Ziagen Lösung zum Einnehmen

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

24-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
abacavirum
Verfügbar ab:
ViiV Healthcare GmbH
ATC-Code:
J05AF06
INN (Internationale Bezeichnung):
abacavirum
Darreichungsform:
Lösung zum Einnehmen
Zusammensetzung:
abacavirum 20 mg zu abacaviri sulfas, arom.: vanillinum, ethylvanillinum und andere, saccharinum natricum, conserv.: propylis parahydroxybenzoas, E 218, excipiens ad-Lösung für 1 ml.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
HIV-Infektionen
Zulassungsnummer:
55049
Berechtigungsdatum:
1999-06-28

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Ziagen®

ViiV Healthcare GmbH

Was ist das Wichtigste, das ich über Ziagen wissen sollte?

Patientinnen und Patienten, welche Ziagen einnehmen, können eine Überempfindlichkeitsreaktion

(allergische Reaktion) entwickeln, die lebensbedrohlich sein kann, wenn Ziagen nicht abgesetzt wird.

KONTAKTIEREN SIE UNVERZÜGLICH IHREN ARZT oder IHRE ÄRZTIN, welche/r

entscheiden wird, ob Ziagen abgesetzt werden muss, wenn:

1. Sie Hautausschlag bekommen

ODER

2. Sie eines oder mehrere Symptome aus mindestens ZWEI der folgenden Gruppen an sich

beobachten:

·Fieber,

·Atembeschwerden oder Halsschmerzen oder Husten,

·Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall oder Bauchschmerzen,

·starke Müdigkeit oder diffuse Schmerzen oder allgemeines Krankheitsgefühl.

Eine Liste dieser Symptome finden Sie auf der Warnkarte (Innenseite der Packung). Tragen Sie diese

Warnkarte immer bei sich.

Wenn Sie Ziagen aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt haben, dürfen Sie NIE

WIEDER Ziagen oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z. B. Trizivir, Kivexa oder

Triumeq) EINNEHMEN, da dies INNERHALB VON STUNDEN zu einem lebensbedrohlichen

Blutdruckabfall oder Tod führen kann.

Ziagen kann auch weitere Nebenwirkungen haben, die unter dem Kapitel «Welche Nebenwirkungen

kann Ziagen haben?» aufgeführt sind.

Was ist Ziagen und wann wird es angewendet?

Ziagen enthält als Wirkstoff Abacavir und gehört zur Gruppe der Virostatika (virenhemmende

Substanzen). Es wird angewendet bei Erwachsenen und Kindern, um das Fortschreiten einer HIV

(humaner Immunmangel-Virus)-Infektion zu verzögern, welche zur Immunschwächekrankheit AIDS

(erworbenes Immunmangel-Syndrom) und zu den damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten

führen kann.

Ziagen kann weder AIDS heilen noch die HI-Viren abtöten, aber es kann die Bildung neuer Viren

verlangsamen und so vor weiteren Schäden des Immunsystems schützen.

Abacavir darf nur nach genauer Beurteilung des Krankheitszustandes durch einen Spezialisten und

auf dessen Verschreiben hin eingenommen werden. Es wird immer mit weiteren Arzneimitteln gegen

die HIV-Infektion, die von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben werden, verabreicht. Ihr Arzt

bzw. Ihre Ärztin wird die Wirksamkeit der Behandlung regelmässig kontrollieren.

Was sollte dazu beachtet werden?

Vergessen Sie nicht, dass dieses Arzneimittel zur Behandlung Ihrer gegenwärtigen Erkrankung von

Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschrieben wurde. Es darf nicht für die Behandlung anderer

Erkrankungen und auch nicht von anderen Personen verwendet werden.

Beachten Sie, dass die Behandlung mit Ziagen das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere

Personen durch Sexualkontakt oder durch Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Wenden Sie

daher weiterhin entsprechende Vorsichtsmassnahmen an.

Es können weiterhin andere Infektionen oder Komplikationen der HIV-Infektion auftreten. Halten

Sie daher regelmässigen Kontakt zu Ihrem behandelnden Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Es gibt keine Studien, die zeigen, ob Ziagen die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beeinträchtigt; deshalb ist Vorsicht geboten.

Wann darf Ziagen nicht eingenommen/angewendet werden?

Ziagen darf nicht eingenommen werden

·bei einer Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Abacavir oder einem Hilfsstoff der

Tabletten oder der Lösung.

·wenn bei Ihnen mit einem Gen-Test das Allel HLA-B (Typ 5701) nachgewiesen wurde.

·wenn Sie an einer mässigen bis schweren Leberfunktionsstörung leiden.

Über die Anwendung bei Säuglingen unter 3 Monaten liegen nur sehr beschränkte Erfahrungen vor.

Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Ziagen Vorsicht geboten?

Ziagen enthält Abacavir. Abacavir kann eine schwerwiegende allergische Reaktion

(Überempfindlichkeitsreaktion) hervorrufen, die lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung

mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln nicht beendet wird. Untersuchungen haben gezeigt, dass

Personen mit dem Allel HLA-B (Typ 5701) mit grösserer Wahrscheinlichkeit überempfindlich auf

Abacavir reagieren. Auch wenn Sie diesen Gen-Typ nicht aufweisen, ist es jedoch immer noch

möglich, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt. Falls möglich sind Sie auf dieses Gen hin

getestet worden, bevor Ihnen Ziagen verschrieben wurde. Wenn Sie wissen, dass Sie diesen Gen-Typ

aufweisen, müssen Sie Ihren Arzt resp. Ihre Ärztin vor Einnahme von Ziagen darüber informieren.

Die häufigsten Symptome dieser Reaktion sind Fieber und Hautausschlag. Andere häufig

beobachtete Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, starke Müdigkeit,

Kurzatmigkeit, Husten, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen. Weitere weniger häufige Symptome sind

Gelenkschmerzen, geschwollener Hals, schwere Atembeschwerden, Halsschmerzen. Gelegentlich

können auch Augenentzündungen (Konjunktivitis), Läsionen der Mundschleimhaut, Blutdruckabfall

und ein Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Händen und Füssen auftreten.

Die Symptome dieser Überempfindlichkeitsreaktion können zu jedem Zeitpunkt während der

Behandlung mit Ziagen auftreten, üblicherweise manifestieren sie sich jedoch innerhalb der ersten 6

Wochen nach Behandlungsbeginn und verschlimmern sich mit fortgesetzter Einnahme.

KONTAKTIEREN SIE UNVERZÜGLICH IHREN ARZT oder IHRE ÄRZTIN, wenn:

1. Sie Hautausschlag bekommen

ODER

2. Sie eines oder mehrere Symptome aus mindestens ZWEI der folgenden Gruppen an sich

beobachten:

·Fieber,

·Atembeschwerden oder Halsschmerzen oder Husten,

·Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall oder Bauchschmerzen,

·starke Müdigkeit oder diffuse Schmerzen oder allgemeines Krankheitsgefühl.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin kann Sie anweisen, die Einnahme von Ziagen abzubrechen.

Wenn Sie Ziagen aufgrund einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt haben, dürfen Sie NIE

WIEDER Ziagen oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Trizivir, Kivexa oder

Triumeq) EINNEHMEN. Sollten Sie dies dennoch tun, kann es INNERHALB VON STUNDEN zu

einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall kommen, der zum Tod führen kann.

Wenn Sie Ziagen aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, insbesondere deshalb, weil Sie glauben,

dass sich Nebenwirkungen eingestellt haben, oder weil Sie an einer anderen Erkrankung leiden:

Sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie die Behandlung wiederaufnehmen. Ihr

Arzt bzw. Ihre Ärztin prüft, ob Ihre Beschwerden mit einer Überempfindlichkeitsreaktion in

Zusammenhang stehen könnten. Wenn der Arzt bzw. die Ärztin der Meinung ist, dass dies der Fall

ist, werden Sie angewiesen, nie mehr Ziagen oder andere Abacavir-haltige Arzneimittel

einzunehmen. Es ist wichtig, dass Sie sich an diese Anweisung halten.

Gelegentlich sind Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patientinnen und Patienten aufgetreten, die

wieder mit der Einnahme von Abacavir begonnen haben, die aber vor Absetzen von Abacavir nur

eines der in der Warnhinweiskarte aufgeführten Symptome zeigten.

In sehr seltenen Fällen haben Patientinnen und Patienten, die in der Vergangenheit Abacavir-haltige

Arzneimittel eingenommen hatten ohne Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion zu zeigen,

Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt, nachdem sie wieder begonnen haben, diese Arzneimittel

einzunehmen.

Wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie angewiesen hat, Ziagen erneut einzunehmen, können Sie gebeten

werden, Ihre ersten Dosen in einer Einrichtung einzunehmen, wo eine rasche medizinische Hilfe,

falls erforderlich, gewährleistet ist.

Falls Sie überempfindlich gegen Ziagen sind, bringen Sie alle Ihre restlichen Ziagen-Tabletten zur

sicheren Entsorgung zurück. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder

Apothekerin um Rat.

Der Packung von Ziagen liegt eine Warnhinweis-Karte bei, um Sie und medizinische Fachpersonen

auf die Möglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion hinzuweisen. Trennen Sie diese Karte ab

und tragen Sie sie stets bei sich.

Manche Patientinnen und Patienten, die Ziagen oder andere, ähnliche Medikamente (NRTIs)

einnehmen, entwickeln eine so genannte Laktatazidose in Verbindung mit einer Lebervergrösserung.

Zu einer Laktatazidose kommt es durch Anreicherung von Milchsäure im Körper. Dies ist selten und

tritt in den entsprechenden Fällen gewöhnlich nach mehrmonatiger Behandlung ein. Die Störung

kann lebensbedrohlich sein und zum Versagen innerer Organe führen.

Eine Laktatazidose tritt mit grösserer Wahrscheinlichkeit bei Personen mit vorbestehenden

Leberschäden und vorwiegend bei Frauen auf.

Beim Auftreten der folgenden Symptome ist ebenfalls unverzüglich der Arzt bzw. die Ärztin zu

informieren: Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen,

schnelles und tiefes Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit.

Dies sind möglicherweise frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter

Umständen lebensbedrohende – Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis),

Leberfunktionsstörung (Hepatitis) oder Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut).

Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (AIDS) haben ein schwaches

Immunsystem und können daher mit höherer Wahrscheinlichkeit schwere Infektionen entwickeln

(opportunistische Infektionen). Wenn diese Personen mit der Behandlung beginnen, können alte,

versteckte Infektionen wieder aufflammen und Anzeichen und Symptome einer Entzündung

verursachen. Diese Symptome werden wahrscheinlich durch die Verbesserung der körpereigenen

Immunantwort verursacht, da der Körper versucht, diese Infektionen zu bekämpfen.

Neben opportunistischen Infektionen können auch Autoimmunerkrankungen auftreten (eine

Krankheit, die auftritt, wenn das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift), nachdem Sie mit

der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion begonnen haben.

Autoimmunerkrankungen können auch erst viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Bitte informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, um die notwendige Behandlung zu erhalten,

wenn Sie Symptome einer Infektion bemerken oder andere Symptome wie Muskelschwäche,

Gelenkschmerzen oder Schwellungen, eine Schwäche, die in den Händen und Füssen beginnt und

aufwärts zum Rumpf fortschreitet, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität.

Wenn bei Ihnen irgendwelche Symptome einer Infektion auftreten oder falls Sie eines der oben

beschriebenen Symptome bemerken, informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Nehmen Sie ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin keine anderen Arzneimittel gegen

die Infektion.

Einige Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion, einschliesslich Abacavir, können das

Risiko für Herzinfarkt erhöhen. Falls Sie Herzprobleme haben, rauchen oder unter Erkrankungen

leiden, die das Risiko für Herzerkrankungen erhöhen wie Bluthochdruck und Diabetes, informieren

Sie Ihren Arzt resp. Ihre Ärztin. Setzen Sie das Arzneimittel nicht ab, ausser Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin hat Ihnen entsprechende Anweisungen gegeben.

Ziagen hilft, Ihre Erkrankung unter Kontrolle zu halten, heilt sie aber nicht. Es ist nötig, Ziagen jeden

Tag einzunehmen. Beenden Sie die Einnahme nicht, bevor Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin

gesprochen haben.

Dieses Arzneimittel enthält den Süssstoff Sorbitol, welcher gelegentlich Bauchschmerzen und

Durchfall verursachen kann. Arzneimittel, die Sorbitol enthalten, sollten nicht eingenommen werden,

wenn Sie an einer angeborenen Fruktoseunverträglichkeit leiden.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie:

·an anderen Krankheiten, wie z.B. einer Leberfunktionsstörung, oder an einer

Nierenfunktionsstörung leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen.

Darf Ziagen während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen/angewendet werden?

Wenn Sie schwanger sind, in nächster Zukunft schwanger werden möchten oder wenn Sie stillen,

informieren Sie bitte Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie irgendein Arzneimittel einnehmen.

Wenn Sie während der Behandlung mit Ziagen schwanger werden, wird Sie Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin beraten, ob Sie Ziagen weiterhin einnehmen sollen.

Bei Babies und Kleinkindern, die während der Schwangerschaft oder den Wehen mit

nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) in Berührung gekommen sind, wurde

vorübergehend ein erhöhter Milchsäuregehalt im Blut beobachtet. Ausserdem liegen sehr seltene

Berichte über Krankheiten vor, die das Nervensystem betreffen wie z.B. Verzögerung der

Entwicklung oder Krampfanfälle. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden

Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer

Mutter-Kind-Übertragung von HIV.

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen wenn möglich ihre Kinder nicht stillen

sollten, um eine Übertragung von HIV von der Mutter auf das Kind zu vermeiden.

Der Wirkstoff Abacavir geht in die Muttermilch über. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die

Ziagen einnehmen, ihre Kinder nicht stillen.

Wie verwenden Sie Ziagen?

Nehmen Sie Ziagen nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein.

Die normale Dosis für Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 25 kg Körpergewicht beträgt 600 mg

Abacavir pro Tag. Diese Dosis kann entweder in Form von 300 mg (1 Tablette oder 15 ml Lösung

zum Einnehmen) 2× täglich im Abstand von etwa 12 Stunden oder 600 mg (zwei Tabletten oder

30 ml Lösung zum Einnehmen) 1× täglich verabreicht werden.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihnen erklären, wie Sie vom zweimal täglichen Dosierungsschema

zum einmal täglichen Dosierungsschema wechseln (und allenfalls wieder zurück). Wechseln Sie Ihr

Dosierungsschema nur nach Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Bei Patientinnen und Patienten mit einer leicht eingeschränkten Leberfunktion wird diese Dosierung

auf 2× täglich 150 mg (7,5 ml Lösung zum Einnehmen oder ½ Tablette) reduziert. Patientinnen und

Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion dürfen Ziagen nicht einnehmen.

Empfohlene Dosis bei Kindern im Alter von 3 Monaten bis zu einem Körpergewicht unter 25 kg:

Lösung zum Einnehmen:

8 mg/kg Körpergewicht 2× täglich oder 16 mg/kg Körpergewicht 1× täglich bis zu einem Maximum

von 600 mg Abacavir täglich.

Filmtabletten:

Kinder ab 14 kg und unter 20 kg Körpergewicht:

Die übliche Dosis beträgt 300 mg täglich. Diese kann verabreicht werden als 150 mg (½ Tablette) 2×

täglich oder 300 mg (eine ganze Tablette) 1× täglich.

Kinder ab 20 kg und unter 25 kg Körpergewicht:

Die übliche Dosis beträgt 450 mg täglich. Diese kann verabreicht werden als 150 mg (½ Tablette

morgens) und 300 mg (eine ganze Tablette) abends oder 450 mg (1½ Tabletten) 1× täglich.

Der Arzt bzw. die Ärztin kann auch eine andere Dosis verschreiben. Die Dauer der Behandlung wird

vom Arzt bzw. der Ärztin festgelegt. Beenden Sie die Behandlung nicht vorzeitig; eine regelmässige

Einnahme ist sehr wichtig.

Falls Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese ein, sobald Sie daran denken, und verfahren

Sie danach wie vorher. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis zum Ausgleich der vergessenen Dosis

ein.

Verhalten bei Therapieabbruch

Wenn Sie die Einnahme von Ziagen aus irgendwelchen Gründen - insbesondere jedoch wegen

Nebenwirkungen oder anderen Erkrankungen – abgebrochen haben, ist es sehr wichtig, dass Sie

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren, bevor Sie mit der Einnahme wieder beginnen. In einigen

Fällen wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie auffordern, mit der Einnahme von Ziagen wieder zu

beginnen, vorausgesetzt, dass in Notfällen eine medizinische Betreuung möglich ist. Falls Ihr Arzt

bzw. Ihre Ärztin der Meinung ist, dass die aufgetretenen Symptome möglicherweise mit einer

Überempfindlichkeitsreaktion in Zusammenhang stehen, werden Sie angewiesen, nie wieder Ziagen

oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Trizivir, Kivexa oder Triumeq) einzunehmen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Anwendung

Filmtabletten: Ziagen Filmtabletten werden unzerkaut mit genügend Flüssigkeit geschluckt.

Falls Sie die Tablette(n) nicht schlucken können, können Sie diese auch zerkleinern, mit einer

kleinen Menge an Nahrung oder Flüssigkeit vermischen und die gesamte Menge dieses Gemisches

unmittelbar danach einnehmen.

Lösung zum Einnehmen: 15 ml entsprechen 300 mg Abacavir.

Ziagen kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Flasche, welche mit einem kindersicheren

Schraubverschluss versehen ist, ausserdem einen Kunststoffadapter sowie eine 10 ml-Dosierspritze

zur Verabreichung in den Mund.

1.Entfernen Sie den Verschluss der Flasche.

2.Stecken Sie den Kunststoffadapter in den Flaschenhals und halten Sie die Flasche dabei fest.

3.Stecken Sie die Spritze fest in die Öffnung des Adapters.

4.Stellen Sie die Flasche auf den Kopf.

5.Ziehen Sie den Spritzenkolben so weit heraus, bis die gewünschte Menge aufgezogen ist.

6.Drehen Sie die Flasche wieder um und entfernen Sie die Spritze aus dem Adapter.

7.Verschliessen Sie die Flasche fest mit dem Schraubverschluss, ohne den Kunststoffadapter zu

entfernen.

8.Verabreichen Sie die entsprechende Dosis in den Mund, indem Sie die Spitze der Spritze an die

Innenseite der Wange halten. Drücken Sie den Spritzenkolben langsam herunter, so dass genügend

Zeit zum Schlucken bleibt. Ein kräftiges Herausspritzen der Lösung tief in den Rachen verursacht

möglicherweise einen Würgereiz.

Nach der Anwendung darf die Spritze nicht in der Flasche verbleiben und soll mit klarem Wasser

gründlich gereinigt werden.

Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb von zwei Monaten aufgebraucht werden.

Welche Nebenwirkungen kann Ziagen haben?

Alle Arzneimittel können Nebenwirkungen verursachen. Bei der Behandlung einer HIV-Infektion

lässt es sich nicht immer sagen, ob die Nebenwirkungen, die auftreten, durch Ziagen, durch andere

Arzneimittel, die Sie einnehmen, oder durch die HIV-Erkrankung selber verursacht werden.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Personen, die mit Ziagen behandelt wurden, beobachtet:

Häufige Nebenwirkungen (können bis zu 1 Person von 10 betreffen):

·Überempfindlichkeitsreaktionen

·Erbrechen

·Kopfschmerzen

·Übelkeit

·Durchfall

·Appetitlosigkeit

·Müdigkeit, Kraftlosigkeit

·Fieber (erhöhte Körpertemperatur)

·Hautausschlag

Seltene Nebenwirkungen (können bis zu 1 Person von 1'000 betreffen):

·Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut)

·Entzündung der Bauchspeicheldrüse

Sehr seltene Nebenwirkungen (können bis zu 1 Person von 10'000 betreffen):

·Hautausschlag, der Blasen bilden kann und wie kleine Zielscheiben (zentrale dunkle Flecken

umgeben von einer helleren Fläche mit einem dunkel eingesäumten Ring) aussieht (Erythema

multiforme)

·ausgedehnter Hautausschlag mit Bläschen und Hautablösung, besonders um den Mund, die Nase,

die Augen und die Geschlechtsorgane herum (Stevens-Johnson-Syndrom), sowie eine schwerere

Form mit Hautablösungen bei mehr als 30% der Körperoberfläche (toxische epidermale Nekrolyse).

Informieren Sie unverzüglich einen Arzt, wenn eines dieser Symptome bei Ihnen auftritt.

Beim Auftreten der folgenden Symptome ist unverzüglich der Arzt bzw. die Ärztin zu informieren:

Schwächegefühl/Muskelschwäche, Bauchschmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, schnelles und tiefes

Atmen, Unwohlsein, Appetit- und/oder Gewichtsverlust oder Benommenheit. Dies sind

möglicherweise frühe Warnzeichen für eine beginnende – beim Fortschreiten unter Umständen

lebensbedrohende – Nebenwirkung wie Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis),

Leberfunktionsstörung (Hepatitis) oder Laktatazidose (erhöhter Milchsäuregehalt im Blut).

Ebenso wurde über veränderte Serumlipid- und Blutglukosewerte berichtet.

Ziagen kann eine schwerwiegende allergische Reaktion (Überempfindlichkeitsreaktion) hervorrufen.

Diese ist im Abschnitt «Wann ist bei der Einnahme von Ziagen Vorsicht geboten?» beschrieben. Es

ist wichtig, dass Sie die Information über die allergische Reaktion lesen und verstehen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin immer über die bei

Ihnen auftretenden Nebenwirkungen, vor allem auch über solche, die hier nicht erwähnt sind. Wenn

Sie sich krank fühlen, sich aber die Ursache nicht erklären können, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt

oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin mit.

Was ist ferner zu beachten?

Bewahren Sie Ziagen Tabletten und Lösung zum Einnehmen unter 30 °C und ausser Reichweite von

Kindern auf.

Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Dosierspritze mit Graduierung.

Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung zum Einnehmen innerhalb von zwei Monaten aufgebraucht

werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Faltschachtel mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum

verwendet werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Ziagen enthalten?

1 Filmtablette (mit Bruchrille) enthält als Wirkstoff 300 mg Abacavir und Hilfsstoffe zur Herstellung

von Tabletten.

1 ml Lösung zum Einnehmen enthält als Wirkstoff 20 mg Abacavir und Hilfsstoffe zur Herstellung

der Lösung insbesondere Sorbitol (340 mg/ml, E 420), Saccharin, Propylenglycol,

Konservierungsmittel E 216 und E 218, Aromastoffe, Vanillin, Ethylvanillin.

Zulassungsnummer

55048, 55049 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Ziagen? Welche Packungen sind erhältlich?

Ziagen ist in Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt,

erhältlich.

Ziagen Filmtabletten 300 mg (mit Bruchrille): 60.

Ziagen Lösung zum Einnehmen (20 mg/ml): 240 ml (inkl. Dosierspritze).

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Diese Packungsbeilage wurde im November 2016 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

Fachinformation

Ziagen®

ViiV Healthcare GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Abacavirum (ut Abacaviri sulfas).

Hilfsstoffe:

Filmtabletten: Excip. pro compresso obducto.

Lösung zum Einnehmen: Sorbitolum (340 mg/ml; E420), Saccharinum natricum, Propylenglycolum,

Aromatica, Vanillinum et Ethylvanillinum, Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218),

Propylis parahydroxybenzoas (E 216), Excip. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten (mit Bruchrille) zu 300 mg.

Lösung zum Einnehmen zu 20 mg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ziagen ist in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Erwachsenen und

Kindern, die mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV-I) infiziert sind, angezeigt.

Vor Beginn der Behandlung mit Abacavir sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder

HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden.

Patienten, bei denen bekannt ist, dass Sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten Abacavir nicht

anwenden, ausser, wenn basierend auf der Behandlungsgeschichte und den Ergebnissen der

Resistenztestung keine andere Therapieoption für diese Patienten verfügbar ist (siehe Abschnitte

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Ziagen kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Um die Einnahme der gesamten Dosis sicherzustellen, sollte(n) die Tablette(n) idealerweise

unzerkleinert geschluckt werden.

Für Patienten, die nicht in der Lage sind, Tabletten zu schlucken, steht Ziagen auch als orale Lösung

zur Verfügung

Alternativ können für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tabletten zu schlucken, die Tabletten

zerkleinert und mit einer kleinen Menge an halbfester Nahrung oder Flüssigkeit vermischt werden,

wobei das gesamte Gemisch unmittelbar danach eingenommen werden soll (siehe

«Pharmakokinetik»).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 25 kg Körpergewicht:

Die empfohlene Dosis von Ziagen beträgt 600 mg Abacavir täglich. Diese Dosis kann entweder in

Form von 300 mg (eine Tablette oder 15 ml Lösung zum Einnehmen) 2× täglich oder 600 mg (zwei

Tabletten oder 30 ml Lösung zum Einnehmen) 1× täglich verabreicht werden.

Kinder ab 3 Monaten bis zu einem Körpergewicht unter 25 kg:

Lösung zum Einnehmen:

Kinder ab 3 Monaten bis <25 kg

8 mg/kg 2× täglich (maximale Dosis von 300 mg 2× täglich)

oder

16 mg/kg 1× täglich (maximale Dosis von 600 mg 1× täglich)

Filmtabletten mit Bruchrille: 1× oder 2× täglich

Gewicht (kg)

1× tägliche Dosierung

2× tägliche Dosierung

Tagesdosis total

Dosis morgens

Dosis abends

14-<20

1 Tablette (300 mg)

½ Tablette (150 mg) ½ Tablette (150 mg) 300 mg

≥20-<25

1½ Tabletten (450 mg) ½ Tablette (150 mg) 1 Tablette (300 mg)

450 mg

Kindern unter 14 kg Körpergewicht sowie Kindern, die nicht fähig sind, Tabletten zu schlucken,

sollte die Lösung zum Einnehmen verabreicht werden.

Kinder unter 3 Monaten:

Die Daten zur Anwendung von Ziagen in dieser Altersgruppe sind sehr beschränkt (vgl.

«Pharmakokinetik») und nicht ausreichend, um die Behandlung dieser Altersgruppe empfehlen zu

können.

Patienten, die von der 2× täglichen zur 1× täglichen Verabreichung wechseln, sollten die empfohlene

1× tägliche Dosis (wie oben beschrieben) ungefähr 12 h nach der letzten 2× täglichen Dosis

einnehmen und dann mit der empfohlenen 1× täglichen Dosis (wie oben beschrieben) ca. alle 24 h

weiterfahren. Beim Wechsel zurück zu einer 2× täglichen Verabreichung sollten die Patienten die

empfohlene 2× tägliche Dosis ungefähr 24 h nach der letzten 1× täglichen Dosis einnehmen.

Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Dosierspritze mit Graduierung.

Nach Öffnen der Flasche soll die Lösung innerhalb von zwei Monaten aufgebraucht werden.

Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt,

eingeleitet werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nur ca. 2% von Abacavir werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden und 81% der

eingenommenen Substanz als Metaboliten. Da nur beschränkte pharmakokinetische Daten bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorliegen, kann zurzeit keine Dosierungsempfehlung

abgegeben werden.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die empfohlene Dosis bei Patienten mit

leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Grad 5-6) beträgt 2× täglich 150 mg. Um eine

Dosisreduktion zu ermöglichen, sollte bei diesen Patienten Ziagen Lösung zum Einnehmen

verabreicht werden. Ziagen ist bei Patienten mit mässig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion

kontraindiziert, da die Pharmakokinetik von Abacavir in diesen Patientengruppen bislang nicht

untersucht worden ist (vgl. «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Die Anwendung von Ziagen ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit

gegenüber Abacavir oder einem anderen Bestandteil der Tabletten oder der Lösung sowie bei

Trägern des HLA-B*5701-Allels.

Ziagen ist bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypersensitivität: (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»)

Unter Abacavir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), die gekennzeichnet sind

durch Fieber und/oder Hautausschlag und weitere Symptome, die auf eine Multiorganbeteiligung

hinweisen. HSR können lebensbedrohlich sein und ohne angemessene Behandlung auch tödlich

verlaufen. Das HSR-Risiko unter Abacavir ist bei Trägern des HLA-B*5701-Allels signifikant

erhöht. Jedoch traten HSR mit geringerer Häufigkeit auch bei Patienten auf, die dieses Allel nicht

tragen.

Folgende Punkte sind zu beachten:

·Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status

nach Möglichkeit durchgeführt werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung

bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die Abacavir zuvor vertragen haben.

·Ziagen ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der

Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Kivexa, Trizivir, Triumeq) eine

vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.

·Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Ziagen durchzulesen. Die Patienten sind

darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei

sich tragen sollten.

·Bei allen mit Ziagen behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten

Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.

·Bei HSR-Verdacht muss Ziagen auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen,

unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Ziagen nach Einsetzen einer

Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion

führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des

Bilirubins, muss überwacht werden.

·Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre

restlichen Ziagen Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.

·Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem

Verdacht auf eine Abacavir HSR können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden

erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen Hypotonie und zum Tod führen.

·Unabhängig vom HLA-B*5701-Status muss bei Patienten, die aus irgendeinem Grund eine

Behandlung mit einem Abacavir-haltigen Präparat abgebrochen haben, bei Erwägung einer

Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung der Grund für den vorangegangenen Therapieabbruch

festgestellt werden. Wenn eine HSR nicht ausgeschlossen werden kann, dürfen Ziagen bzw. andere

Abacavir-haltige Arzneimittel (z.B. Kivexa, Trizivir, Triumeq) NIE WIEDER verabreicht werden.

·Wenn dagegen eine frühere Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit

Ziagen wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht

aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme

der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt

«Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach

Wiederaufnahme einer Behandlung mit Ziagen oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel

(z.B. Kivexa, Trizivir, Triumeq) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Ziagen

oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Kivexa, Trizivir, Triumeq) nur dann

erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.

Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:

Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend

beschrieben worden. Die Symptome setzten in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn

der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage), derartige

Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.

Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms.

Weitere Anzeichen und Symptome, die im Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter

anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass eine HSR als

respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis

fehldiagnostiziert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR

auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung und können

lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.

Niereninsuffizienz: Aufgrund von fehlenden Untersuchungen kann keine spezifische

Dosierungsempfehlung abgegeben werden. Patienten mit Niereninsuffizienz müssen engmaschig

überwacht werden.

Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh Grad 5-

6) ist eine Dosisreduktion auf 2× täglich 150 mg Abacavir erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik» und

«Dosierung/Anwendung»).

Laktatazidose und Hepatomegalie: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga

einschliesslich Ziagen wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und

Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige

Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein,

Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes oder/und vertieftes

Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat

eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder

motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei

symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne

Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen

werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige

Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und

eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) verabreicht werden.

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt

werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig

überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten

Behandlung auf.

Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose oder Neuropathien

in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Ziagen für

mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.

Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei

Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Ziagen erhielten.

Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische

Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom, inklusive Atemlähmung imitieren. Die

Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter

verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Patienten, die Ziagen oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können auch weiterhin

opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Daher

sollten sie unter klinischer Überwachung durch Ärzte, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-

positiven Patienten besitzen, bleiben.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann

sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine

entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln,

die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise

wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART

beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte

mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie (oft als PCP oder PJP

bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung

einzuleiten.

Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und

Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die

Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach

Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.

Serumlipide und Blutglucose: Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und

Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und

Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen

sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf

entsprechend zu behandeln.

Infektionsübertragung: Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige

antiretrovirale Therapie, einschliesslich der Behandlung mit Ziagen, das Risiko einer Übertragung

von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt.

Angemessene Vorsichtsmassnahmen sollten daher weiterhin angewandt werden.

Myokardinfarkt: In mehreren epidemiologischen Beobachtungsstudien wurde die Anwendung von

Abacavir mit einem erhöhten Myokardinfarkt Risiko in Verbindung gebracht. Meta-Analysen

randomisierter kontrollierter Studien haben kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko unter Abacavir

ergeben. Bislang gibt es keinen gesicherten biologischen Mechanismus, der eine mögliche

Risikoerhöhung erklären könnte.

Die aus Beobachtungsstudien und kontrollierten klinischen Studien vorliegenden Ergebnisse fallen

insgesamt uneinheitlich aus und bieten daher keine schlüssige Evidenz bezüglich eines

Kausalzusammenhangs zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko eines

Myokardinfarktes.

Insgesamt lassen die verfügbaren Daten zum Zusammenhang zwischen Myokardinfarkt und

Abacavir-Behandlung aus Beobachtungskohorten und kontrollierten klinischen Studien keine klaren

Schlüsse zu.

Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich

Abacavir, das zugrunde liegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es

sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie,

Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.

Die Lösung zum Einnehmen enthält Sorbitol. Diese Substanz kann Abdominalschmerzen und

Durchfall verursachen. Sorbitol wird zu Fruktose metabolisiert. Daher ist Ziagen Lösung zum

Einnehmen für Patienten mit einer angeborenen Fruktoseintoleranz nicht geeignet.

Interaktionen

Basierend auf den Ergebnissen von In-vitro-Versuchen und der bekannten Metabolisierung von

Abacavir ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen, an denen Abacavir beteiligt ist, gering.

Abacavir zeigt kein Potential, die Metabolisierung über das Enzym Cytochrom P450 3A4 zu

hemmen. Es hat in vitro auch keine Wechselwirkungen mit Arzneimitteln (wie Testosteron oder

Tolbutamid), die über die Enzyme CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2D6 metabolisiert werden, gezeigt.

Die Induzierung von hepatischen Metabolisierungen wurde in klinischen Studien nicht beobachtet.

Daher ist die Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen mit antiretroviralen Protease-

Hemmern oder anderen Arzneimitteln, die über das P450-Enzymsystem abgebaut werden, gering.

Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen

Abacavir, Zidovudin und Lamivudin gibt. Interaktionen mit Protease-Inhibitoren und NNRTIs

wurden noch nicht untersucht.

Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin können durch Ihre Wirkung auf

die UDP-Glucuronyltransferase die Plasmakonzentrationen von Abacavir leicht herabsetzen.

Einfluss von Abacavir auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe

In vitro übt Abacavir keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle

OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistant protein) oder

Pgp (P-Glykoprotein) sowie eine geringfügige Hemmwirkung auf OCT1 (organic cation transporter

1), OCT2 und MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K) aus. Abacavir dürfte daher

keinen Einfluss haben auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser

Wirkstofftransporter sind.

Abacavir hat sich in vitro als Hemmer des MATE1 erwiesen; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies

bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 600 mg) auf die Plasmakonzentrationen von MATE1-

Substraten auswirkt, ist jedoch gering.

Einfluss anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Abacavir

Abacavir ist in vitro kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1,

MATE2-K, MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) oder MRP4; daher ist bei Wirkstoffen

mit modulierender Wirkung auf diese Transporter nicht mit Auswirkungen auf die Abacavir-

Plasmakonzentrationen zu rechnen.

Obwohl Abacavir sich in vitro als Substrat von BCRP und Pgp erweist, konnten in klinischen

Studien bei gleichzeitiger Verabreichung von Abacavir mit Lopinavir/Ritonavir (Pgp- und BCRP-

Hemmer) keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Abacavir nachgewiesen

werden.

Für Abacavir relevante Interaktionen

Alkohol (Ethanol): Der Abacavir-Metabolismus wird durch Ethanol verändert, was zu einem Anstieg

des AUC-Wertes von Abacavir um etwa 41% führt, wie in einer Studie, in der 600 mg Abacavir und

0,7 g/kg Alkohol gegeben wurde, gezeigt werden konnte. In Anbetracht des Sicherheitsprofiles von

Abacavir werden diese Befunde jedoch als klinisch nicht signifikant angesehen. Abacavir hat keinen

Einfluss auf die Metabolisierung von Ethanol.

Methadon: In einer pharmakokinetischen Studie, in der 600 mg Abacavir 2× täglich zusammen mit

Methadon verabreicht wurde, wurde eine Reduktion der Cmax von Abacavir um 35% und eine

Verzögerung der tmax um 1 Stunde beobachtet. Die AUC blieb unverändert. Diese Änderung der

pharmakokinetischen Parameter werden nicht als klinisch signifikant betrachtet. In dieser Studie

erhöhte Abacavir die mittlere systemische Clearance von Methadon um 22%. Diese Änderung wird

bei den meisten Patienten nicht als klinisch signifikant beurteilt, gelegentlich kann jedoch eine

Neueinstellung nötig sein.

Retinoide: Retinoide wie Isotretinoin werden durch die Alkoholdehydrogenase eliminiert.

Interaktionen mit Abacavir sind möglich, aber noch nicht untersucht worden.

Tipranavir/Ritonavir: Tipranavir/Ritonavir (250 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC

und Cmax Plasmakonzentration von Abacavir um je 44%. Die klinische Relevanz dieser Interaktion

ist nicht bekannt. Zur gemeinsamen Gabe von Abacavir und Tipranavir/Ritonavir kann keine

Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Abacavir ist im Schwangerschaftsregister zur antiretroviralen Therapie bei mehr als 2000 Frauen

während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus

dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigen kein erhöhtes

Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Abacavir im Vergleich zur Hintergrundrate (vgl. «Klinische

Erfahrung»). Jedoch liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen

vor. Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (vgl. «Präklinische Daten»).

Deshalb sollte Ziagen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden; es sei denn, es ist

klar notwendig.

Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse

Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte

Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein

könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt.

Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere

neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser

Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse

haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie

bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.

Stillzeit:

Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen wenn möglich ihre Kinder nicht stillen

sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.

Verschiedene Studien bei mit Abacavir behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben

gezeigt, dass Abacavir in der menschlichen Muttermilch in ähnlichen oder sogar höheren

Konzentrationen als im Serum nachweisbar ist. Mütter sollten daher angewiesen werden, während

der Behandlung mit Abacavir nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von

Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

Eine häufig unter der Behandlung mit Abacavir festgestellte unerwünschte Wirkung ist die Abacavir

Hypersensitivitätsreaktion (HSR). Die Hypersensitivitätsreaktion ist durch das Auftreten von

Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die nachfolgend

aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in

klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome,

die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen fett

gedruckt.

Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag

(gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten

Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.

Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden

wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.

Haut: Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell), sehr selten Erythema

exsudativum multiforme.

Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund.

Respirationstrakt: Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen

(akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz.

Sonstige: Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie,

Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie.

Nervensystem/Psyche: Kopfschmerzen, Parästhesie.

Hämatologische Parameter: Lymphopenie.

Leber/Pankreas: Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz.

Bewegungsapparat: Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte.

Urogenitaltrakt: Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz.

Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger

Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der

Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem

Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach

Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir

lediglich eines der Leitsymptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten. In

vereinzelten Fällen traten solche Reaktionen auch bei Patienten auf, welche die vorausgehende

Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen hatten

(d.h. Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).

Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.

Die unerwünschten Wirkungen, über die während der Behandlung einer HIV-Erkrankung mit Ziagen

berichtet wurden, waren bei Erwachsenen und Kindern ähnlich. Bei vielen dieser Ereignisse ist nicht

geklärt, ob sie im Zusammenhang mit der Einnahme von Ziagen oder einem anderen zur HIV-

Behandlung angewendeten Arzneimittel stehen oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind.

Im Allgemeinen waren diese Nebenwirkungen vorübergehend und führten nicht zum Abbruch der

Behandlung. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren schwach bis mässig ausgeprägt.

Viele der unten aufgelisteten Nebenwirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Fieber,

Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir auf. Daher

müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das

Vorhandensein einer Überempfindlichkeitsreaktion hin untersucht werden. Wenn Abacavir aufgrund

solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges

Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche

medizinische Hilfe gewährleistet ist (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten

wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler

Nekrolyse berichtet, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen

werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.

Die unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig

(>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr

selten (<1/10'000).

Stoffwechsel und Ernährung

Häufig: Anorexie.

Laktatazidose: Über das Auftreten von Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die

üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, wurde im

Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga berichtet (vgl. «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter Behandlung mit Abacavir eine

generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem

Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne

Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Selten: Über Fälle von Pankreatitis wurde berichtet. Der Kausalzusammenhang mit der

Verabreichung von Ziagen ist allerdings ungewiss.

Haut und Unterhautgewebe

Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome).

Sehr selten: Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale

Nekrolyse.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit.

In kontrollierten klinischen Studien wurden veränderte Laborwerte (Grad 3/4) in Bezug auf Blutbild

bzw. klinischer Chemie (Hyperglykämie und Triglyzeridämie) beobachtet. Was die Werte für

Hämoglobin, Neutrophilenzahl, Thrombozytenzahl oder das Total der weissen Blutzellen betrifft, so

wurden jedoch keine Unterschiede zur Kontrollgruppe festgestellt. Nach der Markteinführung wurde

ein Fall einer Agranulozytose bekannt.

Pädiatrische Population:

Die Sicherheitsdatenbank zur Unterstützung der 1× täglichen Dosierung von Abacavir in

pädiatrischen Patienten stammt aus der ARROW Studie (COL105677), in welcher 669 HIV-1

infizierte pädiatrische Patienten Abacavir und Lamivudin entweder 1× täglich oder 2× täglich

erhielten (s. «Klinische Erfahrung»). Bei pädiatrischen Patienten, bei denen entweder 1× täglich oder

2× täglich dosiert wurde, wurden im Vergleich zu Erwachsenen keine zusätzlichen Nebenwirkungen

identifiziert.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden Einzeldosen bis zu 1200 mg und Tagesdosen bis zu 1800 mg Abacavir

an Patienten verabreicht. Es wurde über keine unerwarteten Wirkungen berichtet. Die Effekte

höherer Dosen sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer

Intoxikation (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und, wenn erforderlich, die

notwendige unterstützende Therapie zu verabreichen. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch

Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AF06

Wirkungsmechanismus

Abacavir ist ein nukleosidanaloger Reverse-Transkriptasehemmer.

Die Substanz ist ein potenter selektiver HIV-1 und HIV-2 Inhibitor, und zwar auch bei HIV-1

Isolaten mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin, Lamivudin, Zalcitabin,

Didanosin oder Nevirapin.

Abacavir wird intrazellulär zur aktiven Substanz, dem Carbovir 5'-Triphosphat (TP) metabolisiert.

Carbovir-Triphosphat hat eine intrazelluläre t½ von etwa 3 Stunden. In-vitro-Studien haben gezeigt,

dass der Wirkmechanismus auf die Hemmung der HIV-eigenen reversen Transkriptase

zurückzuführen ist. Dabei kommt es zum Kettenabbruch und zur Unterbrechung des viralen

Replikationszyklus. Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert

in Kombination mit den Nukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmern (NRTIs) Didanosin,

Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, in Kombination mit dem

Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-

Inhibitor (PI) Amprenavir.

In einer Studie mit 20 HIV-infizierten Patienten unter einer Abacavir-Therapie mit einer Dosis von

300 mg 2× täglich, die vor der 24-stündigen Messphase lediglich eine 300 mg-Dosis eingenommen

hatten, belief sich die intrazelluläre terminale Halbwertszeit von Carbovir-TP im Fliessgleichgewicht

auf 20,6 Stunden (geometrischer Mittelwert) im Vergleich zu einer Plasmahalbwertszeit von

Abacavir von 2,6 Stunden (geometrischer Mittelwert) in der gleichen Studie. Die

pharmakokinetischen Eigenschaften im Steady State von Abacavir 600 mg 1× täglich vs. 300 mg 2×

täglich wurde in einer Crossover Studie mit 27 HIV-infizierten Patienten untersucht. Die

intrazelluläre Carbovir-TP Exposition in den peripheren mononukleären Blutzellen war höher unter

600 mg 1× täglich als unter 300 mg 2× täglich bezogen auf die AUC24,ss (32% höher), Cmax, 24,ss

(99% höher) und Talspiegel (18% höher). Diese Daten unterstützen die einmal tägliche Gabe von

Abacavir 600 mg zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten. Ausserdem wurden die

Wirksamkeit und Sicherheit von Abacavir auch in einer klinischen Schlüsselstudie nachgewiesen

(CNA30021, vgl. «Klinische Erfahrungen»).

Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro identifiziert und sind mit spezifischen

genotypischen Veränderungen in der die Reverse Transkriptase- (RT-) codierenden Region (Codons

M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Die virale Resistenz gegen Abacavir entwickelt sich in

vitro und in vivo relativ langsam und erfordert eine Vielzahl von Mutationen, um eine 8-fache

Erhöhung der IC50 gegenüber dem Wildtyp-Virus zu erreichen, welche einen klinisch relevanten

Wert darstellen kann.

Gegenüber Abacavir resistente Isolate können auch eine reduzierte Empfindlichkeit auf Lamivudin,

Zalcitabin und/oder Didanosin zeigen, bleiben aber gegenüber Zidovudin und Stavudin empfindlich.

Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir und Protease-Inhibitoren oder nicht-nukleosidanalogen

Reverse-Transkriptasehemmern (NNRTI) ist unwahrscheinlich.

Ein Versagen der Behandlung nach initialer Therapie mit Abacavir, Lamivudin und Zidovudin wird

hauptsächlich mit dem Codon M184V in Verbindung gebracht. Es bleiben deshalb viele

therapeutische Möglichkeiten für eine Second-line-Behandlung offen.

Klinische Erfahrung

Resultate bei nicht-vorbehandelten Patienten:

Im Rahmen einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie (CNA30021) an 770 HIV-

infizierten Erwachsenen ohne vorherige Therapie («Therapie-naiv») wurde ein Behandlungsplan mit

einer einmal täglichen Abacavir-Gabe untersucht. Nach der Randomisierung erhielten die Patienten

entweder Abacavir 600 mg 1× täglich oder 300 mg 2× täglich, beides in Kombination mit Lamivudin

300 mg 1× täglich und Efavirenz 600 mg 1× täglich. Eine Stratifizierung der Patienten erfolgte zu

Studienbeginn (= Baseline) auf der Grundlage ihres HIV-1-RNA-Plasmaspiegels (≤100'000

Kopien/ml oder >100'000 Kopien/ml). Die Dauer der doppelblinden Behandlung belief sich auf

mindestens 48 Wochen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Virologische Antwort im Sinne von HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln von <50 Kopien/ml in Woche

48/ITT – Exponiertes Patientenkollektiv

Patientenkollektive

ABC einmal täglich

+ 3TC + EFV

(N= 384)

ABC zweimal täglich

+ 3TC + EFV

(N= 386)

Untergruppe laut Baseline-RNA-Spiegel

≤100'000 Kopien/ml

141/217 (65%)

145/217 (67%)

>100'000 Kopien/ml

112/167 (67%)

116/169 (69%)

Gesamtkollektiv

253/384 (66%)

261/386 (68%)

Beim Vergleich zur Gruppe mit 2× täglicher Verabreichung ergab sich eine Nichtunterlegenheit der

Gruppe mit 1× täglicher Abacavir-Verabreichung bei Betrachtung der Untergruppen Gesamt- und

Baseline-Virusbelastung. Berichte über unerwünschte Ereignisse liegen für beide Gruppen mit einer

vergleichbaren Häufigkeit vor.

Bei allen Probanden mit fehlender virologischer Antwort (virologische Therapieversager =

bestätigter HIV-RNA-Spiegel >50 Kopien/ml) wurde der Versuch einer Genotypanalyse

(Genotyping) unternommen. Bei beiden Behandlungsgruppen war die Gesamtinzidenz von

virologischen Therapieversagern gering: 10% bei 1× täglicher Verabreichung und 8% bei 2×

täglicher Verabreichung. Ausserdem wurde die Genotypanalyse aus technischen Gründen auf Proben

mit HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln >500 Kopien/ml beschränkt. Daher wurde nur eine geringe Anzahl

an Proben untersucht. Aus diesem Grund können keine stichhaltigen Schlussfolgerungen über

mögliche Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen bei der Untersuchung der unter

der Behandlung auftretenden Mutationen gezogen werden. Durchwegs stellte der Aminosäurerest

184 der Reversen Transkriptase den häufigsten Situs für NRTI-Resistenz-assoziierte Mutationen dar

(M184V oder M184I). Bei der zweithäufigsten Mutation handelte es sich um L74V. Die Mutationen

Y115F und K65R waren dagegen nicht häufig festzustellen.

Innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten

pädiatrischen Patienten wurde ein randomisierter Vergleich von Dosierungsschemata, mit 1×

täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, durchgeführt. 1206

pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren wurden in die ARROW Studie

(COL105677) eingeschlossen und die Dosierung erfolgte nach Gewichtsbereich gemäss den

Dosierungsempfehlungen der WHO Behandlungsrichtlinien (Antiretroviral therapy of HIV infection

in infants and children, 2006). Nach 36 Wochen auf einem Regime mit 2× täglich Abacavir und

Lamivudin wurden 669 geeignete Patienten randomisiert und setzten entweder die Behandlung mit

2× täglicher Dosierung fort oder wurden auf 1× täglich Abacavir und Lamivudin umgestellt für

mindestens 96 Wochen. Die Resultate sind in der Tabelle unten zusammengefasst.

Virologische Antwort (<80 Kopien/ml HIV-1 RNA) zu Woche 48 und 96 in der ARROW Studie mit

Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin (Observed Analysis)

2× täglich

N (%)

1× täglich

N (%)

Woche 0 (nach ≥36 Wochen auf Behandlung)

Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml

250/331 (76) 237/335 (71)

Risiko Differenz (1× täglich vs 2×

täglich)

-4.8% (95% KI: -11.5%,

+1.9%), p=0.16

Woche 48

Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml

242/331 (73) 236/330 (72)

Risiko Differenz (1× täglich vs 2×

täglich)

-1.6% (95% KI: -8.4%,

+5.2%), p=0.65

Woche 96

Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml

234/326 (72) 230/331 (69)

Risiko Differenz (1× täglich vs 2×

täglich)

-2.3% (95% KI: -9.3%,

+4.7%), p=0.52

Die Abacavir/Lamivudin 1× täglich Dosierungsgruppe zeigte sich als nicht unterlegen gegenüber der

Gruppe mit 2× täglicher Dosierung gemäss der vordefinierten Nicht-Inferioritätsgrenze von -12% für

den primären Endpunkt <80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und

auch für alle anderen getesteten Grenzwerte (<200 K/ml, <400 K/ml, <1000 K/ml), welche alle

innerhalb dieses Nicht-Unterlegenheitsbereiches lagen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf

Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung

keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-

Unterlegenheit unabhängig von der Analysenmethode.

Resultate bei vorbehandelten Patienten:

In der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandelte Patienten mit virologischem Versagen

randomisiert entweder die fixe Kombination aus Abacavir/Lamivudin (FDC) 1× täglich oder

Abacavir 300 mg 2× täglich plus Lamivudin 300 mg 1× täglich, in beiden Fällen in Kombination mit

Tenofovir und einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-

Hemmer, über 48 Wochen. Die Ergebnisse zeigen, dass auf Basis gleichartiger Reduktionen der

HIV-1-RNA, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich dem

Ausgangswert (AAUCMB, -1,65 log10 Kopien/ml vs. -1,83 log10 Kopien/ml, 95% KI -0,13; 0,38),

die FDC-Gruppe der Gruppe mit Abacavir 2× täglich nicht unterlegen war. Der Anteil der Patienten

mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (50% vs. 47%) und <400 Kopien/ml (54% vs. 57%) war in den

Gruppen vergleichbar (ITT-Population). Da jedoch nur mässig vorbehandelte Patienten in dieser

Studie eingeschlossen wurden mit einem Ungleichgewicht bezüglich Viruslast zwischen den

Studienarmen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

In der Studie ESS30008 erhielten 260 Patienten, deren Erkrankung virologisch erstmals durch ein

Behandlungsschema aus Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide 2× täglich in Kombination

mit einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer gegeben,

unterdrückt wurde, über 48 Wochen randomisiert entweder das gleiche Behandlungsschema weiter

oder wurden auf die Abacavir/Lamivudin-Kombination (FDC) plus einen Proteasehemmer oder

Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer umgestellt. Die Resultate zeigen, dass, auf

Basis des Verhältnisses an Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (90% bzw. 85%, 90% KI -1,4;

12,2), die FDC-Gruppe ein ähnliches virologisches Ansprechen (Nicht-Unterlegenheit) wie die

Gruppe mit Abacavir und Lamivudin zeigte.

Bei bereits behandelten Patienten wird der Grad des Nutzens der zusätzlichen Gabe von Ziagen von

der Art und der Dauer der vorherigen Behandlung abhängen, die möglicherweise eine Kreuzresistenz

gegenüber Abacavir verursacht hat.

Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test

In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-

Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten

mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-

Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer

Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt

waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird

sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der

Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei

Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.

Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft

Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive

Berichte von über 2'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu

Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 800 Expositionen während

des 1. Trimesters, die 27 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 1'100 Expositionen während des 2.

und 3. Trimesters mit 32 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen

im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.0, 4.4%) und bei 2.7% (1.9, 3.9%) im 2. und 3. Trimester. Bei

schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei

2.7%. Im Abacavir Schwangerschaftsregister wurde keine Assoziation zwischen Abacavir und

Geburtsdefekten insgesamt beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Abacavir schnell und gut absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit

von oralem Abacavir bei Erwachsenen liegt bei ca. 83%. Nach nüchterner oraler Verabreichung

beträgt die mittlere Dauer bis zur max. Serumkonzentration (tmax) von Abacavir ungefähr 0,75

Stunden für die Tablette und ungefähr 0,5 Stunden für die Lösung.

Beim AUC-Wert konnten keine Unterschiede zwischen der Tablette und der Lösung festgestellt

werden. Bei einer Dosierung von 300 mg 2× täglich lag die mittlere Cmax im Steady-State nach

Einnahme von Abacavir-Tabletten bei 3,00 μg/ml und die mittlere AUC über ein Dosisintervall von

12 Stunden bei 6,02 μg.h/ml (Tages-AUC von ungefähr 12,0 μg.h/ml). Der Cmax-Wert der Lösung

für die orale Verabreichung ist geringfügig höher als für die Tablette. Nach der Einnahme von 2

Tabletten zu 300 mg (= 600 mg Einzeldosis) Abacavir wurde eine mittlere Abacavir-Cmax von

ungefähr 4,26 μg/ml und eine mittlere AUC von 11,95 μg.h/ml erreicht.

Nahrungsmittel verzögern die Absorption und erniedrigen Cmax, beeinflussen die

Gesamtplasmakonzentration (AUC) aber nicht. Daher kann Ziagen unabhängig von Mahlzeiten

eingenommen werden.

Bei Gabe zerkleinerter Tabletten mit einer geringen Menge an halbfester Nahrung oder mit

Flüssigkeit wird kein Einfluss auf die pharmazeutische Qualität erwartet, daher ist eine Änderung der

klinischen Wirkung auch nicht zu erwarten. Diese Schlussfolgerung basiert auf den physikalisch-

chemischen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem in-vitro Dissolutionsverhalten von Abacavir

Tabletten in Wasser und unter der Annahme, dass der Patient die zerkleinerten Tabletten zu 100%

und umgehend einnimmt.

Distribution

Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen ungefähr 0,8 l/kg, was darauf

hinweist, dass Abacavir frei in die Körpergewebe penetriert.

Studien bei HIV-infizierten Patienten zeigten eine gute Penetration von Abacavir in die

Cerebrospinalflüssigkeit (CSF), wobei das Verhältnis CSF- zu Plasmakonzentration zwischen 30 und

44% lag. In einer Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurde die Penetration von Abacavir in die

Cerebrospinalflüssigkeit nach Verabreichung von 2× täglich 300 mg Abacavir untersucht. Die

mittlere Konzentration an Abacavir, die in der Cerebrospinalflüssigkeit 1,5 Stunden nach Einnahme

erreicht wurde, betrug 0,14 µg/ml. In einer weiteren pharmakokinetischen Studie mit 2× täglich

600 mg erhöhte sich die Konzentration von Abacavir in der Cerebrospinalflüssigkeit mit der Zeit von

ca. 0,13 µg/ml 0,5-1 Stunde nach Einnahme auf ungefähr 0,74 µg/ml nach 3-4 Stunden. Auch wenn

nach 4 Stunden möglicherweise keine Höchstkonzentrationen erreicht wurden, waren die erreichten

Werte doch 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml oder 0,26 µM.

In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration

nur geringfügig bis mässig (ca. 49%) an humanes Plasmaprotein bindet. Dies weist auf eine geringe

Wahrscheinlichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen durch Verdrängung aus der

Plasmaproteinbindung hin.

Metabolismus

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei nur ca. 2% der verabreichten Dosis

in unveränderter Form renal ausgeschieden werden. Primär erfolgt die Metabolisierung beim

Menschen über die Alkoholdehydrogenase und durch Glukuronidierung. Das führt zur Bildung der

5'-Carboxysäure und des 5'-Glukuronids. Diese stellen ca. 66% einer Dosis dar und werden im Urin

gefunden.

Elimination

Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler

Verabreichung von 300 mg Abacavir 2× täglich gibt es keine signifikante Arzneistoffakkumulierung.

Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender

Exkretion der Metaboliten vor allem in den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Abacavir-Dosis

werden in Form von Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden, der

Rest mit den Fäzes.

Intrazelluläre Pharmakokinetik

Die steady state pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir wurden in einer Crossover-Studie

mit 27 HIV-infizierten Patienten unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1× täglich im

Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2× täglich untersucht. Die intrazellulären

Carbovir-TP Spiegel in peripheren mononukleären Blutzellen waren unter 600 mg Abacavir 1×

täglich höher als unter 300 mg Abacavir 2× täglich. Die pharmakokinetischen Parameter sind in den

untenstehenden Tabellen zusammengefasst:

GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)

Intrazelluläre Carbovir-TP

pharmakokinetische

Parameter

Behandlung B/Behandlung A

(n:27/27)

Frauen/Männer

(n:9/18)

AUC(0-24)

1.32 (1.07, 1.63)

2.09 (1.69, 2.58)

Cmax

1.99 (1.61, 2.45)

1.18 (0.82, 1.71)

2.13 (1.36, 3.35)

Cavg

1.32 (1.07, 1.63)

2.09 (1.69, 2.58)

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio

Behandlung A: Abacavir 300 mg 2× täglich

Behandlung B: Abacavir 600 mg 1× täglich

NA: not applicable

Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für

individuelle Patienten

GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)

Plasma Abacavir

pharmakokinetische Parameter

Behandlung B/Behandlung A

(n:27/27)

Frauen/Männer

(n:9/18)

AUC(0-24)

1.08 (1.02, 1.15)

1.60 (1.24, 2.05)

Gewichtsadaptierte AUC(0-24) 1.08 (1.02, 1.15)

1.38 (1.05, 1.82)

Cmax

2.09 (1.88, 2.32)

0.374 (0.283, 0.494)

1.84 (0.93, 3.64)

Cavg

1.08 (1.02, 1.15)

1.60 (1.24, 2.05)

GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio

Behandlung A: Abacavir 300 mg 2× täglich

Behandlung B: Abacavir 600 mg 1× täglich

Gewichtsadaptierte AUC(0-24) wird berechnet als AUC(0-24) * Gewicht (kg)/70 kg

NA: not applicable

Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für

individuelle Patienten.

Gastrointestinale Nebenwirkungen waren in dieser Studie unter dem Dosisschema 600 mg 1× täglich

doppelt so häufig wie unter dem Dosisschema 300 mg 2× täglich.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert.

Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit leichter Einschränkung der

Leberfunktion (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht. Die Ergebnisse zeigten einen mittleren Anstieg der

AUC von Abacavir um das 1,89-fache (90% KI: 1,32-2,70-fache) und eine Verlängerung der

Halbwertszeit um das 1,58-fache (90% KI: 1,22-2,04-fache). Die AUCs der Metaboliten wurden

durch die Leberfunktionsstörung nicht verändert. Die Bildungs- und Eliminationsraten der

Metaboliten waren jedoch herabgesetzt.

Um eine Wirkstoffexposition innerhalb des therapeutischen Bereiches von Patienten ohne

Leberfunktionsstörung zu erreichen, sollten Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion

eine Dosis von 2× täglich 150 mg Abacavir erhalten. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei

Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionseinschränkung nicht untersucht. Ziagen

ist daher bei diesen Patientengruppen kontraindiziert.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ungefähr 2% unverändert und 81%

als Metaboliten in den Urin ausgeschieden werden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten

(n=6) mit Nierenfunktionsstörungen im Endstadium ist ähnlich wie bei Patienten mit normaler

Nierenfunktion. Über die Pharmakokinetik der Abacavir-Metaboliten bei Nierenfunktionsstörungen

ist noch nichts bekannt, weshalb derzeit keine Dosisempfehlungen gemacht werden können.

Kinder und Jugendliche

Abacavir wird – wenn es an Kinder verabreicht wird – schnell und gut aus der oralen Lösung und der

Tablettenformulierung absorbiert (tmax = 1 Stunde; Cmax = 3,4 µg/ml nach zweimal täglicher

Gabe). Die Plasma Abacavir Exposition ist dieselbe für beide Formulierungen, wenn sie in der

gleichen Dosierung verabreicht werden. Kinder, die Abacavir Tabletten gemäss dem empfohlenen

Dosierungsregime erhalten, erreichen höhere Plasma Abacavir Expositionen als Kinder, die mit der

oralen Lösung behandelt werden, da mit der Tablettenformulierung höhere mg/kg Dosen verabreicht

werden.

Pädiatrische Pharmakokinetik-Studien haben gezeigt, dass die 1× tägliche Verabreichung für die

orale Lösung und die Tablettenformulierung im Vergleich zur 2× täglichen Verabreichung derselben

Tagesdosis zu äquivalenten AUC0-24 Werten führt.

Die Daten zur Sicherheit von Abacavir sind noch unzureichend, um die Anwendung von Ziagen bei

Säuglingen unter drei Monaten empfehlen zu können. Beschränkte Daten deuten darauf hin, dass

eine Dosis von 2 mg/kg bei Neugeborenen unter 30 Tagen zu ähnlichen oder grösseren AUCs führt

wie die Verabreichung einer Dosis von 8 mg/kg bei älteren Kindern.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten über 65 Jahre noch nicht untersucht. Bei der

Behandlung älterer Patienten sollte die grössere Häufigkeit von verminderter hepatischer, renaler und

kardialer Funktion und begleitende Erkrankungen oder andere medikamentöse Therapien

berücksichtigt werden.

Geschlecht

In einer Crossover-Studie bei 27 HIV-infizierten Patienten, in welcher die pharmakokinetischen

Eigenschaften von Abacavir im Fliessgleichgewicht unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir

1× täglich im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2× täglich untersucht wurden,

waren die intrazellulären Carbovir-TP-Spiegel und die Plasma Abacavir Exposition bei Frauen höher

als bei Männern. Die Plasma Abacavir AUC(0-24) lag bei Frauen 60% und die gewichts-adaptierte

AUC(0-24) 38% höher als bei Männern (vgl. «Intrazelluläre Pharmakokinetik»).

Präklinische Daten

Mutagenität

Abacavir wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber in vitro eine Aktivität im

Zelltransformationstest, im Maus-Lymphom-Assay und in vivo im Micronucleus-Test. Diese

Ergebnisse stimmen mit der bekannten Aktivität anderer Nukleosidanaloga überein. Die Ergebnisse

zeigen, dass Abacavir sowohl in vitro als auch in vivo in hohen Konzentrationen schwach klastogen

wirkt.

Karzinogenität

Untersuchungen zur Karzinogenität von oral verabreichtem Abacavir bei Mäusen und Ratten zeigten

einen Anstieg der Inzidenz von malignen und nicht malignen Tumoren. Maligne Tumore traten an

den Präputialdrüsen der männlichen Tiere und an den Klitorisdrüsen der weiblichen Tiere beider

Spezies sowie in Leber, Harnblase, Lymphknoten und Subkutis der weiblichen Ratten auf.

Die Mehrzahl dieser Tumore trat bei der höchsten Abacavir-Dosis von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen

und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Diese Dosierungen entsprechen dem 24- bis 32-fachen der

erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Eine Ausnahme bildete der

Präputialdrüsentumor, der bei einer Dosis von 110 mg/kg auftrat. Dies entspricht dem 6-fachen der

erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Der Mensch besitzt kein anatomisches

Analogon zu dieser Drüse der Nagetiere. Obgleich das karzinogene Potential beim Menschen nicht

bekannt ist, lassen diese Daten vermuten, dass beim Menschen der potentielle klinische Nutzen das

karzinogene Risiko überwiegt.

Langzeittoxizität

Bei Mäusen und Ratten konnte nach einer 2-jährigen Verabreichung von Abacavir eine leichte

Myokarddegeneration festgestellt werden. Die systemischen Expositionen entsprachen dem 7- bis

24-fachen der erwarteten systemischen Exposition beim Menschen. Die klinische Relevanz dieses

Befundes ist bislang nicht geklärt.

Reproduktionstoxizität

Bei Tieren passierten Abacavir und/oder seine Metaboliten die Plazenta. Ein toxischer Einfluss auf

den sich entwickelnden Embryo und Foetus trat nur bei Ratten bei maternal toxischen Dosen von 500

mg/kg/Tag und höher auf. Diese Dosierung entspricht in etwa der 32- bis 35fachen therapeutischen

Dosis beim Menschen basierend auf der AUC. Die Beobachtungen beinhalten foetale Ödeme,

Veränderungen und Missbildungen, Resorptionen, verringertes Körpergewicht der Foeten und

Anstieg der Totgeburten. Die Dosis, die keinen Effekt auf die prä- oder postnatale Entwicklung

zeigte, betrug 160 mg/kg/Tag. Diese Dosis entspricht der 10fachen Exposition beim Menschen. Beim

Kaninchen wurden ähnliche Befunde nicht beobachtet. Eine Studie zur Fertilität bei Ratten hat

gezeigt, dass Dosen bis zu 500 mg/kg Abacavir keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche

Fertilität hatten.

Reproduktionsstudien an Tieren sind nicht immer auf den Menschen übertragbar, deshalb sollte

Ziagen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden; es sei denn, es ist klar notwendig.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel soll nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Unter 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Packung der Lösung zum Einnehmen enthält eine Dosierspritze mit Graduierung. Nach Öffnen

der Flasche soll die Lösung innerhalb von zwei Monaten aufgebraucht werden.

Zulassungsnummer

55048, 55049 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten (mit Bruchrille) zu 300 mg: 60, A

Lösung zum Einnehmen (20 mg/ml): 240 ml (inkl. Dosierspritze), A

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

November 2017.

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