Adport 1 mg Kapsel, hård

Suecia - sueco - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Ficha técnica Ficha técnica (SPC)

20-05-2021

Ingredientes activos:
takrolimusmonohydrat
Disponible desde:
Paranova Läkemedel AB
Código ATC:
L04AD02
Designación común internacional (DCI):
tacrolimus monohydrate
Dosis:
1 mg
formulario farmacéutico:
Kapsel, hård
Composición:
natriumlaurilsulfat Hjälpämne; laktosmonohydrat Hjälpämne; takrolimusmonohydrat 1,022 mg Aktiv substans
tipo de receta:
Receptbelagt
Resumen del producto:
Förpacknings: Blister, 50 kapslar
Estado de Autorización:
Godkänd
Número de autorización:
54651
Fecha de autorización:
2017-02-08

Leer el documento completo

Bipacksedel: Information till patienten

Adport

®

1 mg kapsel, hård

takrolimus

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Adport är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Adport

Hur du tar Adport

Eventuella biverkningar

Hur Adport ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Adport är och vad det används för

Adport tillhör en grupp läkemedel som kallas

immunsuppressiva

medel.

Efter en organtransplantation (t.ex. lever, njure eller hjärta) kommer din kropps immunförsvar att

försöka stöta bort det nya organet.

Adport används för att kontrollera immunförsvaret i din kropp så att den ska acceptera det

transplanterade organet.

Adport används ofta i kombination med andra läkemedel som också nedsätter immunförsvaret.

Du kan också få Adport vid en pågående avstötning av lever-, njur-, hjärt- eller annat

organtransplantat, eller om någon tidigare behandling som du genomfört inte har kunnat kontrollera

immunförsvaret efter din transplantation.

Takrolimus som finns i Adport kan också vara godkänd för att behandla andra sjukdomar som inte

nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller annan hälso- och sjukvårdspersonal

om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Adport

Ta inte Adport

om du är allergisk mot takrolimus eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

om du är allergisk (överkänslig) mot något antibiotikum som tillhör undergruppen makrolida

antibiotika (t.ex. erytromycin, klaritromycin, josamycin).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare eller apotekspersonal innan du tar Adport:

Du kommer att behöva ta Adport varje dag så länge du behöver immunsuppression för att

förhindra avstötning av det transplanterade organet. Du bör ha regelbunden kontakt med din

läkare.

Under tiden du tar Adport kan din läkare behöva göra ett antal tester (inklusive tester på blod

och urin, undersökning av hjärtfunktion, syntester och neurologiska tester) emellanåt. Detta är

helt normalt och underlättar för din läkare att bestämma den lämpligaste dosen av Adport för

dig.

Undvik alla (traditionella) växtbaserade läkemedel och naturläkemedel, t.ex. johannesört

Hypericum perforatum

) eller andra naturpreparat eftersom dessa kan påverka effekten och

doseringen av Adport. Om du är osäker ska du rådfråga din läkare innan du tar några

naturläkemedel eller andra naturpreparat.

Om du har leverproblem eller har haft en sjukdom som kan ha påverkat levern, tala om det för

din läkare eftersom detta kan påverka den dos av Adport som du får.

Om du får kraftig buksmärta med eller utan andra symtom, såsom frossa, feber, illamående eller

kräkningar.

Om du har diarré under mer än en dag, tala om det för din läkare eftersom det kan vara

nödvändigt att anpassa din dos av Adport.

Om du har en förändring av hjärtats elektriska aktivitet, s.k. QT-förlängning.

När du tar Adport bör du begränsa din exponering för solljus och UV-strålning genom att bära

lämpliga skyddande kläder och solkräm med hög solskyddsfaktor. Detta beror på att det finns en

möjlig risk för elakartade hudförändringar vid immunsuppressiv läkemedelsbehandling.

Om du behöver vaccineras, tala om det för din läkare i förväg. Din läkare kommer att ge dig råd

om bästa sättet att genomföra detta.

Patienter som behandlas med Adport har rapporterats ha en ökad risk att utveckla

lymfoproliferativa störningar (se avsnitt 4). Kontakta din läkare för specifika råd om dessa

störningar.

Andra läkemedel och Adport

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria sådana och (traditionella) växtbaserade läkemedel och naturläkemedel.

Adport får inte tas tillsammans med ciklosporin.

Blodnivåerna av Adport kan påverkas av andra läkemedel som du tar och blodnivåerna av andra

läkemedel kan påverkas genom att du tar Adport, vilket kan göra att man måste avbryta behandlingen,

öka eller minska dosen av Adport.

Du ska speciellt tala om för din läkare om du tar eller nyligen har tagit läkemedel vilka

innehåller aktiva substanser såsom:

Läkemedel mot svampinfektioner och antibiotika (särskilt så kallade makrolida antibiotika)

vilka används för att behandla infektioner, t.ex. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol,

vorikonazol, klotrimazol och isavukonazol, erytromycin, klaritromycin, josamycin och

rifampicin

Letermovir, som används för att förhindra sjukdomar orsakade av CMV (cytomegalovirus hos

människa)

HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), boostermedicinen kobicistat och

kombinationstabletter, vilka används för att behandla HIV- infektion

HCV-proteashämmare (t.ex. telaprevir, boceprevir och kombinationen

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir med eller utan dasabuvir), vilka används för att behandla

hepatit C-infektion

Nilotinib och imatinib (som används för att behandla vissa cancerformer)

Mykofenolsyra, som används för att dämpa immunförsvaret för att förhindra avstötning av det

transplanterade organet

Läkemedel mot magsår och sura uppstötningar (t.ex. omeprazol, lansoprazol eller cimetidin)

Läkemedel vilka används för att behandla illamående och kräkningar (så kallad antimetika t.ex.

metoklopramid)

Magnesium-aluminiumhydroxid (antacida) som används för att behandla halsbränna

Hormonbehandling med etinylestradiol (t.ex. p-piller) eller danazol

Läkemedel mot högt blodtryck eller hjärtproblem, såsom nifedipin, nikardipin, diltiazem och

verapamil

Antiarytmika vilka används för att behandla rytmrubbning i hjärtat (så kallad arytmi t.ex.

amiodaron)

Läkemedel som kallas ”statiner” vilka används för behandling av höga värden av kolesterol och

triglycerider (blodfetter)

Epilepsiläkemedlen fenytoin och fenobarbital

Kortikosteroiderna prednisolon och metylprednisolon

Depressionsläkemedlet nefazodon

Naturläkemedel som innehåller Johannesört (

Hypericum perforatum

) eller extrakt av

Schisandra sphenanthera.

Kontakta omedelbart din läkare om du under behandlingen drabbas av:

problem med din syn såsom dimsyn, förändringar i färgseende, svårighet att se detaljer eller om

ditt synfält blir begränsat.

Tala om för din läkare om du tar eller behöver ta ibuprofen, amfotericin B eller läkemedel mot

virusinfektioner (t.ex. aciklovir). Dessa läkemedel kan förvärra njurproblem eller problem med

nervsystemet när de tas tillsammans med Adport.

Din läkare behöver också få veta om du tar kaliumtillskott eller kaliumsparande urindrivande medel

(t.ex. amilorid, triamteren eller spironolakton), vissa smärtstillande medel (så kallade NSAID, t.ex.

ibuprofen), blodförtunnande medel eller medicin mot diabetes som tas via munnen, samtidigt som du

tar Adport.

Om du behöver någon vaccination, tala om det för din läkare i förväg.

Adport med mat och dryck

Du ska i allmänhet ta Adport på fastande mage eller minst 1 timme före eller 2–3 timmar efter en

måltid. Undvik grapefrukt och grapefruktjuice under tiden du tar Adport.

Graviditet och amning

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga

läkare eller apotekspersonal innan du använder detta läkemedel.

Adport utsöndras i bröstmjölk. Därför ska du inte amma under tiden du tar Adport.

Körförmåga och användning av maskiner

Kör inte bil eller använd några maskiner om du känner dig yr eller sömnig, eller om du har problem att

se klart efter att du tagit Adport. Dessa effekter ses oftare om Adport tas i samband med alkohol.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Adport innehåller laktos och natrium

Om du inte tål vissa sockerarter, bör du kontakta din läkare innan du tar denna medicin.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per hård kapsel, d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

3.

Hur du tar Adport

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Se till att du får samma takrolimusmedicin varje gång du hämtar ut ditt recept, såvida inte din

transplantationsspecialist har godkänt byte till en annan takrolimusmedicin.

Detta läkemedel ska tas två gånger om dagen. Om läkemedlet inte ser likadant ut som vanligt, eller om

dosinstruktionerna har förändrats, ska du tala med din läkare eller apotekspersonal så snart som

möjligt så att du är säker på att du har fått rätt medicin.

Startdosen för att förhindra avstötning av ditt transplanterade organ bestäms av din läkare som

beräknar dosen efter din kroppsvikt. De inledande doserna strax efter transplantationen kommer

normalt att vara inom området

0,075-0,30 mg per kg kroppsvikt och dygn, beroende på det transplanterade organet.

Din dos beror på ditt allmäntillstånd och på vilka andra immunsuppressiva läkemedel som du tar.

Regelbundna blodprov krävs för att fastställa den korrekta dosen och för att anpassa dosen över tid.

Din läkare kommer normalt att minska dosen av Adport när ditt tillstånd har stabiliserats. Din läkare

kommer att tala om för dig exakt hur många kapslar som du ska ta och hur ofta.

Adport tas via munnen två gånger dagligen, oftast morgon och kväll. Du bör i allmänhet ta

Adport på fastande mage eller minst 1 timme före eller 2–3 timmar efter en måltid.

Svälj kapslarna hela tillsammans med ett glas vatten.

Ta de hårda kapslarna omedelbart efter att du har tagit ut dem ur tryckförpackningen.

Undvik grapefrukt och grapefruktjuice när du tar Adport.

Svälj inte torkmedlet som ligger i aluminiumpåsen.

Om du har tagit för stor mängd av Adport

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du har glömt att ta Adport

Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du har glömt att ta dina Adport-kapslar ska du vänta tills det är dags för nästa dos och sedan

fortsätta som tidigare.

Om du slutar att ta Adport

Om du slutar din behandling med Adport kan detta öka risken för avstötning av det transplanterade

organet. Avbryt inte behandlingen om inte din läkare har sagt att du ska göra det.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal

.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få

dem.

Adport minskar din kropps egna försvarsmekanismer så att det transplanterade organet inte ska stötas

bort. Detta innebär att din kropp inte kommer att vara lika bra på att stå emot infektioner som vanligt.

Om du tar Adport kan du därför få fler infektioner än vanligt, såsom infektioner i huden, munnen,

magen och tarmarna, lungorna och urinvägarna.

Svåra biverkningar, bl.a. de som anges nedan, kan förekomma. Kontakta omedelbart din läkare om du

har eller misstänker att du kan ha någon av följande allvarliga biverkningar:

Infektioner (orsakade av bakterier, svamp, virus och encelliga organismer (protozoer)):

långvarig diarré, feber och halsont.

Godartade och elakartade tumörer (lymfom) har rapporterats efter behandling som ett resultat av

immunsuppressionen.

Trombotisk trombocytopen purpura (TTP), ett tillstånd som kännetecknas av feber och

blåmärken under huden som kan se ut som röda knappnålsstora prickar, med eller utan

oförklarad extrem trötthet, förvirring, gulfärgning av hud eller ögon (gulsot), med symtom på

akut njursvikt (låg eller ingen urinproduktion).

Fall av ren erytrocytaplasi (en mycket svår minskning av antalet röda blodkroppar) och

hemolytisk anemi (minskat antal röda blodkroppar på grund av avvikande nedbrytning

tillsammans med trötthet)

och febril neutropeni (en minskning av de vita blodcellerna som

bekämpar infektion, tillsammans med feber) har rapporterats. Det är inte exakt känt hur ofta

dessa biverkningar uppstår. Du kan vara symtomfri eller uppleva symtom som trötthet,

håglöshet, ovanlig blekhet, andnöd, yrsel, huvudvärk, bröstsmärtor och kalla händer och fötter,

beroende på hur allvarligt tillståndet är.

Fall av agranulocytos (svår minskning av antalet vita blodkroppar tillsammans med sår i

munnen, feber och infektion). Du kan vara symtomfri eller uppleva symtom som plötslig feber,

stelhet och ont i halsen.

Allergiska och anafylaktiska reaktioner med följande symtom: plötsligt kliande utslag

(nässelutslag), svullnad av händer, fötter, vrister, ansikte, läppar, mun eller svalg (som kan

orsaka svårigheter att svälja eller andas) och svimfärdighet.

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES): huvudvärk, förändrad mental status,

epileptiska anfall och synstörningar.

Torsades de Pointes

: förändring i hjärtrytmen som kan åtföljas av symtom såsom bröstsmärtor

(kärlkramp), svimning, yrsel eller illamående, hjärtklappning och andningssvårigheter.

Perforation i magtarmkanalen: kraftiga buksmärtor med eller utan andra symtom, som frossa,

feber, illamående eller kräkningar.

Stevens-Johnsons syndrom: oförklarlig utbredd smärta i huden, ansiktssvullnad, allvarlig

sjukdom med blåsbildning i huden, munnen, ögonen och könsorganen, nässelutslag, svullen

tunga, röda eller lila hudutslag som sprider sig, flagande hud.

Toxisk epidermal nekrolys: skador och blåsor på hud eller slemhinnor, röd svullen hud som kan

lossna ifrån stora delar av kroppen.

Hemolytiskt uremiskt syndrom, ett tillstånd med följande symtom: låg eller ingen

urinproduktion (akut njursvikt), extrem trötthet, gulfärgning av hud eller ögon (gulsot) och

onormala blåmärken eller blödningar och tecken på infektion.

Otillräcklig funktion hos det transplanterade organet.

Biverkningarna som listas nedan kan också förekomma efter att du har fått Adport:

Mycket vanliga biverkningar (kan förekomma hos fler än 1 av 10 användare):

Högt blodsocker, diabetes, ökad halt kalium i blodet

Sömnsvårigheter

Skakningar, huvudvärk

Högt blodtryck

Diarré, illamående

Njurproblem

Vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 användare):

Minskad halt magnesium, fosfat, kalium, kalcium eller natrium i blodet, vätskeansamling, ökad

mängd urinsyra eller blodfetter, minskad aptit, ökad syrahalt i blodet, andra förändringar i

blodsalterna

Ångest, förvirring och försämrad uppfattning av tid och rum, depression, humörförändringar,

mardrömmar, hallucinationer, psykiska sjukdomar

Krampanfall, medvetandestörningar, stickningar och domningar (ibland smärtsamma) i händer

och fötter, yrsel, nedsatt skrivförmåga, störningar i nervsystemen

Dimsyn, ökad ljuskänslighet, ögonsjukdomar

Öronringningar (tinnitus)

Minskat blodflöde i hjärtats kärl, snabb puls

Blödning, delvis eller fullständig blockering av blodkärl, lågt blodtryck

Andnöd, förändringar i lungvävnaden, ansamling av vätska runt lungorna, inflammation i

svalget, hosta, influensaliknande symtom

Inflammationer eller sår som ger buksmärta eller diarré, blödningar i magen, inflammationer

eller sår i munnen, ansamling av vätska i buken, kräkningar, buksmärta, matsmältningsproblem,

förstoppning, väderspänning (gaser i magen), uppblåsthet, lös avföring, problem med magen,

Förändringar i leverenzymer och leverfunktion, gulfärgning av huden på grund av leverproblem,

skador i levervävnad och leverinflammation

Klåda, hudutslag, håravfall, akne, ökad svettning

Smärta i leder, armar, ben, fötter eller rygg, muskelspasmer

Otillräcklig njurfunktion, minskad produktion av urin, minskad mängd urin eller smärtsam

urinering

Allmän svaghet, feber, ansamling av vätska i kroppen, smärta och obehag, ökning av enzymet

alkaliskt fosfatas i ditt blod, viktökning, en känsla av att kroppstemperaturen är fel.

Mindre vanliga biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 100 användare):

Förändringar i blodets levringsförmåga, minskat antal av alla blodkroppar

Vätskebrist, minskat protein eller socker i blodet, ökat fosfat i blodet

Koma, hjärnblödning, stroke, förlamning, hjärnsjukdom, tal- och språksvårigheter,

minnesproblem

grumling i ögats lins

Försämrad hörsel

Oregelbundna hjärtslag, hjärtstillestånd, minskad kraft hos hjärtat, sjukdom i hjärtmuskeln,

förstoring av hjärtmuskeln, kraftigare hjärtslag, avvikande EKG, avvikande hjärtfrekvens och

puls

Blodpropp i en ven i ben eller arm, chock

Andningssvårigheter, luftvägssjukdom, astma

Hinder i tarmflödet (tarmstopp), ökad nivå av enzymet amylas i blodet, sura uppstötningar,

fördröjd tömning av magsäcken

Hudinflammation, brännande känsla i solen

Ledsjukdomar

Oförmåga att urinera, smärtsamma menstruationer och avvikande menstruationsblödningar

Nedsatt funktion i vissa organ, influensaliknande symtom, ökad känslighet för värme och kyla,

tryck över bröstet, nervositet eller onormal känsla, ökning av enzymet laktatdehydrogenas i

blodet, viktminskning.

Sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 1 000 användare):

Små blödningar i huden på grund av levrat blod

Ökad muskelstyvhet

Blindhet

Dövhet

Ansamling av vätska runt hjärtat

Akut andnöd

Vätskeblåsor (cystor) i bukspottkörteln

Problem med blodflödet i levern

Ökad behåring

Törst, fall, tryck över bröstet, nedsatt rörlighet, sår.

Mycket sällsynta biverkningar (kan förekomma hos upp till 1 av 10 000 användare):

Muskelsvaghet

Avvikande resultat i ultraljudsundersökning av hjärtat (ekokardiografi)

Leversvikt, förträngning i gallgången

Smärtsam urinering med blod i urinen

Ökad mängd fettvävnad.

Har rapporterats (förekommer hos okänt antal användare):

Synnervspåverkan (optisk neuropati).

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som

inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se detaljer nedan).

Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se.

5.

Hur Adport ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och tryckförpackningen. Utgångsdatumet är den

sista dagen i angiven månad.

Svälj kapseln omedelbart efter att du har tagit ut den ur tryckförpackningen.

Förvaras vid högst 25°C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är takrolimus. En hård kapsel innehåller 1 mg takrolimus (som

takrolimusmonohydrat).

Övriga innehållsämnen är

Kapselinnehåll:

Laktosmonohydrat, hypromellos (E464), kroskarmellosnatrium (E468)

och magnesiumstearat (E572).

Hård gelatinkapsel:

1 mg:

gelatin, titandioxid (E171), natriumlaurilsulfat, sorbitanlaurat, gul järnoxid

(E172), röd järnoxid (E172) och svart järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende

Adport 1 mg är en hård, vit, ogenomskinlig kapsel med ljusbrun överdel. Kapseln innehåller ett vitt till

benvitt pulver (längd: 14,5 mm).

Adport hårda kapslar är förpackade i en skyddande aluminiumpåse som innehåller torkmedel som

skyddar kapslarna från fukt. Torkmedlet ska inte sväljas.

Parallellimportör

Paranova Läkemedel AB, Solna

Ompackare

Paranova Pack B.V., Lelystad, Nederländerna

Tillverkare

Sandozkoncernen

Denna bipacksedel ändrades senast 2020-08-12

Leer el documento completo

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Adport, 0,5 mg hårda kapslar

Adport, 0,75 mg hårda kapslar

Adport, 1 mg hårda kapslar

Adport, 2 mg hårda kapslar

Adport, 5 mg hårda kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Adport, 0,5 mg, hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 0,5 mg takrolimus (som takrolimusmonohydrat).

Hjälpämne med känd effekt:

En hård kapsel innehåller 46,1 mg laktos (som monohydrat).

Adport, 0,75 mg, hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 0,75 mg takrolimus (som takrolimusmonohydrat).

Hjälpämne med känd effekt:

En hård kapsel innehåller 69,1 mg laktos (som monohydrat).

Adport, 1 mg, hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 1 mg takrolimus (som takrolimusmonohydrat).

Hjälpämne med känd effekt:

En hård kapsel innehåller 45,0 mg laktos (som monohydrat).

Adport, 2 mg, hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 2 mg takrolimus (som takrolimusmonohydrat).

Hjälpämne med känd effekt:

En hård kapsel innehåller 90,0 mg laktos (som monohydrat).

Adport, 5 mg, hårda kapslar

En hård kapsel innehåller 5 mg takrolimus (som takrolimusmonohydrat).

Hjälpämne med känd effekt:

En hård kapsel innehåller 225,1 mg laktos (som monohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård

0,5 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig, vit och elfenbensvit hård gelatinkapsel, innehållande vitt till benvitt pulver (längd:

14,5 mm).

0,75 mg hårda kapslar

Ljusgrön, ogenomskinlig hård gelatinkapsel, märkt med ”0,75 mg” tryckt med svart färg på överdelen,

innehållande vitt till benvitt pulver (längd: 14,5 mm).

1 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig, vit och ljusbrun hård gelatinkapsel, innehållande vitt till benvitt pulver (längd: 14,5

mm).

2 mg hårda kapslar

Mörkgrön, ogenomskinlig hård gelatinkapsel, märkt med ”2 mg” tryckt med svart färg på överdelen,

innehållande vitt till benvitt pulver (längd: 14,5 mm).

5 mg hårda kapslar

Ogenomskinlig, vit och orange hård gelatinkapsel, innehållande vitt till benvitt pulver (längd: 15,8

mm).

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Profylax mot transplantatavstötning hos lever-, njur- eller hjärttransplanterade personer.

Behandling av avstötning av allogent transplantat som är resistent mot behandling med andra

immunsuppressiva läkemedel.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandling med takrolimus kräver att noggrann monitorering genomförs av adekvat kvalificerad och

erfaren personal.

Läkemedlet ska endast förskrivas, och förändringar i immunsuppressiv behandling inledas, av läkare

med erfarenhet av behandling med immunsuppressiva medel och av vård av patienter som genomgått

transplantation.

Ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat byte mellan takrolimusberedningar med direkt respektive

fördröjd frisättning är riskabelt. Detta kan leda till transplantatavstötning eller till ökad incidens av

biverkningar, inklusive under- eller överimmunsuppression, på grund av kliniskt relevanta skillnader i

den systemiska exponeringen för takrolimus. Patienterna bör fortsätta underhållsbehandling med en

enda beredningsform av takrolimus och därtill hörande daglig doseringsregim. Förändringar i

beredningsform eller regim bör endast äga rum under noggrann övervakning av

transplantationsspecialist (se avsnitt 4.4 och 4.8). Efter byte till någon alternativ beredningsform måste

terapeutisk läkemedelsmonitorering och dosanpassning genomföras för att säkerställa bibehållen

systemisk exponering för takrolimus.

För att uppnå en mer noggrann dosjustering finns även styrkorna 0,75 mg och 2 mg av Adport

tillgängliga.

Allmänna överväganden

De rekommenderade inledande doseringarna som presenteras nedan är endast avsedda som

vägledning. Dosering av takrolimus bör primärt baseras på klinisk bedömning av avstötning och

tolerans hos varje enskild patient och med hjälp av övervakning av blodkoncentrationer (se nedan

angående rekommenderade dalvärden av helblodskoncentrationer). Vid tydliga kliniska tecken på

avstötning bör man överväga att ändra den immunsuppressiva regimen.

Takrolimus kan tillföras intravenöst eller oralt. I allmänhet kan doseringen inledas oralt. Vid behov

kan kapselinnehållet administreras upplöst i vatten, via nasogastrisk sond.

Takrolimus ges rutinmässigt samtidigt med andra immunsuppressiva medel under den initiala

postoperativa perioden. Takrolimusdosen kan variera beroende på vilken immunsuppressiv regim som

valts.

Administreringssätt

Rekommendationen är att den orala dygnsdosen ges uppdelat på två dostillfällen (t.ex. morgon och

kväll). Kapslarna bör intas omedelbart efter uttagande från blistret. Patienten ska informeras om att

inte svälja torkmedlet. Kapslarna ska sväljas med vätska (helst vatten).

Kapslarna ska i allmänhet ges på fastande mage eller minst 1 timme före eller 2 till 3 timmar efter

måltid, för att uppnå maximal absorption (se avsnitt 5.2).

Behandlingens längd

För suppression av transplantatavstötning måste immunsuppressionen bibehållas. Följaktligen kan

ingen tidsbegränsning ges angående hur länge den orala behandlingen ska pågå.

Dosrekommendationer – levertransplantation

Profylax mot transplantatavstötning – vuxna

Oral takrolimusbehandling bör inledas med 0,10-0,20 mg/kg/dygn, administrerat vid två dostillfällen

(t.ex. morgon och kväll). Administreringen bör inledas cirka 12 timmar efter avslutad kirurgi.

Om dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, bör intravenös behandling med 0,01-0,05

mg/kg/dygn sättas in som kontinuerlig 24-timmars infusion.

Profylax mot transplantatavstötning – barn

En startdos om 0,30 mg/kg/dygn bör administreras, uppdelat på två dostillfällen (t.ex. morgon och

kväll). Om patientens kliniska tillstånd omöjliggör oral dosering bör en intravenös startdos om 0,05

mg/kg/dygn administreras som kontinuerlig 24-timmars infusion.

Dosanpassning under den postoperativa perioden – vuxna och barn

Takrolimusdoserna minskas vanligen under tiden efter transplantationen. I vissa fall är det möjligt att

sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till monoterapi med takrolimus.

Förbättring av patientens tillstånd under tiden efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken

för takrolimus och kan göra det nödvändigt att anpassa dosen ytterligare.

Behandling mot avstötning – vuxna och barn

Ökade doser med takrolimus, tillägg av kortikosteroidbehandling och insättning av korttidsbehandling

med mono-/polyklonala antikroppar har alla använts för att hantera avstötningsepisoder. Om tecken på

toxicitet noteras (t.ex. uttalade allvarliga biverkningar, se avsnitt 4.8) kan man behöva minska

takrolimusdosen.

Vid byte till takrolimus bör behandlingen inledas med den rekommenderade startdosen för primär

immunsuppression.

För information angående byte från ciklosporin till takrolimus, se nedan under ”Dosanpassning hos

specifika patientgrupper”.

Dosrekommendationer – njurtransplantation

Profylax mot transplantatavstötning – vuxna

Oral takrolimusbehandling bör inledas med 0,20-0,30 mg/kg/dygn, administrerat vid två dostillfällen

(t.ex. morgon och kväll). Administreringen bör inledas inom 24 timmar efter avslutad kirurgi.

Om dosen inte kan ges oralt på grund av patientens tillstånd, bör intravenös behandling om 0,05-0,10

mg/kg/dygn sättas in som kontinuerlig 24-timmars infusion.

Profylax mot transplantatavstötning – barn

En startdos om 0,30 mg/kg/dygn bör administreras uppdelat i två doser (t.ex. morgon och kväll). Om

patientens kliniska tillstånd förhindrar oral dosering bör en intravenös startdos om 0,075-0,100

mg/kg/dygn administreras som kontinuerlig 24-timmars infusion.

Dosanpassning under den postoperativa perioden – vuxna och barn

Takrolimusdoserna minskas oftast under tiden efter transplantationen. I vissa fall är det möjligt att

sätta ut annan samtidig immunsuppressiv behandling, vilket leder till takrolimusbaserad behandling

två gånger dagligen. Förbättring av patientens tillstånd under tiden efter transplantationen kan förändra

farmakokinetiken för takrolimus och kan göra det nödvändigt med ytterligare dosanpassningar.

Behandling mot avstötning – vuxna och barn

Ökade takrolimusdoser, tillägg av kortikosteroidbehandling och insättning av korttidsbehandling med

mono-/polyklonala antikroppar har alla använts för att hantera episoder av avstötning. Om tecken på

toxicitet noteras (t.ex. uttalade biverkningar – se avsnitt 4.8) kan takrolimusdosen behöva minskas.

Vid byte till takrolimus bör behandlingen inledas med den rekommenderade orala startdosen för

primär immunsuppression.

För information angående byte från ciklosporin till takrolimus, se nedan under ”Dosanpassning hos

specifika patientgrupper”.

Dosrekommendationer – hjärttransplantation

Profylax mot transplantatavstötning – vuxna

Takrolimus kan användas tillsammans med induktion av antikroppar (vilket möjliggör fördröjd

insättning av takrolimusbehandling) eller alternativt hos kliniskt stabila patienter utan induktion av

antikroppar.

Efter induktion av antikroppar bör oral takrolimusbehandling inledas med en dos om 0,075

mg/kg/dygn, administrerat som två doser per dygn (t.ex. morgon och kväll). Administreringen bör

inledas inom 5 dagar efter avslutad kirurgi, så snart patientens kliniska tillstånd har stabiliserats. Om

dosen inte kan administreras oralt på grund av patientens kliniska tillstånd bör intravenös behandling

med 0,01-0,02 mg/kg/dygn sättas in som kontinuerlig 24-timmars infusion.

En alternativ strategi har publicerats där oralt takrolimus administrerades inom 12 timmar efter

transplantationen. Detta försök var reserverat för patienter utan organdysfunktion (t.ex.

njurdysfunktion). I detta fall användes en initial oral takrolimusdos om 2 till 4 mg per dygn, i

kombination med mykofenolatmofetil och kortikosteroider eller i kombination med sirolimus och

kortikosteroider.

Profylax mot transplantatavstötning – barn

Takrolimus har används med eller utan induktion av antikroppar i samband med hjärttransplantation

på barn.

Hos patienter utan induktion av antikroppar, om takrolimusbehandlingen sätts in intravenöst, är den

rekommenderade startdosen 0,03-0,05 mg/kg/dygn, som kontinuerlig 24-timmars infusion, där målet

är att nå en helblodskoncentration av takrolimus på 15-25 ng/ml. Patienterna bör konverteras till oral

behandling så snart detta är kliniskt praktiskt. Den första dosen i den orala behandlingen bör vara 0,30

mg/kg/dygn, med början 8 till 12 timmar efter utsättning av den intravenösa behandlingen.

Efter induktion av antikroppar, om takrolimusbehandlingen inleds oralt, är den rekommenderade

startdosen 0,10-0,30 mg/kg/dygn, administrerat vid två dostillfällen (t.ex. morgon och kväll).

Dosanpassning under den postoperativa perioden – vuxna och barn

Takrolimusdoserna minskas oftast under tiden efter transplantationen. Förbättring av patientens

tillstånd efter transplantationen kan förändra farmakokinetiken av takrolimus och kan nödvändiggöra

ytterligare dosanpassningar.

Behandling mot avstötning – vuxna och barn

Ökade takrolimusdoser, tillägg av kortikosteroidbehandling och introduktion av korttidsbehandling

med mono-/polyklonala antikroppar har alla använts för hantering av episoder med avstötning.

Hos vuxna patienter som bytt till takrolimus bör en oral startdos om 0,15 mg/kg/dygn administreras,

uppdelat på två dostillfällen (t.ex. morgon och kväll).

Hos barn som bytt till takrolimus bör en oral startdos om 0,20-0,30 mg/kg/dygn administreras,

uppdelat på två dostillfällen (t.ex. morgon och kväll).

För information om byte från ciklosporin till takrolimus, se nedan under ”Dosanpassning hos specifika

patientgrupper”.

Dosrekommendationer – behandling mot avstötning, övriga allogena transplantat

Dosrekommendationerna för lung-, pankreas- och tarmtransplantationer baseras på begränsade data

från prospektiva kliniska prövningar. Hos lungtransplanterade patienter har takrolimus använts med en

oral startdos om 0,10-0,15 mg/kg/dygn, hos pankreastransplanterade patienter har takrolimus använts

med en oral startdos på 0,2 mg/kg/dygn och hos tarmtransplanterade patienter med en oral startdos om

0,3 mg/kg/dygn.

Dosanpassning hos specifika patientgrupper

Patienter med nedsatt leverfunktion

Dosminskning kan krävas hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion för att bibehålla dalvärden för

takrolimus inom det rekommenderade målintervallet.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Eftersom farmakokinetiken av takrolimus är opåverkad av njurfunktionen krävs ingen dosanpassning.

På grund av den nefrotoxiska risken med takrolimus rekommenderas emellertid noggrann

monitorering av njurfunktionen (inklusive seriella serumkreatininkoncentrationer, beräkning av

kreatininclearance och kontroll av urinutflöde).

Pediatrisk population

I allmänhet kräver barn doser som är 1½ - 2 gånger högre än doserna för vuxna för att nå liknande

blodnivåer.

Äldre

Det finns idag inga belägg för att dosen bör anpassas hos äldre patienter.

Byte från ciklosporin

Försiktighet bör iakttas vid byte från ciklosporinbaserad till takrolimusbaserad behandling (se avsnitt

4.4. och 4.5). Takrolimusbehandling bör sättas in när man beaktat ciklosporinblodkoncentrationerna

och patientens kliniska tillstånd. Doseringen bör skjutas upp om ciklosporinnivåerna är förhöjda. I

praktiken innebär detta att takrolimusbehandling har satts in 12-24 timmar efter utsättning av

ciklosporin. Monitorering av ciklosporinblodnivåer bör fortgå efter bytet eftersom clearance av

ciklosporin kan påverkas.

Målkoncentrationer, rekommendationer för dalvärden av helblod

Doseringen bör främst baseras på klinisk bedömning av avstötning och toleransen hos varje enskild

patient.

Som ett hjälpmedel för att optimera dosen finns ett flertal immunologiska metoder för bestämning av

takrolimuskoncentrationer i helblod, inklusive en halvautomatiserad immunologisk

mikropartikelenzymmetod (MEIA). Jämförelser mellan koncentrationer från publicerad litteratur och

individuella värden i klinisk praxis bör utvärderas med försiktighet och man bör känna till den

använda mätmetoden. I rådande klinisk praxis monitoreras helblodnivåer med immunologiska

bestämningsmetoder.

Kontroll av dalvärden för takrolimuskoncentrationerna i blodet rekommenderas under den

postoperativa perioden. Vid oral dosering bör dalvärdena för takrolimus bestämmas cirka 12 timmar

efter den senaste dosen, alldeles före nästa dos. Frekvensen av kontrollen av blodnivån baseras på det

kliniska behovet. Eftersom takrolimus är ett läkemedel med lågt clearance kan det ta flera dagar innan

anpassningar i dosregimen syns i blodnivåerna. Dalvärden för blodet bör monitoreras cirka två gånger

i veckan under den tidiga postoperativa perioden och sedan med jämna mellanrum under

underhållsbehandlingen. Dalvärden för takrolimus i blodet bör också kontrolleras efter dosanpassning,

efter förändringar i den immunsuppressiva regimen eller efter samtidig tillförsel av substanser som kan

förändra takrolimuskoncentrationerna i helblod (se avsnitt 4.5).

Kliniska analysstudier tyder på att majoriteten av patienterna kan behandlas tillfredsställande om

dalvärden för takrolimus hålls under 20 ng/ml. Det är nödvändigt att beakta patientens kliniska

tillstånd vid tolkning av helblodnivåer.

Vid kliniskt bruk har helblodnivåerna i allmänhet varit mellan 5 och 20 ng/ml hos levertransplanterade

patienter och mellan 10 och 20 ng/ml hos njur- och hjärttransplanterade patienter i den tidiga

postoperativa perioden. Därefter, vid underhållsbehandling, har blodkoncentrationerna i allmänhet

varit mellan 5 och 15 ng/ml hos lever-, njur- och hjärttransplanterade patienter.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot takrolimus eller mot andra makrolider.

Överkänslighet mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Felmedicinering, inklusive oaktsamt, oavsiktligt eller oövervakat utbyte mellan takrolimusberedningar

med omedelbar respektive fördröjd frisättning har observerats. Detta har lett till allvarliga

biverkningar, inklusive transplantatavstötning, eller andra biverkningar som skulle kunna vara en följd

av antingen under- eller överexponering av takrolimus. Patienterna bör fortsätta med en enda

beredningsform av takrolimus med motsvarande daglig dosregim. Förändringar i beredning eller regim

bör endast ske under noggrann övervakning av transplantationsspecialist (se avsnitt 4.2 och 4.8).

Under den tidiga postoperativa perioden bör monitorering av följande parametrar genomföras

rutinmässigt: blodtryck, EKG, neurologisk och visuell status, fasteblodsockernivå, elektrolyter

(särskilt kalium), lever- och njurfunktionsprov, hematologiska parametrar, koagulationsvärden samt

plasmaproteinbestämningar. Om kliniskt relevanta förändringar ses bör anpassning av den

immunsuppressiva regimen övervägas.

Substanser med potential för interaktion

När substanser som har en potential att interagera (se avsnitt 4.5) - särskilt starka hämmare av

CYP3A4 (t.ex. telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromycin

eller klaritromycin) eller inducerare av CYP3A4 (t.ex. rifampicin, rifabutin) - kombineras med

takrolimus, bör blodnivåerna av takrolimus övervakas för att justera takrolimusdosen på lämpligt sätt

för att upprätthålla likvärdig takrolimusexponering.

Naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) eller andra naturmedel bör

undvikas vid användning av takrolimus på grund av risken för interaktioner som leder till minskning

av blodets koncentration av takrolimus och minskad klinisk effekt av takrolimus eller en ökning av

blodkoncentrationer för takrolimus och risk för takrolimustoxicitet (se avsnitt 4.5).

Kombinerad tillförsel av ciklosporin och takrolimus bör undvikas och försiktighet iakttas vid tillförsel

av takrolimus till patienter som tidigare har givits ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.5).

Högt intag av kalium eller kaliumsparande diuretika bör undvikas (se avsnitt 4.5).

Vissa kombinationer av takrolimus och läkemedel som är kända för att vara nefrotoxiska eller

neurotoxiska kan öka risken för dessa effekter (se avsnitt 4.5).

Vaccination

Immunsuppressiva medel kan påverka svaret på vaccination och vaccinationer under

takrolimusbehandling kan vara mindre effektiva. Användning av levande försvagade vacciner bör

undvikas.

Gastrointestinal sjukdom

Gastrointestinal perforation har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus. Eftersom

gastrointestinal perforation är en medicinskt signifikant händelse som kan leda till ett livshotande eller

allvarligt tillstånd, bör lämpliga behandlingar övervägas omedelbart efter att misstänkta symtom eller

tecken uppstår.

Eftersom blodnivåerna av takrolimus kan förändras signifikant vid diarré, rekommenderas extra

uppföljning av takrolimuskoncentrationerna under episoder av diarré.

Hjärtsjukdom

Vänsterkammarhypertrofi eller septumhypertrofi, rapporterat som kardiomyopati, har observerats i

sällsynta fall. De flesta fallen har varit reversibla och har främst inträffat hos barn med dalvärden för

blodkoncentrationer av takrolimus som varit mycket högre än de rekommenderade högsta nivåerna.

Andra faktorer som visat sig öka risken för dessa kliniska tillstånd inkluderar redan existerande

hjärtsjukdom, användning av kortikosteroider, hypertoni, njur- eller leverdysfunktion, infektioner,

vätskeansamling och ödem. Följaktligen bör högriskpatienter, särskilt små barn och de som står på

avsevärd immunsuppression, monitoreras genom användning av sådana metoder som EKG, pre- och

postoperativt (t.ex. initialt vid tre månader och därefter vid 9-12 månader). Om abnormiteter utvecklas

bör dosminskning av takrolimus eller ändring av behandlingen till annat immunsuppressivt medel

övervägas. Takrolimus kan förlänga QT-intervallet och kan orsaka

Torsades de Pointes.

Försiktighet

bör iakttas hos patienter med riskfaktorer för QT-förlängning, bl.a. QT-förlängning i anamnesen eller i

släkten, kongestiv hjärtsvikt, bradyarytmier och elektrolytrubbningar. Försiktighet ska också iakttas

hos patienter som diagnostiserats med eller misstänks ha medfött långt QT-syndrom eller förvärvad

QT-förlängning eller hos patienter som samtidigt behandlas med andra läkemedel kända för att orsaka

förlängning av QT- intervallet, elektrolytrubbningar eller ökning av takrolimusexponeringen (se

avsnitt 4.5).

Lymfoproliferativa sjukdomar och maligniteter

Det finns rapporter om att patienter som behandlas med takrolimus utvecklar Epstein-Barr-virus

(EBV)-associerade lymfoproliferativa tillstånd (se avsnitt 4.8). Patienter som bytt till

takrolimusbehandling bör inte samtidigt få antilymfocytbehandling. Mycket unga (<2 år) EBV-VCA-

negativa barn har rapporterats ha ökad risk för att utveckla lymfoproliferativa tillstånd. Därför bör man

tillförsäkra sig om EBV-VCA serologi innan behandling med takrolimus inleds i denna patientgrupp.

Under behandling rekommenderas noggrann kontroll av EBV-PCR. Positivt EBV-PCR kan kvarstå i

månader och är i sig inte indikativt för lymfoproliferativ sjukdom eller lymfom.

Liksom vid behandling med andra immunsuppressiva läkemedel bör exponering för solljus och UV-

ljus begränsas genom användning av täckande klädsel och solkräm med hög skyddsfaktor på grund av

den möjliga risken för elakartade hudförändringar.

Liksom för andra potenta immunsuppressiva medel är risken för sekundär cancer okänd (se avsnitt

4.8).

Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES)

Patienter som behandlats med takrolimus har rapporterats utveckla bakre reversibelt

encefalopatisyndrom (PRES). Om patienter som tar takrolimus uppvisar symtom som indikerar PRES,

såsom huvudvärk, förändrad mental status, kramper och synrubbningar bör radiologisk undersökning

genomföras (t.ex. MRI). Om PRES fastställs rekommenderas adekvat blodtryckskontroll och

omedelbar utsättning av systemiskt takrolimus. De flesta patienter blir helt återställda efter att lämpliga

åtgärder har vidtagits.

Ögonsjukdom

Ögonsjukdom, i vissa fall progredierande till synförlust, har rapporterats hos patienter som behandlats

med takrolimus. I vissa fall har tillbakagång rapporterats efter byte till annan immunosuppression.

Patienten skall uppmanas att rapportera förändringar i synskärpa eller färgseende, vid dimsyn eller

synfältsdefekt, och i sådana fall rekommenderas en snabb utvärdering med remiss till en ögonläkare

vid behov.

Infektioner inklusive opportunistiska infektioner

Patienter som behandlas med immunsuppressiva medel, inklusive takrolimus, löper ökad risk för

infektioner inklusive opportunistiska infektioner (orsakade av bakterier, svampar, virus och protozoer),

t.ex. nefropati orsakad av BK-virus och progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) i samband med

JC-virusinfektion. Patienter har också ökad risk för infektioner med virushepatit (t.ex. reaktivering av

hepatit B och C och ny infektion samt hepatit E, som kan bli kronisk). Dessa infektioner förekommer

ofta i samband med stark immunsuppression och kan leda till allvarliga eller dödliga tillstånd som

läkaren bör överväga i differentialdiagnostiken hos immunsupprimerade patienter med progressiv

försämring av lever- eller njurfunktion eller neurologiska symtom. Förebyggande och hantering bör

ske i enlighet med lämplig klinisk vägledning.

Ren erytrocytaplasi

Fall av ren erytrocytaplasi (PRCA) har rapporterats hos patienter som behandlats med takrolimus.

Hos samtliga patienter rapporterades riskfaktorer för PRCA såsom parvovirus B19-infektion,

underliggande sjukdom eller samtidiga läkemedel som associerats med PRCA.

Hjälpämnen

Adport innehåller laktos och natrium

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:

galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol (23 mg) natrium per hård kapsel, d.v.s. är näst intill

“natriumfritt”.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Metaboliska interaktioner

Systemiskt tillgängligt takrolimus metaboliseras genom leverenzymet CYP3A4. Det finns även belägg

för gastrointestinal metabolism genom CYP3A4 i tarmväggen. Samtidig användning av läkemedel

eller naturmedel som är kända för att hämma eller inducera CYP3A4 kan påverka metabolismen av

takrolimus och kan genom detta öka eller minska blodnivåerna av takrolimus. Det rekommenderas

därför starkt att blodnivåerna av takrolimus alltid övervakas noggrant, liksom QT-förlängning (med

EKG), njurfunktionen och andra biverkningar när substanser som har potential att förändra CYP3A4-

metabolismen används samtidigt och takrolimusdosen bör avbrytas eller justeras på lämpligt sätt för

att bibehålla liknande takrolimusexponering (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Hämmare av metabolism

Kliniskt sett har följande substanser visat sig öka blodnivåerna av takrolimus:

Kliniskt relevanta interaktioner har observerats med antimykotika såsom ketokonazol, flukonazol,

itrakonazol, vorikonazol och isavukonazol, makrolidantibiotikumet erytromycin, HIV-

proteashämmare (t.ex. ritonavir, nelfinavir, sakvinavir), HCV-proteashämmare (t.ex. telaprevir,

boceprevir och kombinationen av ombitasvir och paritaprevir med ritonavir, vid användning med och

utan dasabuvir), eller det CMV-antivirala letermovir, den farmakokinetiska förstärkaren kobicistat och

tyrosinkinashämmarna nilotinib och imatinib). Samtidig användning av dessa substanser kan kräva

dosreduktion för takrolimus hos nästan alla patienter.

Svagare interaktioner har observerats med klotrimazol, klaritromycin, josamycin, nifedipin, nikardipin,

diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinylestradiol, omeprazol, nefazodon och (kinesiska)

naturläkemedel som innehåller extrakt av

Schisandra sphenanthera

In vitro

har följande substanser visat sig vara potenta hämmare av takrolimusmetabolism:

bromokriptin, kortison, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoin, mikonazol, midazolam,

nilvadipin, noretisteron, kinidin, tamoxifen, troleandomycin.

Grapefruktjuice har rapporterats öka blodnivån av takrolimus och bör därför undvikas.

Lansoprazol och ciklosporin kan möjligen hämma CYP3A4-medierad metabolism av takrolimus och

därigenom öka koncentrationen av takrolimus i helblod.

Andra interaktioner som kan leda till ökade takrolimusnivåer i blodet

Takrolimus har en omfattande bindning till plasmaproteiner. Möjliga interaktioner med andra

läkemedel som är kända för att ha en hög affinitet till plasmaproteiner bör övervägas (t.ex. NSAID,

orala antikoagulantia eller orala antidiabetika).

Andra möjliga interaktioner som kan öka systemexponeringen för takrolimus är det prokinetiska

medlet metoklopramid, cimetidin och magnesium-aluminiumhydroxid.

Inducerare av metabolism

Kliniskt sett har följande substanser visat sig minska blodnivåerna av takrolimus:

Starka interaktioner har observerats med rifampicin, fenytoin eller johannesört (Hypericum

perforatum), vilket kan kräva ökade takrolimusdoser hos nästan alla patienter. Kliniskt signifikanta

interaktioner har även observerats med fenobarbital. Underhållsdoser av kortikosteroider har visat sig

minska blodnivåerna av takrolimus.

Höga doser prednisolon eller metylprednisolon, administrerat för behandling av akut avstötning, har

potential att öka eller minska blodnivåerna av takrolimus.

Karbamazepin, metamizol och isoniazid har potential att minska takrolimuskoncentrationer.

Samtidig administrering av takrolimus och metamizol, som ökar produktionen av metaboliserande

enzymer, däribland CYP2B6 och CYP3A4, kan leda till sänkta plasmakoncentrationer av takrolimus

och en potentiell minskning av den kliniska effekten. Därför bör försiktighet iakttas när metamizol och

takrolimus administreras samtidigt. Kliniskt svar och/eller läkemedelsnivåer ska övervakas där så är

lämpligt.

Effekt av takrolimus på metabolismen av andra läkemedel

Takrolimus är en känd CYP3A4-hämmare. Vid samtidig användning av takrolimus och läkemedel

som är kända för att metaboliseras via CYP3A4, kan således metabolismen av dessa läkemedel

påverkas.

Halveringstiden för ciklosporin förlängs när takrolimus ges samtidigt. Dessutom kan

synergistiska/additiva nefrotoxiska effekter uppkomma. Av dessa anledningar rekommenderas inte

kombinerad administrering av ciklosporin och takrolimus, och försiktighet bör iakttas vid

administrering av takrolimus till patienter som tidigare har använt ciklosporin (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Takrolimus har visat sig öka blodnivån av fenytoin.

Eftersom takrolimus kan minska clearance av steroidbaserade preventivmedel, vilket leder till ökad

hormonexponering, bör särskild försiktighet iakttas när man bestämmer preventivmetod.

Det finns begränsad kunskap om interaktioner mellan takrolimus och statiner. Tillgängliga data tyder

på att farmakokinetiken hos statiner till stor del är oförändrad vid samtidig administrering av

takrolimus.

Djurdata har visat att takrolimus eventuellt kan minska clearance och öka halveringstiden av

pentobarbital och fenazon.

Mykofenolsyra

Försiktighet skall iakttas vid byte av kombinationsbehandling från ciklosporin, som påverkar det

enterohepatiska kretsloppet av mykofenolsyra, till takrolimus, som saknar denna effekt, eftersom detta

kan leda till förändringar av mykofenolsyraexponeringen. Läkemedel som påverkar det

enterohepatiska kretsloppet av mykofenolsyra kan potentiellt sänka plasmanivåerna och även effekten

av mykofenolsyra. Terapeutisk läkemedelsövervakning av mykofenolsyra kan vara lämplig vid byte

från ciklosporin till takrolimus eller vice versa.

Övriga interaktioner som har lett till kliniskt skadliga effekter

Samtidig användning av takrolimus och läkemedel som är kända för att ge nefrotoxiska eller

neurotoxiska effekter kan öka dessa effekter (t.ex. aminoglykosider, gyrashämmare, vankomycin,

sulfametoxasol+trimetoprim, NSAID, ganciklovir eller aciklovir).

Förhöjd nefrotoxicitet har observerats efter administrering av amfotericin B och ibuprofen i samband

med takrolimus.

Eftersom behandling med takrolimus kan associeras med hyperkalemi, eller kan öka redan existerande

hyperkalemi, bör högt kaliumintag eller kaliumsparande diuretika (t.ex. amilorid, triamteren eller

spironolakton) undvikas (se avsnitt 4.4).

Immunsuppressiva medel kan påverka svar på vaccination och vaccination under behandling med

takrolimus kan vara mindre effektiv. Användning av levande vacciner bör undvikas (se avsnitt 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Humandata visar att takrolimus kan passera genom placenta. Begränsade data från mottagare av

transplantat visar inte på någon ökad risk för skadlig påverkan på utvecklingen eller utfallet av

graviditeter under takrolimusbehandling jämfört med andra immunsuppressiva läkemedel. Fall av

spontan abort har dock rapporterats. Hittills finns inga andra relevanta epidemiologiska data

tillgängliga. På grund av behandlingsbehovet kan takrolimus övervägas vid behandling av gravida

kvinnor när det inte finns något säkrare alternativ och när de förväntade fördelarna överväger risken

för fostret. Vid exponering

in utero

rekommenderas uppföljning av det nyfödda barnet med avseende

på möjliga biverkningar av takrolimus (särskilt effekter på njurarna). Det finns risk för prematur födsel

(före vecka 37) liksom för hyperkalemi hos det nyfödda barnet, vilken emellertid normaliseras

spontant.

Hos råtta och kanin gav takrolimus embryofetal toxicitet vid doser som var toxiska för moderdjuren

(se avsnitt 5.3).

Amning

Humandata visar att takrolimus utsöndras i bröstmjölk. Eftersom skadliga effekter på det nyfödda

barnet inte kan uteslutas, bör kvinnor inte amma under tiden de får takrolimus.

Fertilitet

En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och motilitet sågs

hos råtta (se avsnitt 5.3).

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Takrolimus kan ge synrubbningar och neurologiska störningar. Dessa effekter kan förstärkas om

takrolimus ges i samband med alkohol.

4.8

Biverkningar

Den biverkningsprofil som associeras med immunsuppressiva läkemedel är ofta svår att fastställa på

grund av den underliggande sjukdomen och samtidig användning av flera olika läkemedel.

Många av läkemedelsbiverkningarna som nämns nedan är reversibla och/eller svarar på dosminskning.

Oral administrering verkar vara associerad med lägre incidens av läkemedelsbiverkningar jämfört med

intravenös användning.

Lista över biverkningar

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad: Mycket

vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, <1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000,

< 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga

data).

Infektioner och infestationer

Liksom är välkänt från andra potenta immunsuppressiva medel, har patienter som använder takrolimus

ofta enökad infektionsrisk (virus, bakterier, svamp, protozoer). Förloppet hos redan existerande

infektioner kan förvärras. Både generella och lokala infektioner kan uppkomma.

Fall av BK-virusassocierad nefropati, liksom fall av JC-virusassocierad progressiv multifokal

leukoencefalopati (PML) har rapporterats hos patienter som behandlats med immunsuppressiva

läkemedel, inklusive takrolimus.

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (inklusive cystor och polyper)

Patienter som får behandling med immunsuppressiva medel har ökad risk för att utveckla maligniteter.

Benigna såväl som maligna neoplasier inklusive EBV-associerade lymfoproliferativa tillstånd och

hudmaligniteter har rapporterats i samband med takrolimusbehandling.

Blodet och lymfsystemet

Vanliga:

anemi, leukopeni, trombocytopeni, leukocytos, onormalt prov på röda blodkroppar

Mindre vanliga: koagulopatier, onormala prov på koagulation och blödning, pancytopeni, neutropeni

Sällsynta:

trombotisk trombocytopenisk purpura, hypo-protrombinemi, trombotisk

mikroangiopati

Ingen känd

frekvens:

ren erytrocytaplasi, agranulocytos, hemolytisk anemi

Immunsystemet

Allergiska och anafylaktoida reaktioner har observerats hos patienter som använder takrolimus (se

avsnitt 4.4).

Endokrina systemet

Sällsynta:

hirsutism

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga: hyperglykemiska tillstånd, diabetes mellitus, hyperkalemi

Vanliga:

hypomagnesemi, hypofosfatemi, hypokalemi, hypokalcemi, hyponatremi,

vätskeansamling, hyperurikemi, minskad aptit, metabolisk acidos, hyperlipidemi,

hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, andra onormala elektrolyter

Mindre vanliga: dehydrering, hypoproteinemi, hyperfosfatemi, hypoglykemi

Psykiska störningar

Mycket vanliga: sömnlöshet

Vanliga:

ångestsymtom, förvirring och desorientering, depression, håglöshet,

humörförändringar och -svängningar, mardrömmar, hallucinationer, psykiska problem

Mindre vanliga: psykotiska störningar

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga: tremor, huvudvärk

Vanliga:

kramper, förändrat medvetande, parestesi och dysestesi, perifera neuropatier,

yrsel, nedsatt skrivförmåga, störningar i nervsystemet

Mindre vanliga: koma, blödningar i centrala nervsystemet och cerebrovaskulära händelser, förlamning

och pares, encefalopati, tal- och språksvårigheter, amnesi

Sällsynta:

hypertoni

Mycket sällsynta: myasteni

Ögon

Vanliga:

dimsyn, fotofobi, ögonproblem

Mindre vanliga: grå starr

Sällsynta:

blindhet

Ingen känd

frekvens:

optisk neuropati

Öron och balansorgan

Vanliga:

tinnitus

Mindre vanliga: hypoakusi

Sällsynta:

neurosensorisk dövhet

Mycket sällsynta: nedsatt hörsel

Hjärtat

Vanliga:

ischemiska kransartärsjukdomar, takykardi

Mindre vanliga: ventrikulära arytmier och hjärtstillestånd, hjärtsvikt, kardiomyopatier,

ventrikulär hypertrofi, supraventrikulära arytmier, hjärtklappning

Sällsynta:

perikardiell effusion

Mycket sällsynta:

Torsades de Pointes

Blodkärl

Mycket vanliga: hypertoni

Vanliga:

blödning, tromboemboliska och ischemiska händelser, perifera kärlproblem,

hypotensiva kärlproblem

Mindre vanliga: infarkt, djup ventrombos i arm eller ben, chock

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga:

dyspné, parenkymala lungproblem, pleuraeffusion, faryngit, hosta, nästäppa och

inflammationer

Mindre vanliga: andnöd, problem i andningsvägarna, astma

Sällsynta:

akut svår andningsinsufficiens (ARDS)

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: diarré, illamående

Vanliga:

inflammatoriska tillstånd i magtarmkanalen, blödning och perforering i

magtarmkanalen, blödning i magtarmkanalen, stomatit och sår, ascites, kräkningar,

smärta i magtarmkanalen och buken, dyspeptiska tecken och symtom, förstoppning,

flatulens, uppblåsthet och utspänd buk, lös avföring, tecken och symtom i

magtarmkanalen

Mindre vanliga: paralytisk ileus, akut och kronisk pankreatit,

gastroesofageal refluxsjukdom, nedsatt tömning av magsäcken

Sällsynta:

subileus, pankreatiska pseudocystor

Lever och gallvägar

Vanliga:

kolestas och gulsot, hepatocellulär skada och

hepatit, kolangit

Sällsynta:

leverartärtrombos, venocklusiv leversjukdom

Mycket sällsynta: leversvikt, gallvägsstenos

Hud och subkutan vävnad

Vanliga:

pruritus, hudutslag, alopeci, akne, ökad svettning

Mindre vanliga: dermatit, ljuskänslighet

Sällsynta:

toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom)

Mycket sällsynta: Stevens Johnsons syndrom

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga:

artralgi, muskelspasmer, smärta i armar och ben, ryggsmärta

Mindre vanliga: ledproblem

Sällsynta:

minskad rörelseförmåga

Njurar och urinvägar

Mycket vanliga: nedsatt njurfunktion

Vanliga:

njursvikt, akut njursvikt, oliguri, renal tubulär nekros, toxisk nefropati, onormal

urinering, hemolytiskt uremiskt syndrom

Mindre vanliga: anuri, hemolytiskt-uremiskt syndrom

Mycket sällsynta: nefropati, blödande cystit

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga: dysmenorré och uterin blödning

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga:

trötthet, feber, ödem, smärta och obehag, rubbad uppfattning om kroppstemperaturen

Mindre vanliga: multiorgansvikt, influensaliknande sjukdom, dålig temperaturtolerans, tryck över

bröstet, ryckningar, sjukdomskänsla

Sällsynta:

törst, fall, känsla av trånga luftvägar, sår

Mycket sällsynta: ökad fettvävnad

Ingen känd frekvens: febril neutropeni

Undersökningar

Vanlig:

avvikande leverenzymer och leverfunktion, ökade alkaliska fosfataser i blodet,

viktökning

Mindre vanlig:

ökat blodamylas, avvikande EKG, avvikande hjärtfrekvens och puls, viktminskning,

ökat laktatdehydrogenas i blodet

Mycket sällsynt: avvikande ekokardiogram, QT-förlängning i elektrokardiogram

Skada, förgiftning och behandlingskomplikationer

Vanliga:

primär transplantatdysfunktion

Felmedicinering, inklusive ovarsamt, oavsiktligt eller oövervakat utbyte mellan takrolimusberedningar

med direkt respektive fördröjd frisättning har observerats. Ett antal associerade fall av

transplantatavstötning har rapporterats (frekvensen kan inte uppskattas från tillgängliga data).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9

Överdosering

Erfarenheterna av överdosering är begränsade. Flera fall av oavsiktlig överdosering har rapporterats

och de symtom som setts har innefattat tremor, huvudvärk, illamående och kräkningar, infektioner,

urtikaria, kraftlöshet, förhöjt S-urea och serumkreatinin, och ökade ALAT-nivåer.

Det finns ingen särskild antidot mot takrolimus. I händelse av överdosering ska gängse understödjande

åtgärder vidtas och symtomatisk behandling sättas in.

Den höga molekylvikten, dålig löslighet i vatten och den starka bindningen till röda blodkroppar och

plasmaproteiner tyder på att takrolimus inte är dialyserbart. I enstaka fall där patienter haft mycket

höga plasmakoncentrationer har hemofiltrering eller diafiltrering minskat toxiska koncentrationer. Vid

förgiftning efter oralt intag kan ventrikelsköljning och/eller intag av adsorptionsmedel (såsom

medicinskt kol) vara av värde, om detta genomförs kort tid efter intag.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: kalcineurinhämmare

ATC-kod: L04AD02

Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter

På molekylär nivå tycks effekten av takrolimus medieras genom bindning till ett cytosoliskt protein

(FKBP12), vilket också svarar för den intracellulära ackumuleringen av substansen. Komplexet mellan

FKBP12 och takrolimus binds specifikt och kompetitivt till samt hämmar kalcineurin, vilket leder till

en kalciumberoende hämning av T-cellsmedierade reaktioner och hindrar därmed transkriptionen av

ett antal lymfokingener.

Takrolimus är ett högpotent immunsuppressivum och har visats vara effektivt både

in vitro

in vivo

Takrolimus hämmar särskilt bildningen av de cytotoxiska lymfocyter, som huvudsakligen orsakar

avstötning av transplantat. Takrolimus undertrycker aktiveringen av T-lymfocyter och T-hjälpcell-

beroende proliferation av B-celler, liksom bildningen av lymfokiner (såsom interleukin-2, 3 och

gamma-interferon) samt uttrycket av interleukin-2 receptorn.

Resultat från publicerade data för övriga primära organtransplantationer

Takrolimus har utvecklats till en accepterad behandling som primärt immunsuppressivt läkemedel

efter pankreas-, lung- och tarmtransplantation. I prospektiva publicerade studier har takrolimus

studerats som primärt immunsuppressivt medel hos ca 175 patienter efter lungtransplantation, 475

patienter efter pankreastransplantation och 630 patienter efter tarmtransplantation. Den totala

säkerhetsprofilen hos takrolimus i dessa publicerade studier förefaller vara likvärdig med den som

rapporterats i större studier där takrolimus använts som primär behandling vid lever-, njur- och

hjärttransplantation. Effektresultaten i de största studierna vid varje indikation är sammanfattade

nedan.

Lungtransplantation

I en interimsanalys av en nyligen genomförd multicenterstudie redovisades 110 patienter som

genomgick en 1:1-randomisering till antingen takrolimus eller ciklosporin. Takrolimus sattes in som

intravenös infusion med en dos på 0,01 till 0,03 mg/kg/dygn och oralt takrolimus gavs i en dos på 0,05

till 0,3 mg/kg/dygn. Under det första året efter transplantationen rapporterades en lägre frekvens av

akuta avstötningsepisoder för takrolimus jämfört med ciklosporin (11,5% mot 22,6%) och en lägre

frekvens av kronisk avstötning, broncholitis obliterans-syndrom (2,86% mot 8,57%). Överlevnaden

efter 1 år var 80,8% i takrolimus- och 83% i ciklosporingruppen (Treede et al., 3

CIC San Diego, US,

2004; Abstract 22).

En annan randomiserad studie omfattade 66 patienter på takrolimus och 67 patienter på ciklosporin.

Takrolimus sattes in som kontinuerlig intravenös infusion med en dos på 0,025 mg/kg/dygn och oralt

takrolimus gavs i en dos på 0,15 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till rekommenderade

dalvärden på 10 till 20 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 83% i takrolimus- och 71% i

ciklosporingruppen, 2-årsöverlevnaden var 76% respektive 66%. Den akuta avstötningsfrekvensen per

100 patientdagar var numeriskt lägre i takrolimus- (0,85 episoder) än i ciklosporingruppen (1,09

episoder). Obliterativ bronkiolit utvecklades hos 21,7% av patienterna i takrolimusgruppen jämfört

med 38,0% av patienterna i ciklosporingruppen (p =0,025%). Signifikant fler ciklosporinbehandlade

patienter (n = 13) krävde överföring till takrolimus än takrolimusbehandlade patienter som krävde

överföring till ciklosporin (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

I en ytterligare studie med 2 center randomiserades 26 patienter till takrolimus och 24 patienter till en

ciklosporingrupp. Takrolimus sattes in som intravenös infusion med en dos på 0,05 mg/kg/dygn och

oralt takrolimus gavs i en dos på 0,1 till 0,3 mg/kg/dygn, med efterföljande dosjustering till

eftersträvade dalvärden på 12 till 15 ng/ml. Patientöverlevnaden vid 1 år var 73,1% i takrolimus- mot

79,2% i ciklosporingruppen. Frånvaron av akuta avstötningsreaktioner var högre i takrolimusgruppen

vid 6 månader (57,7% mot 45,8%) och vid 1 år efter lungtransplantationen (50% mot 33,3%) (Treede

et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

De tre studierna visar på likvärdiga överlevnadstal. Incidenserna för akut avstötning var numeriskt

lägre med takrolimus i alla de tre rapporterade studierna och i en av studierna rapporterades en

signifikant lägre incidens av bronchiolitis obliterans-syndrom med takrolimus.

Pankreastransplantation

I en multicenterstudie omfattande 205 patienter som genomgick samtidig pankreas- och

njurtransplantation randomiserades dessa till takrolimus (n=103) eller till ciklosporin (n=102). Den

initiala takrolimusdosen var 0,2 mg/kg/dygn med efterföljande dosjustering till eftersträvade dalvärden

på 8 till 15 ng/ml vid dag 5, och 5 till 10 ng/ml efter månad 6. Överlevnaden hos

pankreastransplantaten vid 1 år var signifikant överlägsen med takrolimus; 91,3% mot 74,5% med

ciklosporin (p<0,0005), medan överlevnaden för njurtransplantaten var likartad i de båda grupperna.

Totalt 34 patienter bytte behandling från ciklosporin till takrolimus, medan endast 6

takrolimuspatienter behövde alternativ behandling (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Tarmtransplantation

Publicerad klinisk erfarenhet från ett center vid användning av takrolimus som primär behandling efter

tarmtransplantation visar en statistisk överlevnadsfrekvens på 155 patienter (65 endast tarm, 75 lever

och tarm, samt 25 multiorgan) som fick takrolimus och prednisolon på 75% vid 1 år, 54% vid 5 år och

42% vid 10 år. Under de första åren var initialdosen för takrolimus 0,3 mg/kg/dygn. Resultaten

förbättrades kontinuerligt med ökad erfarenhet under 11 år.

Ett antal nyheter, såsom tekniker för tidig upptäckt av Epstein-Barr- (EBV) och CMV-infektioner,

benmärgssupport, tillägg av användning av interleukin-2-antagonisten daklizumab, lägre initiala doser

av takrolimus med eftersträvade dalvärden på 10 till 15 ng/ml, och senast strålning av allogent

transplantat anses ha bidragit till förbättrade resultat över tiden på denna indikation (Abu-Elmagd et

al:, Ann Surg 2001;234:404).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Hos människa har takrolimus visats kunna absorberas över hela magtarmkanalen. Efter oral

administrering av takrolimuskapslar nås maximal blodkoncentration (C

) på ca 1-3 timmar. Hos

vissa patienter verkar takrolimus absorberas kontinuerligt under en längre period med relativt flack

absorptionsprofil. Den genomsnittliga orala biotillgängligheten för takrolimus är 20-25%.

Efter oral administrering (0,30 mg/kg/dygn) till levertransplanterade patienter nåddes steady-state

koncentrationer av takrolimus inom 3 dagar för majoriteten av patienterna.

Hos friska vuxna har Tacrolimus 0,5 mg, Tacrolimus 1 mg och Tacrolimus 5 mg hårda kapslar visat

sig vara bioekvivalenta vid administrering av ekvivalent dos.

Både hastighet och absorptionsgrad för takrolimus är störst under tillstånd med fasta. Närvaro av föda

minskar både hastighet och absorptionsgrad av takrolimus, effekten är mest uttalad efter måltid med

högt fettinnehåll. Effekten av måltid med mycket kolhydrater är mindre uttalad.

Hos stabila levertransplanterade patienter minskades den orala biotillgängligheten av takrolimus när

medlet administrerades efter en måltid med måttligt fettinnehåll (34% av kalorierna). Minskningar i

AUC (27%) och C

(50%) och ökning till t

(173%) i helblod var tydliga.

I en studie på stabila njurtransplanterade patienter som administrerats takrolimus omedelbart efter en

standardmässig kontinental frukost var effekten på den orala biotillgängligheten mindre uttalad.

Minskningar i AUC (2 till 12%) och C

(15 till 38%) och en ökning till t

(38 till 80%) i helblod

var tydlig.

Gallflödet påverkar inte absorptionen av takrolimus.

Det finns en stark korrelation mellan AUC och dalvärden i helblod vid steady-state. Övervakning av

dalvärdena i helblod ger därför en god skattning av systemexponeringen.

Distribution och elimination

Blodkoncentrationen av takrolimus kan beskrivas som ett bifasiskt förlopp efter intravenös infusion

hos människa.

Takrolimus är starkt bundet till erytrocyter i systemcirkulationen. Förhållandet helblod/plasma är ca

20:1. Takrolimus har hög plasmaproteinbindningsgrad (>98,8%) och binds huvudsakligen till

serumalbumin och alfa-1-syraglykoprotein.

Takrolimus har hög distributionsvolym i kroppen. Distributionsvolymen vid steady-state baserat på

plasmakoncentrationer är ca 1 300 l (friska frivilliga). Motsvarande data baserat på helblod var i

genomsnitt 47,6 l.

Takrolimus är en substans med lågt clearance. Hos friska frivilliga var genomsnittligt totalclearance

(TBC) 2,25 l/h, beräknat från koncentrationer i helblod. Hos vuxna lever-, njur- och

hjärttransplanterade patienter har totalclearance på 4,1 l/h, 6,7 l/h respektive 3,9 l/h observerats. Barn

som genomgått levertransplantation har en ungefär dubbelt så hög totalclearance som vuxna

levertransplanterade patienter. Faktorer som låga hematokrit- och proteinnivåer, vilka resulterar i en

ökning av den obundna fraktionen av takrolimus, eller kortikosteroidinducerad ökad metabolism,

anses vara orsakerna till de högre clearance värden som observerats efter transplantation.

Halveringstiden för takrolimus är lång och varierande. Hos friska frivilliga är den genomsnittliga

halveringstiden i helblod ca 43 timmar. Hos vuxna och barn som genomgått levertransplantation var

genomsnittet 11,7 timmar respektive 12,4 timmar, jämfört med 15,6 timmar hos vuxna

njurtransplanterade patienter. Ökad clearance hastighet bidrar till den kortare halveringstiden som

observerats hos transplanterade patienter.

Metabolism och biotransformation

Takrolimus metaboliseras i hög omfattning i levern, huvudsakligen av cytokrom P450-3A4.

Takrolimus metaboliseras också i betydande omfattning i tarmväggen. Ett flertal metaboliter har

identifierats. Endast en av dessa har

in vitro

visats ha immunsuppressiv aktivitet liknande den hos

takrolimus. De övriga metaboliterna har endast svag eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I

systemcirkulationen återfinns endast en av de inaktiva metaboliterna i låg koncentration. Därför bidrar

inte metaboliterna till den farmakologiska effekten hos takrolimus.

Utsöndring

Efter intravenös och oral administrering av

C-märkt takrolimus eliminerades radioaktiviteten

huvudsakligen i faeces. Ungefär 2% av radioaktiviteten återfanns i urinen. Mindre än 1% oförändrat

takrolimus återfanns i urin och faeces, vilket tyder på att takrolimus metaboliseras nästan fullständigt

före utsöndring och att utsöndring via gallan är den huvudsakliga eliminationsvägen.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Njurarna och pankreas var de primära organen som påverkades i toxicitetsstudier på råtta och babian.

Hos råtta gav takrolimus toxiska effekter i nervsystemet och i ögonen. Reversibla kardiotoxiska

effekter sågs hos kanin efter intravenös administrering av takrolimus.

När takrolimus administreras intravenöst som en snabb infusion/bolusinjektion med en dos på 0,1–

1,0 mg/kg, har QTc-förlängning observeras hos några djurarter. De högsta koncentrationerna i blod

med dessa doser var över 150 ng/ml, vilket är mer än 6 gånger högre än de genomsnittliga högsta

koncentrationerna som observerats med takrolimus vid kliniska transplantationer.

Embryofetal toxicitet sågs hos råtta och kanin och var begränsade till doser som gav signifikant

toxicitet hos moderdjuren. Hos råtta sågs nedsatt reproduktion inklusive antalet födslar vid toxiska

doser och hos avkomman sågs minskad födelsevikt, viabilitet och viktökning.

En negativ effekt av takrolimus på manlig fertilitet i form av minskat antal spermier och minskad

motilitet sågs hos råtta.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

Hypromellos (E464)

Laktosmonohydrat

Kroskarmellosnatrium (E468)

Magnesiumstearat (E572)

Hård gelatinkapsel:

0,5 mg kapsel

Gelatin

Titandioxid (E171)

Natriumlaurilsulfat

Sorbitanlaurat

Gul järnoxid (E172)

0,75 mg kapsel

Gelatin

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Briljantblått FCF (E133)

Shellack (E904)

Propylenglykol (E1520)

Kaliumhydroxid (E525)

Svart järnoxid (E172)

1 mg kapsel

Gelatin

Titandioxid (E171)

Natriumlaurilsulfat

Sorbitanlaurat

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Svart järnoxid (E172)

2 mg kapsel

Gelatin

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

Briljantblått FCF (E133)

Shellack (E904)

Propylenglykol (E1520)

Kaliumhydroxid (E525)

Svart järnoxid (E172)

5 mg kapsel

Gelatin

Titandioxid (E171)

Natriumlaurilsulfat

Sorbitanlaurat

Röd järnoxid (E172)

6.2

Inkompatibiliteter

Takrolimus är inte kompatibelt med PVC (polyvinylklorid). Slangar, sprutor och annan utrustning som

används för att bereda en suspension av innehållet i Adport – kapslar får inte innehålla PVC.

6.3

Hållbarhet

2 år

Efter öppnandet av påsen: 12 månader. Förvaras vid högst 25

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

PVC/PE/PVdC/Aluminium-blister med torkmedel i aluminiumpåse.

Förpackningsstorlekar: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 och 100 hårda kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

0,5 mg: 26764

0,75 mg: 49112

1 mg: 26765

2 mg: 49111

5 mg: 26766

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2010-03-26 (0,5 mg, 1 mg och 5 mg)

Datum för det första godkännandet: 2014-07-24 (0,75 mg och 2 mg)

Datum för den senaste förnyelsen: 2014-05-31 (0,5 mg, 1 mg och 5 mg)

Datum för den senaste förnyelsen: 2019-06-05 (0,75 mg och 2 mg)

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2021-05-20

Productos similares

Buscar alertas relacionadas con este producto

Ver historial de documentos

Comparte esta información