tranquilizantes,

relajantes musculares,

anestésicos generales, fenotiazinas,

otros opioides, y el alcohol pueden aumentar el riesgo de depresión respiratoria, sedación

profunda, coma y muerte. Supervise los pacientes que reciben depresores del SNC y HYSINGLA

ER para detectar signos de depresión respiratoria, sedación e hipotensión.

Cuando se considera la terapia combinada con cualquiera de las medicaciones arriba, se debe

reducir la dos

is de uno o ambos agentes [consultar Advertencias y Precauciones (5.4)].

7.3

Interacciones

con

Analgésicos

Opioides

Agonista/Antagonista

Mixto

y

Agonistas

Parciales

Los analgésicos agonistas/antagonistas mixtos (es decir, pentazocina, nalbufina y butorfanol) y

analgésicos

agonistas

parciales

(buprenorfina)

pueden

reducir

efecto

analgésico

HYSINGLA ER o precipitar los síntomas de ab

stinencia en estos pacientes. Evite el uso de

analgésicos

agonista/antagonistas

mixtos

agonistas

parciales

pacientes

reciben

HYSINGLA ER.

7.4 Inhibidores de la

monoamino oxidasa (IMAO)

No se recomienda HYSINGLA ER para uso en pacientes que han recibido inhibidores de la MAO

dentro de 14 días, porque se ha informado una potenciación grave e impredecible por

inhibidores de la MAO con analgésicos opioides. No se ha observado interacción específica

entre la hidrocodona y los inhibidores de la MA

O, pero la precaución en el uso de cualquier

opioide en pacientes que toman esta clase de fármacos es apropiada.

7.5 Anticolinérgicos

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Los anticolinérgicos u otros fármacos con actividad anticolinérgica cuando se utiliza de forma

concomitante con analgésicos opioides pueden aumentar el riesgo de retención urinaria o

estreñimiento grave, que puede llevar al íleo paralítico. Supervise los pacientes para detectar

signos de retención urinaria y estreñimiento, así como la depresión respiratoria y del siste

nervioso

central

cuando

HYSINGLA

utiliza

forma

concomitante

fármacos

anticolinérgicos.

7.6 Laxantes Potentes

El uso concomitante de HYSINGLA ER con laxantes potentes (por ejemplo, lactulosa), que

aumentan

rápidamente

motilidad

gastrointestinal,

puede

disminuir

absorción

hidrocodona y resultar en la disminución de los niveles pl

asmáticos de hidrocodona. Si se

utiliza HYSINGLA ER en estos pacientes, supervise de cerca en cuanto al desarrollo de eventos

adversos, así como cambios de requisitos analgésicos.

8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Categoría C en Embarazo

Resumen de Riesgos

No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de HY

SINGLA ER durante el embarazo.

El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo puede causar el síndrome de

abstinencia neonatal a opioides. En los estudios de reproducción animal con hidrocodona en

ratas y conejos, no se observó embriotoxicidad o teratogenicidad. Sin embargo, se observaron

tasas

reducidas

ervivencia

crías,

peso

corporal

reducido

crías/fetos

osificación retardada en dosis que causan toxicidad materna. En todos los estudios realizados,

las exposiciones en animales fueron menores que la exposición humana (consultar Datos de

Animales). HYSINGLA ER debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial

justifica el riesgo po

tencial para el feto.

Consideraciones Clínicas

Reacciones adversas fetales/neonatales

El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo para fines médicos o no

médicos puede resultar en la dependencia física del recién nacido y el síndrome de abstinencia

neonatal a opioides poco después del nacimiento. Observe los recién nacidos para dete

ctar

síntomas del síndrome de abstinencia neonatal a opioides, como falta de apetito, diarrea,

irritabilidad, temblor, rigidez y convulsiones, y trate como corresponde [consultar Advertencias

y Precauciones (5.3)].

8.2 Trabajo de Parto y Parto

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Los opioides atraviesan la placenta y pueden producir depresión respiratoria en recién nacidos.

No se recomienda HYSINGLA ER para uso en mujeres inmediatamente antes y durante el

trabajo de parto, cuando el uso de analgésicos de acción corta u otras técnicas analgésicas es

más apropiado. HYSINGLA ER puede prolongar el trabaj

o de parto a través de acciones que

reducen temporalmente la concentración, duración y frecuencia de las contracciones uterinas.

Sin embargo, este efecto no es coherente y puede ser compensado por una tasa mayor de

dilatación cervical, que tiende a acortar el trabajo de parto.

Datos

Datos de Animales

No se obse

rvó evidencia de embriotoxicidad o teratogenicidad después de la administración

oral de hidrocodona a lo largo del período de organogénesis en ratas y conejos a dosis de

hasta 30 mg/kg/día (aproximadamente 0,1 y 0,3 veces, respectivamente, la dosis humana de

hidrocodona de 120 mg/día basada en comparaciones de exposición de AB

C). Sin embargo, en

estos estudios, se observaron peso corporal fetal reducido y osificación retardada en ratas a 30

mg/kg/día

observaron

peso

corporal

fetal

reducido

conejos

mg/kg/día

(aproximadamente 0,1 y 0,3 veces, respectivamente, la dosis humana de hidrocodona de 120

mg/día basada en comparaciones de exposición de AUC

). En un estudio de desarrollo pre y

postnatal, ratas preñadas recibieron hidrocodona por vía oral a lo largo del periodo de

gestación y lactancia. A una dosis de 30 mg/kg/día, se observaron disminución de viabilidad de

crías, índices de supervivencia de crías, tamaño de la camada y peso corporal de la

s crías. Esta

dosis es aproximadamente 0,1 veces la dosis humana de hidrocodona de 120 mg/día basada

en comparaciones de exposición de AUC.

8.2 Lactancia

La Hidrocodona está presente en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas

serias en lactantes, se debe tomar una decisión sobre si se deb

e discontinuar la lactancia o

discontinuar el HYSINGLA ER, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

No hay estudios en etapa de lactancia con el uso de Hysingla ER.

bebés expuestos a HYSINGLA ER a través de la leche materna deben ser supervisados para

detectar exceso de sedación y depresión respiratoria. Los síntomas de abstinencia pueden

ocurrir

bebés

alimentados

leche

materna

cuando

suspende

administración

maternal de un analgésico opioide, o cuando se suspende la lactancia.

8.3

Fertilidad

El uso crónico de opiodes puede causar reducción de la fertilidad en

hombres y mujeres.

8.4 Uso en Pediatría

No se han establecido la seguridad y la eficacia de HYSINGLA ER en pacientes pediátricos. La

ingestión accidental de una única dosis de HYSINGLA ER en niños puede resultar en una

sobredosis fatal de hidrocodona [consultar Advertencias y Precauciones (5.2)].

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HYSINGLA ER forma gradualmente un hidrogel viscoso (es decir, una masa gelatinosa) cuando

expuesta al agua u otros líquidos. Los pacientes pediátricos pueden estar en mayor riesgo de

obstrucción esofágica, disfagia y asfixia debido al lumen gastrointestinal más pequeño si

ingieren HYSINGLA ER [consultar Advertencias y Precauciones (5.9)].

8.5 Uso en Ge

riatría

En un estudio farmacocinético controlado, los sujetos de edad avanzada (mayores de 65 años)

en comparación con los adultos jóvenes tenían concentraciones plasmáticas similares de

hidrocodona

[consultar

Farmacología

Clínica

(12.3)].

1.827

sujetos

expuestos

HYSINGLA ER en los estudios combinados de dolor crónico, 241 (13%) tenían 65 año

s de edad y

mayores (incluido aquellos con 75 años de edad y mayores), mientras que 42 (2%) tenían 75

años de edad y mayores. En los estudios clínicos con inicio apropiado de la terapia y titulación

de dosis, no se observaron reacciones adversas inconvenientes o inesperadas en los pacientes

de edad av

anzada que recibieron HYSINGLA ER.

La hidrocodona puede causar confusión y sobresedación en personas de edad avanzada.

Además, debido a la mayor frecuencia de disminución de función hepática, renal o cardíaca, a

la enfermedad concomitante y al uso concomitante de medicaciones activas para el SNC,

comience el tratamiento en pac

ientes de edad avanzada con dosis bajas de HYSINGLA ER y

supervise de cerca para detectar eventos adversos, como depresión respiratoria, sedación y

confusión.

8.6 Insuficiencia hepática

No se necesita el ajuste en la dosis inicial con HYSINGLA ER en pacientes con insuficiencia

hepática

leve

o moderada.

Los pacientes con

nsuficiencia

hepática grave pueden

tener

concentraciones

plasmáticas

más

altas

aquellos

función

hepática

normal.

Se

recomienda una reducción de dosis en estos pacientes

y supervisar de cerca

los eventos adversos, como depresión respiratoria,

sedación e hipotensión

[consultar

Farmacología Clínica (12.2)].

8.7 Insuficiencia renal

Ningún ajuste de dosis es necesario en los pacientes con insuficiencia renal leve. Los pacientes

insuficiencia

renal

moderada

grave

enfermedad

renal

fase

terminal

tienen

concentraciones

plasmáticas

más

altas

aquellos

función

renal

normal.

Se

recomienda una reducción de dosis en estos pacientes

y supervisar de cerca

los eventos adversos, como depresión respiratoria,

sedación e hipotensión

[consultar

Farmacología Clínica (12.2)].

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Página 20 de 36

9. ABUSO Y DEPENDENCIA DE DROGA

9.1 Sustancia Controlada

HYSINGLA

contiene

bitartrato

hemipentahidrato

hidrocodona,

sustancia

controlada del Programa II con un alto potencial para abuso similar a fentanilo, metadona,

morfina, oxicodona y oximorfona. HYSINGLA ER

tiene potencial de

mal uso, abuso,

adicción y desviación delictiva. El alto contenido de fármaco en la formulación de liberación

prolongada aumenta el riesgo de resultados adversos del abuso y mal uso.

9.2 Abuso

Todos los pacientes tratados con opioides requieren una supervisión cuidadosa para detectar

signos de abuso y adicción, porque el uso de productos analgésicos op

ioides lleva el riesgo de

adicción, incluso bajo condiciones apropiada de uso médico. El abuso de fármacos es el uso no

terapéutico intencional de un medicamento de venta con o sin prescripción, incluso cuando,

sea para sus efectos psicológicos o fisiológicos gratificantes. El abuso de fármacos incluye, pero

no se limita, a los sigu

ientes ejemplos: el uso de un medicamento de venta con o sin

prescripción

para

"drogarse",

esteroides

para

mejoría

rendimiento

construcción muscular.

La drogadicción es un conjunto de fenómenos conductistas, cognitivos y fisiológicos que se

desarrollan después del uso repetido de sustancias e in

cluyen: un fuerte deseo de tomar la

droga, dificultades para controlar su uso, persistiendo en su uso a pesar de las consecuencias

perjudiciales, una prioridad más alta dada al uso del fármaco que a otras actividades y

obligaciones, aumento de la tolerancia, y a veces una dependencia física.

El comportamiento de "b

úsqueda de fármacos" es muy común a los adictos y abusadores de

fármacos.

tácticas

buscar

fármacos

incluyen,

pero

limitan

llamadas

emergencia o visitas cerca del final del horario de oficina, denegación a someterse a un

examen

apropiado,

pruebas

recomendación,

repetidas

afirmaciones

"pérdida"

rescripción, manipulación de las sustancias y renuencia a proporcionar registros médicos o

información de contacto de otro(s) médico(s) tratante(s). La "compra de medicamentos con

prescripción" (visita a varios prescriptores) para obtener prescriptores adicionales es común

entre los abusadores de fármacos, las personas con adicción no tratada y los criminales qu

buscan fármacos para vender. La preocupación por el logro de alivio adecuado del dolor puede

ser el comportamiento adecuado en un paciente con un control insuficiente del dolor.

El abuso y la adicción son separados y distintos de la dependencia física y la tolerancia. Los

médicos deben tener en cuent

a que la adicción no puede ir acompañada por la tolerancia

concomitante y síntomas de dependencia física en todos los adictos. Además, el abuso de

opioides puede ocurrir en la ausencia de una verdadera adicción.

HYSINGLA ER puede desviarse para uso no médico hacia canales ilícitos de distribución. El

mantenimiento de reg

istros cuidadoso de información para prescripción, incluyendo cantidad,

frecuencia y solicitudes de renovación, según exige la ley, es totalmente recomendable.

La evaluación adecuada del paciente, las prácticas adecuadas de prescripción, la reevaluación

periódica de la terapia, y dispensación y almacenamiento adecuados son medidas apropiadas

que ayudan a limitar el abuso de fá

rmacos opioides.

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El abuso puede ocurrir al tener comprimidos intactos en cantidades mayores de lo prescrito o

propósito

legítimo,

triturando

masticando

inhalando

formulación

triturada,

inyectando una solución hecha a partir de la formulación triturada. El riesgo aumenta en el uso

concomitante de HYSINGLA ER con alcohol u otros dep

resores del sistema nervioso central

Riesgos Específicos al Abuso de HYSINGLA ER

HYSINGLA ER está destinado solo para uso oral. El abuso de HYSINGLA ER pone un riesgo de

sobredosis y muerte. La administración de HYSINGLA ER cortado, roto, masticado, triturado o

disuelto aumenta el riesgo de sobredosis y mue

rte.

Con el abuso parenteral, los componentes inactivos en HYSINGLA ER pueden resultar en

muerte, necrosis tisular local, infección, granulomas pulmonares y mayor riesgo de lesión

cardíaca

y endocarditis valvular.

El abuso de

fármacos por vía

parenteral está

asociado

comúnmente con la transmisión de enfermedades infecciosas, como hepatitis y VIH.

Estudios de la Disuasión de A

buso

HYSINGLA ER está formulado con propiedades físico‐químicas destinadas a hacer que el

comprimido

más

difícil

manipulación

abuso,

mantiene

algunas

características

liberación

prolongada,

incluso

comprimido

está

comprometido

físicamente. Para evaluar la capacidad de estas propiedades fí

sico‐químicas para reducir el

potencial para el abuso de HYSINGLA ER, se realizó una variedad de estudios de laboratorio in

vitro, estudios de farmacocinética y estudios clínicos del potencial de abuso. Un resumen se

proporciona al final de esta sección.

Pruebas In Vitro

Se realizaron estudios de manipulación de comprimido fí

sico y químico in vitro para evaluar el

éxito de los diferentes métodos de extracción en la derrota de la formulación de liberación

prolongada. Los resultados confirman que HYSINGLA ER resiste a la trituración, la rotura y la

disolución con una variedad de herramientas y disolventes y retiene algunas propiedades de

liberación prolongada a pesar de la manipulación. Cuando se somete a un ambiente acuoso,

HYSINGLA ER forma gradualmente un hidrogel viscoso (es decir, una masa gelatinosa) que

resiste el pasaje a través de una aguja hipodérmica.

Estudios del Potencial de Abuso Clínico

Estudios en Abusadores de Opioides No Dependientes

alizaron

estudios

aleatorizados,

doble

ciegos,

placebo

comparador

activo

abusadores de opioides no dependientes para caracterizar el potencial abuso de HYSINGLA ER

después de la manipulación física y administración por vía intranasal y oral. Para ambos

estudios, el gusto por el fármaco se midió en una escala bipolar de gusto por el fármaco de 0 a

100, dónde 50 representa una respuesta neutral de ni gusto ni disgusto, 0 representa el

disgusto máximo, y 100 representa el gusto máximo. La respuesta a si el sujeto tomaría el

medicamento del estudio de nuevo se midió en una escala unipolar de 0 a 10

0, dónde 0

representa la respuesta negativa más fuerte ("definitivamente no tomaría el fármaco de

nuevo")

representa

respuesta

positiva

más

fuerte

("definitivamente

tomaría

fármaco de nuevo").

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Estudio del Potencial de Abuso Intranasal

En el estudio de potencial de abuso intranasal, 31 sujetos fueron tratados y 25 sujetos

concluyeron el estudio. Los tratamientos estudiados incluyeron comprimidos de 60 mg de

HYSINGLA

manipulados

administrado

vía

intranasal,

bitartrato

hemipentahidrato

de hidrocodona en polvo y placebo. La administración incompleta

debido a los gránulos que caen de las fosas nasales de los sujetos ocurrió en el 82% (n = 23) de

los sujetos que recibieron HYSINGLA ER manipulado en comparación con ningún sujeto con

hidrocodona en polvo o placebo.

La administración intranasal de HYSINGLA ER manipulado está asociada con las puntuaciones

dianas significativamente inferiores y medias estadísticas para el gusto por el fármaco y

tomar una vez más el fármaco (P<0,001 para ambos), en comparación con la hidrocodona en

polvo según se resume en la Tabla 3.

Tabla 3. Resumen de Puntuaciones Máximas (E

máx

) sobre VAS

Escala visual análoga

(EVA)

de Gusto por el Fármaco y Tomar una Vez Más el Fármaco Después de la Administración

Intranasal de HYSINGLA ER e Hidrocodona en Polvo en Abusadores de Opioides No

Dependientes-

Escala EVA (100 puntos)

HYSINGLA ER

Hidrocodona

Intranasal (n=25)

Manipulado

Polvo

Gusto por el fármaco*

Media (SE)

65,4 (3,7)

90,4 (2,6)

Mediana (Rango)

56 (50-100)

100 (51-100)

Tomar una vez más el fármaco**

Media (SE)

36,4 (8,2)

85,2 (5,0)

Mediana (Rango)

14 (0-100)

100 (1-100)

* Escala Bipolar (0=respuesta negativa máxima, 50=respuesta neutral, 100=respuesta positiva máxima)

** Escala unipolar (0=respuesta negativa máxima, 100=respuesta positiva máxima)

La Figura 1 demuestra una comparación de puntuaciones máximas de gusto por el fármaco

para HYSINGLA ER manipulado en comparación con la hidrocodona en polvo en sujetos (n =

25) que recibieron los dos tratamientos por vía intranasal. El eje Y representa el porcentaje de

sujetos que obtienen una reducción de porc

entaje de las puntuaciones máximas de gusto por

el fármaco para HYSINGLA ER manipulado vs. polvo de hidrocodona superior o igual al valor en

el eje X.

Aproximadamente el 80% (n = 20) de los sujetos tenían alguna reducción del gusto por el

fármaco con HYSINGLA ER manipulado en relación con hid

rocodona en polvo. Sesenta y ocho

por ciento (n = 17) de los sujetos tenían una reducción de al menos el 30% en el gusto por el

fármaco con HYSINGLA ER manipulado en comparación con la hidrocodona en polvo,

aproximadamente el 64% (n = 16) de los sujetos tenían una reducción de al menos el 50% en el

gusto por el fármaco con HYSINGLA ER manipulado en comparación con la hidrocodona en

polvo. Aproximadamente el 20% (n = 5) de los sujetos no tenían reducción del gusto con

HYSINGLA ER manipulado en relación con hidrocodona en polvo.

Figura 1: Porcentaje de Perf

iles de Reducción de Emáx de

EVA

de Gusto por el Fármaco para

HYSINGLA ER Manipulado vs. Hidrocodona en Polvo, N = 25 Después de la Administración

Intranasal

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Estudio del Potencial de Abuso Oral

En el estudio de potencial de abuso oral, 40 sujetos fueron tratados y 35 sujetos concluyeron

el estudio. Los tratamientos estudiados incluyen las administraciones orales de comprimidos

masticados de 60 mg de HYSINGLA ER, comprimidos intactos de 60 mg de HYSINGLA ER,

solución acuosa de 60 mg de bit

artrato

hemipentahidrato

de hidrocodona y placebo.

La administración oral de HYSINGLA ER masticado e intacto está asociada con las puntuaciones

medianas y medias estadísticamente inferiores en las escalas que miden el gusto por el

fármaco y el deseo de tomar el fármaco de nuevo (P<0,001), en comparación con la solución

de hidrocodona según se resume en la Tab

la 4.

Tabla 4. Resumen de Puntuaciones Máximas (E

máx

) sobre

EVA

de Gusto por el Fármaco y Tomar

una Vez Más el Fármaco Después de la Administración Oral de HYSINGLA ER y Solución de

Hidrocodona en Usuarios Recreativos de Opioides No Dependientes

Escala EVA (100 puntos)

HYSINGLA ER

Hidrocodona

Oral (n=35)

Intacta

Masticado

Solución

Gusto por el fármaco*

Media (SE)

63,3 (2,7)

69,0 (3,0)

94,0 (1,7)

Mediana (Rango)

58 (50‐100)

66 (50‐100)

100 (51‐100)

Tomar una vez más el

fármaco**

Media (SE)

34,3 (6,1)

44,3 (6,9)

89,7 (3,6)

Mediana (Rango)

24 (0‐100)

55 (0‐100)

100 (1‐100)

* Escala Bipolar (0=respuesta negativa máxima, 50=respuesta neutral, 100=respuesta positiva máxima)

** Escala unipolar (0=respuesta negativa máxima, 100=respuesta positiva máxima)

La Figura 2 demuestra una comparación de puntuaciones máximas de gusto por el fármaco

para HYSINGLA ER masticado en comparación con la solución de hidrocodona en sujetos que

recibieron los dos tratamientos por vía oral. El eje Y representa el porcentaje de sujetos que

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obtienen una reducción de porcentaje de las puntuaciones máximas de gusto por el fármaco

para HYSINGLA ER masticado vs. solución de hidrocodona superior o igual al valor en el eje X.

Aproximadamente el 80% (n = 28) de los sujetos tenían alguna reducción del gusto por el

fármaco

HYSINGLA

sticado

relación

solución

hidrocodona.

Aproximadamente el 69% (n = 24) de los sujetos tenían una reducción de al menos el 30% en el

gusto

fármaco

HYSINGLA

masticado

comparación

solución

hidrocodona, y aproximadamente el 60% (n = 21) de los sujetos tenían una reducción de al

menos el 50% en el gusto por el fármaco con HYSINGLA ER masticado en comparación con la

solución de hidrocodona. Aproximadamente el 20% (n = 7) de los sujetos no tenían reducción

del gusto por el fármaco con HYSINGLA ER masticado en relación con s

olución de hidrocodona.

Figura 2. Porcentaje de Perfiles de Reducción de Emáx de

EVA

de Gusto por el Fármaco para

HYSINGLA ER Masticado vs. Solución de Hidrocodona, N = 35 Después de la Administración

Oral

Los resultados de un análisis similar del gusto por el fármaco para HYSINGLA ER intacto en

relación a la solución de hidrocodona fueron comparables a los resultados del HYSINGLA ER

masticado en relación a la solución de hi

drocodona. Aproximadamente el 83% (n = 29) de los

sujetos tenían alguna reducción del gusto por el fármaco con HYSINGLA ER intacto en relación

con solución de hidrocodona. Ochenta y tres por ciento (n = 29) de los sujetos tenían una

reducción de al menos el 30% en las p

untuaciones máximas de gusto por el fármaco con

HYSINGLA ER intacto en comparación con la solución de hidrocodona, y aproximadamente el

74% (n = 26) de los sujetos tenían una reducción de al menos el 50% en las puntuaciones

máximas de gusto por el fármaco con HYSINGLA ER intacto en comparación con la solución de

hidrocodona. Aproximadamente el 17% (n = 6) de los sujetos no tenían reducción del gusto por

el fármaco con HYSINGLA ER intacto en relación con solución de hidrocodona.

Resumen

Los datos in vitro demuestran que HYSINGLA ER tiene propiedades físicas y químicas que

esperan para desalentar el abu

so por vía intranasal e intravenoso. Los datos de los estudios

clínicos del potencial de abuso, junto con el apoyo de los datos in vitro, también indican que

>0

≥10

≥20

≥30

≥40

≥50

≥60

≥70

≥80

≥90

≥ 100

Percentage of Subjects

Percent Reduction in Emax of Drug Liking for Chewed Hysingla ER vs. Hydrocodone Solution

Following Oral Administration

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HYSINGLA ER tiene propiedades fisicoquímicas que se esperan para reducir el abuso por vía

intranasal y el abuso por vía oral cuando se mastica. Sin embargo, el abuso de HYSINGLA ER

por la vía intravenosa, intranasal y oral aún es posible.

datos

adicionales,

incluidos

datos

epidemiológicos,

cuando

disponibles,

pueden

oporcionar información adicional sobre el impacto de HYSINGLA ER sobre la propensión de

abuso del fármaco. En consecuencia, esta sección puede actualizarse en el futuro según

proceda.

9.3 Dependencia

Se puede desarrollar tanto la tolerancia como la dependencia física durante la terapia crónica

con opioides. La tolerancia es la necesidad de au

mentar la dosis de opioides para mantener un

efecto definido, como analgesia (en la ausencia de progresión de la enfermedad u otros

factores externos). La tolerancia puede ocurrir a los efectos tanto deseados como no deseados

de los Fármacos, y puede desarrollarse en diferentes frecuencias para diferentes efectos. La

dependencia fí

sica resulta en síntomas de abstinencia después de la discontinuación abrupta o

una reducción significativa de la dosis de un fármaco. La retirada también puede precipitarse a

través de la administración de fármacos con actividad antagonista opioide, por ejemplo,

naloxona, nalmefeno o analgésicos agonistas/antagonistas mixtos (pentazocina, butorfanol,

nalbufina). La dependencia fí

sica no puede ocurrir en un grado clínicamente significativo hasta

después de varios días a semanas de uso continuo de opioides.

HYSINGLA ER debe discontinuarse por una titulación decreciente gradual [consultar Dosis y

Administración (2.6)]. Si HYSINGLA ER se discontinua bruscamente en un paciente físicamente

dependiente, puede ocurrir un síndrome de ab

stinencia. Algunos o todos los siguientes puede

caracterizar este síndrome: inquietud, lagrimeo, rinorrea, bostezo, transpiración, escalofríos,

piloerección,

mialgia,

midriasis,

irritabilidad,

ansiedad,

dolor

espalda,

dolor

articular,

debilidad,

calambres

abdominales,

insomnio,

náusea,

anorexia,

vómito,

diarrea,

presión

arterial elevada, frecuencia respiratoria o frecuencia cardíaca.

bebés

nacidos

madres

físicamente

dependientes

opioides

también

serán

físicamente

dependientes

pueden

presentar

dificultades

respiratorias

síntomas

abstinencia [consultar Advertencias y Precauciones (5.3) y Uso en Poblaciones Específicas

(8.3)].

10. SO

BREDOSIS

10.1 Síntomas

La sobredosis aguda con opioides se caracteriza con frecuencia por depresión respiratoria,

somnolencia

progresa

estupor

coma,

flacidez

muscular

esquelético,

piel

fría

pegajosa, pupilas contraídas, y, a veces, edema pulmonar, bradicardia, hipotensión y muerte.

Se puede observar midriasis marcada en lugar de la

miosis

debido a la hipoxia grave en

situaciones de sobredosis [consultar Farmacología Clínica (12.2)].

10.2 Tratamiento

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En el tratamiento de la sobredosis de HYSINGLA ER, se debe prestar atención primaria al

restablecimiento

vía

aérea

permeable

institución

ventilación

asistida

controlada.

Emplee otras medidas auxiliares (incluido oxígeno y vasopresores) en el control del choque

circulatorio y sobredosis y edema pulmonar que acompaña la sob

redosis, según se indica. El

paro cardíaco o las arritmias requieren técnicas vitales avanzadas de apoyo.

El antagonista opioide clorhidrato de naloxona es un antídoto específico contra la depresión

respiratoria que puede resultar de una sobredosis de opioides. Nalmefeno es un antagonista

opioide alternativo, que puede administrarse como un antídoto espe

cífico para la depresión

respiratoria resultante de la sobredosis de opioides. Ya que la duración de la acción de

HYSINGLA ER puede exceder a la del antagonista, mantener al paciente bajo vigilancia continua

y administrar dosis repetidas del antagonista de acuerdo con el etiquetado del antagonista,

según sea necesario, para mantener un

a respiración adecuada.

Los antagonistas opioides no deben administrarse en la ausencia de la depresión respiratoria o

circulatoria clínicamente significativa. Administrar los antagonistas opioides con precaución en

personas que se sabe o se sospecha que tienen dependencia física al HYSINGLA ER. En esos

casos, una reversión abrupta o completa de lo

s efectos opioides puede precipitar un síndrome

de abstinencia agudo. En un individuo físicamente dependiente de opioides, la administración

de la dosis habitual del antagonista precipitará un síndrome de abstinencia agudo. La gravedad

del síndrome de abstinencia producido dependerá del grado de dependencia física y de la

dosis

administrada

tagonista.

toma

decisión

para

tratar

depresión

respiratoria seria en el paciente físicamente dependiente, se debe iniciar la administración del

antagonista con cuidado y por titulación con dosis más pequeñas que las habituales del

antagonista.

11. DESCRIPCIÓN

HYSINGLA ER (bitartrato

hemipentahidrato

de hidrocodona) comprimidos de liberación

prolongada se suministran en comprimidos recubiertos con película de 20 mg y 30 mg, para la

administración

oral.

concentraciones

comprimidos

describen

cantidad

hidrocodona por comprimido como sal de bitartrato

hemipentahidrato

El bitartrato

hemipentahidrato

de hidrocodona es un agonista opioide. Su nombre

químico

4,5α‐epoxi‐3‐metoxi‐17‐metilmorfinan‐6‐ona

tartrato

(1:1)

hidrato

(2:5).

fórmula estructural es:

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Fórmula empírica: C18H21NO3 C4H6O6 2½H2O; Peso molecular: 494,49.

El bitartrato

hemipentahidrato

de hidrocodona existe como cristales blancos finos o un

polvo cristalino. Se ve afectado por la luz. Es soluble en agua, ligeramente soluble en alcohol e

insoluble en éter y cloroformo.

12. FARMACOLOGÍA CLÍNICA

12.1 Mecanismo de Acción

La hidrocodona es un agonista opioide semisintético con selectividad relativa para el receptor

opioide mu, aunque este puede interactuar con otros receptores opioide

s en dosis más altas.

La hidrocodona actúa como un agonista que se une a y activa los receptores opioides en el

cerebro y la médula espinal, que se encuentran acoplados a los complejos de proteína G y

modulan la transmisión sináptica mediante la adenilato ciclasa. Se considera que los ef

ectos

farmacológicos de la hidrocodona, incluyendo analgesia, euforia, depresión respiratoria y

dependencia fisiológica son mediados principalmente por medio de los receptores opioides μ.

12.2 Farmacodinámica

Electrofisiología Cardiaca

La prolongación del intervalo QTc se estudió en un estudio doble ciego, controlado con

placebo y fármaco positivo, de grupos paralelos, de 3 tratamientos, de dosi

s escalonadas de

HYSINGLA

sujetos

sanos.

observó

prolongación

intervalo

tras

administración de HYSINGLA ER 160 mg al día. La diferencia media máxima (límite de confianza

superior del 90%) en el intervalo QTc entre el HYSINGLA ER y el placebo (después de corrección

l valor basal) en el estado estacionario fue de 6 (9) milisegundos, 7 (10) milisegundos y 10

(13) milisegundos en dosis de HYSINGLA ER de 80 mg, 120 mg y 160 mg, respectivamente. Para

implicaciones

clínicas

prolongación

intervalo

QTc,

consulte

Advertencias

Precauciones (5.14).

Sistema Nervioso Central

La pr

incipal acción terapéutica de hidrocodona es la analgesia. Al igual que con otros opioides,

la hidrocodona causa depresión respiratoria, en parte por un efecto directo sobre los centros

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respiratorios

troncoencefálicos.

depresión

respiratoria

pasa

reducción

capacidad de respuesta de los centros respiratorios troncoencefálicos al aumento tanto de la

tensión de dióxido de carbono como de la estimulación eléctrica. Los opioides deprimen el

reflejo de la tos por efecto directo sobre el centro de la tos en la médu

La hidrocodona provoca miosis, incluso en la oscuridad total. Las pupilas puntiformes son un

signo de sobredosis de opioides, pero no son patognomónicas (por ejemplo, lesiones pontinas

de origen hemorrágico o isquémico pueden producir hallazgos similares). Se puede observar

midriasis marcada en lugar de la meiosis con la hi

poxia en situaciones de sobredosis [consultar

Sobredosis (10.1)]. Además de la analgesia, los más diversos efectos de hidrocodona incluyen

somnolencia,

cambios

ánimo,

motilidad

gastrointestinal

reducida,

náusea,

vómito

alteraciones del sistema endocrino y el sistema nervioso autónomo [consultar Farmacología

Clínica (12.2)].

Tracto Gastrointestinal y Otro Músculo Liso

La hi

drocodona causa una reducción de la motilidad asociada con un aumento del tono del

músculo liso en el antro del estómago y el duodeno. Ocurre el retraso de la digestión de los

alimentos en el intestino delgado y la disminución de las contracciones de propulsión. Las

ondas peristálticas de propulsión en el colon se redujeron, mientras que el tono puede

aumentar hasta el punto de espasmo, resultando en un estreñimiento. Otros efectos inducidos

por opioides pueden incluir una reducción en las secreciones gástricas, biliares y pancreáticas,

espasmo del esfínter de Oddi y elevaciones transitorias de la amilasa sérica.

Sistema Cardiovascular

La hi

drocodona puede producir una liberación de histamina con o sin vasodilatación periférica

asociada. Las manifestaciones de liberación de la histamina y/o vasodilatación periférica

pueden incluir prurito, enrojecimiento, ojos rojos, transpiración y/o hipotensión ortostática.

Sistema Endocrino

Los opioides pueden influir en los ejes hipotalámico‐hipofisario‐suprarrenal o gonadal. Algunos

cambios que pueden ob

servarse incluyen un aumento de prolactina sérica, y disminución de

cortisol plasmático y testosterona. Los signos y síntomas clínicos pueden manifestarse a partir

de estos cambios hormonales.

Sistema Inmunitario

Los estudios in vitro y en animales indican que los opioides tienen una variedad de efectos

sobre

funciones

inmunitarias,

dependiendo

contexto

utilizan.

importancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Relaciones de Concentración/Exposición—Eficacia

La concentración plasmática eficaz mínima de hidrocodona para analgesia varía ampliamente

entre los pacientes, sobre todo en pacientes que se han tratado anteriormente con opioides

agonistas.

Por tanto

, titule las dosis de los pacientes individuales para lograr un equilibrio

entre los efectos terapéuticos y adversos. La concentración analgésica eficaz mínima de

hidrocodona para cualquier paciente individual puede aumentar con el tiempo debido a un

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aumento del dolor, progresión de la enfermedad, desarrollo de un nuevo síndrome de dolor

y/o posible desarrollo de tolerancia analgésica.

Relaciones de Concentración/Exposición—

Eventos adversos

Existe una relación general entre el aumento de la concentración plasmática de opioides y el

aumento de la frecuencia de

eventos

adversos, como náusea, vómito, efectos del SNC y

depresión respiratoria. Al igual que con todos los opioides, la dosis de HYSINGLA ER debe ser

individualizada [consultar Dosis y Administración (2.1, 2.2)]. La dosis analgésica eficaz para

algunos pacientes será demasiado alta para que sea tolerada por otros pacientes.

12.3 Farmacocinética

Absorción

HYSINGLA ER es una formulación de liberación prolongada de en

tidad única de hidrocodona

que produce un aumento gradual de las concentraciones plasmáticas de hidrocodona con un

Tmáx mediano de 14 ‐ 16 horas observado para diferentes concentraciones de dosis. Los

niveles plasmáticos máximos pueden ocurrir en

el rango de 6 ‐30 horas después de la

administración de dosis única de HY

SINGLA ER.

La exposición sistémica (AUC y Cmáx) aumentó de manera lineal con dosis de 20 a 120 mg.

Tanto la Cmáx como el AUC aumentaron ligeramente más que lo proporcional a la dosis (Tabla

5). La semivida terminal media (t1/2) fue similar para todas las concentraciones de dosis del

HYSING

LA ER que varía de 7 a 9 horas.

Tabla 5 Parámetros Farmacocinéticos Medios (DE) de Dosis Única de HYSINGLA

ER

Concentración de

la Dosis

(mg)

AUCinf

(ngh/mL)

máx

(ng/mL)

máx

284 (128)

14,6 (5,5)

16 (6, 24)

622 (252)

33,9 (11,8)

16 (6, 24)

1009 (294)

53,6 (15,4)

14 (10, 30)

1304 (375)

69,1 (17,2)

16 (10, 24)

1787 (679)

110 (44,1)

14 (6, 30)

En comparación con un producto de combinación de hidrocodona de liberación inmediata,

HYSINGLA

misma

dosis

diaria

resulta

biodisponibilidad

similar,

pero

concentraciones máximas menores en estado estacionario. (Figura 3).

Figura 3. Perfil Medio de Concentración Plasmática de Hidrocodona en Estado Estacionario

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Las concentraciones plasmáticas de hidrocodona en estado estacionario se confirmaron en el

día 3 de la administración una vez al día de HYSINGLA ER. El grado de acumulación de la

exposición sistémica fue 1,3 y 1,1 veces en cuanto a los valores de AUC y Cmáx en estado

estacionario. La se

mivida terminal media (t1/2) en el estado estacionario fue de 7 horas. Los

valores medianos de Tmáx fueron de 14 horas (rango: 12 a 24 horas) tanto en el Día 1 como en

el Día 5 después de la administración una vez al día de HYSINGLA ER durante cinco días. La

fluc

tuación diaria en niveles plasmáticos máximos a mínimos de hidrocodona fue superior en

las dosis de 80 mg y 120 mg de HYSINGLA ER en comparación con la dosis de 30 mg (Tabla 6).

Tabla 6 Parámetros Farmacocinéticos Medios (DE) de Hidrocodona en Estado Estacionario

Régimen

ABC24,ss

(ngh/mL)

máx

(ng/mL)

mín

(ng/mL)

%Fluctuación*

HYSINGLA ER

30 mg c24h

443 (128)

26,4 (7,4)

16,7 (5,2)

61 (6,4, 113)

80 mg c24h

1252 (352)

82,6 (25,7)

28,2 (12)

105 (36.214)

120 mg c24h

1938 (729)

135 (50)

63,6 (29)

97,9 (32, 250)

* Media (mínima, máxima); Porcentaje de fluctuación en la concentración plasmática se deriva

como (Cmáx,ss – Cmín, ss)*100/Cmédia,ss.

Efecto de los Alimentos

Los valores de Cmáx y AUC de los comprimidos de 120 mg de HYSINGLA ER fueron similares

bajo condiciones bajas en grasas con relación a las condiciones de ayuno (1

7% y 9% más altos,

respectivamente). Cmáx fue mayor (54%) bajo condiciones ricas en grasa en relación a las

condiciones de ayuno; sin embargo, el AUC de los comprimidos de 120 mg de HYSINGLA ER fue

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de solo el 20% más alto cuando se co‐administró con una comida rica en grasas. HYSINGLA ER

puede administrarse

con alimento

Distribución

Después de la administración de HYSINGLA ER, el valor típico (adulto de 70 kg) del volumen

aparente de distribución (V/F) es de 402 L, lo cual sugiere distribución tisular extensa. El grado

de unión in vivo de hidrocodona a las proteínas plasmáticas humanas fue mínimo con un %

medio de un

ión al 36%.

Eliminación

Metabolismo

La hidrocodona exhibe un patrón complejo de metabolismo, incluido N‐desmetilación, O‐

desmetilación y reducción de 6‐ceto para metabolitos correspondientes 6‐α‐ y 6‐β‐hidroxi. La

N‐desmetilación mediada por CYP3A4 para inactivar la norhidrocodona es la principal vía

metabólica de hidrocodona con una menor contribución de

l CYP2B6 y CYP2C19. El metabolito

menor hidromorfona (<3% de la hidrocodona matriz circulante) se formó principalmente por

O‐desmetilación mediada por CYP2D6 con una menor contribución del CYP2B6 y CYP2C19. La

hidromorfona puede contribuir para el efecto analgésico total de la hidrocodona.

Excreción

hidrocodona

metabolitos

iminan

principalmente

excreción

renal.

porcentaje de la dosis administrada excretada sin cambios como hidrocodona en la orina fue

6,5%

sujetos

función

renal

normal,

5,0%,

4,8%

2,3%

sujetos

insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. La depuración renal (CLr) de

hidrocodona en s

ujetos sanos fue pequeña (5,3 L/h) en comparación con la depuración oral

aparente (CL/F, 83 L/h); lo cual sugiere que la depuración no renal es la principal vía de

eliminación. El noventa y nueve por ciento de la dosis administrada se eliminaró dentro de 72

horas. La semivida terminal media (t1/2) fue similar para todas las concentraciones de dosis

del HYSINGLA ER que varía de aproximadamente 7 a 9 horas en todos los rangos de dosis.

Poblaciones Específicas

Pacientes de Edad Avanzada (≥ 65 años)

Después de la administración de 40 mg de HYSINGLA ER, la farmacocinética de hidrocodona en

sujetos co

n edad avanzada sanos (65 a 77 años) son similares a la farmacocinética en sujetos

más jóvenes sanos (20 a 45 años). No hubo ningún aumento clínicamente significativo en los

valores de Cmáx (16%) y AUC (15%) de hidrocodona en personas con edad avanzada en

comparación con los sujetos adultos más jóvenes [consultar Uso en Poblaciones Específicas

(8.5)].

Sexo

La exposición sistémica de hidrocodona (Cmáx y AUC) fue similar entre hombres y mujeres.

Insuficiencia Hepática

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Después de una dosis única de 20 mg de HYSINGLA ER en los sujetos (8 cada uno) con función

hepática normal, insuficiencia hepática leve, moderada o grave en base a las clasificaciones de

Child‐Pugh, los valores medios de Cmáx de hidrocodona fueron de 16, 15, 17 y 18 ng/mL,

respectiv

amente. Los valores medios de AUC de hidrocodona fueron de 342, 310, 390, y 415

ng.hr/mL para sujetos con función hepática normal, insuficiencia hepática leve, moderada o

grave, respectivamente. Los valores medios geométricos de Cmáx de hidrocodona fueron del ‐

6%, 5% y 5% y los valores de AUC fueron del ‐14%, 13% y 4% en pac

ientes con insuficiencia

hepática leve, moderada o grave, respectivamente, en comparación con los sujetos con

función hepática normal.

La unión media in vivo a proteínas plasmáticas de hidrocodona en todos los grupos fue similar,

que varía del 33% al 37% [consultar Uso en Poblaciones Específicas (8.6)].

Insuficiencia renal

Después de un

a dosis única de 60 mg de HYSINGLA ER en sujetos (8 cada uno) con función

renal

normal,

insuficiencia

hepática

leve,

moderada

grave

base

criterios

Cockcroft‐Gault y pacientes con enfermedad renal en fase terminal (con diálisis), los valores

medios de Cmáx de h

idrocodona fueron de 40, 50, 51, 46, y 38 ng/mL, respectivamente. Los

valores medios de AUC de hidrocodona fueron de 754, 942, 1222, 1220, y 932 ng.hr/mL para

sujetos con función renal normal, insuficiencia renal leve, moderada o grave y ERT con diálisis,

respectivamente. Los valores de Cmáx de hidroc

odona fueron del 14%, 23%, 11% y ‐13% y los

valores de AUC fueron del 13%, 61%, 57% y 4% más alto en pacientes con insuficiencia renal

leve, moderada o grave o enfermedad renal en fase terminal con diálisis, respectivamente

[consultar Uso en Poblaciones Especiales (8.7)].

Estudios de Interacciones Farmacológicas

CYP3A4

La c

oadministración de

HYSINGLA

(dosis única de

20 mg) y el inhibidor del CYP3A4

ketoconazol (200 mg 2x/día durante 6 días) aumentaron los valores medios de AUC y Cmáx de

hidrocodona al 135% y al 78%, respectivamente [consultar Advertencias y Precauciones (5.11)

e Interacciones Farmacológicas ( 7.1)].

CYP2D6

El in

tervalo de confianza (IC) del 90% de las medias geométricas para los valores de AUCinf (98

a 115%), AUCt (98 a 115%) y Cmáx (93 a 121%) de hidrocodona estaban dentro del rango del

80 al 125% cuando se coadministra una dosis única de 20 mg de HYSINGLA ER con el i

nhibidor

CYP2D6

paroxetina

(tratamiento

cada

mañana

durante

días).

observaron

diferencias

exposición

sistémica

hidrocodona

presencia

paroxetina.

13. TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

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Carcinogénesis

La hidrocodona se evaluó en cuanto al potencial carcinogénico en ratas y ratones.

En un bioensayo de dos años en ratas, las dosis de hasta 25 mg/kg en machos y hembras se

administraron por vía oral y no se observaron neoplasias relacionadas con el tratamiento

(exposición es equivalente a 0,

2 veces la dosis humana de hidrocodona de 120 mg/día basada

en comparaciones de exposición de AUC). En un bioensayo de dos años en ratones, las dosis de

hasta 200 mg/kg en machos y 100 mg/kg en hembras se administraron por vía oral y no se

observaron neoplasias relacionadas con el trata

miento (exposición es equivalente a 3,5 veces y

3,0 veces, respectivamente, la dosis humana de hidrocodona de

120 mg/día basada en

comparaciones de exposición de AUC).

Mutagénesis

La hidrocodona fue genotóxica en el ensayo de linfoma de ratón en la presencia de la

activación metabólica de rata S9, pero no en la au

sencia de la activación metabólica de rata.

Sin embargo, la hidrocodona no fue genotóxica en el ensayo de linfoma de ratón con o sin

activación

metabólica

humano.

hubo

evidencia

potencial

genotóxico

hidrocodona

ensayo

mutación

inversa

bacterias

vitro

Salmonella

phimurium

Escherichia

coli

activación

metabólica

prueba

micronúcleos en médula ósea de ratón in vivo, con o sin activación metabólica.

Deterioro de la Fertilidad

observó

efecto

sobre

fertilidad

rendimiento

reproductivo

general

administración oral de hidrocodona a ratas machos y hembras a dosis de hasta 25 mg/kg/día

(aproximadamente 0,06 veces y 0,08 veces, respectivamente, la dosis humana de hidrocodona

de 120 mg/día basada en comparaciones de exposición de AUC).

14. ESTUDIOS CLÍNICOS

La eficacia y seguridad de HYSINGLA ER se evaluó en un estudio clínico aleatorizado, doble

ego, controlado con placebo, multicéntrico, de 12 semanas, tanto en pacientes tratados con

opioides como pacientes no tratados anteriormente con opioides con dolor lumbar crónico

moderado a grave.

14.1 Estudio del Dolor Lumbar Crónico Moderado a Grave

Un total de 905 pacientes con dolor lumbar crónico (tratados con opioides y no tr

atados

anteriormente con opioides) que no respondieron a la terapia analgésica entraron en un

periodo abierto de conversión y titulación de dosis durante hasta 45 días con HYSINGLA ER. Los

pacientes fueron tratados una vez al día con HYSINGLA ER (20 a 120 mg). Los pacientes

suspendieron los analgésicos opioides an

teriores y/o analgésicos no opioides antes de iniciar el

tratamiento con HYSINGLA ER. Se permitió el uso opcional de medicación de rescate (5 mg de

oxicodona de liberación inmediata) hasta 2 dosis (2 comprimidos) durante el período de

titulación de dosis. Para dolor inadecuadamente controlado, se permitió que la dosis de

HYSING

aumente

cada

3‐5

días

hasta

identificar

dosis

estabilizada

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tolerable. Durante el período de titulación de dosis, el 65% de los pacientes lograron una dosis

estable de HYSINGLA ER y entraron en el periodo doble ciego de tratamiento. Los sujetos

restantes discontinuaron el periodo de titulación de la dosis por las siguientes razones:

eventos adversos (10%); falta de efecto terapéut

ico (5%); desviación confirmada o sospechosa

(3%); elección del sujeto (5%); pérdida de seguimiento (2%); razones administrativas (2%); y no

logro de una reducción definida por el protocolo en la puntuación de dolor (7%).

Después del período de titulación de dosis, 588 pacientes (65%) se han aleatorizado en una

proporción de 1: 1 en un per

iodo doble ciego de tratamiento de 12 semanas con su dosis

estabilizada fija de HYSINGLA ER (o placebo correspondiente). Estos pacientes cumplieron con

los criterios de aleatorización del estudio para analgesia adecuada (reducción del dolor de al

menos 2 puntos para una puntuación de 4 o me

nos en una escala de clasificación numérica de

0‐10) y tolerabilidad aceptable de HYSINGLA ER. Los pacientes aleatorizados para el placebo

recibieron una reducción gradual ciega de HYSINGLA ER de acuerdo con un programa de

reducción gradual preespecificada, 3 días en cada dosis decreciente (reducida al 25‐50% de la

dosis anterior). Los pacientes se les permitieron utilizar la medicación de rescate (5 mg de

oxicodona de liberación inmediata) hasta 6 dosis (6 comprimidos) por día, dependiendo de su

dosis aleatorizada de HYSINGLA ER. Durante el periodo doble ciego, 229 pacientes tratados

(77%) concluyeron el tratamiento de 12 semanas con HYSINGL

A ER y 210 pacientes (72%)

concluyeron en el placebo. En general, el 10% de los pacientes discontinuaron debido a la falta

de efecto terapéutico (el 5% en pacientes en tratamiento con HYSINGLA y el 15% en pacientes

en el placebo); 5% de los pacientes discontinuaron debido a los eventos adversos (6

% en

pacientes tratados con HYSINGLA ER y 3% en pacientes en el placebo).

HYSINGLA

proporcionó

mayor

analgesia

comparación

placebo.

Hubo

diferencia estadísticamente significativa en las puntuaciones medias semanales de dolor en la

Semana 12 entre los dos grupos.

El porcentaje de pacientes (

respondedores

) en cada grupo que demostró una mejoría en

sus puntuaciones medias semanales

dolor en la Semana 12,

en comparación con

selección se muestra en la Figura 4. El valor es acumulativo, de modo que los pacientes cuyo

cambio desde la selección es, por ejemplo, el 30%, también se incluyen en cada nivel de

mejoría inferior al 30%. Los pacientes que no concluyeron el estudio fueron clasificados como

respondedores

. El tratamiento con HYSINGLA ER resultó en una mayor proporción de

respondedores

, definidos como pacientes con al menos el 30% y el 50% de mejoría, en

comparación con el placebo.

Figura 4. Porcentaje de Mejoría en la Intensidad del Dolor

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15. PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN

comprimidos

liberación

prolongada

HYSINGLA

(bitartrato

hemipentahidrato

de hidrocodona) de 20 mg son comprimidos redondos, biconvexos,

de color verde, con la inscripción "HYD 20" y se suministran en botellas de plástico

blanco

de cierre a prueba de niños

comprimidos

liberación

prolongada

HYSINGLA

(bitartrato

hemipentahidrato

de hidrocodona) de 30 mg son comprimidos redondos, biconvexos,

de color amarillo, con la inscripción "HYD 30" y se suministran en botellas de plástico

blanco

de cierre a prueba de niños

16.

DATOS FARMACÉUTICOS

16.1

Incompatibilidades

No aplica.

16.2

Periodo de validez

3 años

16.3

Precauciones especiales de conservación

Almacenar a temperatura inferior a 30

25

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

16.4

Naturaleza y contenido del envase

Caja de 10 Y 60

x

comprimidos

ELABORADO/ACONDICIONADO POR:

Según lo autorizado en la resolución de registro

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Av. Isidora Goyenechea 3162

Of. 803 – Las Condes – Santiago

Distribuido por:

Droguería de Laboratorios Euromed Chile S.A.

Caupolicán 9291 Bodegas D.E y F Quilicura

Santiago ‐ Chile

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Jr. Alfred Rosenblat N° 145 Urb. Huertos de San Antonio

Santiago de Surco,

Lima ‐ Perú

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Fecha de la última revisión: Ago/2016

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