EXELON PATCH 10

ודילערשואוקדבנונכותותואירבהדרשמ י"עעבקנהזןולעטמרופ טסוגואב 2012

יפלןכרצלןולע

םיחקורה תונקת

ו"משתה (םירישכת) - 1986

אפורםשרמבתבייחוזהפורת

ופוסדעןולעהתא ןויעבי/ארק הפורתבי/שמתשת םרטב

ןולסקא תוקבדמ 5 , 10

רועה ךרדןתמל

:בכרה

לכ הקבדמ :הליכמ

הקבדמ ןולסקא 5 לשלדוגבהקבדמ : 5 מ"ס 2 הליכמ רועהךרדןתמל 9 ןימגיטסבירג"מ

Rivastigmine :אוההפורתהרורחשבצק .( 4.6 בג"מ - 24 .תועש

הקבדמ ןולסקא 10 לשלדוגבהקבדמ : 10 מ"ס 2

הליכמ רועהךרדןתמל 18 ןימגיטסבירג"מ

Rivastigmine :אוההפורתהרורחשבצק .( 9.5 בג"מ - 24 .תועש

.תובכששולשמ תבכרומו,הקד,הצירטמ גוסמרועלהקבדמ הניההקבדמה

:םינמוסמוילעו,'זבוניהינוציחהקלחה AMCX וא BHDI

:םיליעפיתלבםירמוח

VitaminE,Poly(butylmethacrylate,methylmethacrylate),Acrylic pressuresensitive

adhesive,Siliconeoil.

:תיטיופרת הצובק

זארתסאנילוכםיזנאהיבכעמ

Brainselective cholinesterase inhibitor .

:תיאופרתוליעפ

ןורכיזתויעבבלופיטל תוינוניבדעתולק (ןויטיש)היצנמדו םילוחב .רמייהצלאתלחמב

?רישכתבשמתשהלןיאיתמ

:רישכתבשמתשהלןיא

("תורהזא"ףיעסבםגיאר)הקינמךניהםא

ךלעודיםא ךנהש יגרלא ת/ תושיגרת/לעב) רתי ( הפורתהיביכרמלואןימגיטסבירליעפהרמוחל

.הזןולעבםיטרופמהםירחאה

יא םא - .המודגוסמ רישכתלתיגרלאהבוגתךלהתיהםעפ

םא התיה ךל הבוגת תירוע רשא שפתה ט ה רבעמ לדוגל הקבדמה , םא התיה הבוגת תימוקמ

הקזח רועבתרבגתמ תקלד,תויחופלשןוגכ) םאו(תוחיפנ, בצמ ךות רפתשהאלהז 48 תועש

רחאל תרסה הקבדמה .

םא םיבצמ הלא םייטנבלר ךיבגל , ילשי .רישכתבשמתשהלילבמאפורהתאעד

שמתשהלןיא לופיטה תלחתה ינפלאפורבץעוויהלילבמ הפורתב :

היצנמדבלופיטבוהנחבאבהסונמהאפורידילעושעילופיטהלעחוקיפהולופיטהתלחתה

התלחמ לופיט תלחתהלכלהמודב.תויושכעתויחנהיפלהנחבא ךורעלשי.רמייהצלא

םא קרןימגיטסבירבלופיט ליחתהלשי,היצנמדםעםילפוטמב ונשי רוטינוןתמלןימזלפטמ

.לופיטהלשםירידס

תועפשההתמועלהקבדמןולסקאלשתונורתיהתא ךירעהלאפורהלע,ןוירהבךניהםא

.רבועהלעתוירשפאה תא עדיילשי .ןוירהלסנכיהלתננכתמ וא ןוירהבךניהםא אפורה

לוכיעהתכרעמ לשתועפותךלשיםא האקה,הליחבןוגכ לושלשו . ןכתי םילזונדוביא)י/שבייתתש

בר ( םא האקהה וא לושלשה םיכשמתמ .

,תותיוועמ ,ןתשתלטהבםיישקמ ,הביקביכמ ,רידס אלקפודמ רבעבתלבסוא ת/לבוסךניהםא

לבוסךניהםא .הרומחתיתמישנהלחממ ואהמתסאמ ת/ מ דער מתוחפ)ךומנףוגלקשממ , - 50

.דבכהלשיוקלדוקפתמוא (ג"ק

א םירקמב ךבצמ רחא בוקעלאפורהלע,הל ןפואב דומצ רתוי .הפורתבלופיטהךלהמב

?ךלשםויםויהייחלעהפורתה עיפשת ךיא

לכוהחוטבהרוצבתונוכמתלעפה,בכרבהגיהנךלתרשפאמ ךתלחמ םא אפורבץעוויהלךילע

רקיעב,תוינונשילותרוחרחסלםורגליושעהקבדמןולסקא.תונריעתבייחמהתוליעפ תליחתב

הלשיתוינונשיבואתרוחרחסבה/שיגרמ ךניהםא .ןונימהתא םילעמשכואלופיטה י הגיהנמענמ

.תונריעתבייחמהתוליעפלכמ ואתונוכמתלעפהמ וא בכרב

תכרעמלגפסנןימגיטסבירליעפהרמוחהשןוויכמ ,הקבדמ ןולסקא לעהעפשהןיא היתשואןוזמל

.רועהךרדםדה

:תורהזא

הםא הינפלאפורלךכלעעידוהלךילע,יהשלכהפורתלואוהשלכןוזמלה/שיגרךני שומיש

.הפורת

ןיא קיניהל ךלהמב לופיטה ןולסקאב הקבדמ .

תליטנלעםידרמהאפורלחוודלשיהמדרהבהכורכההלועפלכוא חותינרובעלת/דמועךניהםא

המדרההךלהמביושעהקבדמ ןולסקא ןכש,וזהפורת םירירשיפרמ לשםתעפשהתא ריבגהל

.םימיוסמ

שי עדיל תא אפורה ןפואב ידיימ םא שי ךל תקלד רועב , תויחופלש וא תוחיפנ רועב רשא םילדג

םיטשפתמו .

ךשמבהקבדמןולסקאבתשמתשהאלםא רפסמ קבדמהתקבדהתא י/שדחת לא ,םימי האבהה

.לפטמהאפורבץעוויהלילבמ

:תויתפורת ןיבתובוגת

תפסונהפורתת/לטונךניהםא הנוזתיפסותוםשרמ אללתורכמנהתופורת ללוכ, הזתרמגםאוא

,תרחא הפורתבלופיט התע ,םשרמאללתופורת ללוכ עונמלידכלפטמהאפורלחוודלךילע

יאואםינוכיס - תויתפורת ןיבתובוגתמ םיעבונהתוליעי .

םעדחיבהקבדמןולסקאבשמתשהלןיא תופורת )המודתוליעפתולעב תוליעפתולעבתופורת

תיגרנילוכ תופורת םעוא,( תויגרנילוכיטנא ) לתופורתןוגכ תלקה תותיווע וא תויוצווכתה לש

הביקה ןוסניקרפבלופיטל, העיסנהתלחמ"תעינמלוא .םירירשתייפרהלתופורת,("

:יאוולתועפות

,תופורתהלכבומכ רתהלשהיוצרהתוליעפלףסונב תועפותעיפוהלתולולעהבשומישהןמזב,הפו

יאוול המ קלחב םילפוטמ . לךרוצןיא להביה אלשןכתי.תוירשפאהיאוולהתועפות תמישרמ

.ןהמ תחאףאבי/הסנתת

.הפורתהןונימתא םילעמ רשאכוא לופיטהתלחתהןמזברתויההובגיאוולהתועפותתוחיכש

םירקמהתיברמב מףוגהןכש,הגרדהבומלעיייאוולהתועפות ס .הפורתללגת

:ןלהלתורדגומהתויוחיכשבתושחרתמ יאוולתועפות

:דואמהחיכש לפוטממרתוילעהעיפשמ 1 לכמ 10 םילפוטמ

:החיכש ןיבלעהעיפשמ 1 ל - 10 לכמ םילפוטמ 100 םילפוטמ

:החיכשאל ןיבלעהעיפשמ 1 ל - 10 לכמ םילפוטמ 1,000 םילפוטמ

:הרידנ ןיבלעהעיפשמ 1 ל - 10 לכמ םילפוטמ 10,000 םילפוטמ

:דואמהרידנ לפוטממתוחפלעהעיפשמ 1 לכמ 10,000 םילפוטמ

:העודיאלתוחיכש תוחיכשהתא ךירעהלןתינאל םימייקהםינותנהמ

:דואמ תוחיכשיאוולתועפות

ןוגכלוכיעהתכרעמבתובוגת הליחב

יאוולתועפות :תוחיכש

הדרח,ןובאתהדוביא ,תרוחרחס,הנישיישק, ,שארבאכ ,האקה תוחוניא ,לושלש ב ןטב רחאל

ןטבבאכ,תוחורא , רסוח )ןתשבהטילש רסוח תלוכי רוצעל ןתש (תקפסמ הדימב , רועבתובוגת

השלוח,תופייע,(תוחיפנ,יוריג,דוריג,םדוא)הקבדההםוקמב , הדירי ב לקשמ , םוהיז יכרדב

ןתשה םוהיז) רושקה רביאל רציימה ןתש ( .

:תוחיכשאליאוולתועפות

,טקשיא תונפקות , ,םונמנ תויביטקארפיה תמר) תוליעפ ההובג (החונמ רסוח,גירחןפואב , העזה

.הערתיללכהשגרהו

:תורידניאוולתועפות

,רועבםדוא,החירפ,דוריג,הקבדמהםעעגמבדוריגוהחירפ,הובגםדץחל החירפ,תויחופלש

תיתקלד , תוליפנ .

דואמתורידניאוולתועפות :

(תועונתעוציבבםיישק,םירירשתושקונןוגכ)ןוסניקרפתלחמינימסתבהרמחה .

תועפות יאוול תוחיכשב אל העודי :

רסוח החונמ , םייוניש תואצותב לש תוקידב ידוקפת דבכ .

הרוצבולאתועפותמתחא ה/שיגרמךניהםא .לפטמהאפורהתא י/עדי,הרומח

:תדחוימ תוסחייתה תובייחמה יאוולתועפות

תוחיכשיאוולתועפות :

.ןואכ

יאוולתועפות :תוחיכשאל

תושבייתה דוביא) םילזונ בר ( , לובלב תויזה,רומח םניאשםירבדתעימשוא השוחת ,הייאר)

(םימייק , ץבש רובידבםיישק,היצנידרואוקדוביא) ו םינמיס תויעב,ןופלע,(תיחומ הערפהלש

)בלהבצקב בלתומיעפ יתלב רידס תו וא ריהמ תו יטיאוא תו הביקביכ,( ו לוכיעהתכרעמבםומיד

וא האוצבםד) איקב .(

דואמתורידניאוולתועפות :

(תואקהוהליחבבםיוולמבורל,הנוילעהןטבברומחןטבבאכ)בלבלהלשתקלד תויוצווכתה וא

.תותיווע

:העודיאלתוחיכשביאוולתועפות

תוערפה דבכב רוע) בוהצ , הבהצה לש ןבולה םייניעב , ןתש ההכ ןפואב אל ליגר וא הליחב אל

תרבסומ , האקה , תופייע דוביאו ןובאת .(

םיטשפתמוםילדגרשא רועבתוחיפנוא תויחופלש,רועבתקלד .

דמ ןולסקא תאי/רסה,ולאתועפותמתחא ה/שיגרמךניהםא לפטמהאפורהתא י/עדייוהקב

.דימ

תועפות יאוול תופסונ וחוודש יבגל ןולסקא תוסומכ :

כשיאוולתועפות :תוחי

ערולובלב ד .

יאוולתועפות :תורידנ

באכ)בלףקתה,הזחבבאכ ץחול .יעמבביכ,(הזחב

יאוולתועפות :דאמ תורידנ

.טשובערקלםורגלתולולעהתורומחתואקה

תועפות יאוול תופסונ וחוודש יבגל ןולסקא תוסומכ םילפוטמב תלחמלהרושקההיצנמדםע

.(תוחיכש)קורידימרתוי:ןוסניקרפה

הובשהרקמ לכב וצאלשיאוולתועפותה/שיגרמךני ךתשגרהביונישלחםא וא ,הזןולעבוני

,תיללכה .דימאפורהםעץעייתהלךילע

:ןונימ

.דבלבאפורהתארוהיפלןונימ

לשי שמתשה ב ןולסקא םעפהקבדמ םויב תוחוראלרשק אלל . בושח שמתשהל ב סיסבלעהפורת

.ימוי

.תצלמומההנמהלערובעלןיא

.תוקוניתלוםידלילתדעוימהניאוזהפורת

יפכםיבוצק םינמזבוזהפורתבשמתשהלשי לעעבקנש - .לפטמהאפורהידי

:שומישהןפוא

.אפורהי"עךלונתינשתוארוההרחא בוקעלשי

?קיבדהלשיןולסקאתוקבדמ המכ

:בושח ינפלםדוקהםויה לשהקבדמה תאריסהלשי.םעפלכבתחאהקבדמבקרשמתשהלשי

.תוכיתחלהקבדמה תאךותחלןיא.השדחההקבדמהתאםיקיבדמש

ליחתהלדציכ ?לופיטהתא

זיאךינפבןייציךאפור ו .ךרובערתויבהמיאתמ ןולסקא תקבדמ םעלופיטהתא םיליחתמכ"דב

ןולסקא תקבדמ 5 ) 4.6 בג"מ - 24 ןולסקא תקבדמ לשאיההליגרהתימויההנמה.(תועש 10 ) 9.5

בג"מ - 24 השדחהקבדמבהקבדמהףילחהלוםעפלכבתחאהקבדמבקרשמתשהלשי.(תועש

אל רח 24 .תועש

.ישיאןפואבךייכרצלםיאתישתנמלעןונימהתא ךלםיאתיאפורהשןכתילופיטהךלהמב

ךשמבהקבדמןולסקאבתשמתשהאלםא רפסמ האבההקבדמהתקבדהתא י/שדחת לא ,םימי

.לפטמהאפורבץעוויהלילבמ

ןכיה שי ל קיבדה ?הקבדמ ןולסקאתא

אדוולשיהקבדמ ןולסקא תקבדהינפל :רועהש

רעישאללושבי,יקנ

עירפהלםילולעה)ץיחרת וא ,(תוחלםרק)חלחלמ ,ןמש,הקבא לכמ יקנ

תודמצהל הקבדמה ל (הניקתהרוצברוע

םייוריגוא/ותוחירפ,םיכתחאלל

ךפוגלעתוקבדומ םא.השדחהקבדמ תקבדהינפלתמייקהקבדמ תונידעבריסהלשי

ףושחתויהללולעךפוג,תוקבדמ רפסמ הפורתףדועל , .ןכוסמ תויהללולעשבצמ

הקבדמ קיבדהלשי דבלבתחא ב,םויל דחא םיאבהםירוזאהמ דבלב ראותמ) תונומתב

ןלהל ( :

לאמשדצ,עורזהלשןוילעהקלחה וא ,ןימי וא

לאמשדצ,הזחה וא ,(דשהלעהקבדהמ ענמהלשי),ןימי וא

ןוילעהבגהרוזא לאמשדצ, וא ,ןימי וא

בגהרוזא ,ןותחתה לאמשדצ וא ןימי

ףשפתשהלהלולעהקבדמהםהבתומוקממענמהלשי שלתהלו קודהשובלי"ע .

רועהלערחאםוקמבהשדחההקבדמהתא קיבדהלשי,הקבדמהתאה/ףילחמךניהרשאכ

השדחהקבדמ קיבדהלןיא.(אבהםויבילאמשהדצבודחא םויבףוגהלשינמיהדצהלעלשמל)

ותואב .תוחפלעובשךשמלםוקמ

שידציכ קיבדהל ?הקבדמ ןולסקאתא

הקבדמה הניה ,הקד הרוגס תיקשבהזורא הקבדמ לכ.רועלתקבדנוקיטסלפמ היושע,המוטא

.הקיבדהלה/ןכומךניהשדעהילעהנגמה קראלא הקבדמהתא איצוהלואתיקשהתא חותפלןיא

.שומישהינפלשממ

חותפלשי.הילעהנגמההרוגס תיקשבהזורא הקבדמ לכ

.הקבדמבשמתשהלה/ןכומךניהשכקרתיקשה

וא עורקלשי רוזגל תיקשהתא וקווקמהוקהךרואל

.הקבדמהתא איצוהלו

הקבדמהלשקיבדהדצהלעהנגמההבכשתמייק . ריסהלשי

לשקיבדהקלחבתעגלןיאוהנגמההבכשהלשדחא דצ

תועבצאהםעהקבדמה .

בגהרוזא לעהקבדמהלשקיבדהקלחהתאחינהלשי

ןותחתהואןוילעה , זאוהזחהלעואעורזהלשןוילעהקלחב

הנגמההבכשהלשינשהקלחהתאריסהל .

תנמלעדיהתרזעבהקזחבהקבדמהלעץוחללשיוישכע

.יוארכוקבדוהתונפדהלכיכאדוול

תרוכזתכ ירודכטעםעהקבדמ ןולסקא לע(עובשבםויהתא לשמל) בותכלתורשפאשי,

.קד

לשי .השדחהקבדמלהפלחההןמזלדעתופיצרבםוקמבהקבדמהתא ריאשה י/הצרתוןכתי

רתויבםיחונהתומוקמהתא אוצמלידכהשדחההקבדמהתקבדהלםינושתומוקמתוסנל

אלםידגבהםהבשתומוקמהו .הקבדמבופשפתשי

לשידציכ ריסה ?הקבדמ ןולסקאתא

הקבדמ ןולסקא לשדחאדצךושמלשיתונידעב ידכ .רועהמ התומלשבהתוא ריסהל

לשידציכ ךילשה ?הקבדמ ןולסקאתא

םייתשלהלפקלשיהקבדמהתרסהרחאל ,המינפהנופקיבדהדצהרשאכ תאריזחהלשי.ץוחללו

קמהתיקשלתשמושמההקבדמה לשםתייארוםדיגשיהלץוחמהחוטבהרוצבךילשהלותירו

.םידלי ףוטשלוםייניעבתועבצאהעגממ ענמיהלשי .הקבדמהתרסהרחאלןובסוםימבםיידי

?שמשבהייהשןמזבואהיחש,הצחרןמזבהקבדמבשמתשהלןתינםאה

היטבמאבהצחר הייחש, תחלקמוא עיפשהלתורומא אל ןתינהיחשןמזב.הקבדמהלע

תויוליעפןמזבףפורתת אלהקבדמהיכחיגשהלשי.םיהדגבלתחתמהקבדמבשמתשהל

.הלא

תפוקתל(םוירלוס ,הנואס ,ברשמשרוא)ינוציחםוחרוקמ לכלהקבדמהתא ףושחלןיא

.הכורא ןמז

המ שי ?תלפונהקבדמה םאתושעל

הקבדמ קיבדהלשיתלפונהקבדמהםא אבהםויבהפילחהלןכמ רחאלו,םויהתיראשלהשדח

.עובקהןמזב

לויתמ ךשמ ?הקבדמ ןולסקאבשמתשהלשיןמזהמכ

התואבןולסקא תקבדה.םוילכהשדחהקבדמבשמתשהלךילעךלשהפורתהמתלעותקיפהלידכ

לכבתחאהקבדמבקרשמתשהלשי.הפורתבשמתשהליתמ רוכזלךלרוזעת,םוילכבהעשה םעפ

רחאלהשדחהקבדמבהתואףילחהלו 24 .תועש

ךלשלפטמהתא עדילךילעןכומכ.הקבדמ ןולסקאבשמתשמ ךניהיכךלשלפטמהתא עדילשי

.םימירפסמ ךשמבהקבדמןולסקאבתשמתשהאלםא

תלבק םשרמ הפורתל ץועייבהכורכוז יעוצקמ ינפל לופיטה הכרעהו תיתפוקת לש תונורתיה

םיילופיטה . ומכ ,ןכ עצבלשי תכרעה לקשמ אפורהידילע ךלש ךלהמב .הפורתבלופיטה

הלשי,ןולסקאבלופיטהךשמ יבגלתולאשךלשיםא י .חקורבואאפורבץעוו

בתשמתשה םא תוקבדמ רתויןולסקא שרדנהמ

רחאלוךרועמתוקבדמהלכתאריסהלשי,תחאהקבדמ ןולסקאמרתויבתשמתשהתועטבםא

.תחאהקבדמןולסקאמ רתויבתשמתשהתועטבשלפטמהאפורלעידוהלןכמ

,הליחבושיגרהןולסקא ידמ רתויוחקלתועטבשםישנאהמקלח.יאופרלופיטלי/קקדזתוןכתי

.תורקלםילולעםגןופליעויטיאקפוד.תויזהוהובגםדץחל,לושלש,האקה

הקבדמ ןולסקאבשמתשהלתחכשםא

םא תיליג .דימ השדחהקבדמ י/קבדה,הקבדמ ןולסקאבשמתשהלתחכשיכ

ידכדחיתוקבדמ יתשבשמתשהלןיא.אבהםויבליגרהןמזבהאבההקבדמבשמתשהלןתינ

.החכשנשהנמהלעתוצפל

םא תקספה שמתשהל ןולסקאב הקבדמ

ןיא קיספהל שמתשהל ןולסקאב הקבדמ וא תונשל תא ןונימה ילבמ הל י ץעוו אפורב .

ךשמבהקבדמןולסקאבתשמתשהאלםא רפסמ ילבמ תוקבדמהתקבדהתא י/שדחת לא ,םימי

.לפטמהאפורבץעוויהל

?לופיטהתחלצהל עייסל י/לכותדציכ

.אפורםעתוצעייתהאללהפורתבלופיטהתאקיספהלןיא ךתואירבבצמברופישלחםא םג

!הלערהי/ענמ

לכווזהפורת רוגס םוקמברומשלשיתרחא הפורת לעותוקוניתוא/וםידלילשםדיגשיהלץוחמ

ידי - .הלערהי/ענמתךכ

םא תשמתשה ב תועטבםאוארתיתנמ שמתשה רחא םדאוא דלי ב ןוימ רדחלדימ י/הנפ,הפורת

תיבלש - ,האקה,הליחבםהרתיתנמלשםיירשפא םינמיס.ךתא הפורתהתזירא י/אבהו,םילוח

,תויזה,הובגםדץחל,לושל .ןופליע,יטיאקפוד

!אפורמ תשרופמ הארוהאללהאקהלםורגלןיא

ךתלחמבלופיטלהמשרנוזהפורת ; .קיזהלהלולעאיהת/רחאהלוחב

.ךירכמ ואךינכש,ךיבורקלוזהפורת ןתת לא

.הפורתלטונךניהשםעפלכבהנמהותיוותהקודב!ךשוחבתופורתלוטילןיא

שי .םהלה/קוקזךניהםא םייפקשמ ביכרהל

:הנסחא

לתחתמ הפורתהתא ןסחאלשי – C ° 25 .

.החיתפלשםינמיסשיםא ואהמוגפהזיראהםא שמתשהלןיא

שי קיחרהל גשיהמ םדי הדשו םתייאר לש םידלי .

בלםישלאנ.דבלבתלבגומהפוקתלתורמשנתופורת ,םיצלמומההנסחאה/הזיראהיאנתיפלםג

.הפורתהתאךלקפיסשחקורבץעוויהלךילע,קפס לשהרקמ לכב!רישכתהלשהגופתהךיראתל

.הזירא התואבתונושתופורתןסחאלןיא

:הפורתה םושיר'סמ ןולסקא הקבדמ 5 : 139 69 31674 00

ןולסקא הקבדמ 10 : 139 70 31675 00

:ןרציה סיטרבונ ץיווש,י'גייאןייטשהמראפ

:רובע המראפסיטרבונ ץיווש,לזב,י'גייא

:םושירהלעב ,י'גייאססיוורס המראפסיטרבונ 'חר םחש 36 חתפ, - וקת ו .ה

Document Outline

ודילערשואוקדבנונכותותואירבהדרשמי"עעבקנהזןולעטמרופ טסוגואב 2012

EXELON ®

Patch

(rivastigmine)

Transdermal patch4.6mg/24 hours(Exelon ® Patch5)

Transdermalpatch9.5mg/24hours(Exelon ® Patch10)

Prescribing Information

1. Tradename

EXELON ® Patch5

EXELON ® Patch10

2. Descriptionandcomposition

Pharmaceuticalform

Transdermal patch.

Eachpatchisa thin,matrix-typetransdermal patchconsistingofthreelayers.

Theoutside ofthebackinglayerisbeigeandlabeledfor eachpatchdoseasfollows:

-with“AMCX”

-with“BHDI”

Active substance

Eachpatchof5cm 2 contains9mgrivastigminebase,invivoreleaserateof 4.6mg/24hours.

Eachpatchof10cm 2 contains18mgrivastigminebase,invivoreleaserateof9.5mg/24hours.

Excipients

VitaminE,poly(butylmethacrylate,methyl-methacrylate),acrylicpressuresensitiveadhesive,silicone

oil.

3. Indications

Treatmentofmildtomoderate dementiaoftheAlzheimer'stype.

4. Dosageandadministration

Treatmentshouldbeinitiatedandsupervisedbyaphysicianexperiencedinthediagnosisand

treatmentof Alzheimer'sdementia.Diagnosisshouldbemadeaccordingtocurrentguidelines.

Similar toanytreatmentinitiatedinpatientswithdementia,therapywithrivastigmineshouldonlybe

startedifa caregiver isavailabletoregularlyadminister andmonitor thetreatment.

Posology

Patches Rivastigmine base Rivastigmine base

Page2

dose load invivoreleaserates

per 24h

ExelonPatch 5 9 mg 4.6 mg

ExelonPatch10 18 mg 9.5 mg

Initial dose:Treatment isstartedwithExelonPatch5once aday.

After a minimumof fourweeksoftreatmentandif well tolerated,thisdoseshouldbeincreasedto

ExelonPatch10,whichistherecommendedeffectivedose.

Maintenancedose:ExelonPatch10istherecommendedmaintenancedailydosewhichcanbe

continuedfor aslongasa therapeuticbenefitfor thepatientexists.

Treatmentshouldbetemporarilyinterruptedif gastrointestinal adverseeffectsand/or worsening

of existingextrapyramidalsymptoms(e.g.tremor)areobserveduntil theseadverseeffects

resolve.Patchtreatment canbe resumedat the same dose iftreatment isnotinterruptedfor

more thanseveraldays.Otherwisetreatmentshouldbere-initiatedwithExelonPatch5.

If adverseeffectspersistonre-initiationoftherapy,thedoseshouldbetemporarilyreducedto

thepreviouswell-tolerateddose.

Switchingfromcapsulesor oralsolution:

PatientstreatedwithExeloncapsulesororal solutionmaybeswitchedtoExelonpatchesasfollows:

Apatientwhoisona doseof <=6mgper dayoral rivastigminecanbeswitchedtoExelonPatch

5.

Apatientwhoisona doseof 9or12mgper dayoralrivastigminemaybedirectlyswitchedto

ExelonPatch10.

Itisrecommendedtoapplythefirstpatchonthedayfollowingthelastoral dose.

Method ofadministration

Rivastigminetransdermal patchesshouldbeappliedoncea daytoclean,dry,hairless,intacthealthy

skinontheupperorlowerback,upperarmorchest,in aplacewhich willnotberubbedbytight

clothing . Itisnotrecommendedtoapplythetransdermalpatchtothethighortotheabdomendue

todecreasedbioavailabilityof rivastigmineobservedwhenthetransdermalpatchisappliedtothese

areasof thebody.Thepatch should notbeapplied toskin thatisred,irritated orcut.Itis

recommendedtochangetheapplicationsitedailytoavoidpotential irritation,althoughconsecutive

patchescan beapplied tothesameanatomicsite.

Thepatchshouldbepresseddownfirmlyuntiltheedgesstickwell.Itcanbeusedineveryday

situations,including bathing andduring hotweather.

Thepatchshouldbereplacedbyanewoneafter24hours.Onlyonepatchshouldbewornatatime

(see section10Overdosage).Thepatchshouldnotbecutintopieces.Patientsandcaregiversshould

beinstructedaccordingly.

Specialpopulation

(Seesection6Warningsandprecautions)

Renal impairment

Nodoseadjustmentisnecessaryfor patientswithrenal impairment(seesectionPharmacokinetic

properties).

Paediatricpatients

Childrenandadolescents(agebelow18years):Rivastigmineisnotrecommendedfor useinchildren .

Page3

5. Contraindications

Theuse ofExeloniscontraindicatedinpatientswith:

Knownhypersensitivitytorivastigmine,toother carbamatederivativesortothe excipients

of theformulation(seesection2Descriptionandcomposition-Excipients).

Previoushistoryof applicationsitereactionssuggestiveof allergiccontactdermatitiswith

rivastigminetransdermalpatch(seesection6Warningsandprecautions–Skinreactions).

6. Warningsandprecautions

Theincidenceandseverityofadverseeventsgenerallyincreasewithincreasingdoses,particularlyat

dosechanges.If treatmentisinterruptedformorethanseveral days,itshouldbere-initiatedwith

ExelonPatch5.

Gastrointestinaldisorderssuchasnausea,vomitinganddiarrheamayoccurwheninitiatingtreatment

and/orincreasing thedose.Theymayrespondtoadosereduction.Inothercases,useofExelon

patcheshasbeendiscontinued.Patientswhoshowsignsor symptomsof dehydrationresultingfrom

prolongedvomitingor diarrhoeacanbemanagedwithivfluidsanddosereductionor

discontinuationifrecognizedandtreatedpromptly.Dehydrationcanbeassociatedwithserious

outcomes(seesection7Adverse drugreactions).

PatientswithAlzheimer’sdiseasemayloseweightwhilsttakingcholinesteraseinhibitors,including

rivastigmine.Thepatient’sweightshouldbemonitoredduring therapywithExelonpatches.

Aswith othercholinergicsubstancescaremustbetaken when prescribing Exelon patches:

Topatientswithsicksinussyndromeorconductiondefects(sino-atrialblock,atrio-ventricular

block) (seesection7Adversedrugreactions).

Topatientswithactivegastricorduodenalulcersorpatientspredisposedtotheseconditions

becausegastricacidsecretionsmaybeincreased.

Topatientspredisposedtourinaryobstructionandseizuresbecausecholinomimeticsmayinduce

orexacerbatethesediseases.

Topatientswithahistoryofasthmaorobstructivepulmonarydisease.

Likeother cholinomimetics,rivastigminemayexacerbateextrapyramidalsymptoms.Inpatientswith

dementiaassociatedwithParkinson’sdiseasewhowere treatedwithExeloncapsules,worseningof

parkinsoniansymptoms,particularlytremor,hasbeenobserved.

Skin reactions

Skinapplicationsitereactionsmayoccur withExelonPatchandareusuallymildor moderatein

intensity.These reactionsare not inthemselvesanindicationofsensitization.However,use of

rivastigminepatchmayleadtoallergiccontactdermatitis.

Allergiccontactdermatitisshouldbesuspectedifapplicationsitereactionsspreadbeyondthepatch

size,if thereisevidenceofamoreintenselocal reaction(e.g.increasingerythema,edema,papules,

vesicles)andifsymptomsdonotsignificantlyimprovewithin48hoursafterpatchremoval.Inthese

cases,treatment shouldbediscontinued(seesection5Contraindications).

InpatientswhodevelopapplicationsitereactionssuggestiveofallergiccontactdermatitistoExelon

Patchandwhostill requirerivastigmine,treatmentshouldbeswitchedtooralrivastigmineonlyafter

negativeallergytestingandunder closemedical supervision.Itispossiblethatsomepatients

sensitizedtorivastigminebyexposuretorivastigminepatchmaynotbeabletotakerivastigminein

anyform.

There have beenisolatedpost-marketingreportsof patientsexperiencingdisseminatedskin

hypersensitivityreactionswhenadministeredrivastigmineirrespectiveof therouteof administration

(oral,transdermal).Inthesecases,treatmentshouldbediscontinued(seesection5

Contraindications).Patientsandcaregiversshouldbeinstructedaccordingly.

Page4

Specialpopulations

Patientswithbodyweightbelow50kgmayexperiencemore adverseeventsandmaybemore

likelytodiscontinue due toadverse events.

Hepaticimpairment:Patientswithclinicallysignificanthepaticimpairmentmightexperience

more adverse events.

Drivingand usingmachines

Alzheimer’sdiseasedementiamaycausegradual impairmentof drivingperformanceor compromise

theabilitytousemachinery.Rivastigminemayinducedizzinessand somnolence,mainlywhen

initiatingtreatmentorincreasingthedose.Therefore,inpatientswithdementiatreatedwith

rivastigmine,theabilitytocontinuedrivingoroperatingcomplexmachinesshouldberoutinely

evaluatedbythetreatingphysician.

7. Adversedrugreactions

The overallincidence ofadverse eventsinpatientstreatedwithExelonPatch10waslowerthanthe

rate inpatientswhoreceivedExeloncapsule treatment.Nauseaandvomitingwere themost

commonadverseeventsinpatientswhoreceivedactivetreatmentandoccurredatsimilar ratesin

bothExelonPatch20andcapsulegroups.However,theratesofbothoftheseeventswere

substantiallylower withExelonPatch10group.

Themostcommonlyreportedadversedrugreactionsaregastrointestinal includingnausea and

vomiting,especiallyduringtitration.

Adversereactionsintable7-1andtable7-2arerankedunderheadingsoffrequency,themost

frequentfirst,usingthefollowingconvention:Verycommon(≥1/10);common(≥1/100,<1/10);

uncommon(≥1/1,000,<1/100);rare(≥1/10,000,<1/1,000);veryrare(<1/10,000),includingisolated

reports.

Table 7-1 Adverse drugreactionsreportedin1157patientswith Alzheimer’sdementia

treatedfor24weeksto 48 weeksinrandomizedcontrolled clinicalstudies

with Exelon patchesatalldoses(Exelon Patch 5to ExelonPatch 20).

Metabolismandnutritiondisorders

Common Anorexia,decreasedappetite

Uncommon Dehydration

Psychiatric disorders

Common Anxiety, depression, insomnia

Uncommon: Agitation, delirium, hallucinations,aggression

Nervous systemdisorders

Common: Dizziness,headache

Uncommon: Cerebrovascularaccident,syncope,somnolence,psychomotor

hyperactivity

Cardiac disorders

Uncommon: Cardiacarrhythmia(e.g.bradycardia,supraventricular

extrasystole)

Gastrointestinaldisorders

Very common: Nausea

Common: Vomiting,diarrhoea,dyspepsia,abdominalpain

Uncommon: Gastriculcer,gastrointestinalhaemorrhage(e.g.

hemorrhagicduodenitis)

Renalandurinarydisorders

Common Urinaryincontinence

Skinandsubcutaneoustissuedisorders

Uncommon: Hyperhidrosis

Page5

Generaldisordersandadministrationsiteconditions

Common: Application site reactions,application site erythema,application

site pruritus,oedema,fatigue,asthenia

Uncommon: Contactdermatitis,malaise

Rare Fall

Investigations

Common: Weightdecrease

Infectionsandinfestations

Common Urinarytract infection

Table7-2 Adverse drugreactionsreported in24-weekperiod in the open-labelclinical

studyconducted with Exelon transdermalpatchesin patientswithdementia

associated with Parkinson’sdisease.

Adverse drug reactions Exelon Patch

n (%)

Totalpatientsstudied 288 (100)

Psychiatricdisorders

Common: Insomnia 18 (6.3)

Common: Depression 16 (5.6)

Common: Anxiety 15 (5.2)

Common: Agitation 8 (2.8)

Nervoussystemdisorders

Common: Tremor 21 (7.3)

Common: Dizziness 16 (5.6)

Common: Somnolence 12 (4.2)

Common: Hypokinesia 11 (3.8)

Common: Bradykinesia 10 (3.5)

Common: Cogwheelrigidity 8 (2.8)

Common: Dyskinesia 7 (2.4)

Gastrointestinaldisorders

Common: Abdominalpain 6 (2.1)

Vasculardisorders

Common: Hypertension 9 (3.1)

Generaldisordersand administration site conditions

VeryCommon: Fall 34 (11.8)

VeryCommon: Application site erythema 31 (10.8)

Common: Applicationsiteirritation,pruritus,rash 9 (3.1);13 (4.5);7

(2.4)

Common: Fatigue 10 (3.5)

Common: Asthenia 6 (2.1)

Common: Gaitdisturbance 11 (3.8)

Additional adversereactionsobservedduringa 76-weekprospective,open-labelstudyinpatients

withdementia associatedwithParkinson’sdiseasetreatedwithExelontransdermal patches:

dehydration,weightdecreased,aggression,hallucination visual(common).

Page6

InpatientswithdementiaassociatedParkinson’sdiseasethefollowingadversedrugreactionshave

onlybeenobservedinclinical trialswithExeloncapsules:nausea,vomiting(verycommon);

decreasedappetite,restlessness,worseningofParkinson’sdisease,bradycardia,diarrhoea,

dyspepsia,salivaryhypersecretion,sweatingincreased(common);dystonia,atrialfibrillation,

atrioventricularblock(uncommon).

Adversedrugreactionsfrompost-marketingspontaneousreports

Thefollowingadditionaladversedrug reactionshavebeenidentifiedbasedonpost-marketing

spontaneousreports.Becausethesereactionsarereportedvoluntarilyfromapopulationof

uncertainsize,itisnotalwayspossibletoreliablyestimatetheirfrequency.

Rarelyreported:hypertension,applicationsitehypersensitivity,pruritus,rash,erythema,urticaria,

blister,dermatitisallergic.

Veryrarelyreported:tachycardia,atrioventricularblock,atrialfibrillation,pancreatitis,seizure.

Worseningof Parkinson’sdiseasehasbeenobservedinpatientswithParkinson’sdiseasewhowere

treatedwithExelonpatches.

Frequencynotknown:hepatitis,restlessness, sicksinus syndrome,abnormal liver functiontests,

disseminatedcutaneoushypersensitivityreactions.

Additionaladverse drugreactionswhich have been reportedwith Exeloncapsulesororal

solution

Veryrare:severevomitingassociatedwithoesophagealrupture.

Rare:angina pectoris,myocardial infarction,duodenal ulcers.

Common:tremor,confusion.

Informationfromclinicaltrialsin patientswith Alzheimer’sdementiatreatedwith Exelon

patches

The followingadverseeventswere reportedinpatientswithAlzheimer’sdementiatreatedwith

Exelonpatches

Table 7-3 Adverse events( ≥2%inallExelon Patch groups)fromthespecific24-week

double-blind placebo controlledclinicaltrialconductedwith Exelon patches

in patientswith Alzheimer’sdementia.

Exelon

Patch10

group

n(%) Exelon

Patch20

group

n(%) Exelon

capsules

12mg/day

n(%) Placebo

n(%) All Exelon

patches

group

n(%)

Totalpatientsstudied 291 303 294 302 594

TotalpatientswithAE(s) 147 (50.5) 200 (66.0) 186 (63.3) 139 (46.0) 347(58.4)

Nausea 21 (7.2) 64 (21.1) 68 (23.1) 15 (5.0) 85(14.3)

Vomiting 18 (6.2) 57 (18.8) 50 (17.0) 10 (3.3) 75(12.6)

Diarrhoea 18 (6.2) 31 (10.2) 16 (5.4) 10 (3.3) 49(8.2)

Weightdecreased 8 (2.7) 23 (7.6) 16 (5.4) 4 (1.3) 31(5.2)

Dizziness 7 (2.4) 21 (6.9) 22 (7.5) 7 (2.3) 28(4.7)

Decreasedappetite 2 (0.7) 15 (5.0) 12 (4.1) 3 (1.0) 17(2.9)

Headache 10 (3.4) 13 (4.3) 18 (6.1) 5 (1.7) 23(3.9)

Anorexia 7 (2.4) 12 (4.0) 14 (4.8) 3 (1.0) 19(3.2)

Depression 11 (3.8) 12 (4.0) 13 (4.4) 4 (1.3) 23(3.9)

Insomnia 4 (1.4) 12 (4.0) 6 (2.0) 6 (2.0) 16(2.7)

Page7

Abdominalpain 7 (2.4) 11 (3.6) 4 (1.4) 2(0.7) 18(3.0)

Asthenia 5 (1.7) 9 (3.0) 17 (5.8) 3 (1.0) 14(2.4)

Anxiety 9 (3.1) 8 (2.6) 5 (1.7) 4 (1.3) 17(2.9)

Fatigue 5 (1.7) 7 (2.3) 2 (0.7) 4 (1.3) 12(2.0)

Skinirritation:

Inthe24-weekplacebocontrolledclinicaltrial,casesof skinirritationwerecapturedseparatelyonan

investigator-ratedskinirritationscaleandnotasadverseeventsunlesstheyfulfilledthecriteriafora

seriousadverse event.Skinirritation,whenobserved,wasmostlyslightor mildinseverityandwas

ratedasseverein≤2.2%ofExelonPatchpatients,versus≤1.0%ofplacebopatchpatients.

Inthe48-weekactivecontrolledclinical trial,casesof skinirritationwerecapturedaspatientor

caregiverreportedadverse events.Themostcommonlyreportedskinirritationeventsduringthe

first24weeksof thedouble-blindperiodforExelonPatch15groupandExelonPatch10group,

respectivelywereapplicationsiteerythema(5.7%vs.4.6%)andapplicationsitepruritus(3.6%vs.

2.8%).The percentagesdecreasedinbothExelonPatch15andExelonPatch10treatment groups

overtime(>24weeks):applicationsiteerythema(0.8%vs.1.6%)andapplicationsitepruritus(0.4%

vs.1.2%),respectively.Applicationsitepruritusledtodiscontinuationin1.1%ofthepatientsfrom

eachofthetreatmentgroupsduring thetotal48weekdouble-blindtreatmentphase.Applicationsite

reactionsweremostlymildormoderate inseverityandwere ratedassevere inlessthan2%of

patients,seesection6Warningsandprecautions–Skinreactions.

Adirectcomparisonof therateof skinirritationeventsreportedineachof thesestudiescannotbe

madeduetothedifferenceindatacollectionmethodsemployed.

8. Interactions

NospecificinteractionstudieshavebeenconductedwithExelonpatches.

Rivastigmineismetabolisedmainlythroughhydrolysisbyesterases.Minimal metabolismoccursvia

themajorcytochrome P450isoenzymesthus,nopharmacokineticinteractionsareanticipatedwith

otherdrugsmetabolisedbythese enzymes.

Nopharmacokineticinteractionwasobservedbetweenrivastigmineanddigoxin,warfarin,diazepam

or fluoxetineinstudiesinhealthyvolunteers.Theincreaseinprothrombintimeinducedbywarfarin

isnotaffectedbyadministrationofrivastigmine.Nountowardeffectsoncardiacconductionwere

observedfollowingconcomitantadministrationofdigoxinandrivastigmine.

Concomitantadministrationof rivastigminewithcommonlyprescribedmedications,suchasantacids,

antiemetics,antidiabetics,centrallyactingantihypertensives,β-blockers,calciumchannelblockers,

inotropicdrugs,antianginals,non-steroidalanti-inflammatorydrugs,oestrogens,analgesics,

benzodiazepinesandantihistamines,wasnotassociatedwithanalterationinthekineticsof

rivastigmineor anincreasedriskof clinicallyrelevantuntowardeffects.

Inviewof itspharmacodynamiceffects,rivastigmineshouldnotbegivenconcomitantlywithother

cholinomimeticdrugsandmightinterferewiththeactivityof anticholinergicmedications.

Asa cholinesteraseinhibitor,rivastigminemayexaggeratetheeffectsof succinylcholine-typemuscle

relaxantsduringanaesthesia.

9. Pregnancyandbreast-feeding

Pregnancy

Inanimal studies,rivastigminewasnotteratogenic.However,thesafetyof Exeloninhuman

pregnancyhasnotbeenestablished,anditshouldonlybegiventopregnantwomenifthepotential

benefitoutweighsthe potentialriskforthe foetus.

Page8

Breast-feeding

ItisnotknownifExelonisexcretedintohumanmilk,andpatientsonExelonshouldthereforenot

breast-feed.

10. Overdosage

Symptoms

Mostcasesofaccidental overdosagehavenotbeenassociatedwithanyclinical signsor symptoms

andalmost allofthe patientsconcernedcontinuedrivastigmine treatment.Where symptomshave

occurred,theyhaveincludednausea,vomiting,diarrhoea,hypertensionandhallucinations.Dueto

theknownvagotoniceffectofcholinesteraseinhibitorsonheartrate,bradycardia and/orsyncope

mayalsooccur.

Ingestionof46mghasoccurredinonecase;followingconservativemanagementthepatientfully

recoveredwithin24hours.

OverdosewithExelonpatchesresultingfrommisuse/medicationerrors(applicationofmultiple

patchesat atime)hasbeenreportedinthe post-marketingsetting.The typicalsymptomsreported

amongthese casesare similartothose seenwithcasesofoverdoseassociatedwithExelonoral

formulations

Treatment

Asrivastigminehasa plasma half-lifeof about3.4hoursanda durationofacetylcholinesterase

inhibitionof about9hours,itisrecommendedthatincasesof asymptomaticoverdoseall Exelon

patchesshould beimmediatelyremoved and nofurtherpatch should beapplied forthenext24hours.

Inoverdoseaccompaniedbyseverenauseaandvomiting,theuseofantiemeticsshouldbe

considered.Symptomatictreatment forotheradverseeventsshouldbe givenasnecessary.

Inmassiveoverdose,atropinecanbeused.Aninitial doseof0.03mg/kgi.v.atropinesulfateis

recommended,withsubsequentdosesbasedonclinicalresponse.Useofscopolamineasanantidote

isnotrecommended.

11. Clinicalpharmacology

Mechanismofaction /Pharmacodynamics(PD)

Pharmacotherapeuticgroup:brain-selective cholinesterase inhibitor;ATC-code:N06DA03.

PathologicalchangesindementiasuchasAlzheimer’sDiseaseinvolvecholinergicneuronal pathways

thatprojectfromthebasal forebraintothecerebralcortexandhippocampus.Thesepathwaysare

knowntobeinvolvedinattention,learningandmemoryandother cognitiveprocesses.Rivastigmine,

a brain-selectiveacetyl-andbutyryl-cholinesteraseinhibitor ofthecarbamatetype,isthoughtto

facilitatecholinergicneurotransmissionbyslowingthedegradationof acetylcholinereleasedby

functionallyintactcholinergicneurons.Data fromanimal studiesindicatethatrivastigmine

selectivelyincreasestheavailabilityof acetylcholineinthecortexandhippocampus.Thus,Exelon

mayhaveanameliorativeeffectoncholinergic-mediatedcognitivedeficitsassociatedwith

Alzheimer’sDiseaseandwithParkinson’sdisease.Inaddition,thereissome evidence that

cholinesteraseinhibitioncouldslowtheformationofamyloidogenicbeta-amyloid-precursor protein

(APP)fragments,andthusof amyloidplaques,whichareoneof themainpathological featuresof

Alzheimer’sDisease.

Rivastigmineinteractswithitstargetenzymesbyforminga covalentlyboundcomplex that

temporarilyinactivatestheenzymes.Inhealthyyoungmen,anoral3.0mgdosedecreases

acetylcholinesterase(AChE)activityincerebrospinalfluid(CSF)byapproximately40%withinthefirst

1.5hoursafter administration.Activityof theenzymereturnstobaselinelevelsabout9hoursafter

themaximuminhibitoryeffecthasbeenachieved.Butyrylcholinesterase(BuChE)activityinCSFwas

Page9

transientlyinhibitedandwasnolonger differentfrombaselineafter 3.6hoursinhealthyyoung

volunteers.InpatientswithAlzheimer’sDisease(AD),inhibitionof acetylcholinesteraseinCSFby

rivastigminewasdose-dependentupto6mg giventwicedaily,thehighestdosetested.Inhibitionof

BuChEactivityinCSFof ADpatientsbyrivastigminewassimilar tothatof AchE,witha changefrom

baselineofmorethan60%after6mggiventwicedaily.TheeffectofrivastigmineonAChEand

BuChEactivityinCSFwassustainedafter12monthsadministration,thelongesttimestudied.

Statisticallysignificantcorrelationswerefoundbetweenthedegreeofinhibitionbyrivastigmineof

AChEandBuChEintheCSFandchangesonacompoundmeasureofcognitiveperformanceinAD

patients;however,onlyBuChEinhibitioninCSFwassignificantlyandconsistentlycorrelatedwith

improvementsinspeed-,attention-andmemory-relatedsubtests.

Pharmacokinetics

Absorption

Absorptionof rivastigminefromExelonpatchesisslow.After thefirstdose,detectableplasma

concentrationsareobservedafter a lagtimeof 0.5-1hour.Concentrationsthenriseslowlyand

typicallyafter8hoursreachlevelsclosetomaximum,althoughmaximumvalues(C

)areoften

reachedatlatertimes(10-16hours).After thepeak,plasma concentrationsslowlydecreaseoverthe

remainderof the24-hourperiodof application.Withmultipledosing(suchasatsteadystate),after

thepreviouspatchisreplacedwitha newone,plasma concentrationsinitiallydecreaseslowlyfor

about40minonaverage,untilabsorptionfromthenewlyappliedpatchbecomesfasterthanthe

elimination,andplasmalevelsbegintoriseagaintoreacha newpeakatapproximately8hours.At

steadystate,troughlevelsareapproximately50%ofpeaklevels,incontrasttooraldosing,with

whichconcentrationsfalloff tovirtuallyzerobetweendoses(see Figure11-1and11-2).Thistime

courseof plasma concentrationsisobservedwithall patchstrengths(sizes)intheinvestigatedrange

ofExelonPatch5toExelonPatch20.Althoughlesspronouncedthanwiththeoralformulation,

exposure torivastigmine (C

andAUC)increasedover-proportionallywithrisingpatch

doses.EscalatingfromExelonPatch5toExelonPatch20,theincreaseinrivastigmineAUCrelativeto

the lowest doseofExelonPatch5was2.6,4.9and7.8foldfor ExelonPatch10,ExelonPatch15and

ExelonPatch20,respectively.Thefluctuationindex(FI),i.e.a measureof therelativedifference

betweenpeakandtroughconcentrations((C

),wasintherange0.57to0.77forthe

patch,thusdemonstrating amuchsmallerfluctuationbetweentroughandpeakconcentrationsthan

fortheoralformulation(FI= 3.96to6.24).Asdeterminedbycompartmentalmodelingthe Exelon

Patch20exhibitedexposure (AUC

)ina typical patientequivalenttothatwhichwouldbeprovided

byanoral doseofabout9to10mgtwicedaily(i.e.18to20mg/day),whileExelonPatch10

exhibitedexposureequivalenttothatprovidedbyanoral doseof about6mgtwicedaily(i.e.12

mg/day).

Page10

e( ng /m l)

Figure11-1 Rivastigmineplasmaconcentrationsfollowingdermal24hourpatch

application

Figure11-2 Rivastigmine plasmaconcentrationsfollowingoral(twice daily)capsule

Ina singledosestudydirectlycomparingthepatchversusoral administration,theinter-subject

variabilityinrivastigminepharmacokineticparameters(normalisedtodose/kgbodyweight)was43%

)and49%(AUC

0-24h )afterthepatchversus74%and103%,respectively,aftertheoralcapsule.

Similarly,inter-subjectvariabilityinrivastigminepharmacokineticparameterswaslower afterthe

patchthanafter theoralcapsuleina steady-statestudyinAlzheimer’sdementiapatientsgiven

repeateddoses.Theinter-patientvariabilitywasatmost45%(C

)and43%(AUC

0-24h )after the

patch,while71% and73%,respectively,aftertheoralform.

Arelationshipbetweendrugexposureatsteadystate(rivastigmineandmetaboliteNAP226-90)and

bodyweightwasobservedinAlzheimer’sdementiapatients.Comparedtoapatientwithabody

e( ng /m l) Exelon Patch 20

Exelon Patch 15

Exelon Patch 10

Exelon Patch 5

Time(h)

6.0mgb.i.d.

4.5mgb.i.d.

3.0mgb.i.d.

1.5mgb.i.d.

Time(h)

Page11

wouldbeapproximatelydoubled,whileforapatientwithabodyweightof100kgthe concentrations

wouldbeapproximatelyhalved.Theeffectofbodyweightondrug exposuresuggestsspecial

attentiontopatientswithverylowbodyweightduring up-titration(seesection4Dosageand

administration).

Rivastigminewaswell releasedfromthe transdermalsystemovera24-hour dermal applicationwith

approximately50% ofthedrugloadreleasedfromthe system.

Exposure(AUC

)torivastigmine(andmetaboliteNAP266-90)washighestwhenthepatchwas

appliedtotheupperback,chest,orupperarm.Twoothersites(abdomenandthigh)couldbeusedif

noneofthe threeothersitesisavailable,butthe practitionershouldkeepinmindthatthe

rivastigmineplasmaexposureassociatedwiththesesiteswasapproximately20-30%lower.

Therewasnorelevantaccumulationof rivastigmineorthemetaboliteNAP226-90inplasma inpatients

withAlzheimer’sdisease,exceptthatwithpatchtreatmentplasma levelsontheseconddaywere

higherthan on thefirst.

Thepharmacokineticprofileof rivastigminetransdermal patcheswascomparableinpatientswith

Alzheimer’sdiseaseandinpatientswithdementia associatedwithParkinson’sdisease.

Distribution

Rivastigmineisweaklyboundtoplasmaproteins(approximately40%).Itreadilycrossestheblood-

brainbarrier andhasanapparentvolumeof distributionintherangeof1.8-2.7 l/kg.

Metabolism

Rivastigmineisrapidlyandextensivelymetabolisedwithanapparenteliminationhalf-lifeinplasma

ofapproximately3.4hoursafter patchremoval.Eliminationwasabsorptionratelimited(flip-flop

kinetics),whichexplainsthe longert

after patch(3.4h)versusoral or i.v.administrations(1.4to1.7

h).Metabolismisprimarilyvia cholinesterase-mediatedhydrolysistothedecarbamylated

metabolite.Invitro,thismetaboliteshowsminimalinhibitionofacetylcholinesterase(<10%).Based

onevidencefrominvitroandanimal studies,themajor cytochromeP450isoenzymesareminimally

involvedinrivastigminemetabolism.Total plasmaclearanceof rivastigminewasapproximately

130litres/hafter a 0.2mgintravenousdoseanddecreased to70litres/hafter a 2.7mgintravenous

dose,which isconsistentwith thenon-linear,overproportional pharmacokineticsof rivastigminedueto

saturationof itselimination.

The metabolite-to-parentAUC

ratiowasaround0.7after patchversus3.5after oral administration,

indicatingthatmuchlessmetabolismoccurredafterdermal treatment.LessNAP226-90isformed

followingpatchapplication,presumablybecauseof thelackofpresystemic(hepaticfirstpass)

metabolism.

Elimination

Unchangedrivastigmineisfoundintraceamountsintheurine;renalexcretionofthemetabolitesis

themajor routeof elimination.Followingadministrationof 14 C-rivastigmine,renal eliminationwas

rapidandessentiallycomplete(>90%)within24hours.Lessthan1%oftheadministereddoseis

excretedinthe faeces.

Elderlysubjects

Age hadnoimpact onthe exposure torivastigmine inAlzheimer’sdisease patientstreatedwith

Exelonpatches .

Subjectswith hepaticimpairment

Nostudywasconductedwith theExelon patchesin subjectswith hepaticimpairment.Afteroral

administration,theC

max ofrivastigminewasapproximately60%higherandtheAUCofrivastigminewas

morethantwiceashigh in subjectswith mild tomoderatehepaticimpairmentthan in healthysubjects.

Page12

Subjectswith renalimpairment

NostudywasconductedwiththeExelonpatchesinsubjectswithrenalimpairment.Afteroral

administration,C

andAUCof rivastigmineweremorethantwiceashighinAlzheimer patientswith

moderaterenalimpairmentcomparedwithhealthysubjects;howevertherewerenochangesinC

andAUCofrivastigmineinAlzheimer patientswithsevererenal impairment.

12. Clinicalstudies

Clinical studiesinAlzheimer’sDementia

The efficacyofExelonpatchesinpatientswithAlzheimer’sdementiahasbeendemonstratedina24-

weekdouble-blindplacebo-controlledcore studyanditsopen-labelextensionphaseandina48week

doubleblindactivecomparatorstudy.

24-weekplacebo-controlledstudy

Patientsinvolvedinthe placebo-controlledstudyhadanMMSE(Mini-MentalState Examination)

scoreof10–20.Efficacywasestablishedbytheuseofindependent,domain-specificassessment tools

whichwere appliedat regularintervalsduringthe24weektreatment period.These include the

ADAS-Cog(a performance-basedmeasureofcognition)andtheADCS-CGIC(Alzheimer’sDisease

CooperativeStudy-Clinician’sGlobal ImpressionofChange:a comprehensiveglobalassessmentof

thepatientbythephysicianincorporating caregiverinput),andtheADCS-ADL(a caregiver-rated

assessmentoftheactivitiesof dailylivingincludingpersonal hygiene,feeding,dressing,household

choressuchasshopping,retentionofabilitytoorientoneself tosurroundingsaswell asinvolvement

inactivitiesrelatedtofinances).The24-week resultsforthe three assessment toolsare summarised

inTable12-1.

Table12-1 24-weekresultsforthe threeassessmenttools

Exelon

Patch10 Exelon

Patch20 Exelon

capsule

12 mg/day Placebo

ITT-LOCFpopulation N=251 N=264 N=256 N=282

ADAS-Cog

(n=248) (n=262) (n=253) (n=281)

Meanbaseline ±SD

27.0 ±10.3

27.4 ±9.7

27.9 ±9.4

28.6 ±9.9

Meanchangeatweek24 ±SD

-0.6 ±6.4

-1.6 ±6.5

-0.6 ±6.2

1.0 ±6.8

p-value versus placebo 0.005* 1 <0.001* 1 0.003* 1

ADCS-CGIC

(n=248) (n=260) (n=253) (n=278)

Meanscore ±SD 3.9 ±1.20 4.0 ±1.27 3.9 ±1.25 4.2 ±1.26

p-value versus placebo 0.010* 2

0.054 2

0.009* 2

ADCS-ADL

(n=247) (n=263) (n=254) (n=281)

Meanbaseline ±SD

50.1 ±16.3

47.6 ±15.7

49.3 ±15.8

49.2 ±16.0

Meanchangeatweek24 ±SD

-0.1 ±9.1

0.0 ±11.6

-0.5 ±9.5

-2.3 ±9.4

p-value versus placebo 0.013* 1 0.017* 1 0.039* 1

*p≤0.05versusplacebo

ITT:Intent-To-Treat;LOCF:LastObservationCarriedForward

1

BasedonANCOVAwithtreatmentandcountryas factors andbaseline valueas acovariate.

Negative ADAS-Cogchangesindicateimprovement.PositiveADCS-ADLchanges indicate

improvement.

2

BasedonCMHtest(vanElterentest)blockingforcountry.ADCS-CGICscores <4indicate

improvement.

Page13

Theresultsfor clinicallyrelevantrespondersfromthe24-week studyare providedinTable12-2.

Clinicallyrelevantimprovementwasdefineda prioriasatleast4-point improvementonthe ADAS-

cog,noworseningontheADCS-CGIC,andnoworsening ontheADCS-ADL.

Table12-2 Resultsforclinicallyrelevantrespondersfromthe24-weekplacebo-

controlledstudy

PatientswithClinicallySignificant Response(%)

Exelon

Patch10 Exelon

Patch20 Exelon

capsule

12mg/day Placebo

Atleast4pointsimprovement

onADAS-Cogwithno

worseningonADCS-CGIC and

ADCS-ADL 17.4* 20.2** 19.0** 10.5

*p<0.05,**p<0.01 versus placebo

48-weekactivecomparatorcontrolledstudy

Patientsinvolvedintheactivecomparatorcontrolledstudyhadaninitial baselineMMSE(Mini-

Mental StateExamination)scoreof10–24.The studywasdesignedtocompare the efficacyofthe

ExelonPatch15versustheExelonPatch10during a48-weekdoubleblindtreatmentphasein

Alzheimer’sdiseasepatientswhodemonstratedfunctional andcognitivedeclineafter aninitial24-48

weekopen-labeltreatmentphasewhileonamaintenancedoseofExelonPatch10.Functional

decline wasassessedbythe investigator andcognitivedeclinewasdefinedasa decreaseinthe

MMSE scoreof>2pointsfromthepreviousvisitoradecreaseof>3pointsfrombaseline.Efficacy

wasestablishedbytheuseofindependent,domain-specificassessmenttoolswhichwereappliedat

regularintervalsduringthe 48weektreatment period.These includethe ADAS-Cog(a performance-

basedmeasureofcognition)andtheADCS-instrumental ADL(a subscalefromtheADCS-ADL

activitiesof dailylivingscaleassessinginstrumentalactivitieswhicharethoughttoinvolvemore

complexcognitiveactivitiesandrepresentclinicallymeaningful functional activitiesofdailyliving,

whichincludemaintainingfinances,meal preparation,shopping,abilitytoorientoneself to

surroundings,abletobeleftunattended,etc.).The48-weekresultsforthetwoassessmenttoolsare

summarizedinTable12-3

Table12-3 Mean changefromdouble-blind baseline in ADAS-Cog and ADCS-IADL

scoresovertime

Population

Visit Exelon Patch 15

N=265 Exelon Patch 10

N =271 Exelon Patch 15-Exelon Patch 10

Mean Mean DLSM 95% CI p-value

ADAS-Cog

LOCF Baseline (n=264)

34.4 (n=268)

34.9

DB-week

12 Value 34.2 35.5

Change -0.2 0.6 -0.9 (-2.0, 0.1) 0.091

DB-week

24 Value 35.4 37.1

Change 1.0 2.2 -1.3 (-2.5,-0.2) 0.027*

DB-week

48 Value 38.5 39.7

Change 4.1 4.9 -0.8 (-2.1, 0.5) 0.227

ADCS-IADL

LOCF Baseline (n=265)

27.5 (n=271)

25.8

Week8 Value 27.3 25.0

Change -0.2 -0.8 0.8 (-0.2, 1.9) 0.114

Week12 Value 27.5 25.4

Change 0.1 -0.4 0.7 (-0.5, 1.8) 0.252

Week16 Value 26.7 24.0

Change -0.7 -1.8 1.3 (0.2, 2.5) 0.025*

Page14

Population

Visit Exelon Patch 15

N=265 Exelon Patch 10

N =271 Exelon Patch 15-Exelon Patch 10

Week24 Value 26.0 22.9

Change -1.5 -2.8 1.7 (0.5, 2.9) 0.005*

Week32 Value 25.2 21.7

Change -2.2 -4.0 2.1 (0.9, 3.4) <0.001*

Week48 Value 23.1 19.6

Change -4.4 -6.2 2.2 (0.8, 3.6) 0.002*

ANCOVA-analysisofcovariance,CI–confidence interval,DB–double blind

DLSM–difference in leastsquare means,LOCF–LastObservation Carried Forward.

ADAS-cog scores:Anegativedifference inDLSMindicatesgreaterimprovementinExelon 15 cm 2

ascompared

to Exelon 10cm 2

ADCS-IADL scores:Apositivedifference in DLSMindicatesgreaterimprovementin Exelon15 cm 2

ascompared

to Exelon10 cm 2

nisthenumberofpatientswith an assessmentatbaselineand thecorresponding visit.

The DLSM,95% CI,andp-value arebasedon an ANCOVAmodeladjustedforcountryand baseline

*p <0.05

13. Non-clinicalsafetydata

Acute toxicity

The estimatedoralLD

valuesinmice were 5.6mgbase/kg(males)and13.8mgbase/kg(females).

TheestimatedoralLD

valuesinratswere8.1mgbase/kg (males)and13.8mgbase/kg(females).

Repeated dosetoxicity

Oralandtopical repeated-dosetoxicitystudiesinmice,rats,rabbits,dogsandminipigsrevealedonly

effectsassociatedwithanexaggeratedpharmacological action.Notargetorgantoxicitywas

observed.Oral andtopicaldosinginanimalstudieswaslimitedduetothesensitivityof theanimal

modelsused.

Mutagenicity

Rivastigminewasnotmutagenicininvitrotestsforgene mutationsandprimaryDNAdamage.In

testsfor chromosomal damageinvitro,a small increaseinthenumber of cellscarryingchromosomal

aberrationsoccurredatveryhighconcentrations.However,asthere wasnoevidenceofclastogenic

activityinthemorerelevantinvivomicronucleus testassessingchromosomal damagetest,itismost

likelythattheinvitrofindingswerefalsepositiveobservations.

Carcinogenicity

Noevidenceofcarcinogenicitywasfoundinoral andtopicalstudiesinmiceandinanoral studyin

ratsatthemaximumtolerateddose.Theexposure torivastigmine anditsmetaboliteswas

approximatelyequivalenttohumanexposurewithhighestdosesof rivastigminecapsulesand

patches.

Reproductive toxicity

Oral studiesinpregnantratsandrabbitswithdoselevelsupto2.3mgbase/kg/daygaveno

indicationof teratogenicpotential onthepartofrivastigmine.Similarly,therewasnoevidenceof

adverseeffectsof rivastigmineonfertility,reproductiveperformanceorinuteroor postnatal growth

anddevelopment inratsat givendose levelsupto1.1mg base/kg/day.Specificdermal studiesin

pregnantanimalshavenotbeen conducted.

Dermal toxicity

Rivastigminepatcheswerenotphototoxic.Insomeother dermal toxicitystudies,a mildirritant

effectontheskinof laboratoryanimals,includingcontrols,wasobserved.Thismayindicatea

potentialforExelonpatchestoinducemilderythemainpatients.

Page15

14. Pharmaceuticalinformation

Incompatibilities

Toprevent interferencewiththeadhesive propertiesofthepatch,nocream,lotionorpowder

shouldbeappliedtotheskinareawheretheExelontransdermalpatchistobeapplied.

Specialprecautionsforstorage

Donot storeabove25°C .

Keepthe patchinthesachet untiluse.

Exelon mustbekeptoutofthereach and sightofchildren.

Instructionsfordisposal

Usedpatchesshouldbefolded,withtheadhesivesurfacespressedtogether,anddiscardedsafely

andoutofthe reachandsightofchildren.

Manufacturer:

NovartisPharmaSteinAG,Stein,Switzerland

For NovartisPharma AG,Basel,Switzerland

RegistrationHolder:

NovartisPharma ServicesAG

36ShachamSt.,PetachTikva

Document Outline