Zonegran 100 mg Kapseln

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
zonisamidum
Verfügbar ab:
Eisai Pharma AG
ATC-Code:
N03AX15
INN (Internationale Bezeichnung):
zonisamidum
Darreichungsform:
Kapseln
Zusammensetzung:
zonisamidum 100 mg, color.: E 110, E 129, excipiens für die Kapsel.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Antiepileptikum
Zulassungsnummer:
57629
Berechtigungsdatum:
2006-10-19

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Zonegran®

Was ist Zonegran und wann wird es angewendet?

Zonegran Kapseln enthalten Zonisamid, ein Antiepileptikum. Es wird auf Verschreibung des Arztes

oder der Ärztin zur Behandlung fokaler epileptischer Anfälle mit oder ohne sekundäre

Generalisierung verwendet:

alleine (Monotherapie) zur Behandlung von Anfällen bei Erwachsenen

in Kombination mit anderen anitepileptischen Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen,

Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.

Was sollte dazu beachtet werden?

Zonegran Kapseln zu 100 mg enthalten die beiden Farbstoffe Gelborange S (E110) und Allurarot AC

(E129). Diese können allergische Reaktionen hervorrufen.

Wann darf Zonegran nicht angewendet werden?

Sie dürfen Zonegran nicht einnehmen:

wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Zonisamid oder einen der sonstigen Bestandteile von

Zonegran sind.

wenn Sie an einer Leberfunktionsstörung leiden.

wenn Sie an einer Nierenfunktionsstörung leiden.

wenn Sie gleichzeitg gewisse andere Medikamente zur Behandlung von epileptischen Anfällen

einnehmen, sogenannte Carboanhydraseinhibitoren.

Wann ist bei der Einnahme von Zonegran Vorsicht geboten?

Zonegran gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln (Sulfonamide), die zu schwerwiegenden

allergischen Reaktionen, schwerwiegenden Hautausschlägen und Erkrankungen des Blutes führen

kann, die in äusserst seltenen Fällen sehr gefährlich (lebensbedrohlich) sein können.

Patientinnen und Patienten, die auf Azofarbstoffe, Acetylsalicylsäure sowie Rheuma- und

Schmerzmittel (Prostaglandinhemmer) überempfindlich reagieren, sollen Zonegran Kapseln zu 100

mg nicht einnehmen.

Besondere Vorsicht ist bei der Einnahme von Zonegran erforderlich:

Ältere Patienten

Wenn Sie eine ältere Patientin bzw. ein älterer Patient sind, da zur Anwendung von Zonegran bei

dieser Altersgruppe nur begrenzte Informationen verfügbar sind und die Dosis Ihres Arzneimittels

möglicherweise angepasst werden muss und Sie möglicherweise eher eine allergische Reaktion oder

einen schwerwiegenden Hautausschlag entwickeln, wenn sie Zonegran einnehmen (siehe Welche

Nebenwirkungen kann Zonegran haben?).

Frauen im gebährfähigen Alter

Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind. Sie müssen während der Einnahme von Zonegran

und bis einen Monat nach Absetzen von Zonegran ohne Unterbrechung geeignete

empfängnisverhütende Massnahmen anwenden.

Hautausschläge

Wenn Sie einen unerklärlichen Hautausschlag aufweisen, da sich dieser zu einem

schwerwiegenderen Hautausschlag oder einem Abschälen der Haut entwickeln könnte. Wenden Sie

sich sofort an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, da dies in sehr seltenen Fällen schwerwiegend werden

kann.

Leberprobleme

Wenn Sie unter Leberproblemen leiden, da zur Anwendung von Zonegran bei dieser Patientengruppe

nur begrenzte Informationen verfügbar sind und die Dosis Ihres Arzneimittels möglicherweise

verändert oder langsamer gesteigert werden muss.

Nierenprobleme

Wenn Sie unter Nierenproblemen leiden, da nur eingeschränkte Informationen zur Anwendung von

Zonegran bei dieser Patientengruppe verfügbar sind und die Dosis Ihres Arzneimittels

möglicherweise verändert oder langsamer gesteigert werden muss.

Nierensteine

Wenn Sie plötzlich Schmerzen im Rücken oder der Magengegend haben, Schmerzen beim

Wasserlassen oder Blut im Urin bemerken, da dies ein Anzeichen für Nierensteine sein kann.

Zonegran kann die Bildung von Nierensteinen begünstigen. Risikofaktoren für eine

Nierensteinbildung sind, neben familiärer Veranlagung, bereits früher aufgetretene Nierensteine und

gesteigerte Kalzium-Ausscheidung im Harn oder die gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel,

welche die Nierensteinbildung fördern. Es ist sehr wichtig, während der Therapie mit Zonegran auf

eine ausreichende Trinkmenge zu achten, um dieses Risiko zu vermindern.

Vermindertes Schwitzen

Wenn Sie vermindertes Schwitzen bemerken; dies kann zu einem Hitzschlag führen, der eine

Einweisung ins Spital notwendig machen kann. Vermindertes Schwitzen und eine Erhöhung der

Körpertemperatur treten vor allem bei erhöhter Umgebungstemperatur auf. Bei hoher

Umgebungstemperatur sollen sportliche Aktivitäten vermieden werden. Achten Sie darauf,

ausreichend zu trinken.

Gewichtsverlust

Wenn Sie viel Gewicht verloren haben oder unter 20 kg wiegen. Informieren Sie Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin, da das Körpergewicht möglicherweise überwacht werden muss.

Müdigkeit und Schmerzen

Wenn Sie ungewöhnlich müde sind oder seit einigen Tagen Halsschmerzen haben oder bemerken,

dass Sie leicht blaue Flecken bekommen, wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, da dies ein

Anzeichen dafür sein kann, dass Sie eine Erkrankung des Blutsystems haben.

Wenn Sie Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Kurzatmigkeit und Appetitverlust haben, da dies ein

Anzeichen von zu tiefem Bikarbonat-Blutspiegel sein könnte, der von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin

überwacht und behandelt werden muss.

Wenn Sie an Muskelschmerzen oder einem Gefühl von Muskelschwäche leiden, informieren Sie

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Augenprobleme

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bzw. Ihrer Ärztin bevor Sie Zonegran anwenden, wenn Sie

Augenprobleme wie ein Glaukom (Flüssigkeitsstau im Auge) haben. Wenden Sie sich an den

behandelnden Arzt, bzw. die Ärztin, wenn Sie während der Einnahme von Zonegran Sehstörungen

entwickeln und Augenschmerzen bekommen oder verschwommen sehen.

Depressionen

Wenn Sie an Depression leiden und/oder wenn Sie Gedanken haben, sich selbst zu verletzen oder

sich das Leben zu nehmen. Eine geringe Anzahl von Patienten und Patientinnen, die mit

Antiepileptika wie Zonegran behandelt wurden, hatten Gedanken, sich selbst zu verletzen oder sich

das Leben zu nehmen.

Allgemeines

Wenn Sie Ihre Behandlung absetzen, befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin

bezüglich einer schrittweisen Verringerung der Zonegran-Dosis.

Bitte wenden Sie sich auch an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn diese Warnhinweise früher einmal

auf Sie zugetroffen haben.

Die Wirkung von Zonisamid kann durch andere Arzneimittel, die Sie einnehmen, verringert werden.

Dazu gehören Arzneimittel zur Behandlung einer Epilepsie wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin und

Phenobarbital. In diesem Fall kann eine Anpassung Ihrer Zonegran-Dosis erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche

Die oben genannten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten auch für Jugendliche und

Kinder. Die nachfolgend genannten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen treffen speziell auf

Kinder und Jugendliche zu.

Wenn Zonegran einem Kind gegeben wird, da für Ihr Kind ein erhöhtes Risiko für vermindertes

Schwitzen; dies kann zu einem Hitzschlag, Lungenentzündung und Leberproblemen führen.

Vorbeugung vor Überhitzung/Hitzschlag und Austrocknung bei Kindern:

Zonegran kann bei Ihrem Kind zu verminderter Schweissbildung und damit zur Überhitzung des

Körpers führen. Wird Ihr Kind nicht behandelt, kann es zu Hirnschäden mit tödlichem Verlauf

kommen. Die grösste Gefahr für Kinder besteht bei heissem Wetter.

Beachten Sie während der Behandlung des Kindes mit Zonegran bitte folgende

Vorsichtsmassnahmen:

- Ihrem Kind darf es nicht zu warm werden, vor allem wenn es heiss ist.

- Ihr Kind soll körperliche Anstrengung meiden, vor allem wenn es heiss ist.

- Geben Sie Ihrem Kind viel kaltes Wasser zum Trinken.

- Ihr Kind darf keines dieser Medikamente einnehmen: Carboanhydrasehemmer (wie Topiramat und

Acetazolamid) und anticholinerge Arzneimittel (wie Clomipramin, Hydroxyzin, Diphenhydramin,

Haloperidol, Imipramin, Oxybutynin).

Wenn einer der nachfolgend genannten Zustände auftritt, bringen Sie ihr Kind dringend in ärztliche

Behandlung:

Wenn sich die Haut Ihres Kindes sehr heiss anfühlt und nur eine geringe oder gar keine

Schweissabsonderung auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder

einen beschleunigten Puls oder eine beschleunigte Atmung hat:

- Bringen Sie Ihr Kind an einen kühlen, schattigen Platz. Oberkörper und Kopf sollten erhöht liegen.

- Befeuchten Sie die Haut (insbesondere an Nacken, Kopf und Hals) des Kindes mit kühlem (nicht

kaltem) Wasser.

- Geben Sie Ihrem Kind – sofern es ansprechbar und bei Bewusstsein ist – kaltes Wasser zum

Trinken.

- Suchen Sie dringend einen Arzt auf.

Körpergewicht: Sie sollten das Gewicht Ihres Kindes jeden Monat kontrollieren und sobald wie

möglich Ihren Arzt aufsuchen, wenn Ihr Kind nicht genügend an Gewicht zunimmt. Die Anwendung

von Zonegran bei Kindern mit Untergewicht oder geringem Appetit wird nicht empfohlen und

Zonegran muss bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 20 kg mit Vorsicht angewendet werden.

Übersäuerung des Blutes und Nierensteine: Zur Senkung dieser Risiken sollten Sie dafür sorgen,

dass Ihr Kind ausreichend Wasser trinkt und keine anderen Medikamente einnimmt, die zur

Nierensteinbildung führen könnten. Ihr Arzt wird den Bicarbonat-Blutspiegel Ihres Kindes und seine

Nieren regelmässig kontrollieren.

Dieses Arzneimittel darf Kindern unter 6 Jahren nicht gegeben werden, da die Verwendung von

Zonegran für diese Altersgruppe nicht empfohlen wird.Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge

oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen! Zonegran kann insbesondere bei höheren Dosierungen

(300-500 mg/Tag) Schläfrigkeit und Müdigkeit verursachen. Über Doppeltsehen wurde häufig

berichtet. Sie sollten solange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis Sie genügend

Erfahrung mit Zonegran gewonnen haben, um sicher zu sein, dass das Arzneimittel Ihre

Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt.

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin, Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden.

Darf Zonegran während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet

werden?

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Zonegran-Behandlung und bis einen Monat

nach Absetzen von Zonegran geeignete empfängnisverhütende Massnahmen anwenden.

Wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein, oder eine Schwangerschaft planen,

informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin. Sie dürfen Zonegran während einer Schwangerschaft

nur einnehmen, wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie dazu anweist. Untersuchungen haben gezeigt,

dass bei Kindern von Frauen mit Antiepileptika-Behandlung ein erhöhtes Risiko für angeborene

Missbildungen besteht. Sie dürfen jedoch auf keinen Fall selbstständig die Zonegran Behandlung

abbrechen.

Solange Sie Zonegran einnehmen und bis einen Monat nach dem Absetzen von Zonegran dürfen Sie

nicht stillen.

Wie verwenden Sie Zonegran?

Nehmen Sie Zonegran immer genau nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin ein. Bitte fragen Sie

bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht ganz

sicher sind.

Erwachsene:

Wenn Sie Zonegran alleine zur Behandlung von fokalen epileptischen Anfällen einnehmen:

Die Anfangsdosis beträgt 100 mg täglich als Einmaldosis, die Dosis kann um bis zu 100 mg alle

zwei Wochen erhöht werden. Die übliche Tagesdosis beträgt 300 mg einmal pro Tag.

Wenn Sie Zonegran zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von fokalen epileptischen

Anfällen einnehmen:

Die übliche Anfangsdosis beträgt 50 mg täglich, aufgeteilt in zwei gleiche Einzeldosen. Die

Dosierung wird für Sie von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin angepasst und kann in ein- bis

zweiwöchentlichen Abständen um bis zu 100 mg erhöht werden, bis eine tägliche Gesamtdosis von

300 mg bis 500 mg erreicht ist. Einige Patienten bzw. Patientinnen sprechen möglicherweise bereits

auf geringere Dosierungen an. Die Dosis kann langsamer erhöht werden, wenn Sie unter

Nebenwirkungen leiden oder wenn Sie bereits ein Nierenproblem haben.

Kinder ab 6 Jahren und Jugendliche, mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg:

Die Anfangsdosis beträgt einmal täglich 1 mg pro Kilogramm Körpergewicht. Die Dosierung wird

alle 1 bis 2 Wochen um 1 mg pro Kilogramm Körpergewicht erhöht, bis eine Dosierung von

üblicherweise 8 mg pro Kilogramm Körpergewicht oder bis zu 500 mg (je nachdem, was niedriger

ist) einmal pro Tag erreicht ist.

Zonegran Kapseln müssen ganz mit Wasser geschluckt werden. Kauen Sie die Kapseln nicht. Die

Kapseln müssen ein- oder zweimal täglich nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin

eingenommen werden. Wenn Sie die Kapseln zweimal täglich einnehmen, sollte die Hälfte der

täglichen Dosis morgens und die andere Hälfte abends eingenommen werden. Zonegran kann mit

oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Anwendung und Sicherheit von Zonegran bei Kindern und Jugendlichen unter 6 Jahren ist bisher

nicht geprüft worden.

Zonegran wird zur Langzeitbehandlung eingesetzt. Verringern Sie die Dosis nicht und setzen Sie

Ihre Arzneimittel nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin hat Sie dazu angewiesen.

Wenn Sie mehr Zonegran eingenommen haben, als Sie sollten, teilen Sie es sofort einer

Betreuungsperson (Verwandter oder Freund), Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder

Apothekerin mit oder wenden Sie sich an die nächste Notfallaufnahme eines Krankenhauses.

Nehmen Sie dabei Ihr Arzneimittel mit. Sie könnten möglicherweise schläfrig werden oder das

Bewusstsein verlieren. Fahren Sie in dieser Zeit kein Fahrzeug.

Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie Ihr Arzneimittel wie gewohnt

weiter. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie dazu anweist, die Behandlung abzusetzen, wird die Dosis von

Zonegran schrittweise reduziert, um das Risiko vermehrter Krampfanfälle zu senken.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Zonegran haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Zonegran auftreten:

Zonegran gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln (Sulfonamide), die zu schwerwiegenden

allergischen Reaktionen, schwerwiegenden Hautausschlägen und Erkrankungen des Blutes führen

kann, die in äusserst seltenen Fällen sehr gefährlich (lebensbedrohlich) sein können.

Wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen folgende Symptome

auftreten: Atmennot, Hautausschlag (Rash), Gesichts-, Lippen- oder Zungenödem. Diese Wirkungen

können auf eine allergische Reaktion hinweisen.

Häufig auftretende Nebenwirkungen sind:

Kopfschmerzen, Schnupfen, Rachenentzündung, Schlaflosigkeit, merkwürdige oder ungewöhnliche

Gedanken, ein Gefühl der Ängstlichkeit oder Emotionalität, Benommenheit, Mundtrockenheit,

Geschmackstörung, Ernährungsstörung, Verdauungsstörungen, Appetitverlust, Gewichtsverlust,

Schwindel, Konzentrationsverlust, Müdigkeit, Übelkeit, körperliche Unruhe oder Reizbarkeit,

unfreiwillige Augenbewegungen, Sehen von Doppelbildern, schwaches Sehen, Depression, schlechte

Muskelkoordination (unsichere Bewegungsabläufe), Verwirrtheit, schlechtes Gedächtnis,

verlangsamter Gedankengang, Magenschmerzen, Verstopfung, Durchfall (weicher Stuhlgang),

Sprachstörungen, Hautausschlag, Haarausfall, Hautblutung, Missempfindung auf der Haut

(Ameisenlaufen), Zittern, Grippe-ähnliche Anzeichen, Fieber und allergische Reaktionen,

Nierensteine.

Gelegentlich auftretende Nebenwirkungen sind:

Zorn, Aggression, Selbsttötungsgedanken, Selbsttötungsabsicht, Erbrechen,

Gallenblasenentzündungen oder Gallensteine, Harnsteine, Lungenentzündung, Harnwegsinfektionen,

niedrige Kaliumspiegel im Blut und Anfälle/Krämpfe, Störungen der Nierenfunktion.

Sehr selten sind folgende Nebenwirkungen beobachtet worden:

Erkrankungen des Blutes (möglicherweise blass aussehen, sich müde oder fiebrig fühlen, oder

leichteres Auftreten von blauen Hautflecken), Drüsenschwellungen, Halluzinationen,

Gedächtnisverlust, Koma, malignes neuroleptisches Syndrom (Unfähigkeit, sich zu bewegen,

Schwitzen, Fieber, Inkontinenz), Status epilepticus (längere oder wiederholte Krampfanfälle),

Atmungsstörungen, Kurzatmigkeit, Lungenentzündung, Bauchspeicheldrüsenentzündung,

Leberschäden, Juckreiz, schwerwiegende Ausschläge oder ein Abschälen der Haut (gleichzeitig

können Sie sich unwohl fühlen oder entwickeln Fieber), verringertes Schwitzen und Hitzeschlag,

Muskelschmerzen, Muskelschwäche, erhöhter Kreatininspiegel im Blut (Kreatinin ist ein

Abfallprodukt, das Ihre Nieren normalerweise ausscheiden sollten), plötzlicher unerwarteter Tod bei

Epilepsie (SUDEP). Glaukom, ein Flüssigkeitsstau im Auge, der zu einem Druckanstieg innerhalb

des Auges führt; als Anzeichen eines Glaukoms können Augenschmerzen, verschwommenes Sehen

oder eine Abnahme der Sehschärfe auftreten.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie unter einer dieser Nebenwirkungen leiden

oder diese für Sie zu störend sind.

Folgende Nebenwirkungen treten bei Kindern und Jugendlichen häufiger auf als bei Erwachsenen:

Lungenentzündung, Austrocknung, vermindertes Schwitzen, Mittelohr-, Hals- oder

Stirnhöhlenentzündungen, Entzündungen der oberen Atemwege, Husten, Nasenbluten, Schnupfen,

Bauchschmerzen, Erbrechen, Ausschläge, Ekzeme, Fieber, Gewichtsverlust von 10% oder mehr.

Zonegran Kapseln zu 100 mg können Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut- und

Atmungsorgane auslösen, insbesondere bei Patientinnen oder Patienten mit Asthma, Nesselfieber

(chronische Urtikaria) oder mit Überempfindlichkeit auf Acetylsalicylsäure und andere Rheuma- und

Schmerzmittel.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden. Bei Raumtemperatur (15-25 °C)

aufbewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Zonegran enthalten?

1 Kapsel enthält den Wirkstoff Zonisamid in einer Menge von 25, 50 und 100 mg sowie Hilfsstoffe.

Die Kapseln zu 100 mg enthalten zusätzlich die Farbstoffe Gelborange S (E110) und Allurarot

(E129).

Zulassungsnummer

57629 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Zonegran? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Zonegran® 25 mg: 14 Kapseln.

Zonegran® 50 mg: 56 Kapseln.

Zonegran® 100 mg: 56 und 98 Kapseln.

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, Zürich.

Diese Packungsbeilage wurde im Oktober 2017 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Zonegran®

Eisai Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Zonisamidum.

Hilfsstoffe: Kapseln zu 25 und 50 mg: Excipiens pro capsula. Kapseln zu 100 mg: Color: E110

(Gelborange), E129 (Allurarot AC), Excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 25 mg, 50 mg bzw. 100 mg Zonisamid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zonegran ist indiziert als:

Monotherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei

Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie.

Zusatztherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung

bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Zonegran Kapseln sind zur oralen Einnahme bestimmt. Die Einnahme kann unabhängig von den

Mahlzeiten erfolgen (siehe «Pharmakokinetik»).

Zonegran kann als Monotherapie verabreicht werden oder der bestehenden Therapie hinzugefügt

werden. Die Dosis sollte auf der Basis der klinischen Wirkung auftitriert werden. Dosierungen von

300 mg bis 500 mg täglich haben sich als wirksam erwiesen, aber einige Patienten, insbesondere

diejenigen, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, können bereits auf geringere Dosierungen

ansprechen.

Erwachsene

Monotherapie:

Die initiale Dosis beträgt 100 mg/Tag einmal täglich. In zweiwöchentlichen Abständen kann die

Tagesdosis um 100 mg erhöht werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 300 mg/Tag. Wenn eine

höhere Dosis erforderlich ist, kann in zweiwöchentlichen Abständen um 100 mg/Tag erhöht werden.

Die maximale Dosis beträgt 500 mg/Tag.

Kombinationstherapie:

Die initiale Dosis beträgt 50 mg/Tag aufgeteilt auf zwei Einzeldosen. Bei gleichzeitiger Einnahme

eines CYP3A4-Induktors kann die Dosis nach einer Woche auf 100 mg/Tag (aufgeteilt auf zwei

Einzeldosen) und ab der dritten Woche in wöchentlichen Schritten um 100 mg/Tag erhöht werden

(siehe «Interaktionen»). Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 300 mg bis 500 mg/Tag (einmal täglich

oder aufgeteilt auf zwei Einzeldosen).

Bei Patienten, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, oder bei Patienten mit Nieren-oder

Leberfunktionsstörungen sollte die initiale Tagesdosis von 50 mg erst nach zwei Wochen auf 100

mg/Tag (aufgeteilt auf zwei Einzeldosen) erhöht werden, und ab der 5. Behandlungswoche in

zweiwöchentlichen Schritten um 100 mg/Tag erhöht werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt

auch für diese Patienten 300 mg bis 500 mg/Tag (einmal täglich oder aufgeteilt auf zwei

Einzeldosen), wobei einige Patienten bereits auf geringere Tagesdosen ansprechen können.

Absetzen von Zonegran:

Muss eine Behandlung mit Zonegran beendet werden, sollte dieses schrittweise abgesetzt werden

(siehe «Vorsichtsmassnahmen»). In klinischen Studien wurden Dosisreduktionen von 100 mg pro

Woche bei gleichzeitiger Anpassung der Dosierungen anderer Antiepileptika (sofern erforderlich)

vorgenommen.

Kinder (ab 6 Jahren) und Jugendliche

Zonegran muss zur bestehenden Therapie hinzugefügt werden. Die Dosis sollte nach dem klinischen

Ansprechen auftitriert werden. Zonegran wird in der Regel gemäss nachfolgendem Schema einmal

täglich eingenommen.

Die initiale Dosis beträgt 1 mg/kg/Tag. Bei gleichzeitiger Einnahme eines CYP3A4-Induktors kann

die Dosis nach einer Woche in wöchentlichen Schritten um 1 mg/kg/Tag erhöht werden (siehe

Abschnitt «Interaktionen»). Die übliche Erhaltungsdosis bei einem Körpergewicht von 20–55 kg

beträgt 8 mg/kg/Tag, bei einem Körpergewicht über 55 kg bis zu 500 mg/Tag.

Bei Patienten, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, oder bei Patienten mit Nieren-oder

Leberfunktionsstörungen sollte die initiale Tagesdosis von 1 mg/kg/Tag erst nach zwei Wochen um 1

mg/kg/Tag erhöht werden und weiter in zweiwöchentlichen Schritten um 1 mg/kg/Tag erhöht

werden. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt auch für diese Patienten bei einem Körpergewicht von

20–55 kg 8 mg/kg/Tag, bei einem Körpergewicht über 55 kg bis zu 500 mg/Tag.

Um die therapeutische Dosis sicherzustellen, soll das Körpergewicht der Kinder überwacht und bei

Gewichtsveränderungen die Dosierung bis zum Erreichen der max. Tagesdosis von 500 mg überprüft

werden.

Absetzen von Zonegran:

Muss eine Behandlung mit Zonegran beendet werden, sollte dieses schrittweise abgesetzt werden

(siehe «Vorsichtsmassnahmen»). In klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten wurde dies mit

wöchentlichen Dosisreduktionen von ungefähr 2 mg/kg vorgenommen:

Gewicht: wöchentliche Reduktionsintervalle:

20–28 kg: 25 bis 50 mg/Tag

29–41 kg: 50 bis 75 mg/Tag

42–55 kg: 100 mg/Tag

>55 kg: 100 mg/Tag

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder unter 6 Jahren

Wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit wird die Anwendung von Zonegran bei

Kindern unter 6 Jahren und weniger als 20 kg Körpergewicht nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Vorsicht ist geboten bei Therapieeinleitung bei älteren Patienten, da zur Anwendung von Zonegran

bei diesen Patienten nur begrenzte Informationen verfügbar sind. Verordnende Ärzte sollten auch das

Sicherheitsprofil von Zonegran bedenken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Clcr <50 ml/min) darf

Zonisamid nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Behandlung von Patienten

mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen, da zur Anwendung bei diesen

Patienten nur eingeschränkte Informationen verfügbar sind und eine langsamere Auftitrierung von

Zonegran erforderlich sein kann.

Da Zonisamid und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden, muss das Arzneimittel

bei Patienten abgesetzt werden, die ein akutes Nierenversagen entwickeln oder bei denen eine

klinisch signifikante, anhaltende Erhöhung des Serumkreatinins beobachtet wird (siehe

«Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance nach einer

Einzeldosis von Zonisamid positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid

war bei Patienten nach Gabe einer Einmaldosis mit einer Kreatinin-Clearance von <20 ml/min um

35% erhöht. Erkenntnisse über die Pharmakokinetik von Zonisamid nach Mehrfachgabe liegen nicht

vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Daher darf

Zonisamid bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B + C) nicht

angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Vorsicht ist geboten bei der Therapie von

Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung. Eine langsamere Aufdosierung von Zonegran kann

erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung, Kombinationstherapie»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen einen der sonstigen Bestandteile oder gegen

Sulfonamide.

Mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung (Clcr <50 ml/min).

Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child Pugh B + C).

Gleichzeitige Einnahme von Carboanhydraseinhibitoren (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Potenziell letal verlaufende Sulfonamid-Reaktionen

Zonegran ist ein Benzisoxazol-Derivat, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende, über

das Immunsystem vermittelte unerwünschte Wirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine

Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang gebracht wurden, umfassen: Hautausschlag,

allergische Reaktion und schwerwiegende hämatologische Störungen einschliesslich aplastischer

Anämie, die in äusserst seltenen Fällen tödlich sein kann.

Einzelfälle von Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie, aplastischer Anämie, Panzytopenie

und Leukozytose wurden gemeldet. Es gibt nur unzureichende Informationen, um einen

Zusammenhang zwischen Dosis und Therapiedauer und diesen Ereignissen herzustellen.

Schwerwiegende Hautausschläge

Im Zusammenhang mit einer Zonegran-Therapie wurde über schwerwiegende Hautausschläge

berichtet, einschliesslich Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse.

Bei Patienten, die einen anderweitig nicht erklärbaren Hautausschlag entwickeln, muss das Absetzen

von Zonegran erwogen werden. Alle Patienten, die unter Einnahme von Zonegran einen

Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Zusätzliche Vorsicht ist bei

Patienten erforderlich, die gleichzeitig andere Antiepileptika erhalten, welche von sich aus

Hautausschläge verursachen können.

Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation

Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms (Drug Rash

with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) in Kombination mit irgend folgenden

systemischen Symptomen wie z.B. Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie,

atypischer Lymphozyten, abnormale Leber-, Nierenwerte oder mit anderen Symptome, die auf eine

systemischen Implikation hinweisen unter der Behandlung mit Zonisamid, auftreten. Das DRESS

Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schwergrades beträchtlich mit zum Teil letalem

Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer

Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch

wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.

Grundsätzlich sollte Zonisamid sofort abgesetzt werden, wenn Symptome auftreten, die auf eine

Hypersensitivitätsreaktion hinweisen.

Absetzen von Zonegran

In Übereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis muss ein Absetzen von Zonegran bei

Patienten mit Epilepsie mit einer schrittweisen Reduktion der Dosis erfolgen, um die

Wahrscheinlichkeit vermehrter Anfallsaktivität zu verringern. Es existieren nur unzureichende Daten

zum Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit dem Ziel einer Monotherapie mit

Zonegran, sobald mit Zonegran in der Zusatztherapie eine Anfallskontrolle erreicht wurde. Daher

muss ein Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit Vorsicht erfolgen (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Nierensteine

Bei Patienten, die mit Zonegran behandelt wurden, sind Nierensteine aufgetreten. Zonegran ist bei

Patienten mit Risikofaktoren für Nephrolithiasis wie vorausgegangene Steinbildung, Nephrolithiasis

in der Familienanamnese und Hyperkalziurie mit Vorsicht anzuwenden. Diese Patienten können ein

erhöhtes Risiko zur Nierensteinbildung sowie begleitender Symptome wie Nierenkolik,

Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen haben. Ausserdem können Patienten, die andere,

potenziell eine Nephrolithiasis begünstigende Arzneimittel einnehmen, ein erhöhtes Risiko

aufweisen (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»). Eine vermehrte Flüssigkeitsaufnahme

und Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazu

beitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern.

Metabolische Azidose

Unter der Behandlung mit Zonegran wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit

normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bicarbonatspiegels auf Werte unterhalb des

Normbereichs ohne Vorliegen einer chronischen respiratorischen Alkalose) beobachtet. Diese

metabolische Azidose wird durch eine vermehrte renale Ausscheidung von Bicarbonationen (mit

Abfall des Bicarbonatspiegels) infolge der Hemmung der renalen Carboanhydrase durch Zonisamid

hervorgerufen. Ein solches Ungleichgewicht im Elektrolythaushalt wurde in placebokontrollierten

klinischen Studien mit Zonegran und nach Markteinführung beobachtet. Im Allgemeinen tritt die

durch Zonisamid induzierte metabolische Azidose zu Beginn einer Therapie auf; ein Auftreten ist

jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der Abfall des Bicarbonatspiegels ist in der Regel

gering bis moderat (durchschnittlicher Rückgang der Werte um 3,5 mÄq/l bei Tagesdosen von

300 mg bei Erwachsenen).

In einer Monotherapiestudie mit Zonisamid betrug die Inzidenz von erniedrigten Bicarbonat-

Spiegeln 3.8% (Abfall auf unter 17 mÄq/l und um über 5 mÄq/l; siehe «Unerwünschte

Wirkungen»).

Ein stärkeres Abfallen der Werte wurde selten beobachtet. Begleiterkrankungen oder -therapien, die

die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B. Nierenerkrankungen, schwerwiegende

respiratorische Erkrankungen, Status epilepticus, Diarrhöe, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät

oder bestimmte Medikamente) können die bicarbonatsenkende Wirkung von Zonisamid verstärken.

Das Risiko für das Auftreten einer durch Zonisamid induzierten Metabolischen Azidose scheint bei

pädiatrischen und adoleszenten Patienten höher und ihr Verlauf kann schwerer sein. Eine

angemessene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels sollte in Erwägung

gezogen werden, wenn neben der Zonegrantherapie das Azidoserisiko durch Begleiterkrankungen

erhöht ist, bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von nachteiligen Folgen einer

metabolischen Azidose sowie bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Azidose hindeuten. Falls

sich eine metabolische Azidose entwickelt und andauert, sollte in Betracht gezogen werden, die

Zonisamiddosis zu verringern oder schrittweise zu reduzieren und abzusetzen da sich eine

Osteopenie entwickeln kann. Soll die Behandlung der Patienten mit Zonegran trotz persistierender

Azidose fortgesetzt werden, ist eine alkalisierende Behandlung zu erwägen.

Leberwerte

Erhöhte Spiegel von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), gamma-

Glutamyltransferase (GGT) und Bilirubin wurden bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten

beobachtet.

Oligohidrosis und Hyperthermie

Vorsicht ist bei Erwachsenen geboten, wenn Zonegran in Kombination mit anderen Arzneimitteln

verordnet wird, die die Patienten für hitzebedingte Erkrankungen prädisponieren; hierunter fallen

Carboanhydraseinhibitoren und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung.

Pankreatitis

Es wird empfohlen, bei Patienten, die Zonegran einnehmen und die klinischen Symptome einer

Pankreatitis entwickeln, die Spiegel von Pankreaslipase und –amylase zu überwachen. Liegt eine

Pankreatitis vor, für die keine anderen Ursachen erkennbar sind, wird empfohlen, ein Absetzen von

Zonegran zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Unter der Behandlung mit Zonisamid wurde über das Auftreten eines aus akuter Myopie und

sekundärem Engwinkelglaukom bestehenden Syndroms bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

berichtet. Die Symptome sind eine plötzlich einsetzende Abnahme der Sehschärfe und/oder

Augenschmerzen. Als ophthalmologische Befunde können Myopie, eine Abflachung der vorderen

Augenkammer und okuläre Hyperämie (Rötung) sowie angestiegener intraokularer Druck festgestellt

werden. Dieses Syndrom kann mit einem supraziliären Ödem und Vorverlagerung von Linse und Iris

einhergehen und zu einem sekundären Engwinkelglaukom führen. Die Symptome können innerhalb

von wenigen Stunden bis einigen Wochen nach Einleitung der Therapie auftreten. Die Behandlung

besteht im schnellstmöglichen Absetzen von Zonisamid entsprechend dem Urteil des behandelnden

Arztes und geeigneten Massnahmen zur Senkung des Augeninnendrucks. Ein erhöhter

Augeninnendruck jeder Ätiologie kann, wenn er unbehandelt bleibt, schwerwiegende Folgen,

einschliesslich des endgültigen Verlusts des Sehvermögens haben. Bei der Anwendung von

Zonisamid bei Patienten mit anamnestisch bekannten Augenerkrankungen ist daher Vorsicht

geboten.

Rhabdomyolyse

Für Patienten, die Zonegran einnehmen und bei denen sich starke Muskelschmerzen und/oder eine

Muskelschwäche entweder mit oder ohne Fieber entwickeln, wird empfohlen, die Marker für eine

Muskelschädigung wie Kreatinphosphokinase und Aldolase im Serum zu untersuchen. Sind diese

erhöht und gibt es hierfür keine anderen ersichtlichen Ursachen wie Trauma oder Grand-Mal-Anfall,

wird empfohlen, ein Absetzen von Zonegran zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in

verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter,

placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das

Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser

Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines

erhöhten Risikos bei der Einnahme von Zonegran nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen

Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, medizinische Hilfe einzuholen, wenn

Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen ohne Unterbrechung während einer Therapie mit Zonegran

und bis 4 Wochen nach deren Beendigung geeignete kontrazeptive Massnahmen anwenden.

Vor dem Beginn einer Behandlung mit Zonegran müssen Frauen darüber informiert werden, dass ein

erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen besteht. Es gibt zurzeit aber nur ungenügende

klinische Daten, um das Risiko von Zonisamid in der Schwangerschaft genau beurteilen zu können

(siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Ärzte, die Patientinnen mit Zonegran behandeln, sollten nach

Möglichkeit sicherstellen, dass geeignete kontrazeptive Massnahmen angewandt werden. Bei einer

Monotherapie mit Zonegran wurden keine Interaktionen mit hormonalen Kontrazeptiva beschrieben

(siehe «Interaktionen»). Bei einer Polytherapie mit anderen Antiepileptika muss berücksichtigt

werden, dass die Wirksamkeit von kombinierten estrogenhaltigen Kontrazeptiva aufgrund

pharmakokinetischer Wechselwirkungen vermindert sein kann.

Für den Fall, dass eine Frau während der Therapie mit Zonegran schwanger wird, siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit».

Stillzeit

Vor dem Beginn einer Behandlung mit Zonegran sollte abgestillt werden und das Stillen erst 4

Wochen nach Beendigung der Therapie mit Zonegran wieder aufgenommen werden (siehe

«Schwangerschaft/Stillzeit»).

Körpergewicht

Zonegran kann zu Gewichtsverlust führen. In einer Monotherapiestudie mit Zonisamid verloren

13,2% der Patienten ≥10% und 0,7% ≥20% ihres Körpergewichts (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»). Eine Nahrungsergänzung oder eine vermehrte Nahrungsaufnahme können erwogen

werden, wenn der Patient unter der Therapie an Gewicht verliert oder untergewichtig ist. Tritt ein

erheblicher unerwünschter Gewichtsverlust auf, sollte ein Absetzen von Zonegran erwogen werden.

Ein Gewichtsverlust ist bei Kindern potenziell schwerwiegender (siehe in diesem Abschnitt weiter

unten).

Inhaltstoffe

Zonegran 100 mg Hartkapseln enthalten die beiden Azo-Farbstoffe Gelborange S (E110) sowie

Allurarot AC (E129), die allergische Reaktionen hervorrufen können.

Für Kinder und Jugendliche zusätzlich zu beachten:

Die oben genannten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten auch für Jugendliche und

Kinder. Die nachfolgend genannten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen treffen speziell auf

Kinder und Jugendliche zu.

Hitzschlag und Dehydratation

Vorbeugung vor Überhitzung und Austrocknung bei Kindern:

Zonegran kann bei Kindern zu verminderter Schweissbildung und damit zur Überhitzung des

Körpers führen. Wird das Kind nicht behandelt, kann es zu Hirnschäden mit tödlichem Verlauf

kommen. Die grösste Gefahr für Kinder besteht bei heissem Wetter.

Während der Behandlung des Kindes mit Zonegran sind folgende Vorsichtsmassnahmen zu

beachten:

·Dem Kind darf es nicht zu warm werden, vor allem wenn es heiss ist.

·Das Kind soll körperliche Anstrengung meiden, vor allem wenn es heiss ist.

·Das Kind soll viel kaltes Wasser trinken.

·Das Kind darf keines dieser Medikamente einnehmen: Carboanhydrasehemmer (wie Topiramat und

Acetazolamid) und anticholinerge Arzneimittel (wie Clomipramin, Hydroxyzin, Diphenhydramin,

Haloperidol, Imipramin, Oxybutynin).

Wenn einer der nachfolgend genannten Zustände auftritt, muss sich das Kind dringend in ärztliche

Behandlung begeben:

Wenn sich die Haut sehr heiss anfühlt und nur eine geringe oder gar keine Schweissabsonderung

auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder einen beschleunigten

Puls oder eine beschleunigte Atmung hat.

·Bringen Sie das Kind an einen kühlen, schattigen Platz.

·Kühlen Sie die Haut des Kindes mit Wasser.

·Geben Sie dem Kind kaltes Wasser zum Trinken.

Fälle verminderten Schwitzens und einer erhöhten Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei

Kindern und Jugendlichen gemeldet. Es liegen Fälle von Hitzschlag mit Bedarf für eine stationäre

Behandlung und zum Teil mit tödlichem Verlauf vor. Die meisten Fälle traten in Zeiträumen warmen

Wetters auf. Patienten oder deren Betreuungspersonen müssen gewarnt werden, sorgfältig auf eine

ausreichende Hydrierung zu achten und sehr hohe Aussentemperaturen sowie anstrengende

körperliche Aktivitäten je nach Zustand des Patienten zu vermeiden. Behandelnde Ärzte sollen

Kinder und Jugendliche sowie deren Eltern/Betreuer auf die Hinweise zur Vorbeugung vor

Hitzschlag und Überwärmung bei Kindern in der Packungsbeilage aufmerksam machen.

Bei einem der nachfolgenden genannten Zustände muss sich das Kind dringend in ärztliche

Behandlung begeben: Wenn sich die Haut sehr heiss anfühlt und nur eine geringe oder gar keine

Schweissabsonderung auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszustände zeigt, Muskelkrämpfe oder

einen beschleunigten Puls oder eine beschleunigte Atmung hat.

Bei Anzeichen oder Symptomen von Dehydrierung, Oligohydrose oder erhöhter Körpertemperatur

sollte ein Absetzen von Zonegran in Erwägung gezogen werden.

Zonegran sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Arzneimitteln

angewendet werden, die zu einer Anfälligkeit für hitzebedingte Erkrankungen führen können. Dazu

gehören Carboanhydrasehemmer und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung.

Wachstum und Entwicklung

Daten aus Langzeitstudien, die den Einfluss von Zonisamid auf Wachstum und Entwicklung

untersuchen, sind begrenzt. Eine Verzögerung auf das Wachstum und die körperliche/geistige

Entwicklung kann bisher nicht ausgeschlossen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In der

pädiatrischen Population sollte die Körperlänge regelmässig kontrolliert und das individuelle

Nutzen-Risiko-Profil aufgrund dessen evaluiert werden.

Körpergewicht

Eine Gewichtsabnahme mit daraus resultierender Verschlechterung des Allgemeinzustandes und die

versäumte Einnahme der Antiepileptika-Medikation waren mit einem tödlichen Verlauf assoziiert

(siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zonegran wird bei Kindern und Jugendlichen mit Untergewicht

(gemäss den altersangepassten BMI-Kategorien der WHO) oder Appetitlosigkeit nicht empfohlen.

Die Häufigkeit von Gewichtsverlust ist über die Altersgruppen konstant (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»). Da potentiell die klinische Signifikanz eines Gewichtsverlustes bei Kindern höher ist,

sollte in der pädiatrischen Population das Gewicht vor einer Therapie und dann regelmässig

überwacht und das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis beurteilt werden. Obwohl in den

klinischen Studien keine Beeinträchtigung des endokrinen Systems oder Knochenalters festgestellt

wurde, kann anhaltender Gewichtsverlust die Entwicklung und Reifung beeinträchtigen.

Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 20 kg liegen nur eingeschränkte Daten aus klinischen

Studien vor. Daher ist bei Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht unter 20 kg Vorsicht

geboten. Bei Patienten, deren Gewichtszunahme nicht der in Wachstumstabellen angegebenen

entspricht, sollte eine Nahrungsergänzung oder eine Steigerung der Nahrungsaufnahme in Erwägung

gezogen werden, andernfalls sollte Zonegran abgesetzt werden. Die Langzeitauswirkungen eines

Gewichtsverlusts auf das Wachstum und die Entwicklung von Kindern und Jugendlichen sind nicht

bekannt.

Metabolische Azidose

Das Risiko für eine durch Zonisamid hervorgerufene metabolische Azidose erscheint häufiger und

schwerer bei pädiatrischen und adoleszenten Patienten. Bei dieser Patientengruppe sollte daher eine

angemessene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels erfolgen (siehe

Warnhinweis im allgemeinen Teil). Die Langzeitfolgen von erniedrigten Bicarbonatspiegeln auf

Wachstum und Entwicklung sind nicht bekannt.

Zonegran sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen

Carboanhydrase-Hemmern wie Topiramat und Acetazolamid angewendet werden (siehe Abschnitt

«Interaktionen»).

Nierensteine

Bei Kindern und Jugendlichen sind Nierensteine aufgetreten (siehe Warnhinweis im allgemeinen

Teil). Bei manchen Patienten, insbesondere denjenigen mit einer Prädisposition für Nephrolithiasis,

kann ein erhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und begleitende Anzeichen und Symptome wie

Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen bestehen. Nephrolithiasis kann zu einem

chronischen Nierenschaden führen. Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorausgegangene

Nierensteinbildung, eine Familienanamnese mit Nephrolithiasis und Hyperkalziurie. Keiner dieser

Risikofaktoren erlaubt eine zuverlässige Vorhersage einer Nierensteinbildung während der

Zonegran-Therapie. Eine vermehrte Flüssigkeitsaufnahme und Urinausscheidung können

insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazu beitragen, das Risiko einer

Steinbildung zu mindern. Wenn der Arzt es befürwortet, sollten Nierenkontrollen mittels Ultraschall

durchgeführt werden. Falls Nierensteine entdeckt werden, sollte Zonegran abgesetzt werden.

Leberfunktionsstörungen

Bei Kindern und Jugendlichen wurden erhöhte Werte bei hepatobiliären Parametern wie

Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), Gamma-Glutamyltransferase

(GGT) und Bilirubin festgestellt, wobei für die über dem oberen Normalwert liegenden Werte kein

einheitliches Muster beobachtet werden konnte. Besteht allerdings Verdacht auf ein Lebereignis,

sollte die Leberfunktion untersucht und das Absetzen von Zonegran in Erwägung gezogen werden.

Kognition

Bei Patienten mit Epilepsie werden Wahrnehmungsstörungen mit der zugrunde liegenden Pathologie

und/oder antiepileptischen Medikamenten in Verbindung gebracht. In einer Placebo-kontrollierten

Studie mit Kindern und Jugendlichen war der Anteil von Wahrnehmungsbeeinträchtigungen unter

Zonisamid höher als unter Placebo.

Interaktionen

Auswirkungen von Zonegran auf Cytochrom-P450-Enzyme

In vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigen keine oder nur eine geringfügige (<25%)

Inhibition der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 bei

Zonisamid-Spiegeln, die die klinisch relevanten Konzentrationen ungebundenen Zonisamids im

Serum etwa um das doppelte oder mehr übersteigen. Daher ist nicht zu erwarten, dass Zonegran die

Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über Mechanismen beeinflusst, die über Cytochrom P450

vermittelt werden. In vivo wurde dies für Carbamazepin, Phenytoin, Ethinylestradiol und Desipramin

gezeigt.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Zonegran

Antiepileptika

Bei Patienten mit Epilepsie führte eine Steady-state-Dosierung von Zonegran zu keinen klinisch

relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen auf Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin oder

Natriumvalproat.

Orale Kontrazeptiva

In klinischen Studien mit gesunden Probandinnen beeinflusste eine Steady-state-Dosierung von

Zonegran Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol oder Norethisteron in einem

Kombinationspräparat nicht.

Carboanhydraseinhibitoren

Zonegran darf bei Patienten, die andere Arzneimittel mit dem gleichen Wirkmechanismus

(Carboanhydraseinhibitoren wie z.B. Topiramat) erhalten, nicht angewendet werden, da

pharmakodynamische Wechselwirkungen nicht ausgeschlossen werden können (siehe

«Kontraindikationen») und das Risiko von z.B. Gewichtsverlust, Nierensteinbildung erhöht sein

kann.

P-gp-Substrat

In einer in-vitro Studie zeigt sich, dass Zonisamid ein schwacher Inhibitor von P-gp (MDR1) mit

einer IC50 von 267 µmol/l ist und dass Zonisamid theoretisch die Pharmakokinetik von Substanzen,

die P-gp-Substrate sind, beeinflussen könnte. Bei Beginn oder Absetzen einer Zonisamid-Therapie

oder einer Änderung der Zonisamid-Dosis ist bei Patienten Vorsicht geboten, die auch Arzneimittel

erhalten, die P-gp-Substrate sind (z.B. Digoxin, Chinidin).

Potenzielle Beeinflussung von Zonegran durch andere Arzneimittel

Eine Kombination von Zonegran mit anderen Arzneimitteln, die eine Urolithiasis verursachen

können, kann das Risiko der Entwicklung von Nierensteinen erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige

Gabe derartiger Arzneimittel vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zonisamid wird teilweise über CYP3A4 (reduktive Spaltung) sowie über N-Acetyl-Transferasen und

Konjugation mit Glucuronsäure metabolisiert. Daher können Substanzen, die diese Enzyme

induzieren oder inhibieren können, die Pharmakokinetik von Zonisamid beeinflussen:

Enzyminduktion: Bei Patienten mit Epilepsie, die CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin,

Carbamazepin und Phenobarbital erhalten, ist die Exposition mit Zonisamid geringer. Diese Effekte

sind aller Wahrscheinlichkeit nach nicht von klinischer Bedeutung, wenn Zonegran zu einer

vorbestehenden Therapie hinzugefügt wird. Veränderungen der Zonisamid-Konzentration können

jedoch auftreten, wenn gleichzeitig CYP3A4-induzierende Antiepileptika oder andere Arzneimittel

abgesetzt, neu eingesetzt oder in ihrer Dosierung verändert werden. In derartigen Fällen kann eine

Anpassung der Zonegran-Dosis erforderlich sein. Rifampicin ist ein potenter CYP3A4-Induktor. Ist

eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sind die Patienten engmaschig zu überwachen und die

Dosierungen von Zonegran und anderen CYP3A4-Substraten sind nach Bedarf anzupassen.

CYP3A4-Inhibition: Auf der Basis klinischer Daten scheinen bekannte spezifische und unspezifische

CYP3A4-Inhibitoren keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen

Expositionsparameter von Zonisamid auszuüben. Steady-state-Dosierungen von Ketoconazol

(400 mg/Tag) oder von Cimetidin (1200 mg/Tag) hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf

die Pharmakokinetik von Zonisamid nach Gabe einer Einzeldosis an gesunde Probanden. Daher

sollte eine Veränderung der Zonegran-Dosis nicht erforderlich sein, wenn gleichzeitig bekannte

CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden.

In klinischen Studien hatte eine gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin keine offensichtlichen

Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zonisamid.

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten über den Einfluss von Zonisamid auf die menschliche Fertilität vor.

Tierstudien haben Änderungen der Fertilitätsparameter gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

Es liegen keine Studien zur Plazentagängigkeit von Zonegran im Menschen vor. In Tierstudien

passierte Zonisamid die Plazentaschranke. Die Zonisamid-Konzentration im mütterlichen Plasma, im

fötalen Gewebe und im Fruchtwasser waren vergleichbar. In Tierstudien zeigte Zonisamid

embryotoxische und teratogene Eigenschaften sowie Fertilitäts- und Entwicklungsstörungen (siehe

«Präklinische Daten»).

Die Auswertung von ca. 200 Schwangerschaften bei Menschen hat Missbildungen unter einer

antiepileptischen Polytherapie inkl. Zonegran ergeben. Eine Kombinationstherapie mit

verschiedenen Antiepileptika ist mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen verbunden.

Daher sollte, wenn möglich und indiziert, eine Monotherapie angestrebt werden.

Daten aus den USA von ca. 100 Schwangerschaften unter einer Monotherapie mit Zonegran zeigen

kein höheres teratogenes Risiko als mit anderen AEDs. Insgesamt reicht die Datenlage für eine

differenzierte Risikoeinschätzung jedoch bislang nicht aus. Deshalb und aufgrund der beobachteten

Reproduktionstoxizität bei Tieren, müssen Frauen im gebärfähigen Alter während einer Therapie mit

Zonegran und bis 4 Wochen nach deren Beendigung geeignete kontrazeptive Massnahmen anwenden

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sollte es im Verlauf einer Behandlung mit

Zonegran dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, ist das weitere Vorgehen sofort mit dem

behandelnden Arzt abzusprechen. Von diesem muss das Risiko sorgfältig gegen den Nutzen für die

Mutter abgewogen werden (alternative Therapiemöglichkeiten, Gefahr von Krampfanfällen etc.).

Nötigenfalls muss das Arzneimittel rasch aber schrittweise unter Aufsicht des Neurologen abgesetzt

werden. Dabei ist zu beachten, dass das verstärkte oder Wiederauftreten epileptischer Krämpfe bei

Unterbrechung einer antiepileptischen Therapie selbst ein erhöhtes Risiko von Missbildungen des

Fetus in sich birgt. Eine zusätzliche Einnahme von Folsäure in der angebrachten Dosierung ist immer

indiziert.. Eine spezialisierte antenatale Überwachung wird empfohlen, um eventuelle

Neuralrohrmissbildungen oder andere Symptome einer Missbildung zu erkennen.

Stillzeit

Zonisamid geht in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist mit der im

mütterlichen Plasma vergleichbar. Aus Vorsichtsgründen sollte deshalb abgestillt und auf

Flaschennahrung umgestellt werden. Aufgrund der langen Retentionszeit von Zonisamid im Körper

sollte das Stillen erst 4 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Zonegran wieder aufgenommen

werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zonegran kann insbesondere bei höheren Dosierungen Schläfrigkeit verursachen. Schläfrigkeit und

Müdigkeit traten meistens bei Dosierungen von 300-500 mg/Tag auf. Diplopie (Doppeltsehen)

wurde sehr häufig berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, solange weder Fahrzeuge zu

führen noch Maschinen zu bedienen, bis sie genügend Erfahrung mit Zonegran gewonnen haben, um

sicher zu sein, dass das Arzneimittel ihre Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Zonegran wurde in klinischen Studien bei über 1'200 Patienten angewendet, über 400 dieser

Patienten erhielten Zonegran mindestens ein Jahr lang. Zudem liegen weitreichende Post-Marketing-

Erfahrungen mit Zonisamid vor (u.a. seit 1989 aus Japan und seit 2000 aus den USA).

Es sollte bedacht werden, dass Zonegran ein Benzisoxazol-Derivat ist, das eine Sulfonamidgruppe

enthält. Schwerwiegende über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit

Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang stehen, umfassen:

Hautausschlag, allergische Reaktionen und schwerwiegende hämatologische Störungen

einschliesslich aplastischer Anämie, die in äusserst seltenen Fällen tödlich sein kann (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Monotherapie

In einer kontrollierten Studie zur Monotherapie waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen

unter Zonisamid (281 Patienten): erniedrigter Bicarbonat-Spiegel (51,1%), Kopfschmerzen (10,3%),

Appetitverlust (7,8%), Gewichtsverlust (6,8%; 13,2% der Patienten verloren ≥10% und 0,7% der

Patienten ≥20% ihres Körpergewichts). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Purpura

(0,4%), akute Psychose (0,4%) und komplex-fokale Anfälle (0,4%).

Zusatztherapie

Die häufigsten Nebenwirkungen in kontrollierten Studien mit Zonegran als Zusatztherapie waren

Schwindel (25,4%), Schläfrigkeit (24,4%) und Anorexie (18,5%). Weitere unerwünschte Wirkungen

waren: Erniedrigter Bicarbonat-Spiegel (17,9%), Verwirrtheit (14,2%), Depression (13,5%),

Diplopie (13,5%), Agitiertheit/Reizbarkeit (12,6%), Gedächtnisbeeinträchtigung (11,8%), Ataxie

(10,9%) und Kopfschmerzen (10%).

Mit Zonegran im Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, die in klinischen Studien zur

Kombinations- und Monotherapie und seit der Markteinführung aufgetreten sind, sind in der

nachfolgenden Liste mit den Häufigkeitsangaben sehr häufig (≥10%); häufig (≥1% bis <10%);

gelegentlich (≥0,1% bis <1%); selten (≥0,01% bis <0,1%); sehr selten (<0,01%) und nicht bekannt

(Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt.

Infektionen

Häufig: Rhinitis, Pharyngitis

Gelegentlich: Pneumonie, Harnwegsinfektionen

Blut- und Lymphsystem

Häufig: kleinflächige Hautblutung

Sehr selten: Agranulozytose, aplastische Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Lymphadenopathie,

Panzytopenie, Thrombozytopenie

Immunsystem

Häufig: Überempfindlichkeit

Sehr selten: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction

with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS])

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie, erniedrigter Bicarbonat-Spiegel

Häufig: Gewichtsverlust

Gelegentlich: Hypokaliämie

Sehr selten: Metabolische Azidose, renale tubuläre Azidose

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Agitiertheit/Reizbarkeit, Verwirrtheit, Depression

Häufig: Affektlabilität, Ängstlichkeit, Schlaflosigkeit, psychotische Störungen

Gelegentlich: Wut, Aggression, Suizidgedanken, Suizidversuch

Sehr selten: Halluzination.

Nervensystem

Sehr häufig: Ataxie, Schwindel, Gedächtnisbeeinträchtigung, Schläfrigkeit (Somnolenz),

Kopfschmerzen

Häufig: Bradyphrenie, Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörung (Aphasie), Nystagmus, Parästhesie,

Geschmackstörung, Tremor

Gelegentlich: Anfälle

Sehr selten: Amnesie, Koma, Grand-Mal-Anfall, Myasthenisches Syndrom, Malignes

neuroleptisches Syndrom, Status epilepticus.

Augen

Sehr häufig: Diplopie

Häufig: Amblyopie

Sehr selten: Engwinkelglaukom, Augenschmerzen, Myopie, verschwommenes Sehen, verminderte

Sehschärfe

Herz

Sehr selten: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP)

Atmungsorgane

Sehr selten: Dyspnoe, Aspirationspneumonie, Respirationsstörungen

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, Mundtrockenheit

Gelegentlich: Erbrechen

Sehr selten: Pankreatitis

Leber und Galle

Gelegentlich: Cholezystitis, Cholelithiasis

Sehr selten: Leberzellschädigung, Leberfunktionstest abnorm

Haut

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie

Sehr selten: Anhidrose, Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale

Nekrolyse

Muskelskelettsystem

Sehr selten: Rhabdomyolyse, Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut

Nieren und Harnwege

Häufig: Nephrolithiasis

Gelegentlich: Harnsteine, leichte Einschränkung der Nierenfunktion (Anstieg von Harnstoff im

Serum auf einen Wert >1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes, Anstieg von Kreatinin im Serum

auf einen Wert >1.3 fach oberhalb des oberen Normwertes)

Sehr selten: Hydronephrose, Nierenversagen, abnormer Urin, erhöhte Kreatininspiegel im Blut

Allgemeine Störungen

Häufig: Fieber, Müdigkeit, Grippe-ähnliche Symptome

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Sehr selten: Hitzschlag

Weitere Informationen zu speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten ab 65 Jahren:

Erfahrungen zur Sicherheit seit Markteinführung weisen darauf hin, dass ältere Patienten ab 65

Jahren verglichen mit der Allgemeinbevölkerung die unerwünschten Ereignisse Stevens-Johnson-

Syndrom (SJS), Arzneimittel-induziertes Überempfindlichkeitssyndrom (drug induced

hypersensitivity syndrome, DIHS), Pruritus und periphere Ödeme häufiger spontan melden.

Pädiatrische Population:

Tierexperimentelle Daten zeigten eine höhere Empfindlichkeit juveniler Tiere (siehe «Präklinische

Daten»). In den placebo-kontrollierten klinischen Studien ähnelte das Nebenwirkungsprofil von

Zonisamid bei pädiatrischen Patienten zwischen 6 und 17 Jahren dem von Erwachsenen.

Unter den 465 Patienten in der pädiatrischen Sicherheitsdatenbank (einschliesslich weiterer 67

Patienten aus der Verlängerungsphase der kontrollierten klinischen Studie) waren 7 Todesfälle

(1,5%; 14,6/1.000 Patientenjahre); 2 Fälle von Status epilepticus, von denen einer mit einem

schweren Gewichtsverlust (10% innerhalb von 3 Monaten) bei einem untergewichtigen Patienten

verbunden war, der die Medikation danach nicht mehr einnahm; 1 Fall mit Kopfverletzung/Hämatom

und 4 Todesfälle bei Patienten mit vorbestehenden funktionellen neurologischen Defiziten

unterschiedlicher Ursache (2 Fälle von Pneunomie-induzierter Sepsis/Organversagen, 1 plötzlicher

unerwarteter Todesfall bei einem Epilepsie-Patienten und 1 Kopfverletzung). Bei insgesamt 70,4%

der Kinder und Jugendlichen, die Zonisamid in der kontrollierten Studie oder in der offenen

Verlängerungsphase dieser Studie erhielten, wurde während der Behandlung mindestens ein

Bicarbonatwert unter 22 mmol/l gemessen. Die erniedrigten Bicarbonatwerte waren über einen

langen Zeitraum messbar (Median 188 Tage).

Eine gepoolte Analyse der Sicherheitsdaten von 420 Kindern (183 Patienten zwischen 6 und 11

Jahren, 237 Patienten zwischen 12 und 16 Jahren, mit einer mittleren Therapiedauer von 12

Monaten) zeigte eine erhöhte Häufigkeit (speziell bei unter 12-Jährigen) gegenüber Erwachsenen

von: Pneumonie, Dehydrierung, Anhidrose, abnorme Leberfunktionstests, Otitis media, Pharyngitis,

Sinusitis und Infektionen der oberen Atmungswege, Husten, Nasenbluten und Rhinitis,

Abdominalschmerzen, Erbrechen, Ausschläge, Ekzeme und Fieber; weniger gehäuft sind Amnesie,

erhöhtes Kreatinin, Lymphadenopathie und Thrombozytopenie. Ein Gewichtsverlust von 10% oder

mehr trat bei 10.7% der Patienten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In

manchen Fällen von Gewichtsabnahme kam es zu einer Verzögerung beim Übergang in das nächste

Tanner-Stadium und bei der Knochenreife.

Überdosierung

Es gab Fälle von versehentlicher und absichtlicher Überdosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen

und Kindern. In einigen Fällen blieb die Überdosierung asymptomatisch, insbesondere, wenn sofort

ein Erbrechen induziert oder eine Lavage vorgenommen wurde. In anderen Fällen ging die

Überdosierung mit Symptomen wie Schläfrigkeit, Übelkeit, Gastritis, Nystagmus, Myoklonien,

Koma, Bradykardien, reduzierter Nierenfunktion, Hypotonie und Atemdepression einher. Eine sehr

hohe Plasmakonzentration von Zonisamid von 100,1 μg/ml wurde etwa 31 Std. nach Einnahme einer

Überdosis von Zonegran und Clonazepam bei einem Patienten festgestellt. Der Patient wurde

komatös und hatte eine Atemdepression, kam jedoch fünf Tage später wieder zu Bewusstsein und

hatte keine Folgeerscheinungen. Eine Patientin entwickelte nach Einnahme von 4.8 g Zonegran in

suizidaler Absicht generalisierte Krampfanfälle, eine Asystolie und ein raumforderndes Hirnödem,

und verstarb im Verlauf. Bei dieser Patientin wurde ein Wirkstoffspiegel von 44 mg/l für Zonisamid

gemessen, im Urin waren Mirtazapin und Diphenhydramin-Metaboliten nachweisbar. Der

Kausalzusammenhang kann nicht eindeutig beurteilt werden.

Therapie

Es stehen keine spezifischen Antidots für eine Überdosierung mit Zonegran zur Verfügung. Bei

Verdacht auf eine kürzliche Überdosierung können eine Magenspülung oder die Induktion von

Erbrechen indiziert sein; die üblichen Vorsichtsmassnahmen zur Sicherung der Atemwege müssen

hierbei vorgenommen werden. Allgemeine unterstützende Massnahmen sowie häufige Kontrolle der

Vitalzeichen und engmaschige Überwachung sind indiziert. Zonisamid hat eine lange Eliminations-

Halbwertzeit, daher können seine Wirkungen anhalten. Durch Hämodialyse wurde, obgleich dies

nicht formell zur Therapie einer Überdosierung untersucht wurde, die Plasmakonzentration von

Zonisamid bei einem Patienten mit verminderter Nierenfunktion verringert; sie kann daher bei

klinischer Indikation als Therapie einer Überdosierung erwogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AX15

Zonisamid ist ein Benzisoxazol-Derivat. Es ist ein Antiepileptikum, das in vitro einen hemmenden

Effekt auf die Aktivität des Enzyms Carboanhydrase zeigt. Bei Einnahme von Zonegran ist es

deshalb möglich, dass aufgrund der Carboanhydrase-Hemmung unerwünschte Wirkungen auftreten

können, einschliesslich Nierensteinbildung. Es ist chemisch nicht mit anderen Antiepileptika

verwandt.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Der Wirkungsmechanismus von Zonisamid ist nicht vollständig geklärt. Es scheint jedoch auf

spannungsabhängige Natrium- und Kalziumkanäle zu wirken und unterbricht so die synchronisierte

neuronale Entladung, wodurch die Verbreitung von Krampf-Entladungen reduziert wird und eine

daraus folgende epileptische Aktivität unterbunden wird. Zonisamid übt zusätzlich eine

modulatorische Wirkung auf die GABA-vermittelte neuronale Inhibition aus.

Die antikonvulsive Wirkung von Zonisamid wurde in mehreren Modellen bei verschiedenen Spezies

mit induzierten oder spontanen Anfällen untersucht. Zonisamid scheint in diesen Modellen als

Breitspektrum-Antiepileptikum wirksam zu sein. Zonisamid verhindert Anfälle nach maximalem

Elektroschock und hemmt die Anfallsausbreitung, einschliesslich der Verbreitung von Anfällen vom

Kortex auf subkortikale Strukturen, und unterdrückt die Aktivität eines epileptischen Fokus. Im

Gegensatz zu Phenytoin und Carbamazepin ist Zonisamid jedoch vorwiegend bei Anfällen wirksam,

die ihren Ursprung im Kortex haben.

Klinische Wirksamkeit

Monotherapie:

Die klinische Wirksamkeit von Zonisamid zur Monotherapie von fokalen Anfällen mit/ohne

sekundärer Generalisierung wurde in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie zur

Nichtunterlegenheit mit retardiertem Carbamazepin an 583 Erwachsenen (im Alter von 18 bis 75

Jahre) mit neu diagnostizierter Epilepsie über 2 Jahre untersucht. Das Durchschnittsalter der mit

Zonisamid behandelten (n=281) Patienten betrug im Median (SD) 37,1 Jahre (16,33). Eingeschlossen

wurden Patienten mit im Median 3 fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung im

vorangehenden Jahr. 13,2% (n=37) der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe bzw. 12,7%

(n=38) der Patienten in der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe hatten generalisierte Anfälle

ohne eindeutig fokalen Ursprung. Die Patienten wurden auf eine anfängliche Zieldosis von 300 mg

Zonisamid und 600 mg Retard-Carbamazepin täglich titriert. Bei Patienten mit einem Anfallsrezidiv

wurde die Dosis auf Zonisamid 400 mg (maximal 500 mg) täglich bzw. Retard-Carbamazepin

800 mg (maximal 1'200 mg) täglich erhöht. Patienten, die 26 Wochen anfallsfrei blieben, wurden

weitere 26 Wochen mit der jeweiligen Dosis behandelt. Die Patienten erhielten im Median 300 mg

Zonisamid täglich bzw. 600 mg Retard-Carbamazepin täglich. Als Primärendpunkt wurde der Anteil

der Patienten mit einer Anfallsfreiheit über 6 Monate und als wichtigster Sekundärendpunkt der

Anteil der Patienten mit einer Anfallsfreiheit über 12 Monate in der Per Protocol-Population

untersucht: 79,4% der mit Zonisamid behandelten Patienten waren für 6 Monate anfallsfrei

verglichen mit 83,7% der mit Retard-Carbamazepin behandelten Patienten, entsprechend einem

Behandlungsunterschied (95% Konfidenzintervall) von 4,5% (-12,2%; 3%). Anfallsfrei über 12

Monate blieben 67,6% der Patienten unter Zonisamid verglichen mit 74,7% der Patienten unter

Retard-Carbamazepin, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 7,9% (-17,2%; 1,5%). Für

die Intention to treat-Population ergaben sich folgende Ergebnisse: Über 6 Monate anfallsfrei waren

69,4% der Patienten in der Zonisamid-Behandlungsgruppe, verglichen mit 74,7% der Patienten in

der Retard-Carbamazepin-Behandlungsgruppe, entsprechend einem Behandlungsunterschied von

6,1% (-13,6%; 1,4%); Über 12 Monate anfallsfrei waren 55,9% der Patienten in der Zonisamid-

Behandlungsgruppe verglichen mit 62,3% der Patienten in der Retard-Carbamazepin-

Behandlungsgruppe, entsprechend einem Behandlungsunterschied von 7,7% (-16,1%; 0,7%).

Es liegen keine kontrollierten Daten zur Konversion von einer Zusatztherapie zu einer Monotherapie

mit Zonisamid vor.

Zusatztherapie für die Behandlung erwachsener und pädiatrischen Patienten mit fokalen Anfällen mit

oder ohne sekundäre Generalisierung:

Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Zonegran in 4 placebokontrollierten, doppelblinden

Studien von bis zu 24 Wochen Dauer mit ein- oder zweimal täglicher Gabe belegt. Diese Studien

zeigen, dass die mediane Reduktion der Häufigkeit fokaler Anfälle mit der Dosierung von Zonegran

im Zusammenhang steht, mit einer anhaltenden Wirksamkeit bei Dosierungen von 300 bis

500 mg/Tag.

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten (6 Jahre und älter) wurde in einer doppelblinden,

placebokontrollierten Studie an 207 Patienten über eine Behandlungsdauer von bis zu 24 Wochen

belegt. 50% der mit Zonisamid behandelten Patienten und 31% der Patienten auf Placebo hatten eine

um mindestens 50% reduzierte Anfallshäufigkeit während 12 Wochen mit stabiler Dosierung.

Pharmakokinetik

Absorption

Zonisamid wird nach Einnahme nahezu vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen in Plasma

oder Serum werden im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der

First-pass-Metabolismus ist vermutlich vernachlässigbar. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf

etwa 100% geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Nahrung nicht beeinflusst, maximale

Konzentrationen in Plasma oder Serum können jedoch verzögert eintreten.

AUC- und Cmax-Werte von Zonisamid erhöhten sich nach einmaliger Anwendung im Dosisbereich

von 100-800 mg und nach mehreren Anwendungen im Dosisbereich von einmal täglich 100-400 mg

nahezu linear. Der Anstieg im Steady-State war geringfügig höher als auf der Basis der Dosis zu

erwarten, möglicherweise aufgrund der sättigbaren Bindung von Zonisamid an Erythrozyten. Der

Steady-State einer fixen Dosis wurde innerhalb von 13 Tagen erreicht. Die Akkumulation erscheint

leicht höher als Einzeldosierungen erwarten liessen.

Distribution

Zonisamid wird zu 40-50% an humane Plasmaproteine gebunden. In vitro-Studien zeigen, dass dies

durch die Anwesenheit verschiedener Antiepileptika nicht beeinflusst wird (z.B. Phenytoin,

Phenobarbital, Carbamazepin und Natriumvalproat). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei

Erwachsenen etwa 1,1-1,7 l/kg, was darauf hinweist, dass Zonisamid ausgiebig in die Gewebe

verteilt wird. Das Verhältnis von Erythrozyten zu Plasma beträgt bei geringen Konzentrationen etwa

15, bei höheren Konzentrationen etwa 3.

Metabolismus

Zonisamid wird primär durch reduktive Spaltung des Benzisoxazolrings der Muttersubstanz durch

CYP3A4 zu 2-Sulfamoylacetylphenol (SMAP), aber auch über N-Acetylierung abgebaut. Die

Muttersubstanz und SMAP können zusätzlich glukuronidiert werden. Ein Interaktionspotential mit

Substanzen, die die zugrundeliegenden Enzyme induzieren oder hemmen können, kann nicht

ausgeschlossen werden. Pharmakokinetische Interaktionen mit Ketoconazol, Cimetidin oder

Lamotrigin sind klinisch allerdings bisher nicht beobachtet worden (siehe «Interaktionen»). Die

Metaboliten, die im Plasma nicht nachgewiesen werden konnten, haben keine antikonvulsive

Aktivität. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Zonisamid seinen eigenen Metabolismus induziert.

Elimination

Die ersichtliche Clearance von Zonisamid im Steady-State nach oraler Gabe beträgt etwa 0,70 l/Std.,

die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt bei Abwesenheit von CYP3A4-Induktoren etwa

60 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit war unabhängig von der Dosierung und wurde durch

wiederholte Gabe nicht beeinflusst. Die Fluktuation der Konzentrationen in Plasma oder Serum über

ein Dosierungsintervall ist gering (<30%). Der Hauptausscheidungsweg von Zonisamid-Metaboliten

und unveränderter Substanz läuft über den Urin. Die renale Clearance unveränderten Zonisamids ist

relativ gering (etwa 3,5 ml/min); etwa 15-30% der Dosis werden unverändert ausgeschieden

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance von Zonisamid-

Einzeldosen positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten

mit einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min um 35% erhöht (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Die Pharmakokinetik von Zonisamid bei Patienten mit gestörter Leberfunktion wurde nicht

hinreichend untersucht.

Ältere Patienten:

Zwischen jungen (21-40 Jahre) und älteren Patienten (65-75 Jahre) wurden keine klinisch

signifikanten Abweichungen der Pharmakokinetik beobachtet.

Jugendliche (12-18 Jahre):

Limitierte Daten geben Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik bei Jugendlichen, die mit 1, 7

oder 12 mg/kg täglich in mehreren Gaben bis zum Steady-State aufdosiert wurden, nach

Angleichung bezüglich des Körpergewichts gleich der bei Erwachsenen ist.

Weitere Charakteristika

Linearität/non-Linearität: Die Zonisamid-Exposition steigt im Laufe der Auftitrierung, bis nach ca. 8

Wochen der Steady-State erreicht ist. Bei einem Vergleich gleicher Dosisbereiche scheinen Patienten

mit einem höheren Körpergesamtgewicht geringere Serumkonzentrationen im Steady-State zu haben.

Dieser Effekt scheint jedoch relativ moderat zu sein. Bei körpergewichtsbezogener

Dosierungseinstellung haben Alter (≥12 Jahre) und Geschlecht keinen erkennbaren Effekt auf die

Zonisamid-Exposition bei Patienten mit Epilepsie bei Steady-state-Dosierung. Es ist keine

Dosisanpassung eines Antiepileptikums, einschliesslich der CYP3A4-Induktoren notwendig.

Beziehung von Pharmakokinetik/Pharmakodynamik: Zonisamid senkt die durchschnittliche

Anfallshäufigkeit am Tag 28, die Senkung ist proportional (log-linear) zur durchschnittlichen

Zonisamid-Konzentration. Das Verhältnis von Exposition/Ansprechen ist zwischen 6 und 77 Jahren

das gleiche und die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antiepileptika beeinflusst dieses

Verhältnis nicht. Die Wahrscheinlichkeit ein Responder zu sein, steigt mit der durchschnittlichen

Zonisamid-Konzentration. Es gibt keinen signifikanten Einfluss von Alter, Körpergewicht oder Co-

Administration von AEDs auf die Wahrscheinlichkeit ein Responder zu sein. Der Einfluss der

Anfallshäufigkeit zu Beginn der Behandlung auf die Wahrscheinlichkeit ein Responder zu sein, ist

statistisch signifikant, aber bei der erwarteten Wahrscheinlichkeit von typischen Patienten, ist dieser

Einfluss vermutlich sehr klein.

Präklinische Daten

Nach oraler Verabreichung weist Zonisamid bei Labortieren eine geringe akute Toxizität auf. Die

Symptome der Toxizität stimmen überein mit der pharmakologischen Wirkung von Zonisamid und

umfassen ZNS-Effekte wie Sedation, Ataxia, Emesis und herabgesetzter abdominaler Muskeltonus.

Nach wiederholter Verabreichung scheinen Leber und Nieren die empfindlichsten Zielorgane für

Zonisamid zu sein. Oft wurde bei einer Dosis der ein- bis zweifachen therapeutischen Dosis für

Menschen biochemische Veränderungen und/oder Änderungen von Organgewicht bei Abwesenheit

von histopathologischen Befunden beobachtet. Bei solchen hepatischen oder renalen Effekten könnte

es sich mindestens teilweise eher um adaptive Veränderungen oder sekundäre pharmakologische

Wirkungen handeln als um eine chemische Toxizität.

Zonisamid erwies sich in vitro in einem Chromosomenaberrationstest an CHL-Zellen als mutagen. In

anderen in-vitro-Untersuchungen (Ames-Test, Maus-Lymphoma-Test, Chromosomenaberrationstest

an Humanlymphozyten) oder in vivo im zytogenetischen Test an Knochenmarkszellen der Ratte

wurde für Zonisamid keine Mutagenität oder Klastogenität festgestellt.

Bei Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag über einen Zeitraum von zwei Jahren ergaben sich nach

Beimengung von Zonisamid zur Nahrung bei Mäusen oder Ratten keine Hinweise auf

Kanzerogenität. Bei Mäusen entspricht diese Dosis etwa der für Erwachsene maximal empfohlenen

Tagesdosis (MRHD) von 500 mg bei Berechnung anhand der Körperoberfläche (mg/m²). Bei Ratten

beträgt diese Dosis das 1- bis 2-Fache der MRHD bei Berechnung anhand der Körperoberfläche

(mg/m²).

Zonisamid verursachte (viszerale, z.B. kardiovaskuläre, und skeletale) Entwicklungsanomalien bei

Mäusen, Ratten und Hunden und war für Affenembryos tödlich, wenn es während der Organogenese

in Dosierungen und mütterlichen Plasmaspiegeln (≥5 bzw. 12,5 µg/ml bei Affe bzw. Ratte)

verabreicht wurde, die vergleichbar oder unterhalb der humantherapeutischen Spiegel waren.

Ausserdem führte die Langzeitbehandlung mit Zonisamid zu postnatalen Entwicklungs- sowie

Fertilitätsstörungen.

Als Carboanhydraseinhibitor kann Zonisamid metabolische Azidose verursachen, die eine mögliche

Ursache für die beobachtete Embryotoxizität in Tierstudien ist.

Das Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzial von Zonegran wurde bei Menschen noch nicht

untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In einer Reihe von

tierexperimentellen Studien fiel unter Zonisamid keine Anfälligkeit für Missbrauch und kein

Abhängigkeitspotenzial auf. In einem standardisierten Verstärkungsparadigma mit Affen kam es

nicht zur Selbstverabreichung von Zonisamid. Ratten, die mit Zonisamid behandelt wurden, zeigten

keine Anzeichen einer körperlichen Abhängigkeit in Form einer ZNS-Depression.

In einer standardisierten Untersuchung zur Unterscheidung übertrugen Ratten die Wirkung von

Diazepam nicht auf Zonisamid, nachdem sie entsprechend trainiert wurden; dies lässt vermuten, dass

für Zonisamid kein Missbrauchspotenzial mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem zu

befürchten ist wie bei Benzodiazepinen.

In einer Studie an jugendlichen Ratten wurden keine mit Zonisamid im Zusammenhang stehenden

einzigartigen oder unerwarteten Ereignisse gefunden. Obwohl keine auffälligen Unterschiede in

pharmakokinetischen Parametern gefunden wurden, waren die Wirkungen an den toxikologischen

Zielorganen bei juvenilen Tieren stärker ausgeprägt als bei adulten. Die Ergebnisse weisen auf eine

höhere Empfindlichkeit gegenüber Zonisamid in dieser Population hin.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum anwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.

Zulassungsnummer

57629 (Swissmedic).

Packungen

Zonegran 25 mg: Packung mit 14 Kapseln [B]

Zonegran 50 mg: Packung mit 56 Kapseln [B]

Zonegran 100 mg: Packung mit 56 und 98 Kapseln [B]

Zulassungsinhaberin

Eisai Pharma AG, Zürich.

Stand der Information

Oktober 2017.

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