VIMOVO

1

ערשואמןולע ערשואמןולע ערשואמןולע ערשואמןולע """" רלדירפתירודי רלדירפתירודי רלדירפתירודי רלדירפתירודי

םיחקורהתונקתיפלןכרצלןולע םיחקורהתונקתיפלןכרצלןולע םיחקורהתונקתיפלןכרצלןולע םיחקורהתונקתיפלןכרצלןולע )))) םירישכת םירישכת םירישכת םירישכת (((( משתה משתה משתה משתה """"וווו ---- 1986 1986 1986 1986

אפורםשרמבתבייחוזהפורת

ארק ארק ארק ארק //// שמתשתםרטבופוסדעןולעהתאןויעבי שמתשתםרטבופוסדעןולעהתאןויעבי שמתשתםרטבופוסדעןולעהתאןויעבי שמתשתםרטבופוסדעןולעהתאןויעבי //// הפורתבי הפורתבי הפורתבי הפורתבי

עעבקנהזןולעטמרופ עעבקנהזןולעטמרופ עעבקנהזןולעטמרופ עעבקנהזןולעטמרופ """" רבהדרשמי רבהדרשמי רבהדרשמי רבהדרשמי בודילערשואוקדבנונכותותואי בודילערשואוקדבנונכותותואי בודילערשואוקדבנונכותותואי בודילערשואוקדבנונכותותואי

ינוי ינוי ינוי ינוי 2012 2012 2012 2012

ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו

תוילבט תוילבט תוילבט תוילבט ממממ תופוצ תופוצ תופוצ תופוצ

בכרה בכרה בכרה בכרה ::::

הליכמהילבטלכ :

Naproxen500mg

Esomeprazolemagnesiumtrihydrate22.3(Correspondsto20.0mgesomeprazole)

םיליעפיתלבםיביכרמ :

Croscarmellosesodium

PovidoneK90

Water,purifieda

Silica,colloidalanhydrous

Hypromellose3mPas

Macrogols8000(Polyethyleneglycol)

Alternativetoexcipientsabove:Filmcoating

mixture,clear(Opadry®clearor

equivalent)

Triethylcitrate

Polysorbate80

Glycerolmonostearate40-55

Methylparahydroxybenzoate

Propylparahydroxybenzoate

Isopropylalcohol

Emulsifiermixture(Plasacryl™orequivalent)

Methacrylicacid–ethylacrylatecopolymer

(1:1)dispersion(30%)

2

Triethylcitrate

Titaniumdioxide

Polydextrose

Hypromellose6mPas

Hypromellose50mPas

Ironoxideyellow

Alternativetoexcipientsabove:Filmcoating

mixture,yellow(Opadry®yellowor

equivalent)

Carnaubawax

Pharmaceuticalprintingink,black

ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו תוכומנדואמתויומכבםירמשמםירמוחםגליכמ :

Methylparahydroxybenzoate(E218)andpropylparahydroxybenzoate(E216)

ופרתהצובק ופרתהצובק ופרתהצובק ופרתהצובק תיטי תיטי תיטי תיטי ::::

ןסקורפנ תצובקלךייש םידיאורטסםניאשתוקלדידגונ ) NSAID ( , לוזרפמוזא תצובקלךייש

םינוטורפתבאשמיבכעמ ) PPI (.

תיאופרתוליעפ תיאופרתוליעפ תיאופרתוליעפ תיאופרתוליעפ ::::

ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו תואבהתוקלדבלופיטלתדעוימ :

תינווינםיקרפמתקלד (osteoarthritis) , תיתנורגשםיקרפמתקלד (rheumatoidarthritis)

לוחתקלדו תחשקמתוי (ankylosingspondylitis) .

ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו באכהתתחפהבתעייסמ , תוחיפנ , םוחותוימומדא ) תקלד (, בםילפוטמלתדעוימו ןוכיס

חתפתהלםילולעהםיביכבתוקלל ןסקורפנתליטנמ , לשרתויךומנןונימםאו NSAID םיאתמוניא

באכבלופיטל .

רישכתבשמתשהלןיאיתמ רישכתבשמתשהלןיאיתמ רישכתבשמתשהלןיאיתמ רישכתבשמתשהלןיאיתמ ????

םא רישכתב שמתשהל ןיא :

שיגר ךניה / ןסקורפנל ה , ל א דחא לכל וא לוזרפמוז ובומיו יביכרממ .

שיגר ךניה / לש הצובקל תוכיישה תורחא תופורתל ה מ םינוטורפ תבאשמ יבכע .

םשב םירישכתב לפוטמ ךניה " ריבנזאטא " וא " ריבניפלנ " לופיטל תנומסתב לשכה וסיחה ינ ) HIV (

וא המטסאמ רבעב תלבס תיגרלא הבוגת : החירפ וא דוריג ) תדפרס ( ןיריפסא תליטנמ האצותכ , וא ןסקורפנ

רישכת רחא מ צובק ת םידיאורטס םניאש תוקלד ידגונ (NSAIDs) ןוגכ ןפורפוביא , סקוק יבקעמ וא קנפולקיד 2 .

ןוירהל ןורחאה שילשב ךניה

לבוס ךניה / תויעבמ ת תורומח דבכב , בלב וא תוילכב .

ביכמ לבוס ךנה לוכיעה תכרעמב ליעפ .

לבוס ךנה חומב םומיד , םייעמבו הביקב םומידמ , רחא םומידמ וא .

םיפקעמ חותינ ינפל םיבאכב לופיטל .

3

ןיא ןיא ןיא ןיא שמתשהל שמתשהל שמתשהל שמתשהל הפורתב הפורתב הפורתב הפורתב ילבמ ילבמ ילבמ ילבמ ץעוויהל ץעוויהל ץעוויהל ץעוויהל אפורב אפורב אפורב אפורב ינפל ינפל ינפל ינפל תלחתה תלחתה תלחתה תלחתה לופיטה לופיטה לופיטה לופיטה ::::

יעמבתקלדמלבוסךניהוהדימב ) סגהיעמהלשתיביכתקלדואןהורקתלחמ (

ליגלעמךניהוהדימבותוילכבואדבכבתופסונתויעבמלבוסךניהוהדימב 65

רדםיחקלנהםידיאורטסוקיטרוקןוגכתומייוסמתופורתבלפוטמךניהוהדימב הפהך ,

ןירפרוו , ןינוטורסלשתרזוחהגיפסלםיביטקלסםיבכעמ (SSRI) , ידגונואןיריפסא

םידיאורטסםניאשתוקלד (NSAIDs) סקוקיבכעמללוכ 2 ) האר / י " ןיבתובוגת

תויתפורת " ךשמהב (.

יתביכםמדואביכמרבעבתלבסםא .

בלתויעבמלבוסךניהוהדימבאפורבץעוויהלשי , בסםא הדימבואיחומץבשמרבעבתל

וללהתועפותבתוקללןוכיסבאצמנךניהשרובסךניהו . תויעבבתוקללןוכיסבאצמנךניהוןכתי

ולא :

הובגםדץחלךלשיוהדימב

השירקתוערפהואםדהרוזחמבתויעבךלשיוהדימב

תרכוסךלשיוהדימב

םדבלורטסלוכלשהובגהמרךלשיוהדימב

יהוהדימב ןשעמךנ / ת

בשומישה ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו תורחאתולחמלשםימוטפמיסךסמללולע . ידיימןפואבאפורהתאעדיילשי

לוטילאלו ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו םיעיפומםיאבהםינימסתהוהדימב ואינפל הפורתבשומישהךלהמב :

דבאמךניה / העילבבתויעבמוהביסאללברלקשמת

םדואןוזמתאקה

הרוחשהאוצןתמ ) תימדהאוצ (

ךלשםויםויהייחלעהפורתהעיפשתדציכ ךלשםויםויהייחלעהפורתהעיפשתדציכ ךלשםויםויהייחלעהפורתהעיפשתדציכ ךלשםויםויהייחלעהפורתהעיפשתדציכ ????

תורהזא תורהזא תורהזא תורהזא ::::

ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו תוכיישהתורחאתופורתו םידיאורטסםניאשתוקלדידגונלשהצובקל (NSAIDs) תולולע

בלףקתהבתוקללןוכיסבהילעבתורושקתויהל ) בלהרירשםטוא ( יחומץבשוא . תאזםעדחי ,

תלהאוושהבתחפומןוכיסהארהןסקורפנ וזהצובקמםירחאםירישכ , סקוקיבכעמןוגכ 2 .

יילעה ה רתויךשמתמלופיטהורתויהובגןונימהשלככתרבגתמןוכיסהתמרב . לערובעלןיא

ץלמומהלופיטהךשמואןונימה .

הקנהוןוירה הקנהוןוירה הקנהוןוירה הקנהוןוירה ::::

שוחתו ןכתיי / י חרחס תרו תלפרועמ היאר וא ב לופיטה ךלהמב ובומיו . גוהנל ןיא , שמתשהל

ךניהו הדימב תונוכמ ליעפהל וא םילכב ךכב שח .

4

הפורתבשומישהתליחתינפלאפורהתאעדיילשי ינשהואןושארהשילשבךניהוהדימב

ןוירההלש . בךבלפטלשיםאהטילחיךלשאפורה ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו

בלופיטהןמזבקינהלןיא ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו םאהבלחלרובעלתולולעתונטקתויומכשןוויכ . ןיא

לוטיל ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו קינהלתנווכתמךניהםא

אפורלתונפלשי / חקורלואה / דימביתפורתלופיטלכתליחתינפלת ןוירהבךניהוה , תנווכתמ

הקינמואןוירהלסנכיהל . ןוירהלהסינכהלעתושקהליושעובומיו .

תובוגתלםורגלםילולערשאטאוזנביסקורדיהרפליפורפוטאוזנביסקורדיהרפליתמליכמובומיו

תויגרלא . דימועיפויאלהלאתובוגתוןכתי .

תויתפורתןיבתובוגת תויתפורתןיבתובוגת תויתפורתןיבתובוגת תויתפורתןיבתובוגת ::::

שי אפורלחוודל / ה לפטמה / ת הדימב ו לטונךניה / פורתת תו פסונ ו התעהזםאואת תמייס לופיט

תרחאהפורתב , םשרמאללתופורתללוכ אפרמיחמצו . ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו הלועפהןפואלעעיפשהללולע

לשהלועפהןפואלעעיפשהלתולולעתומיוסמתופורתןכותומיוסמתופורתלש ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו .

אפורהתאעדיילשי / בשמתשהלןיאוה מיו מיו מיו מיו ובו ובו ובו ובו םשבםירישכתבלפוטמךניהוהדימב :

" ריבנזטא " וא " ריבניפלנ " בלופיטל ישונאינוסיחלשכףיגנ ) HIV (

אפורהתאעדיילשי / בלפוטמךניהוהדימבה תואבהתופורת :

ןיריפסא ו םירישכת תצובקלםיכיישהםירחא םידיאורטסםניאשתקלדידגונ ) NSAIDs (,

סקוקיבקעמללוכ 2

יוסמםירישכת ןוגכםימי לוזאנוקוטק , לוזנוקירווואלוזנוקרטיא ) לופיטל םימוהיזב רוקממ

ירטפ י ת י(

ןימאריטסלוכ ) לורטסלוכתדרוהל (

ןיצימורטירלק ) םימוהיזבלופיטל (

םפזאיד ) הדרחבלופיטל , הל היספליפאבלופיטלואםירירשתייפר (

ןיאוטינפןוגכםיניאוטנדיה ) ל בלופיט היספליפא (

םויתיל ) ופיטל בל לשםימיוסמםיגוס ןואכיד (

טאסקרטותמ ) תיתנורגשםיקרפמתקלדבלופיטל , ןטרסותחפס (

דיסנבורפ ) ןודגשבלופיטל (

םיבכעמ ייביטקלס ם ןינוטורסלשתרזוחהגיפסל (SSRI) ןיטסקואולפןוגכ ) לופיטל

ןואכידוהדרחב (

האירואלינופלוס דיריפמילגןוגכ ) ךרדןתינהםדברכוסהתמרןוזיאל תרכוסילוחלהפה (

םדץחלרתיבלופיטלתופורת , םינתשמ ) ןוגכ דיימסורופ ורולכורדיהוא דיזאית ( , יבכעמ

) לירפלנאןוגכ ( אתיבימסחו ) פורפןוגכ ר לולונ (

ןולוזינדרפואןוזיטרוקורדיהןוגכםידיאורטסוקיטרוקםיליכמהםירישכת ) דגונלופיטל

תוקלד (

השירקידגונםירישכת ) יללדמ םד : ןוגכ : ןירפרוו , לורמוקיד , ןירפה לרגודיפולק . אפורה

בלופיטהתלחתהינפלרתוידומצבכעמםייקליושעךלש ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו ומויסבוא

ןיציפמפיר ) תפחשבלופיטל (

לוזטוליס ) השלחםדתמירזתובכעבםיילגרבםיבאכךוכישל (

ןירופסולקיצ / סומילורקט ) יאתלתשהרחאלםילתשתייחדבלופיטל םירב (

ןיסקוגיד ) תויבבלתויעבבלופיטל (

גטנס ' טרווןו ) ןואכידבלופיטל (

ביניטולרא ) ןטרסבלופיטלהצובקהתואמםירחאםירישכתוא (

נהםירישכתהןמדחאתאלטונהתאוהדימב " חוטבךניאםאואל / ה , םעךכלעחחושלשי

אפורה / חקורהואה / בלופיטהתליחתינפלת ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו .

ולתועפות ולתועפות ולתועפות ולתועפות יאו יאו יאו יאו ::::

5

שומישההפורתהלשהיוצרהתוליעפלףסונב ב ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו יאוולתועפותתעפוהלםורגללולע , ומכ

תרחאהפורתלכבשומישב , יאוולתועפותםיחתפמםלוכאלםלוא .

הפורתבשומישהתובקעבעיפוהלתולולעתואבהיאוולהתועפות .

תדחוימתוסחייתהתובייחמהתועפות :

בלופיטהתאקיספהלשי בלופיטהתאקיספהלשי בלופיטהתאקיספהלשי בלופיטהתאקיספהלשי ןיחבמךניהוהדימבאפורלדיימתונפלוובומיו ןיחבמךניהוהדימבאפורלדיימתונפלוובומיו ןיחבמךניהוהדימבאפורלדיימתונפלוובומיו ןיחבמךניהוהדימבאפורלדיימתונפלוובומיו //// תועפותמתחאבה תועפותמתחאבה תועפותמתחאבה תועפותמתחאבה

תואבהתורומחהיאוולה תואבהתורומחהיאוולה תואבהתורומחהיאוולה תואבהתורומחהיאוולה –––– קקדזתוןכתיי קקדזתוןכתיי קקדזתוןכתיי קקדזתוןכתיי //// ףוחדיאופרלופיטלי ףוחדיאופרלופיטלי ףוחדיאופרלופיטלי ףוחדיאופרלופיטלי ::::

םיפוצפצלשתימואתפהעפוה , םייתפשבתוחיפנ , ףוגבואןורגבןושלב , החירפ , ואןופליע

העילבבםיישק ) הרומחתושיגרתבוגת (

פלשבהוולמהרועבתוימומדא ףוליקואתיחו . םגםימומידותויחופלשועיפויוןכתיי

םייתפשב , םייניעב , הפב , ןימהירבאבוףאב

םייניעוארוע ) ןבלהקלחה ( בוהצןווגב , תויעבלעעיבצהלםילולעהתופייעוההכןתש

דבכב

יחומץבשואבלףקתה . לובלבםיללוכםינמיסה , ראווצלםיטשפתמההזחבםיבאכ ,

ורזלוםייפתכל תילאמשהע , דצבקרעיפוהלםייושעההשוחתרסוחואםירירשתשלוח

ףוגהלשדחא

ימדלושלשואתיגימצוהרוחשהאוצןתמ

ןוחטהפקכםיארנהםיקיקלחלשםעואתימדהאקה .

םיאבהםירקמבירשפאהםדקהבאפורבץעוויהלשי םיאבהםירקמבירשפאהםדקהבאפורבץעוויהלשי םיאבהםירקמבירשפאהםדקהבאפורבץעוויהלשי םיאבהםירקמבירשפאהםדקהבאפורבץעוויהלשי ::::

אדואמםירידנםירקמב ןוסיחהתכרעמבעגפלוםינבלהםדהיאתלעעיפשהללולעלוזרפמוזי .

תאוהדימב / קבדנה / יללכבצמוםוחתעפוהלשםינימסתםעםוהיזבת דואמ דואמ דואמ דואמ םוחתעפוהואדורי

ראווצבםיבאכןוגכתימוקמתקלדלשםינמיסםע , ןתשןתמבתויעבואהפבואןורגב , ךילע

רשפאהלככרהמאפורהםעץעייתהל םינבלהםדהיאתרפסמבהדירילולשלידכ

סיזוטיצולונרגא ( םדתקידבידילע .

לטונךניהשתופורתהלעעדימקפסלבושח .

תופסוניאוולתועפות תופסוניאוולתועפות תופסוניאוולתועפות תופסוניאוולתועפות ::::

תוצופניאוולתועפות תוצופניאוולתועפות תוצופניאוולתועפות תוצופניאוולתועפות )))) לעתועיפשמה לעתועיפשמה לעתועיפשמה לעתועיפשמה תוחפ תוחפ תוחפ תוחפ הלוחמ הלוחמ הלוחמ הלוחמ 1111 לללל ---- 10 10 10 10 םילפוטמ םילפוטמ םילפוטמ םילפוטמ ((((::::

שארבאכ

תופייע

אמצתשוחת

ןואכידתשוחת

המישנרצוק

רתיתעזה

ריג רועבהחירפודו

רורחס ) וגיטרו (

רועהלעםילוגסואםימודאםינמיס , רועהלעםימתכואתולבח

תואקהואהליחב

בלתוקיפד ) תויצטיפלפ (

תומדריהבםיישקואהנישבתוערפה

םיינזאבםילוצלצןוגכהעימשבתויעב

תרוחרחס , ףוחירתשוחתואםונמנתשוחת

םיידיבתוחיפנ , וסרקוםיילגרתופכ םייל ) תקצב (

תקלד , הפבםיביכואבאכ

תשטשוטמהייארןוגכהייארבתויעב , ןיעבבאכואתימחלתקלד

6

םייעמבואהביקהלעתועפשה : לושלש , ןטבבאכ , לוכיעתויעבותברצ

תוצופנןניאשיאוולתועפות תוצופנןניאשיאוולתועפות תוצופנןניאשיאוולתועפות תוצופנןניאשיאוולתועפות , , , , דואמתורידנואתורידנ דואמתורידנואתורידנ דואמתורידנואתורידנ דואמתורידנואתורידנ )))) לעתועיפשמה לעתועיפשמה לעתועיפשמה לעתועיפשמה תוחפ תוחפ תוחפ תוחפ הלוחמ הלוחמ הלוחמ הלוחמ 1111 לללל ---- 10 10 10 100000

םילפוטמ םילפוטמ םילפוטמ םילפוטמ ((((::::

םוח

ופליע ן

הפבשבוי

תונפקות

העימשןדבוא

המתסאףקתה

םיסוכרפואםיפקתה

ישדוחהרוזחמבתוערפה

לקשמבםייוניש

רעישתרישנ ) היספולא (

תוישושבגםעהחירפ ) תלרח (

םיקרפמיבאכ ) היגלרתרא (

םירבגלצאלדגומהזח ) היטסמוקניג (

החופנואתבאוכןושל

רירשבדערואתותיווע

שואןובאיתבתויעב םעטבםייוני

באכואםירירשתשלוח ) ירירשןורגיש (

ךראתהללולעםדהתשירקןמז

םישנבתוירופתויעב

םוח , םירחאתקלדינמיסואתוימומדא

רידסיתלבבלקפוד , דואמריהמואיטיא

תוכיסתריקדלהמודהגודגדתשוחת

זוכירבואןורכיזבםיישק

תושגרתרעסלשהשוחת , לובלב , צעואהדרח תונב

הבוטאלתיללכהשוחת , חוכרסוחוהשלוח

םילזונתריצאתובקעבףוגבםינושםירוזאבםיבאכותוחיפנ

הובגואךומנםדץחל . שוחתוןכתי / תרוחרחסואןופליעי

רועבתויחופלשואהחירפ , שמשהרואלרועהלשתושיגרוא

היאר , םימייקםניאשםירבדלשהעימשואהשוחת ) תויזה (

ייוניש דבועךלשדבכהדציכתוארמהםדתוקידבלשתואצותבם . ךלריבסיךלשאפורה

רתוי

םייעמהלעעיפשהללוכיהתוירירהתומקרהלשיתיירטפםוהיז (thrush)

תוילכבתורחאתויעבואימדןתש . בגיבאכונכתי

הגרדהבורימחירשאהמישניישק . ואתואירתקלדלשםינמיסתויהלםילולעולא

תה תואירבתוחיפנלשתוחתפ

םיחלמלשךומנזוכיר ) ןרתנ ( השלוחלםורגללולערשאםדב , םיצוויכותואקה

םוחןוגכחומהםורקתקלדלשםינימסת , תואקהואתוליחב , השקונראווצ , שארבאכ

לובלבוקזחרואלתושיגר

בגלםיטשפתמהםיקזחןטביבאכביוטיבתולבקמהבלבלבתויעב

יחעבצבהאוצ דבכבתורומחתויעבלעםיעיבצמרוו ) סיטיטפה – תינורכדבכתקלד .(

חומבתקלדותידבכהקיפסיאלליבוהלתולולעדבכבתורומחתויעב

סגהיעמהלשתקלד ) סיטילוק ( וא ואןהורקתלחמןוגכיעמבתיתקלדהלחמלשהרמחה

לשהרמחה תלוחלחהוסגהיעמהלשתובייכתהותקלד (ulcerativecolitis) תלבקמה

ןטבבאכביוטיב , לושלש , לקשמבהדיריותואקה

םימודאהםדהיאתרפסמבהדיריןוגכםדבתוערפה ) הימנא ( , תויסטואםינבלםדיאת .

יוטיבלבקלתולולעולאתוערפה השלוחתעפוהב , תולבח , םוח , תושקתורומרמצ , באכ

םימוהיזברתויהרידתתוקבדיהואןורג

7

גמלשהכומנהמר םדבםויזנ . ךכלםינמיסבשוחתאלוןכתי , הכומנםויזנגמהתמרםאאלא

דואמ . עיפוהלםילולעהזהרקמב : לובלב , םירירשתויוצווכתהואהשלוח , בלתומיעפ

םיסוכריפואתורידסאל .

םדהילכלקזנואףוגבםדהתמירזבתוערפה , תופייעתרוצבעיפוהלםילולעה , רצוק

המישנ , ןופליעתשוחת , יללכבאכואהזחבםיבאכ

ןוגכםירישכת ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו םירושקתויהלםילולע ב הילע הנטק ב ןוכיס תוקלל בלףקתהב ) םטוא

בלהרירש ( יחומץבשוא .

דרטומתויהלןיא דרטומתויהלןיא דרטומתויהלןיא דרטומתויהלןיא //// נההמישרהמת נההמישרהמת נההמישרהמת נההמישרהמת """" תוירשפאיאוולתועפותלשל תוירשפאיאוולתועפותלשל תוירשפאיאוולתועפותלשל תוירשפאיאוולתועפותלשל .... ןהבשוחתאלוןכתיי .

ובהרקמלכב ןיחבמךניה / אלשתופסוניאוולתועפותבה הזןולעבורכזוה , יונישלחםאוא

דימאפורהםעץעייתהלךיילעתיללכהךתשגרהב .

ןונימ ןונימ ןונימ ןונימ ::::

םויבםימעפתחאהילבטלוטילשי .

תצלמומההנמהלערובעלןיא .

ליגלתחתמםידלילתדעוימהניאוזהפורת 18 .

לוטילשיהפורתהתאתחקלתחכשוהדימב ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו תרכזנשכדיימ , העיגהםאךא תאתחקלןמז

החכשנשהנמהלעגלדלשיהאבההנמה . תאםילשהלתנמלעתינמזובהלופכהנמלוטילןיא

החכשנשהנמה .

שומישהןפוא שומישהןפוא שומישהןפוא שומישהןפוא ::::

לוטילשי ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו אפורהתוארוהיפלקוידבדימת / ה . אפורהםעקודבלךילע / ךניאוהדימבה

חוטב .

םימתייתשםעהתומלשבהפורתהתאעולבלשי . סועללןיא , ןיא קלחל , ןיא ואסימהל

הילבטהתאקסרל . לעפירישכתהשתנמלעהתומלשבהפורתהתאעולבלבושח

הפוצמכ

ילבטהתאתחקלשי ה לכואהינפלהעשיצחתוחפל .

ךשוממןמזהפורתבשמתשמךניהוהדימבךבלופיטהתארטנלהצריאפורה ) םאדחוימב

הנשמהלעמלךשמלהפורתהתאלטונךניה (

יא לוטילן ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו ןוזמםע . תעפשהתאתיחפהלהלולעןוזמםעהליטנ ובומיו ובומיו ובומיו ובומיו

הלערהענמ הלערהענמ הלערהענמ הלערהענמ !!!!

וםידלילשםדיגשיהלץוחמרוגסםוקמברומשלשיתרחאהפורתלכווזהפורת / לעותוקוניתוא

הלערהענמתךכידי .

הפורתהןמדליעלבתועטבםאוארתיתנמתלטנםא , דימהנפ תיבלשןוימרדחל אבהוםילוח / י

ךתיאהפורתהתזירא . םיללוכרתיןונימינימסת תורוחרחס , םונמנ , והנוילעןטביבאכ / יאוא

תוחונ , תברצ , הליחב , לובלב , תואקה , םייעמהואהביקהמםמד , הרכהןדבוא , םינפהלשתוחיפנ ,

ףוגהלשתוינוצראלתועונתותויגרלאתובוגת .

האקהלםורגלןיא ופמהארוהאלל אפורמתשר !

8

ךתלחמבלופיטלהמשרנוזהפורת , רחאהלוחל / קיזהלהלולעאיהת . ךיבורקלוזהפורתתתלןיא ךיבורקלוזהפורתתתלןיא ךיבורקלוזהפורתתתלןיא ךיבורקלוזהפורתתתלןיא ,,,,

ךירכמואךינכש ךירכמואךינכש ךירכמואךינכש ךירכמואךינכש ....

ךשוחבתופורתלוטילןיא ! הנמהותיוותהתאקודב םעפלכב הפורתלטונךניהש . בכרה / י

קוקזךניהםאםייפקשמ / םהלה .

הנסחא הנסחא הנסחא הנסחא ::::

תאןסחאלשי ברישכתה רירקםוקמ תחתמ ל .25°C

תירוקמהותזיראברישכתהתאןסחאלשי ינפמרומשלתנמלעבטיהרוגסןוקובקבהלערומשלו

תוחללשהרידח .

םג יפל יאנת הזיראה / הנסחאה םיצלמומה , תופורת תורמשנ הפוקתל דבלבתלבגומ . אנ םישל בל

ךיראתל הגופתה לש רישכתה ! לכב הרקמ לש קפס , ץעוויהלךילע חקורב ש קפיס ךל תא

הפורתה . הזיראהתואבתונושתופורתןסחאלןיא .

הזיראהיבגלעעבטומההגופתהךיראתלרבעמשמתשהלןיא .

םושיררפסמ םושיררפסמ םושיררפסמ םושיררפסמ ::::

147023337500

147023337501

147023337502

ןרצי ןרצי ןרצי ןרצי ::::

נזהרטסא י הק AB , גלטרדוס ' ה , ש ב היד וא

נזהרטסא י הק AB , האמוא , ש ב היד וא

ינהקינזהרטסא - קראו תירבהתוצרא

םושירהלעב םושירהלעב םושירהלעב םושירהלעב ןאוביהו ןאוביהו ןאוביהו ןאוביהו ::::

הקינזהרטסא ) לארשי ( עב " מ , ת . ד . 4070 הננער , 43656

TheformatofthisleafletwasdeterminedbytheMinistryofHealthanditscontentwas

checkedandapprovedin June2012.

1. NAMEOFTHEMEDICINALPRODUCT

VIMOVOdelayedreleasetablets500mg/20mg

2. QUALITATIVEANDQUANTITATIVECOMPOSITION

VIMOVO500mg/20mg:Eachtabletcontains500mgnaproxenand20mgesomeprazole(as

magnesiumtrihydrate).

VIMOVOcontainsverylow,non-preservinglevelsof0.02mgmethylparahydroxybenzoate

and0.01mgpropylparahydroxybenzoate

Forexcipientssee6.1.

3. PHARMACEUTICALFORM

Film-coatedtablet

500mg/20mg:Oval,biconvex,yellowtabletmarked‘500/20’inblackink,containing

enteric-coated(gastro-resistant)naproxenandfilm-coatedesomeprazole.

4. CLINICALPARTICULARS

CARDIOVASCULARRISK CARDIOVASCULARRISK CARDIOVASCULARRISK CARDIOVASCULARRISK

Non-SteroidalAnti-inflammatoryDrugs(NSAIDs),acomponentofVIMOVO,maycause

anincreasedriskofseriouscardiovascularthromboticevents,myocardialinfarction,and

stroke,whichcanbefatal.Thisriskmayincreasewithdurationofuse.

Patientswith

cardiovasculardiseaseorriskfactorsforcardiovasculardiseasemaybeatgreaterrisk[see

WarningsandPrecautions].

VIMOVOiscontraindicatedforthetreatmentofperi-operativepaininthesettingof

coronaryarterybypassgraft(CABG)surgery[seeContraindications,andWarningsand

Precautions].

GastrointestinalRisk

NSAIDs,includingnaproxen,acomponentofVIMOVO,causeanincreasedriskofserious

gastrointestinaladverseeventsincludingbleeding,ulceration,andperforationofthestomach

orintestines,whichcanbefatal.Theseeventscanoccuratanytimeduringuseandwithout

warningsymptoms.Elderlypatientsareatgreaterriskforseriousgastrointestinalevents[see

WarningsandPrecautions].

4.1 Therapeuticindications

VIMOVOisacombinationproductthatcontainsnaproxenandesomeprazole.Itisindicated

forthereliefofsignsandsymptomsofosteoarthritis,rheumatoidarthritisandankylosing

spondylitisandtodecreasetheriskofdevelopinggastriculcersinpatientsatriskof

developingNSAID-associatedgastriculcers.VIMOVOisnotrecommendedforinitial

treatmentofacutepainbecausetheabsorptionofnaproxenisdelayedcomparedtoabsorption

fromothernaproxen-containingproducts.Controlledstudiesdonotextendbeyond6months.

4.2Posologyandmethodofadministration

Posologyinadults

Thedoseis1tablet(500mg/20mg)twicedaily.

Methodofadministration

VIMOVOtabletsmustbeswallowedwholewithwater,andnotsplit,chewed,dissolvedor

crushed.

ItisrecommendedthatVIMOVOtabletsaretakenatleast30minutespriortofoodintake

(seesection5.2).

CarefullyconsiderthepotentialbenefitsandrisksofVIMOVOandothertreatmentoptions

beforedecidingtouseVIMOVO .Undesirableeffectsofnaproxenmaybeminimisedbyusing

thelowesteffectivedosefortheshortestdurationpossible(seesection4.4).VIMOVOdoes

notallowforadministrationofalowerdailydoseofesomeprazole.Ifadoseofesomeprazole

lowerthanatotaldailydoseof40mgismoreappropriate,adifferenttreatmentshouldbe

considered.InpatientsnottreatedwithaNSAIDpreviously,alowerdailydoseofnaproxen

orofanotherNSAIDshouldbeconsidered.Whentotaldailydoseof1000mgofnaproxenis

notconsideredappropriate,alternativetherapeuticregimensshouldbeutilized.

Treatmentshouldbecontinuedtoachieveindividualtreatmentgoals,reviewedatregular

intervalsanddiscontinuedifnobenefitseen.

Duetothedelayedreleaseofnaproxenfromtheenteric-coatedformulation,VIMOVOisnot

intendedforthetreatmentofacutepainconditions(suchasdentalpainorgout).However,

flaresofosteoarthritis,rheumatoidarthritisandankylosingspondylitismaybetreatedwith

VIMOVO.

Specialpopulations

Patientswithrenalimpairment

InpatientswithmildtomoderaterenalimpairmentVIMOVOshouldbeusedcautiouslyand

renalfunctionshouldbemonitoredclosely.Areductioninthetotaldailynaproxendose

shouldbeconsidered(seesections4.4and4.5).Whentotaldailydoseof1000mgof

naproxenisconsiderednotappropriate,alternativetherapeuticregimensshouldbeutilized.

Naproxen-containingproductsarenotrecommendedforuseinpatientswithmoderateto

severeorsevererenalimpairment(creatinineclearance<30mL/min).

VIMOVOiscontraindicatedinpatientswith severerenalimpairment(creatinineclearance

<30ml/minute)becauseaccumulationofnaproxenmetaboliteshasbeenseeninpatientswith

severerenalfailureandinthoseondialysis(seesection4.4).

Patientswithhepaticimpairment

InpatientswithmildtomoderatehepaticimpairmentVIMOVOshouldbeusedcautiouslyand

hepaticfunctionshouldbemonitoredclosely.Areductioninthetotaldailynaproxendose

shouldbeconsidered(seesection5.2).Whentotaldailydoseof1000mgofnaproxenis

considerednotappropriate,alternativetherapeuticregimensshouldbeutilized.

VIMOVOiscontraindicatedinpatientswithseverehepaticimpairment(seesection4.3and

5.2).

Elderly(>65years)

Studiesindicatethatalthoughtotalplasmaconcentrationofnaproxenisunchanged,theunbound

plasmafractionofnaproxenisincreasedintheelderly.Usecautionwhenhighdosesarerequiredand

someadjustmentofdosagemayberequiredinelderlypatients.Aswithotherdrugsusedintheelderly

usethelowesteffectivedose.

Theelderlyareatanincreasedriskoftheseriousconsequencesofadversereactions(seesection4.4

and5.2). Whentotaldailydoseof1000mgofnaproxenisconsiderednotappropriate(e.g.inelderly

withimpairedrenalfunctionorlowbodyweight),alternativetherapeuticregimensshouldbeutilized.

Children(≤18years)

VIMOVOisnotrecommendedforuseinchildren,duetolackofdataonsafetyandefficacy.

4.3 Contraindications

Knownhypersensitivitytonaproxen,esomeprazole,substitutedbenzimidazoles,ortoany

oftheexcipients

Historyofasthma,urticariaorallergic-typereactionsinducedbyadministrationofaspirin

orotherNSAIDs.(seesection4.4) Severe,rarelyfatal,anaphylactic-likereactionsto

NSAIDshavebeenreportedinsuchpatients.Hypersensitivityreactions,eg,angioedema

andanaphylacticreaction/shock,havebeenreportedwithesomeprazoleuse.

Thirdtrimesterofpregnancy(seesection4.6)

Severehepaticimpairment(e.g.Childs-PughC)

VIMOVOiscontraindicatedforthetreatmentofperi-operativepaininthesettingof

coronaryarterybypassgraft(CABG)surgery[seeWarningsandPrecautions(5.1)].

Severeheartfailure

Severerenalimpairment

Activepepticulceration

Gastrointestinalbleeding,cerebrovascularbleedingorotherbleedingdisorders

VIMOVOmustnotbeusedconcomitantlywithatazanavirandnelfinavir

4.4 Specialwarningsandprecautionsforuse

General

Whentotaldailydoseof1000mgofnaproxenisconsiderednotappropriate,alternative

therapeuticregimensshouldbeutilized.

Undesirableeffectsmaybeminimisedbyusingthelowesteffectivedosefortheshortest

durationnecessarytocontrolsymptoms

Elderly

Naproxen:TheelderlyhaveanincreasedfrequencyofadversereactionstoNSAIDs

especiallygastrointestinalbleeding,ulcerationandperforation,whichmaybefatal(see

sections4.2and5.2).

Gastrointestinaleffects

Naproxen:Gastrointestinalinflammation,bleeding,ulcerationorperforationofthestomach,

smallintestine,orlargeintestine,whichcanbefatal,hasbeenreportedwithallNSAIDsat

anytimeduringtreatment,withorwithoutwarningsymptomsoraprevioushistoryofserious

gastrointestinalevents.VIMOVOhasbeenformulatedwithesomeprazoletodecreasethe

incidenceofgastrointestinalsideeffects,includingulceration,fromnaproxen.While

VIMOVOhasbeenshowntosignificantlydecreasetheoccurrenceofgastriculcerscompared

tonaproxenalone,ulcerationandassociatedcomplicationscanstilloccur(seesection5.1).

OnlyoneinfivepatientswhodevelopaseriousupperGIadverseeventonNSAIDtherapyis

symptomatic.UpperGIulcers,grossbleeding,orperforationcausedbyNSAIDsoccurin

approximately1%ofpatientstreatedfor3–6months,andinabout2–4%ofpatientstreated

foroneyear.Thesetrendscontinuewithlongerdurationofuse,increasingthelikelihoodof

developingaseriousGIeventatsometimeduringthecourseoftherapy.However,even

short-termtherapyisnotwithoutrisk.Theutilityofperiodiclaboratorymonitoringhasnot

beendemonstrated,norhasitbeenadequatelyassessed.

Theriskofgastrointestinalbleeding,ulcerationorperforationwithNSAIDsishigherwith

increasingdoses,inpatientswithahistoryofulcer,particularlyifcomplicatedwith

haemorrhageorperforation, andintheelderly.Thesepatientsshouldbegintreatmentonthe

lowestdoseavailable.

Patientswithahistoryofgastrointestinaltoxicity,particularlywhenelderly,shouldreportany

unusualabdominalsymptoms(especiallygastrointestinalbleeding)particularlyintheinitial

stagesoftreatment.

CautionshouldbeadvisedinpatientsreceivingNSAIDswithconcomitantmedicationswhich

couldincreasetheriskofulcerationorbleeding,suchasoralcorticosteroids,anticoagulants

suchaswarfarin,selectiveserotonin-reuptakeinhibitorsoranti-plateletagentssuchasaspirin

(forinformationonuseofVIMOVOwithlow-doseaspirin,seesection4.5).

OtherfactorsthatincreasetheriskforGIbleedinginpatientstreatedwithNSAIDsinclude

longerdurationofNSAIDtherapy,smoking,useofalcohol,olderage,andpoorgeneral

healthstatus.MostspontaneousreportsoffatalGIeventsareinelderlyordebilitatedpatients,

andthereforespecialcareshouldbetakenintreatingthispopulation.

TominimizethepotentialriskforanadverseGIeventinpatientstreatedwithanNSAIDor

NSAID-containingproduct,thelowesteffectivedoseshouldbeusedfortheshortestpossible

duration.PatientsandphysiciansshouldremainalertforsignsandsymptomsofGIulceration

andbleedingduringNSAIDtherapyandpromptlyinitiate

additionalevaluationandtreatment

ifaseriousGIadverseeventissuspected.ThisshouldincludediscontinuationoftheNSAID

untilaseriousGIadverseeventisruledout.Forhighriskpatients,alternatetherapiesthatdo

notinvolveNSAIDsshouldbeconsidered.

NSAIDsshouldbegivenwithcaretopatientswithahistoryofgastrointestinaldisease

(ulcerativecolitis,Crohn’sdisease)astheseconditionsmaybeexacerbated(seesection4.8).

GastrointestinalsymptomaticresponsetotherapywithVIMOVOdoesnotprecludethe

presenceofgastricmalignancy.

Forhighriskpatients,alternatetherapiesthatdonotinvolveNSAIDsshouldbeconsidered.

Esomeprazole:Inthepresenceofanyalarmsymptom(e.g.significantunintentionalweight

loss,recurrentvomiting,dysphagia,haematemesisormelaena)andwhengastriculceris

suspectedorpresent,malignancyshouldbeexcluded,astreatmentwithesomeprazole

magnesiummayalleviatesymptomsanddelaydiagnosis.Gastrointestinalsymptomatic

responsetotherapywithVIMOVOdoesnotprecludethepresenceofgastricmalignancy.

Atrophicgastritishasbeennotedoccasionallyingastriccorpusbiopsiesfrompatientstreated

long-termwithomeprazole,ofwhichesomeprazoleisanenantiomerandacomponentof

VIMOVO.

Cardiovascularandcerebrovasculareffects

Naproxen:AswithallNSAIDs,appropriatemonitoringandadvicearerequiredforpatients

withahistoryofhypertensionand/ormildtomoderatecongestiveheartfailureasfluid

retentionandoedemahavebeenreportedinassociationwithNSAIDtherapy.

ClinicaltrialandepidemiologicaldatasuggestthatuseofcoxibsandsomeNSAIDs

(particularlyathighdosesandinlong-termtreatment)maybeassociatedwithasmall

increasedriskofarterialthromboticevents(e.g.myocardialinfarctionorstroke).Although

datasuggestthattheuseofnaproxen(1000mgdaily)maybeassociatedwithalowerrisk,

someriskcannotbeexcluded.

Patientswithuncontrolledhypertension,congestiveheartfailure,establishedischaemicheart

disease,peripheralarterialdisease,and/orcerebrovasculardiseaseshouldonlybetreatedwith

naproxenaftercarefulconsideration.Similarconsiderationshouldbemadebeforeinitiating

longer-termtreatmentofpatientswithriskfactorsforcardiovascularevents(e.g.

hypertension,hyperlipidaemia,diabetesmellitus,smoking).

TominimizethepotentialriskforanadverseCVeventinpatientstreatedwithanNSAID,the

lowesteffectivedoseshouldbeusedfortheshortestdurationpossible.Physiciansand

patientsshouldremainalertforthedevelopmentofsuchevents,evenintheabsenceof

previousCVsymptoms.Patientsshouldbeinformedaboutthesignsand/orsymptomsof

seriousCVeventsandthestepstotakeiftheyoccur.

Thereisnoconsistentevidencethatconcurrentuseofaspirinmitigatestheincreasedriskof

seriousCVthromboticeventsassociatedwithNSAIDuse.

Twolarge,controlled,clinicaltrialsofaCOX-2selectiveNSAIDforthetreatmentofpainin

thefirst10–14daysfollowingCABGsurgeryfoundanincreasedincidenceofmyocardial

infarctionandstroke[seeContraindications].

NSAIDs,includingnaproxen,acomponentofVIMOVO,canleadtoonsetofnew

hypertensionorworseningofpre-existinghypertension,eitherofwhichmaycontributetothe

increasedincidenceofCVevents.Patientstakingthiazidesorloopdiureticsmayhave

impairedresponsetothesetherapieswhentakingNSAIDs.NSAIDsshouldbeusedwith

cautioninpatientswithhypertension.Bloodpressure(BP)shouldbemonitoredcloselyduring

theinitiationofNSAIDtreatmentandthroughoutthecourseoftherapy

Fluidretention,edema,andperipheraledemahavebeenobservedinsomepatientstaking

NSAIDsandshouldbeusedwithcautioninpatientswithfluidretentionorheartfailure.

Renaleffects

Naproxen:Long-termadministrationofNSAIDshasresultedinrenalpapillarynecrosisand

otherrenalinjury.Renaltoxicityhasalsobeenseeninpatientsinwhomrenalprostaglandins

haveacompensatoryroleinthemaintenanceofrenalperfusion.Inthesepatients,

administrationofaNSAIDmaycauseadose-dependentreductioninprostaglandinformation

and,secondarily,inrenalbloodflow,whichmayprecipitateovertrenaldecompensation.

Patientsatgreatestriskofthisreactionarethosewithimpairedrenalfunction,hypovolemia,

heartfailure,liverdysfunction,saltdepletion,thosetakingdiureticsandACEinhibitors,and

theelderly.DiscontinuationofNSAIDtherapyisusuallyfollowedbyrecoverytothe

pretreatmentstate.(Seealsobelow,andsection4.2and4.5)

NoinformationisavailablefromcontrolledclinicalstudiesregardingtheuseofVIMOVOin

patientswithadvancedrenaldisease.Therefore,treatmentwithVIMOVOisnot

recommendedinthesepatientswithadvancedrenaldisease.IfVIMOVOtherapymustbe

initiated,closemonitoringofthepatient’srenalfunctionisadvisable

Useinpatientswithimpairedrenalfunction

Asnaproxeniseliminatedtoalargeextent(95%)byurinaryexcretionviaglomerular

filtration,itshouldbeusedwithgreatcautioninpatientswithimpairedrenalfunctionandthe

monitoringofserumcreatinineand/orcreatinineclearanceisadvisedinthesepatients.

VIMOVOisnotrecommendedinpatientshavingabaselinecreatinineclearanceoflessthan

30ml/minute.

Haemodialysisdoesnotdecreasetheplasmaconcentrationofnaproxenbecauseofthehigh

degreeofproteinbinding.

Certainpatients,specificallythosewhoserenalbloodflowiscompromised,becauseof

extracellularvolumedepletion,cirrhosisoftheliver,sodiumrestriction,congestiveheart

failure,andpre-existingrenaldisease,shouldhaverenalfunctionassessedbeforeandduring

VIMOVOtherapy.Someelderlypatientsinwhomimpairedrenalfunctionmaybeexpected,

aswellaspatientsusingdiuretics,mayalsofallwithinthiscategory.Areductionindaily

dosageshouldbeconsideredtoavoidthepossibilityofexcessiveaccumulationofnaproxen

metabolitesinthesepatients.

Haematological

Naproxen:Patientswhohavecoagulationdisordersorarereceivingdrugtherapythat

interfereswithhaemostasisshouldbecarefullyobservedifnaproxen-containingproductsare

administered.

Patientsathighriskofbleedingandthoseonfullanti-coagulationtherapy(e.g.dicoumarol

derivates)maybeatincreasedriskofbleedingifgivennaproxen-containingproducts

concurrently(seesection4.5).

Naproxendecreasesplateletaggregationandprolongsbleedingtime.Thiseffectshouldbe

keptinmindwhenbleedingtimesaredetermined.

Whenactiveandclinicallysignificantbleedingfromanysourceoccursinpatientsreceiving

VIMOVO,thetreatmentshouldbewithdrawn.

AnemiaissometimesseeninpatientsreceivingNSAIDs.Thismaybeduetofluidretention,

occultorgrossGIbloodloss,oranincompletelydescribedeffectuponerythropoiesis.

Patientsonlong-termtreatmentwithNSAIDsshouldhavetheirhemoglobinorhematocrit

checkediftheyexhibitanysignsorsymptomsofanemia.

Dermatologicaleffects

Naproxen:Seriousskinreactions,someofthemfatal,includingexfoliativedermatitis,

Stevens-Johnsonsyndrome,andtoxicepidermalnecrolysis,havebeenreportedveryrarelyin

associationwiththeuseofNSAIDs(see4.8). Theseseriouseventsmayoccurwithout

warning .Patientsappeartobeathighestriskofthesereactionsearlyinthecourseoftherapy,

theonsetofthereactionoccurringwithinthefirstmonthoftreatmentinthemajorityofcases.

Patientsshouldbeinformedaboutthesignsandsymptomsofseriousskinmanifestationsand

useof VIMOVOshouldbediscontinuedatthefirstappearanceofskinrash,mucosallesions,

oranyothersignofhypersensitivity.

Eyeeffects

Itisrecommendedthatophthalmicexaminationsbecarriedoutifanychangeordisturbancein

visionoccurs.

Anaphylactic(anaphylactoid)reactions

Naproxen:Hypersensitivityreactionsmayoccurinsusceptibleindividuals.Anaphylactic

(anaphylactoid)reactionsmayoccurbothinpatientswithandwithoutahistoryof

hypersensitivityorexposuretoaspirin,otherNSAIDsornaproxen-containingproducts.They

mayalsooccurinindividualswithahistoryofangio-oedema,bronchospasticreactivity(e.g.

asthma),rhinitisandnasalpolyps.

NSAIDsshouldnotbegiventopatientswiththeaspirintriad.Thissymptomcomplex

typicallyoccursinasthmaticpatientswhoexperiencerhinitiswithorwithoutnasalpolyps,or

whoexhibitsevere,potentiallyfatalbronchospasmaftertakingaspirinorotherNSAIDs[see

Contraindications].Emergencyhelpshouldbesoughtincaseswhereananaphylactoid

reactionoccurs.Anaphylactoidreactions,likeanaphylaxis,mayhaveafataloutcome.

Hypersensitivityreactions,eg,angioedemaandanaphylacticreaction/shock,havebeen

reportedwithesomeprazoleuse.

Pre-existingasthma

Naproxen:Theuseofaspirininpatientswithaspirin-sensitiveasthmahasbeenassociated

withseverebronchospasm,whichcanbefatal.Sincecrossreactivity,including

bronchospasm,betweenaspirinandotherNSAIDshasbeenreportedinsuchaspirin-sensitive

patients,VIMOVOshouldnotbeadministeredtopatientswiththisformofaspirinsensitivity

(seesection4.3)andshouldbeusedwithcautioninpatientswithpre-existingasthma.

Inflammation

Naproxen:Theanti-pyreticandanti-inflammatoryactivitiesofnaproxenmayreducefever

andothersignsofinflammation,therebydiminishingtheirutilityasdiagnosticsigns.

Femalefertility

TheuseofVIMOVO,aswithanydrugknowntoinhibitcyclooxygenase/prostaglandin

synthesis,mayimpairfemalefertilityandisnotrecommendedinwomenattemptingto

conceive.Inwomenwhohavedifficultiesconceivingorwhoareundergoinginvestigationof

infertility,withdrawalofVIMOVOshouldbeconsidered

Combinationwithothermedicinalproducts

Naproxen:Thecombinationofnaproxenandnon-aspirinNSAIDsincluding

cyclooxygenase-2selectiveinhibitorsisnotrecommended,becauseofthecumulativerisksof

inducingseriousNSAID-relatedadverseevents.

Esomeprazole:Concomitantadministrationwithesomeprazoleanddrugssuchasatazanavir

andnelfinavirisnotrecommended(seesection4.5).

Resultsfromstudiesinhealthysubjectshaveshownapharmacokinetic/pharmacodynamic

interactionbetweenclopidogrel(300mgloadingdose/75mgdailymaintenancedose)and

esomeprazole(40mgp.o.daily)resultingindecreasedexposuretotheactivemetaboliteof

clopidogrelbyanaverageof40%,andresultingindecreasedmaximuminhibitionof(ADP

induced)plateletaggregationbyanaverageof14%.Basedonthesedata,concomitantuseof

esomeprazoleandclopidogrelshouldbeavoided(seealsosection4.5). 1

General

Patientsonlong-termtreatment(particularlythosetreatedformorethanayear)shouldbe

keptunderregularsurveillance.

HepaticEffects

Borderlineelevationsofoneormorelivertestsmayoccurinupto15%ofpatientstaking

NSAIDsincludingnaproxen,acomponentofVIMOVO.Hepaticabnormalitiesmaybethe

resultofhypersensitivityratherthandirecttoxicity.Theselaboratoryabnormalitiesmay

progress,mayremainessentiallyunchanged,ormaybetransientwithcontinuedtherapy.The

SGPT(ALT)testisprobablythemostsensitiveindicatorofliverdysfunction.Notable

elevationsofALTorAST(approximatelythreeormoretimestheupperlimitofnormal)have

beenreportedinapproximately1%ofpatientsinclinicaltrialswithNSAIDs.Inaddition,rare

casesofseverehepaticreactions,includingjaundiceandfatalfulminanthepatitis,liver

necrosisandhepaticfailure,someofthemwithfataloutcomes,havebeenreported.

Apatientwithsymptomsand/orsignssuggestingliverdysfunction,orinwhomanabnormal

livertesthasoccurred,shouldbeevaluatedforevidenceofthedevelopmentofmoresevere

hepaticreactionwhileontherapywithVIMOVO.

Ifclinicalsignsandsymptomsconsistentwithliverdiseasedevelop,orifsystemic

manifestationsoccur(eg,eosinophilia,rash,etc.),VIMOVOshouldbediscontinued.

Chronicalcoholicliverdiseaseandprobablyotherdiseaseswithdecreasedorabnormal

plasmaproteins(albumin)reducethetotalplasmaconcentrationofnaproxen,buttheplasma

concentrationofunboundnaproxenisincreased.Cautionisadvisedwhenhighdosesare

requiredandsomeadjustmentofdosagemayberequiredinthesepatients.Itisprudenttouse

thelowesteffectivedosefortheshortestpossibledurationofadequatetreatment.

VIMOVOisnotrecommendedinpatientswithseverehepaticimpairmentbecause

esomeprazoledosesshouldnotexceed20mgdailyinthesepatients

Pregnancy

PregnancyCategoryC

Inlatepregnancy,aswithotherNSAIDs,naproxen,acomponentofVIMOVO,shouldbe

avoidedbecauseitmaycauseprematureclosureoftheductusarteriosus

CorticosteroidTreatment

VIMOVOcannotbeexpectedtosubstituteforcorticosteroidsortotreatcorticosteroid

insufficiency.Abruptdiscontinuationofcorticosteroidsmayleadtodiseaseexacerbation.

Patientsonprolongedcorticosteroidtherapyshouldhavetheirtherapytaperedslowlyifa

decisionismadetodiscontinuecorticosteroidsandthepatientshouldbeobservedcloselyfor

anyevidenceofadverseeffects,includingadrenalinsufficiencyandexacerbationof

symptomsofarthritis.

BoneFracture

Severalstudiesandliteraturereportsindicatethatprotonpumpinhibitor(PPI)therapyis

associatedwithanincreasedriskforosteoporosis-relatedfracturesofthehip,wrist,orspine.

Thosepatientswiththehighestriskreceivedhigh-doseorlong-termPPItherapy(ayearor

longer).PatientsshouldusethelowesteffectivedoseandshortestdurationofPPItherapy

appropriatetotheconditionbeingtreated.Patientsatriskforosteoporosis-relatedfractures

shouldbemanagedaccordingtotheestablishedtreatmentguidelines. VIMOVO(a

combinationPPI/NSAID)isapprovedforusetwiceadayanddoesnotallowfor

administrationofalowerdailydoseofthePPI.AdequatevitaminDandcalciumintakeis

recommended.

LaboratoryTests

BecauseseriousGItractulcerationsandbleedingcanoccurwithoutwarningsymptoms,

physiciansshouldmonitorforsignsorsymptomsofGIbleeding.Patientsonlong-term

treatmentwithNSAIDsshouldhavetheirCBCandachemistryprofilecheckedperiodically.

Ifclinicalsignsandsymptomsconsistentwithliverorrenaldiseasedevelop,systemic

manifestationsoccur(eg,eosinophilia,rash,etc.)orifabnormallivertestspersistorworsen,

VIMOVOshouldbediscontinued.

Patientswithinitialhemoglobinvaluesof10gorlesswhoaretoreceivelong-termtherapy

shouldhavehemoglobinvaluesdeterminedperiodically.

SerumchromograninA(CgA)levelsincreasesecondarytodrug-induceddecreasesingastric

acidity.TheincreasedCgAlevelmaycausefalsepositiveresultsindiagnosticinvestigations

forneuroendocrinetumors.Providersshouldtemporarilystopesomeprazoletreatmentbefore

assessingCgAlevelsandconsiderrepeatingthetestifinitialCgAlevelsarehigh.Ifserial

testsareperformed(e.g.formonitoring),thesamecommerciallaboratoryshouldbeusedfor

testing,asreferencerangesbetweentestsmayvary.

Hypomagnesemia

Hypomagnesemia,symptomaticandasymptomatic,hasbeenreportedrarelyinpatients

treatedwithPPIsforatleastthreemonths,inmostcasesafterayearoftherapy.Serious

adverseeventsincludetetany,arrhythmias,andseizures.Inmostpatients,treatmentof

hypomagnesemiarequiredmagnesiumreplacementanddiscontinuationofthePPI.

ForpatientsexpectedtobeonprolongedtreatmentorwhotakePPIswithmedicationssuch

asdigoxinordrugsthatmaycausehypomagnesemia(e.g.,diuretics),healthcareprofessionals

mayconsidermonitoringmagnesiumlevelspriortoinitiationofPPItreatmentand

periodically.

4.5 Interactionwithothermedicinalproductsandotherformsof

interaction

Concomitantusenotrecommended

Antiretroviralagents

Omeprazole,theracemateofesomeprazole,hasbeenreportedtointeractwithsome

antiretroviraldrugs.Theclinicalimportanceandthemechanismsbehindtheseinteractionsare

notalwaysknown.IncreasedgastricpHduringomeprazoletreatmentmaychangethe

absorptionoftheantiretroviraldrug.Otherpossibleinteractionmechanismsarevia

CYP2C19.Forsomeantiretroviraldrugs,suchasatazanavirandnelfinavir,decreasedserum

levelshavebeenreportedwhengiventogetherwithomeprazole.Concomitantadministration

withomeprazoleanddrugssuchasatazanavirandnelfinaviristhereforenotrecommended.

Forotherantiretroviraldrugs,suchassaquinavir,increasedserumlevelshavebeenreported.

Therearealsosomeantiretroviraldrugsofwhichunchangedserumlevelshavebeenreported

whengivenwithomeprazole.Duetothesimilarpharmacodynamicandpharmacokinetic

propertiesofomeprazoleandesomeprazole,concomitantadministrationwithesomeprazole

andantiretroviraldrugssuchasatazanavirandnelfinavirisnotrecommended(seesection

4.4).

Clopidogrel 1

Resultsfromstudiesinhealthysubjectshaveshownapharmacokinetic/pharmacodynamic

interactionbetweenclopidogrel(300mgloadingdose/75mgdailymaintenancedose)and

esomeprazole(40mgp.o.daily)resultingindecreasedexposuretotheactivemetaboliteof

clopidogrelbyanaverageof40%,andresultingindecreasedmaximuminhibitionof(ADP

induced)plateletaggregationbyanaverageof14%.

Itis,however,uncertaintowhatextentthisinteractionisclinicallyimportant.One

prospective,randomised(butincomplete)study(inover3760patientscomparingplacebo

withomeprazole20mginpatientstreatedwithclopidogrelandASA)andnon-randomised,

post-hocanalysesofdatafromlarge,prospective,randomizedclinicaloutcomestudies(in

over47,000patients)didnotshowanyevidenceofanincreasedriskforadverse

cardiovascularoutcomewhenclopidogrelandPPIs,includingesomeprazole,weregiven

concomitantly.

Resultsfromanumberofobservationalstudiesareinconsistentwithregardtoincreasedrisk

ornoincreasedriskforCVthromboemboliceventswhenclopidogrelisgiventogetherwitha

PPI.

Whenclopidogrelwasgiventogetherwithafixeddosecombinationofesomeprazole20mg+

ASA81mgcomparedtoclopidogrelaloneinastudyinhealthysubjectstherewasa

decreasedexposurebyalmost40%oftheactivemetaboliteofclopidogrel.However,the

maximumlevelsofinhibitionof(ADPinduced)plateletaggregationinthesesubjectswere

thesameintheclopidogrelandtheclopidogrel+thecombined(esomeprazole+ASA)

productgroups,likelyduetotheconcomitantadministrationoflowdoseASA.

Noclinicalstudiesontheinteractionbetweenclopidogrelandthefixeddosecombinationof

naproxen+esomeprazole(VIMOVO)havebeenperformed.

Concomitantusewithprecaution

Aspirin

VIMOVOcanbeadministeredwithlow-doseaspirin(≤325mg/day)therapy.Inclinicaltrials,

patientstakingVIMOVOincombinationwithlow-doseaspirindidnothaveanincreased

occurrenceofgastriculcerscomparedtopatientstakingVIMOVOalone(seesection5.1).

However,theconcurrentuseofaspirinandVIMOVOmaystillincreasetheriskofserious

adverseevents(seesection4.4and4.8).

Whennaproxenisadministeredwithhighdosesofaspirin,itsproteinbindingisreduced,

althoughtheclearanceoffreenaproxenisnotaltered.Theclinicalsignificanceofthis

interactionisnotknown.

Diuretics

Clinicalstudies,aswellaspostmarketingobservations,haveshownthatNSAIDscanreduce

thenatriureticeffectoffurosemideandthiazidesinsomepatients.Thisresponsehasbeen

attributedtoinhibitionofrenalprostaglandinsynthesis.Duringconcomitanttherapywith

NSAIDs,thepatientshouldbeobservedcloselyforsignsofrenalfailure,aswellastoassure

diureticefficacy(seesection4.4).

SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors(SSRIs)

Epidemiologicalstudies,bothofthecase-controlandcohortdesign,havedemonstratedan

associationbetweenuseofpsychotropicdrugsthatinterferewithserotoninreuptakeandthe

occurrenceofuppergastrointestinalbleeding.Intwostudies,concurrentuseofandNSAIDor

aspirinpotentiatedtheriskofbleeding.Althoughthesestudiesfocusedonupper

gastrointestinalbleeding,thereisreasontobelievethatbleedingatothersitesmaybe

similarlypotentiated.Therefore,cautionshouldbeusedwhenNSAIDs,including

COX-2selectiveinhibitors 16

,areadministeredconcomitantlywithSSRIs(seesection4.4).

ACE-inhibitors

ReportssuggestthatNSAIDsmaydiminishtheantihypertensiveeffectofACE-inhibitors.

ThisinteractionshouldbegivenconsiderationinpatientstakingNSAIDsconcomitantlywith

ACE-inhibitors.

Lithium

NSAIDshaveproducedanelevationofplasmalithiumlevelsandareductioninrenallithium

clearance.Themeanminimumlithiumconcentrationincreased15%andtherenalclearance

wasdecreasedbyapproximately20%.Theseeffectshavebeenattributedtoinhibitionofrenal

prostaglandinsynthesisbytheNSAID.Thus,whenNSAIDsandlithiumareadministered

concurrently,subjectsshouldbeobservedcarefullyforsignsoflithiumtoxicity.

Methotrexate

Whengiventogetherwithprotonpumpinhibitors,methotrexatelevelshavebeenreportedto

increaseinsomepatients.NSAIDshavebeenreportedtoreducethetubularsecretionof

methotrexateinananimalmodel.Thismayindicatethatbothesomeprazoleandnaproxen

couldenhancethetoxicityofmethotrexate.Theclinicalrelevanceislikelytobegreaterin

patientsreceivinghighdosesofmethotrexateandinpatientswithrenaldysfunction.Caution

shouldbeusedwhenVIMOVOisadministeredconcomitantlywithmethotrexate.Inhigh-

dosemethotrexateadministrationatemporarywithdrawalofVIMOVOisrecommended.

Sulphonylureas,Hydantoins

Naproxenishighlyboundtoplasmaalbumin;itthushasatheoreticalpotentialforinteraction

withotheralbumin-bounddrugssuchassulphonylureas,andhydantoins.Patients

simultaneouslyreceivingnaproxenandahydantoin,sulphonamideorsulphonylureashould

beobservedforadjustmentofdoseifrequired.

Anti-coagulants

NSAIDsmayincreasetheanticoagulanteffectsoforalagents(e.g.warfarinanddicoumarol)

andheparins(seesection4.4).

Concomitantadministrationof40mgesomeprazoletowarfarin-treatedpatientsshowedthat,

despiteaslightelevationinthetroughplasmaconcentrationofthelesspotentR-isomerof

warfarin,thecoagulationtimeswerewithintheacceptedrange.However,frompost

marketinguse,casesofelevatedINRofclinicalsignificancehavebeenreportedduring

concomitanttreatmentwithwarfarin.Closemonitoringisrecommendedwheninitiatingand

endingtreatmentwithwarfarinorothercoumarinederivatives.

Betareceptor-blockers

NaproxenandotherNSAIDscanreducetheantihypertensiveeffectofpropranololandother

beta-blockers.

Cyclosporin/Tacrolimus

AswithallNSAIDscautionisadvisedwhencyclosporinortacrolimusisco-administered

becauseoftheincreasedriskofnephrotoxicity.

Probenecid

Probenecidgivenconcurrentlyincreasesnaproxenanionplasmalevelsandextendsitsplasma

half-lifesignificantly.

Corticosteroids

Thereisanincreasedriskofgastrointestinalbleedingwhencorticosteroidsarecombinedwith

NSAIDsincludingCOX-2selectiveinhibitors.CautionshouldbeusedwhenNSAIDsare

administeredconcomitantlywithcorticosteroids

DrugswithgastricpH-dependentabsorption

ThegastricacidsuppressionduringtreatmentwithesomeprazoleandotherPPIsmight

decreaseorincreasetheabsorptionofdrugswithagastricpHdependentabsorption.Like

withotherdrugsthatdecreasetheintragastricacidity,theabsorptionofdrugs,suchas

ketoconazole,itraconazoleanderlotinibcandecreasewhiletheabsorptionofdrugssuchas

digoxincanincreaseduringtreatmentwithesomeprazole.Concomitanttreatmentwith

omeprazole(20mgdaily)anddigoxininhealthysubjectsincreasedthebioavailabilityof

digoxinby10%(upto30%intwooutoftensubjects).

OtherInformationConcerningDrugInteractions

Studiesevaluatingconcomitantadministrationofesomeprazoleandeithernaproxenor

rofecoxib(COX-2-selectiveNSAID)didnotidentifyanyclinicallyrelevantinteraction.

AswithotherNSAIDs,concomitantadministrationofcholestyraminecandelaythe

absorptionofnaproxen.

EsomeprazoleinhibitsCYP2C19,themajoresomeprazolemetabolisingenzyme.

EsomeprazoleisalsometabolisedbyCYP3A4.Thefollowinghavebeenobservedinrelation

totheseenzymes:

Co-administrationofcilostazolwithesomeprazoleisexpectedtoincrease

concentrationsofcilostazolanditsabovementionedactivemetabolite.Thereforea

dosereductionofcilostazolfrom100mgtwicedailyto50mgtwicedailyshouldbe

considered.

Concomitantadministrationof30mgesomeprazoleresultedina45%decreasein

clearanceoftheCYP2C19substratediazepam.Thisinteractionisunlikelytobeof

clinicalrelevance.

Concomitantadministrationof40mgesomeprazoleresultedina13%increasein

troughplasmalevelsofphenytoininepilepticpatients.

ConcomitantadministrationofesomeprazoleandacombinedinhibitorofCYP2C19

andCYP3A4,suchasvoriconazole,mayresultinmorethandoublingofthe

esomeprazoleexposure.

ConcomitantadministrationofesomeprazoleandaCYP3A4inhibitor,clarithromycin

(500mgtwicedaily),resultedinadoublingoftheexposure(AUC)toesomeprazole.

Doseadjustmentofesomprazoleisnotrequiredanyofthesecases.

DrugsknowntoinduceCYP2C19orCYP3A4orboth(suchasrifampicinandSt.John’s

wort)mayleadtodecreasedesomeprazoleserumlevelsbyincreasingtheesomeprazole

metabolism.

OmeprazoleaswellasesomeprazoleactasinhibitorsofCYP2C19.Omeprazole,givenin

dosesof40mgtohealthysubjectsinacross-overstudy,increasedC

max andAUCfor

cilostazolby18%and26%respectively,andoneofitsactivemetabolitesby29%and69%

respectively.

Drug/LaboratoryTestInteraction

Naproxenmaydecreaseplateletaggregationandprolongbleedingtime.Thiseffectshouldbe

keptinmindwhenbleedingtimesaredetermined.

Theadministrationofnaproxenmayresultinincreasedurinaryvaluesfor17-ketogenic

steroidsbecauseofaninteractionbetweenthedrugand/oritsmetaboliteswithm-di-

nitrobenzeneusedinthisassay.Although17-hydroxy-corticosteroidmeasurements(Porter-

Silbertest)donotappeartobeartifactuallyaltered,itissuggestedthattherapywithnaproxen

betemporarilydiscontinued72hoursbeforeadrenalfunctiontestsareperformedifthePorter-

Silbertestistobeused.

Naproxenmayinterferewithsomeurinaryassaysof5-hydroxyindoleaceticacid(5HIAA).

4.6 Fertility,pregnancyandlactation

Pregnancy

TeratogenicEffects:PregnancyCategoryCpriorto30weeksgestation;CategoryDstarting30

weeksgestation.

TherearenodataontheuseofVIMOVOinpregnantwomen.Thereforethefollowing

informationontheindividualactivesubstancesisprovided.

Pregnancy

Naproxen:

Animalstudieswithnaproxendonotindicatedirectorindirectharmfuleffectswithrespectto

embryonal/foetaldevelopment.Congenitalabnormalititeshavebeenreportedinassociation

withNSAIDadministrationinhumans;however,thesearelowinfrequencyanddonot

appeartofollowanydiscerniblepattern.Aswithotherdrugsofthistype,naproxenproduces

delayinparturitioninanimalsandalsoaffectsthehumanfoetalcardiovascularsystem

(closureofductusarteriosus).Useofnaproxeninthelasttrimesterofpregnancyis

contraindicated(seesection4.3).NSAIDsshouldnotbeusedduringthefirsttwotrimesters

ofpregnancy,unlessthepotentialbenefittothepatientoutweighsthepotentialrisktothe

foetus.

Naproxen-containingproductsarenotrecommendedinlabouranddeliverybecause,through

itsprostaglandinsynthesisinhibitoryeffect,naproxenmayadverselyaffectfoetalcirculation

andinhibitcontractionswithanincreasedbleedingtendencyinbothmotherandchild.

Esomeprazole:

Foresomeprazole,limitedclinicaldataonexposedpregnanciesareavailable.Animalstudies

withesomeprazoledonotindicatedirectorindirectharmfuleffectswithrespectto

embryonal/foetaldevelopment.Animalstudieswiththeracemicmixturedonotindicatedirect

orindirectharmfuleffectswithrespecttopregnancy,parturitionorpostnataldevelopment.

Nevertheless,cautionshouldbeexercisedwhenprescribingtopregnantwomen.

Breastfeeding

Naproxenisexcretedinhumanmilk.Itisunknownwhetheresomeprazoleisexcretedin

humanmilk,sincenostudiesinlactatingwomenhavebeenperformed.

VIMOVOshouldnotbeusedduringbreast-feeding.

4.7 Effectsonabilitytodriveandusemachines

Whendrivingvehiclesoroperatingmachinesitshouldbetakenintoaccountthatsomeofthe

adverseeffects(e.g.dizziness)reportedfollowingtheuseofVIMOVOmayreducetheability

toreact.

4.8 Undesirableeffects

VIMOVOcontainsbothnaproxenandesomeprazoleandthesamepatternofundesirable

effectsasreportedforbothoftheseindividualactivesubstancesmayoccur.Gastrointestinal

undesirableeffectssuchasdyspepsia,stomachpain,nauseaandvomitingarethemost

commonlyreportedundesirableeffectsinpatientstreatedwithnaproxenalone.VIMOVOhas

beendevelopedwithesomeprazoletodecreasetheincidenceofgastrointestinalsideeffects

fromnaproxenandhasbeenshowntosignificantlydecreasetheoccurrenceofgastricand/or

duodenalulcersandNSAIDassociateduppergastrointestinaladverseeventscomparedto

naproxenalone.

Inplacebo-controlledclinicalstudies,adverseeventsreportedmorefrequentlyforVIMOVO

(n=490)comparedtoplacebo(n=246)werediarrhoea,upperabdominalpain,constipation,

dizzinessandperipheraloedemawhicharealllistedadversedrugreactionsfortheindividual

activesubstances.NonewsafetyfindingswereidentifiedduringVIMOVOtreatmentinthe

overallstudypopulation(n=1157)comparedtothewell-establishedsafetyprofilesofthe

individualactivesubstancesnaproxenandesomeprazole.

Therewerenodifferencesinthetypesofadverseeventsseenduring12monthsoftreatment

comparedtoshorter-termtreatment.

PatientstakingVIMOVOhadsignificantlyfewerprematurediscontinuationsduetoadverse

eventscomparedtopatientstakingenteric-coatednaproxenalone(7.9%vs.12.5%

respectively).Theproportionofpatientsdiscontinuingtreatmentduetoanyupper

gastrointestinaladverseevents(includingduodenalulcers)inpatientstreatedwithVIMOVO

was4.0%comparedto12.0%forpatientstakingenteric-coatednaproxen.

AdversereactionsareclassifiedaccordingtofrequencyandSystemOrganClass.Frequency

categoriesaredefinedaccordingtothefollowingconvention:Verycommon(>1/10),

Common(>1/100to<1/10),Uncommon(>1/1,000to<1/100),Rare(>1/10,000to<1/1,000),

Veryrare(<1/10,000),Notknown(cannotbeestimatedfromtheavailabledata)

Naproxen

Thefollowingadverseexperienceshavebeenreportedinpatientstakingnaproxenduring

clinicaltrialsandthroughpostmarketingreports.

Common Uncommon/Rare

Investigations

abnormalliverfunctiontests,

increasedbleedingtime,raised

serumcreatinine

Cardiacdisorders palpitations arrhythmia,congestiveheart

failure,myocardialinfarction,

tachycardia

Bloodandlymphaticsystem

disorders agranulocytosis,aplastic

anemia,eosinophilia,

granulocytopenia,hemolytic

anemia,leucopenia,

lymphadenopathy,

pancytopenia,

thrombocytopenia

Nervoussystemdisorders dizziness,drowsiness,

headache,

lightheadedness,vertigo cognitivedysfunction,coma,

convulsions,inabilityto

concentrate,opticneuritis,

paresthesia,syncope,tremor

Eyedisorders visualdisturbances blurredvision,conjunctivitis,

cornealopacity,papilloedema

Earandlabyrinthdisorders tinnitus,hearing

disturbances hearingimpairment

Common Uncommon/Rare

Respiratory,thoracicand

mediastinaldisorders Dyspnea asthma,bronchospasm,

eosinophilicpneumonitis,

pneumonia,pulmonaryedema,

respiratorydepression

Gastrointestinaldisorders dyspepsia,abdominal

pain,nausea,vomiting

diarrhea,constipation,

heartburn,pepticulcers,

stomatitis

drymouth,esophagitis,gastric

ulcers,gastritis,glossitis,

eructation,flatulence,

gastric/duodenalulcers,

gastrointestinalbleedingand/or

perforation,melena,

hematemesis,pancreatitis,

colitis,exacerbationof

inflammatoryboweldisease

(ulcerativecolitis,Crohn’s

disease),nonpeptic

gastrointestinalulceration,

rectalbleeding,ulcerative

stomatitis

Renalandurinarydisorders glomerularnephritis,

hematuria,interstitialnephritis,

nephroticsyndrome,

oliguria/polyuria,proteinuria,

renalfailure,renalpapillary

necrosis,tubularnecrosis

Skinandsubcutaneous

tissuedisorders pruritis,ecchymoses,

purpura,skinrashes alopecia,exanthema,urticaria,

toxicepidermalnecrolysis,

erythemamultiforme,erythema

nodosum,fixeddrugeruption,

lichenplanus,systemiclupus

erythematoses,Stevens-

Johnsonsyndrome,

photosensitivedermatitis,

photosensitivityreactions,

includingrarecasesresembling

porphyriacutaneatarda

(pseudoporphyria),exfoliative

dermatitis,angioneurotic

edema

Common Uncommon/Rare

Musculoskeletaland

connectivetissuedisorders muscleweakness,myalgia

Metabolismandnutrition

disorders appetitedisorder,fluid

retention,hyperglycemia,

hyperkalemia,hyperuricemia,

hypoglycemia,weightchanges

Infectionsandinfestations diverticulitis asepticmeningitis,infection,

sepsis

Vasculardisorders hypertension,hypotension,

vasculitis

Generaldisordersand

administrationsitedisorders fatigue,oedema,sweating,

thirst asthenia,malaise,pyrexia

Immunesystemdisorders anaphylacticreactions,

anaphylactoidreactions,

hypersensitivityreactions

Hepatobiliarydisorders cholestasis,hepatitis,jaundice,

liverfailure

Reproductivesystemand

breastdisorders infertility,menstrualdisorder

Psychiatricdisorders depression,insomnia agitation,anxiety,confusion,

dreamabnormalities,

hallucinations,nervousness

Esomeprazole:

Thefollowingadversedrugreactionshavebeenidentifiedorsuspectedintheclinicaltrials

programmeforenteric-coatedesomeprazoleand/orfrompost-marketinguse.Nonewere

foundtobedose-related.

Common Uncommon Rare Veryrare

Common Uncommon Rare Veryrare

Bloodand

lymphatic

system

disorders leukopenia,

thrombocytopenia agranulocytosis,

pancytopenia

Nervoussystem

disorders headache dizziness,

paraesthesia,

somnolence tastedisturbance

Eyedisorders blurredvision

Earand

labyrinth

disorders vertigo

Respiratory,

thoracicand

mediastinal

disorders bronchospasm

Gastrointestinal

disorders abdominalpain,

diarrhoea,

flatulence,

nausea/vomiting,

constipation drymouth stomatitis,

gastrointestinal

candidiasis microscopic

colitis

Renaland

urinary

disorders interstitial

nephritis

Skinand

subcutaneous

tissuedisorders dermatitis,

pruritus,

urticaria,

rash alopecia,

photosensitivity erythema

multiforme,

Stevens-Johnson

syndrome,

toxicepidermal

necrolysis(TEN)

Musculoskeletal

andconnective

tissuedisorders arthralgia,

myalgia muscular

weakness

Common Uncommon Rare Veryrare

Metabolism

andnutrition

disorders peripheral

oedema hyponatraemia hypomagnesaemia

General

disordersand

administration

sitedisorders malaise,

hyperhidrosis

Immunesystem

disorders hypersensitivity

reactionse.g.

angioedemaand

anaphylactic

reaction/shock

Hepatobiliary

disorders increased

liver

enzymes hepatitiswithor

withoutjaundice hepaticfailure,

hepatic

encephalopathy

Reproductive

systemand

breast

disorders gynaecomastia

Psychiatric

disorders insomnia agitation,

confusion,

depression aggression,

hallucination

4.9 Overdose

ThereisnoclinicaldataonoverdosewithVIMOVO.

AnyeffectsofanoverdosewithVIMOVOwouldbeexpectedtoprimarilyreflecttheeffects

ofanoverdosewithnaproxen.

Symptoms

Relatedtonaproxenoverdose

Significantnaproxenoverdosagemaybecharacterizedbylethargy,dizziness,drowsiness,

epigastricpain,abdominaldiscomfort,heartburn,indigestion,nausea,transientalterationsin

liverfunction,hypoprothrombinemia,renaldysfunction,metabolicacidosis,apnea,

disorientationorvomiting.Gastrointestinalbleedingcanoccur.Hypertension,acuterenal

failure,respiratorydepression,andcomamayoccur,butarerare.Anaphylactoidreactions

havebeenreportedwiththerapeuticingestionofNSAIDs,andmayoccurfollowingan

overdose.Afewpatientshaveexperiencedconvulsions,butitisnotclearwhetherornotthese

weredrug-related.Itisnotknownwhatdoseofthedrugwouldbelifethreatening.

Relatedtoesomeprazoleoverdose

Thesymptomsdescribedinconnectionwithdeliberateesomeprazoleoverdose(limited

experienceofdosesinexcessof240mg/day)aretransient.Singledosesof80mg

esomeprazolewereuneventful.

Managementofoverdose

Relatedtonaproxen

PatientsshouldbemanagedbysymptomaticandsupportivecarefollowingaNSAID

overdose,particularlywithrespecttogastrointestinaleffectsandrenaldamage.Thereareno

specificantidotes.Hemodialysisdoesnotdecreasetheplasmaconcentrationofnaproxen

becauseofthehighdegreeofitsproteinbinding.Emesisand/oractivatedcharcoal(60to

100ginadults,1to2g/kginchildren)and/orosmoticcatharticmaybeindicatedinpatients

seenwithin4hoursofingestionwithsymptomsorfollowingalargeoverdose.Forced

diuresis,alkalinizationofurineorhemoperfusionmaynotbeusefulduetohighprotein

binding.

Relatedtoesomeprazole

Nospecificantidoteisknown.Esomeprazoleisextensivelyplasmaproteinboundandis

thereforenotreadilydialyzable.Asinanycaseofoverdose,treatmentshouldbesymptomatic

andgeneralsupportivemeasuresshouldbeutilised.

Reportsofoverdosagewithomeprazoleinhumansmayalsoberelevant.Dosesrangedupto

2,400mg(120timestheusualrecommendedclinicaldose).Manifestationswerevariable,but

includedconfusion,drowsiness,blurredvision,tachycardia,nausea,diaphoresis,flushing,

headache,drymouth,andotheradversereactionssimilartothoseseeninnormalclinical

experience

5. PHARMACOLOGICALPROPERTIES

5.1 Pharmacodynamicproperties

PharmacotherapeuticgroupandATCcode:MO1AE52,naproxencombinations

Mechanismofaction

VIMOVOhasbeendevelopedasasequential-deliverytabletformulationcombiningan

immediatereleaseesomeprazolemagnesiumlayerandanentericcoatednaproxencore.Asa

result,esomeprazoleisreleasedinthestomachpriortothedissolutionofnaproxeninthe

smallintestine . TheentericcoatingpreventsnaproxenreleaseatpHlevelsbelow5providing

protectionagainstpossiblelocalgastrictoxicityofnaproxen.

NaproxenisaNSAIDwithanalgesicandantipyreticproperties.Themechanismofactionof

thenaproxenanion,likethatofotherNSAIDs,isnotcompletelyunderstoodbutmaybe

relatedtoprostaglandinsynthetaseinhibition.

EsomeprazoleistheS-isomerofomeprazoleandreducesgastricacidsecretionthrougha

specifictargetedmechanismofaction.Esomeprazoleisaweakbaseandisconcentratedand

convertedtotheactiveforminthehighlyacidicenvironmentofthesecretorycanaliculiofthe

parietalcell,whereitinhibitstheenzymeH +

-ATPase–theacidpumpandinhibitsboth

basalandstimulatedacidsecretion.

Pharmacodynamiceffects

Effectongastricacidsecretion

After9daysofdosingtwicedailywiththreeVIMOVOcombinations,naproxen500mg

combinedwith10mg,20mgor30mgesomeprazole,intragastricpHabove4wasmaintained

forameantimeof9.8hours,17.1hoursand18.4hours,respectively,over24hoursinhealthy

volunteers.TheinterindividualvariabilityintimewithintragastricpHabove4,expressedas

coefficientofvariation(CV)was55%,18%and16%,respectively.

Othereffectsrelatedtoacidinhibition

Duringtreatmentwithantisecretorydrugs,serumgastrinincreasesinresponsetothe

decreasedacidsecretion.AlsochromograninA(CgA)increasesduetodecreasedgastric

acidity.TheincreasedCgAlevelmayinterferewithinvestigationsforneuroendocrine

tumours.Toavoidthisinterferencetheesomeprazoletreatmentshouldbetemporarily

stoppedfivedaysbeforeCgAmeasurements.

AnincreasednumberofECLcellspossiblyrelatedtotheincreasedserumgastrinlevels,have

beenobservedinsomepatientsduringlongtermtreatmentwithesomeprazole.

Duringlong-termtreatmentwithantisecretorydrugsgastricglandularcystshavebeen

reportedtooccuratasomewhatincreasedfrequency.Thesechangesareaphysiological

consequenceofpronouncedinhibitionofacidsecretion,arebenignandappeartobe

reversible.

Decreasedgastricacidityduetoanymeansincludingprotonpumpinhibitors,increases

gastriccountsofbacterianormallypresentinthegastrointestinaltract.Treatmentwithproton

pumpinhibitorsmayleadtoslightlyincreasedriskofgastrointestinalinfectionssuchas

SalmonellaandCampylobacterand,inhospitalisedpatients,possiblyalsoClostridium

difficile.

Clinicalefficacyandsafety

Intworandomised,double-blind,active-controlledstudies,VIMOVOgivenas500mg/20mg

twicedailywasshowntosignificantlyreducetheoccurrenceofgastriculcerscomparedto

enteric-coatednaproxen500mgtwicedailyduringa6-monthtreatmentperiod.Thegastric

ulcerincidencesforVIMOVOwere7.1%and4.1%,andforenteric-coatednaproxen24.3%

and23.1%,inthetwostudies.VIMOVOalsosignificantlyreducedtheoccurrenceofpre-

specifiedNSAIDassociateduppergastrointestinaladverseeventscomparedtoenteric-coated

naproxenduringthesetrials(52.3%vs69.0%inonetrial;54.3%vs71.9%intheother) . The

reductioningastriculceroccurrencewasalsoevidentinasubsetofpatients(pooledacross

bothstudies)whowerereceivingconcomitantlow-doseaspirin.Inthisgroupthegastriculcer

incidencewas3.9%forpatientsreceivingVIMOVOand28.4%forpatientsreceivingenteric-

coatednaproxen(p<0.001).

Inthesestudies,patientsreceivingVIMOVOhadameandurationoftherapyof152days

comparedto124daysinpatientsreceivingnaproxenalone.Asignificantlylowerproportion

ofpatientstakingVIMOVO(4.0%)discontinuedthestudiesduetopre-specifiedNSAID

associateduppergastrointestinaladverseevents(includingduodenalulcers)comparedto

patientsinthenaproxengroups(12.0%).

Intwodouble-blind,placebo-controlledstudiesinpatientswithosteoarthritisoftheknee

VIMOVOwasgivenas500mg/20mgtwicedaily,andwascomparedtocelecoxib200mg

givenoncedailyover12weeksfortreatmentofthesignsandsymptomsofosteoarthritis.

PatientsreceivingVIMOVOhadsimilarpainmanagementresultscomparedtopatients

receivingcelecoxib,asmeasuredbychangefrombaselineWOMACscoresondomainsof

painandphysicalfunctionaswellasonPatientGlobalAssessmentScores.VIMOVOand

celecoxibhadsimilartimetoonsetofpainrelieffollowinginitiationofdosing.The

discontinuationrateduetoadverseeventswassimilarinpatientsreceivingVIMOVO(6.9%)

andcelecoxib(7.8%).

5.2 Pharmacokineticproperties

Absorption

Naproxen

AtsteadystatefollowingadministrationofVIMOVOtwicedaily,peakplasmaconcentrations

ofnaproxenarereachedwithinamediantimeof3hoursfollowingboththemorningandthe

eveningdose.Timetopeakplasmaconcentrationsofnaproxenisslightlylongeronthefirst

dayofadministration,withmediantimesof4hoursand5hoursforthemorningandevening

dose,respectively.

BioequivalencebetweenVIMOVOandenteric-coatednaproxen,basedonbothareaunderthe

plasmaconcentration-timecurve(AUC)andmaximumplasmaconcentration(C

)of

naproxen,hasbeendemonstratedforbothdoses,375mgand500mg.

Naproxenisrapidlyandcompletelyabsorbedfromthegastrointestinaltractwithaninvivo

bioavailabilityof95%.

Steady-statelevelsofnaproxenarereachedin4to5days.

Esomeprazole

FollowingadministrationofVIMOVOtwicedaily,esomeprazoleisrapidlyabsorbedwith

peakplasmaconcentrationreachedwithinamediantimeof0.5-0.75hoursfollowingthe

morningandeveningdoseonboththefirstdayofadministrationandatsteadystate.Thepeak

plasmaconcentrationsofesomeprazolearehigheratsteadystatecomparedtothefirstdayof

dosingofVIMOVO.Thisisprobablypartlyaresultofanincreasedabsorptionduetothe

pharmacodynamiceffectofesomeprazolewithincreasedintragastricpH,leadingtoreduced

aciddegradationofesomeprazoleinthestomach.Adecreaseoffirstpassmetabolismand

systemicclearanceofesomeprazolewithrepeateddosingalsocontributestothehigher

plasmaconcentrationsatsteadystate(seeMetabolism).

Concomitantadministrationwithfood

AdministrationofVIMOVOtogetherwithfooddoesnotaffecttheextentofabsorptionof

naproxenbutsignificantlydelaystheabsorptionbyabout8hoursanddecreasespeakplasma

concentrationbyabout12%.

AdministrationofVIMOVOtogetherwithfooddoesnotdelaytheabsorptionof

esomeprazolebutsignificantlyreducestheextentofabsorption,resultingin52%and75%

reductionsofareaundertheplasmaconcentrationversustimecurveandpeakplasma

concentration,respectively.

AdministrationofVIMOVO30minutesbeforefoodintakehasonlyminimalornoeffecton

theextentandtimetoabsorptionofnaproxenandhasnosignificanteffectontherateor

extentofesomeprazoleabsorptioncomparedtoadministrationunderfastedconditions(see

section4.2).

Distribution

Naproxen

Naproxenhasavolumeofdistributionof0.16l/kg.Attherapeuticlevelsnaproxenisgreater

than99%albumin-bound.Atdosesofnaproxengreaterthan500mg/daythereislessthan

proportionalincreaseinplasmalevelsduetoanincreaseinclearancecausedbysaturationof

plasmaproteinbindingathigherdoses(averagetroughCss36.5,49.2and56.4mg/lwith500,

1000and1500mgdailydosesofnaproxen,respectively).Thenaproxenanionhasbeenfound

inthemilkoflactatingwomenataconcentrationequivalenttoapproximately1%of

maximumnaproxenconcentrationinplasma(seesection4.6).

Esomeprazole

Theapparentvolumeofdistributionatsteadystateinhealthysubjectsisapproximately

0.22l/kgbodyweight.Esomeprazoleis97%plasmaproteinbound.

Metabolism

Naproxen

NaproxenisextensivelymetabolizedintheliverbythecytochromeP450system(CYP),

primarilyCYP2C9,to6–0–desmethylnaproxen.Neithertheparentdrugnorthemetabolites

inducemetabolizingenzymes.Bothnaproxenand6–0–desmethylnaproxenarefurther

metabolizedtotheirrespectiveacylglucuronideconjugatedmetabolites.Consistentwiththe

half-lifeofnaproxen,theareaundertheplasmaconcentration-timecurveincreaseswith

repeateddosingofVIMOVOtwicedaily(seeExcretion).

Esomeprazole

EsomeprazoleiscompletelymetabolisedbytheCYPsystem.Themajorpartofthe

metabolismofesomeprazoleisdependentonthepolymorphicCYP2C19,responsibleforthe

formationofthehydroxy-anddesmethylmetabolitesofesomeprazole.Theremainingpartis

dependentonanotherspecificisoform,CYP3A4,responsiblefortheformationof

esomeprazolesulphone,themainmetaboliteinplasma.Themajormetabolitesof

esomeprazolehavenoeffectongastricacidsecretion.

Theareaundertheplasmaesomeprazoleconcentration-timecurveincreaseswithrepeated

administrationofVIMOVO.Thisincreaseisdose-dependentandresultsinanon-lineardose-

AUCrelationshipafterrepeatedadministration.Thistime-anddose-dependencyispartlydue

toadecreaseoffirstpassmetabolismandsystemicclearanceprobablycausedbyan

inhibitionoftheCYP2C19enzymebyesomeprazoleand/oritssulphonemetabolite.An

increasedabsorptionofesomeprazolewithrepeatedadministrationofVIMOVOprobably

alsocontributestothetime-anddose-dependency(seeAbsorption).

Excretion

Naproxen

FollowingadministrationofVIMOVOtwicedaily,themeaneliminationhalf-lifefor

naproxenisapproximately9hoursand15hoursfollowingthemorningandeveningdose,

respectively,withnochangewithrepeateddosing.

Theclearanceofnaproxenis0.13ml/min/kg.Approximately95%ofthenaproxenfromany

doseisexcretedintheurine,primarilyasnaproxen(<1%),6-0-desmethylnaproxen(<1%)or

theirconjugates(66%to92%).Smallamounts,3%orlessoftheadministereddose,are

excretedinthefaeces.Inpatientswithrenalfailuremetabolitesmayaccumulate(seesection

4.4).

Esomeprazole

FollowingadministrationofVIMOVOtwicedaily,themeaneliminationhalf-lifefor

esomeprazoleisapproximately1hourfollowingboththemorningandeveningdoseonday1,

withaslightlylongereliminationhalf-lifeatsteadystate(1.2-1.5hours).

Totalplasmaclearanceofesomeprazoleisabout17l/hafterasingledoseandabout9l/hafter

repeatedadministration.

Almost80%ofanoraldoseofesomeprazoleisexcretedasmetabolitesintheurine,the

remainderinthefaeces.Lessthan1%oftheparentdrugisfoundinurine.

Specialpopulations

Renalimpairment

ThepharmacokineticsofVIMOVOhasnotbeendeterminedinpatientswithrenal

impairment.

Naproxen:Naproxenpharmacokineticshasnotbeendeterminedinsubjectswithrenal

impairment.

Giventhatnaproxen,itsmetabolitesandconjugatesareprimarilyexcretedbythekidney,the

potentialexistsfornaproxenmetabolitestoaccumulateinthepresenceofrenalinsufficiency.

Eliminationofnaproxenisdecreasedinpatientswithsevererenalimpairment. VIMOVOis

notrecommendedforuseinpatientswithsevererenalimpairment(creatinineclearance

<30ml/min)(seesection4.4).

Esomeprazole:Nostudieshavebeenperformedwithesomeprazoleinpatientswithdecreased

renalfunction.Sincethekidneyisresponsiblefortheexcretionofthemetabolitesof

esomeprazolebutnotfortheeliminationoftheparentcompound,themetabolismof

esomeprazoleisnotexpectedtobechangedinpatientswithimpairedrenalfunction.

Hepaticimpairment

ThepharmacokineticsofVIMOVOhasnotbeendeterminedinpatientswithimpairedhepatic

function.

Naproxen:Thepharmacokineticsofnaproxenhasnotbeendeterminedinsubjectswith

hepaticimpairment.

Inpatientswithseverehepaticimpairment,naproxenshouldnotbeusedduetoincreaseof

riskofNSAIDassociatedbleedingand/orrenalfailure.

Chronicalcoholicliverdiseaseandprobablyalsootherformsofcirrhosisreducethetotal

plasmaconcentrationofnaproxen,buttheplasmaconcentrationofunboundnaproxenis

increased.TheimplicationofthisfindingforthenaproxencomponentofVIMOVOdosingis

unknownbutitisprudenttousethelowesteffectivedose.

Esomeprazole:Themetabolismofesomeprazoleinpatientswithmildtomoderatehepatic

impairmentmaybeimpaired.Themetabolicrateisdecreasedinpatientswithseverehepatic

impairmentresultinginadoublingoftheareaundertheplasmaconcentration-timecurveof

esomeprazole.

PatientswithseverehepaticinsufficiencyshouldnotreceiveVIMOVO(seesection4.3).

Elderly

ThereisnospecificdataonthepharmacokineticsofVIMOVOinpatientsoverage65.

Naproxen:Studiesindicatethatalthoughtotalplasmaconcentrationofnaproxenis

unchanged,theunboundplasmafractionofnaproxenisincreasedintheelderly,howeverthe

unboundfractionis<1%ofthetotalnaproxenconcentration.Unboundtroughnaproxen

concentrationsinelderlysubjectshavebeenreportedtorangefrom0.12%to0.19%oftotal

naproxenconcentration,comparedwith0.05%to0.075%inyoungersubjects.Theclinical

significanceofthisfindingisunclear,althoughitispossiblethattheincreaseinfreenaproxen

concentrationcouldbeassociatedwithanincreaseintherateofadverseeventsperagiven

dosageinsomeelderlypatients.

Esomeprazole:Themetabolismofesomeprazoleisnotsignificantlychangedinelderly

subjects(71-80yearsofage).

PoorCYP2C19metabolisers

Esomeprazole:Approximately3%ofthepopulationlackafunctionalCYP2C19enzymeand

arecalledpoormetabolisers.Intheseindividualsthemetabolismofesomeprazoleisprobably

mainlycatalysedbyCYP3A4.Afterrepeatedonce-dailyadministrationof40mg

esomeprazole,themeanareaundertheplasmaconcentration-timecurvewasapproximately

100%higherinpoormetabolisersthaninsubjectshavingafunctionalCYP2C19enzyme

(extensivemetabolisers).Meanpeakplasmaconcentrationswereabout60%higher.

ThesefindingshavenoimplicationsfortheposologyofVIMOVO.

Gender

Esomeprazole:Followingasingledoseof40mgesomeprazolethemeanareaunderthe

plasmaconcentration-timecurveisapproximately30%higherinfemalesthaninmales.No

genderdifferenceisseenafterrepeatedonce-dailyadministration.Thesefindingshaveno

implicationsfortheposologyofVIMOVO.

Race

Pharmacokineticdifferencesduetoracehavenotbeenstudiedfornaproxen.

Approximately3%ofCaucasiansand15to20%ofAsianslackafunctionalCYP2C19

enzymeandarecalledpoormetabolizers.Intheseindividualsthemetabolismof

esomeprazoleisprobablymainlycatalyzedbyCYP3A4.Afterrepeatedonce-daily

administrationof40mgesomeprazole,themeanareaundertheplasmaconcentration-time

curvewasapproximately100%higherinpoormetabolizersthaninsubjectshavinga

functionalCYP2C19enzyme(extensivemetabolizers).

5.3 Preclinicalsafetydata

Nopreclinicaldataonthecombinationoftheactivesubstancesareavailable.Thereareno

knowninteractionsbetweennaproxenandesomeprazolethatwouldindicateanynovelor

synergisticadversepharmacology,pharmaco/toxicokinetics,toxicity,physical/chemical

interactionortolerabilityissuesasaresultoftheircombination.

Naproxen

Preclinicaldatarevealnospecialhazardsforhumansbasedonconventionalstudiesof

genotoxicity,carcinogenicpotential,embryo-foetaltoxicityandfertility.Theprincipal

findingsathighdosesinoralrepeat-dosetoxicitystudiesinanimalsweregastrointestinal

irritationandrenalinjury,bothofwhichareattributedtoinhibitionofprostaglandinsynthesis.

Oraladministrationofnaproxentopregnantratsinthethirdtrimesterofpregnancyinperi-

andpostnatalstudiesresultedindifficultlabour.Thisisaknowneffectforthisclassof

compoundsandhasalsobeendemonstratedinpregnantratsgivenaspirinorindometacin.

Esomeprazole

Preclinicalbridgingstudiesrevealnoparticularhazardforhumansbasedonconventional

studiesofrepeateddosetoxicity,genotoxicity,andtoxicitytoreproduction.Carcinogenicity

studiesintheratwiththeracemicmixturehaveshowngastricECL-cellhyperplasiaand

carcinoids.Thesegastriceffectsintherataretheresultofsustained,pronounced

hypergastrinaemiasecondarytoreducedproductionofgastricacidandareobservedafter

long-termtreatmentintheratwithinhibitorsofgastricacidsecretion.

6. PHARMACEUTICALPARTICULARS

6.1 Listofexcipients

Croscarmellosesodium

PovidoneK90

Water,purified

a

Silica,colloidalanhydrous

Magnesiumstearate

Hypromellose3mPas

Macrogols8000(Polyethyleneglycol)

Filmcoatingmixture,clear(Opadry

clearor

equivalent)

Triethylcitrate

Polysorbate80

Glycerolmonostearate40-55

Methylparahydroxybenzoate

Propylparahydroxybenzoate

Isopropylalcohol

a

Emulsifiermixture(Plasacryl

orequivalent)

Methacrylicacid–ethylacrylatecopolymer(1:1)

dispersion(30%)

Hypromellose6mPas

Hypromellose50mPas

Titaniumdioxide

Polydextrose

Filmcoatingmixture,yellow(Opadry®yellowor

equivalent),Carnaubawax

Printingink

Pharmaceuticalprintingink,black

Incompatibilities

Notapplicable.

6.2 Shelf-life

36months.

Donotstoreabove25°C.

Bottle:Storeintheoriginalpackageandkeepthebottletightlyclosed.

Blister:Storeintheoriginalpackage.

6.3 Natureandcontentsofcontainer

HDPEbottlescontainingdesiccantwitheitherachildresistantornon-childresistant

(dispensingpack)polypropyleneclosurewithaninductionseal.

Aluminiumblisterpackage.

6.4 Instructionsforuse,handlinganddisposal

Notapplicable.

VIMOVOisatrademarkoftheAstraZenecagroupofcompanies

6.6Manufacturedby:

Manufacturing,bulkpackagingandqualitycontroltesting:

PatheonPharmaceuticalsInc.Cincinnati,OH45237USA

Packagingandlabellingofdrugproduct,batchrelease:

AstraZenecaAB,SE-15185Södertälje,Sweden

OR

AstraZenecaAB,Mariehemsvägen8,SE-90654UmeåSweden

OR

AstraZenecaPharmaceuticalsLP,587OldBaltimorePike

Newark,DE19702,USA

6.7ImporterandLicenseholder

AstraZeneca(Israel),Ltd.,

POBox4070Ra’anana43656