Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)
Fachinformation
Transferiert von Pfizer AG
Zavedos®/- Lyophilisat/- Solution
Pfizer PFE Switzerland GmbH
Zusammensetzung
Wirkstoff: Idarubicini hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Zavedos: Kapselinhalt: Cellulosum microcristallinum, Glyceroli palmitostearas; Kapselhülle:
Gelatina, Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidatum (E172).
Zavedos Lyophilisat: Lactosum monohydricum.
Zavedos Solution: Glycerolum, Aqua ad iniectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Zavedos: Kapseln zu 5 mg und 10 mg Idarubicinhydrochlorid.
5 mg Kapsel: dunkelorange Hartgelatinekapsel (enthält orangefarbenes Pulver), mit schwarzem
Aufdruck «IDARUBICIN 5».
10 mg Kapsel: dunkelorange und weisse Hartgelatinekapsel (enthält orangefarbenes Pulver), mit
schwarzem Aufdruck «IDARUBICIN 10».
Zavedos Lyophilisat: Injektionspräparat, Stechampullen zu 5 mg und 10 mg Idarubicinhydrochlorid
(praeparatio cryodesiccata).
Rot-oranger Pulverkuchen/Pulver.
Die rekonstituierte Lösung enthält 1 mg/ml Idarubicinhydrochlorid (siehe «Hinweise für die
Handhabung»).
Zavedos Solution: lnjektionslösung, Cytosafe Stechampullen zu 5 mg/5 ml, 10 mg/10 ml und
20 mg/20 ml Idarubicinhydrochlorid (Konzentration 1 mg/ml).
Klare, rot-orange sterile Lösung.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Zavedos Lyophilisat, Zavedos Solution (intravenöse Verabreichung)
·Akute myeloische Leukämie in Kombination mit anderen Zytostatika.
·Akute lymphatische Leukämie als Reserve-Arzneimittel in Kombination mit anderen Zytostatika.
Zavedos, Kapseln
·Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie als Teil von attenuierten
Kombinationsschemata in der Behandlung älterer Patienten. Die Kapseln sollen nur angewendet
werden, wenn die intravenöse Gabe aus medizinischen (z.B. schlechte Venenverhältnisse) oder
psychologischen Gründen (z.B. Verweigerung der i.v.-Therapie) nicht möglich ist. Sie sollen nicht
für die palliative Therapie eingesetzt werden.
·Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms nach Versagen der «first line» Chemotherapie
ohne Anthrazykline bei Patienten, bei denen eine Anthrazyklintherapie indiziert ist, jedoch die
intravenöse Gabe wegen medizinischer, psychologischer oder sozialer Gründe nicht möglich ist.
Dosierung/Anwendung
Das Arzneimittel soll nur unter Aufsicht von in der Chemotherapie erfahrenen
Hämatologen/Onkologen angewendet werden.
Intravenöse Verabreichung
Die Verabreichung erfolgt als Injektion in eine laufende Infusion von NaCl 0.9% (Zubereitung der
Injektionslösung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
Akute myeloische Leukämie (bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 14 Jahren)
·Kombinationstherapie: Die Dosierung beträgt 12 mg/m2 täglich i.v. während 3 Tagen zusammen
mit Cytarabin. Alternativ können auch 8 mg/m2 täglich i.v. während 5 Tagen verabreicht werden.
·Monotherapie: Die Dosierung beträgt 8 mg/m2 täglich i.v. während 5 Tagen.
Zavedos ist zur Induktion einer Remission (in der Regel 1-2 Zyklen) geeignet.
Akute lymphatische Leukämie (Reserve-Arzneimittel; bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern)
Bei Erwachsenen beträgt die Dosierung 12 mg/m2 täglich i.v. während 3 Tagen und bei Kindern
10 mg/m2 täglich i.v. während 3 Tagen.
Orale Verabreichung
Die Kapseln sollen mit etwas Wasser zusammen mit einer leichten Mahlzeit eingenommen werden.
Vor der Einnahme soll man sich vergewissern, dass sie unbeschädigt sind. Sie dürfen nicht gelutscht,
zerbissen oder gekaut und auch nicht geöffnet werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den
Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und
nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Sollte es dennoch zu einem Kontakt des
Kapselinhaltes mit den Augen, der Haut oder Schleimhaut kommen, sollte die betroffene Region
sofort gründlich mit Wasser gespült werden.
Akute myeloische Leukämie (zur Remissionsinduktion im Rahmen attenuierter Schemata bei älteren
Patienten)
Die Dosierung beträgt 15 bis 30 mg/m² an 3 aufeinander folgenden Tagen in Kombination mit
anderen antileukämisch wirkenden Arzneimitteln.
Fortgeschrittenes Mammakarzinom
·Monotherapie: Die Dosierung beträgt 45 mg/m2 an einem einzigen Tag oder aufgeteilt auf 3
aufeinander folgende Tage (15 mg/m2/Tag). Die Behandlung kann alle 3 bis 4 Wochen wiederholt
werden.
·Kombinationstherapie: Die Dosierung beträgt 35 mg/m2 an einem Tag in Kombination mit oralem
Cyclophosphamid.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Leberfunktionsstörungen mit Bilirubinwerten von 1.2-2.0 mg/dl wird im Allgemeinen eine
50%ige Dosisreduktion empfohlen. Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Bilirubin >2.0 mg/dl) ist
Zavedos kontraindiziert.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen soll Zavedos mit Vorsicht angewendet werden.
Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin >2.5 mg/dl) ist Zavedos kontraindiziert.
Kontraindikationen
·Überempfindlichkeit gegenüber Idarubicin, anderen Anthrazyklinen, Anthracendione oder einem
der Hilfsstoffe
·Schwere Herzinsuffizienz (Grad III und IV)
·Frischer Myokardinfarkt
·Akute entzündliche Myokarderkrankungen
·Schwere Arrhythmien
·Stomatitis
·Hämorrhagische Diathese
·Bestehende Myelosuppression
·Vorhergehende Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Idarubicin und/oder anderen
Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen
·Floride Infektionen
·Schwere Leberinsuffizienz (Bilirubin >2.0 mg/dl)
·Schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >2.5 mg/dl)
·Orale Verwendung bei Kindern und Jugendlichen
·Schwangerschaft, Stillzeit
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Wegen fehlender Daten wird eine Behandlung mit Idarubicin nach Ganzkörperbestrahlung oder
Knochenmarkstransplantation nicht empfohlen.
Die Patienten sollen sich vor dem Beginn einer Therapie mit Idarubicin von unerwünschten
Wirkungen einer vorhergegangenen zytotoxischen Behandlung wie Stomatitis und generalisierten
Infektionen erholt haben.
Hämatotoxizität
Idarubicin führt in therapeutischen Dosen zu einer Myelosuppression, insbesondere zu einer
Leukopenie. Eine Behandlung mit Idarubicin darf erst begonnen werden, wenn sich der Patient von
einer durch eine vorangegangene medikamentöse Behandlung oder durch eine Radiotherapie
verursachten Myelosuppression erholt hat.
Eine hämatologische Kontrolle mit Bestimmung des Differentialblutbildes ist zu Beginn der
Therapie mit Idarubicin und während jedes Therapiezyklus erforderlich. Komplikationen wie eine
schwere Blutung und/oder eine schwere Infektion müssen rasch und wirksam behandelt werden.
Herzfunktion
Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mit Idarubicin assoziierten Kardiotoxizität, welche sich
als Soforttyp oder Spättyp manifestieren kann.
Soforttyp:
Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24-48 Stunden nach
Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-
Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien
einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie
über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen
nicht generell zum Abbruch der Idarubicin-Behandlung.
Spättyp:
Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2-3 Monate
beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer
Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular
ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte
Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und
Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie
Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist
die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative
dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.
Überwachung der Herzfunktion:
Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten
Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer schweren Herzschädigung zu verringern.
Die Überwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die
hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktoren vorhanden sind. Jedoch kann die
Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein
von Risikofaktoren.
Die Therapie sollte bei ersten Anzeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden.
Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate
Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.
Bei Kindern muss die Herzfunktion langfristig und in regelmässigen Abständen überprüft werden.
Kumulative Gesamtdosis:
Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer
Gesamtdosis von Idarubicin. Für Idarubicin konnte noch keine Obergrenze für kumulative i.v. oder
orale Dosen definiert werden. Es wurde jedoch bei 5% der Patienten, die totale kumulative i.v. Dosen
von 150-290 mg/m2 erhalten hatten, von einer Kardiomyopathie im Zusammenhang mit Idarubicin
berichtet. Bei der Idarubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen
Anthrazyklinen wie Doxorubicin, Epirubicin, Daunorubicin oder Anthracen-Derivaten berücksichtigt
werden. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Idarubicin und anderen Anthrazyklinen
addiert.
Risikofaktoren:
Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen,
früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region,
vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige
Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit
einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).
Anthrazykline, einschliesslich Idarubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung
der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das
Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer
kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit
aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab beträgt ungefähr 28-38 Tage und die Substanz kann
bis zu 27 Wochen im Blut vorhanden sein. Während dieser Zeit sollte eine Therapie mit
Anthrazyklinen daher vermieden oder nur unter sorgfältiger Überwachung der Herzfunktion
durchgeführt werden.
Sekundäre Leukämie
Über das Auftreten einer sekundären Leukämie mit oder ohne präleukämischer Phase wurde bei
Patienten, die mit Anthrazyklinen, einschliesslich Idarubicin, behandelt wurden, berichtet. Sekundäre
Leukämie tritt häufiger auf, wenn Anthrazykline zusammen mit DNS-schädigenden
antineoplastischen Substanzen eingesetzt werden, die Patienten bereits intensiv mit zytotoxischen
Substanzen vorbehandelt wurden oder die Dosierung der Anthrazykline erhöht wurde.
Die sekundären Leukämien können eine Latenzzeit von 1-3 Jahren haben.
Extravasation
Eine paravenöse Injektion muss vermieden werden, es könnten schwere lokale Gewebsschäden
(Vesikation, schwere Zellulitis und Nekrose) auftreten. Durch genaues Einhalten der
Verabreichungsempfehlungen kann das Risiko einer Thrombophlebitis oder Extravasation verringert
werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»). Bei Anzeichen einer
Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen.
Tumor Lysis Syndrom
Durch raschen therapieinduzierten Zellzerfall kann eine sekundäre Hyperurikämie auftreten. Deshalb
sollten die Serumharnsäurewerte überwacht und bei Anstieg entsprechend behandelt werden.
Hydratation, Alkalisierung des Harns und Prophylaxe mit Allopurinol helfen eine Hyperurikämie zu
vermeiden.
Einfuss der Immunsuppression/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen
Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei Patienten, welche durch
Chemotherapie, einschliesslich Idarubicin, immunkomprimiert sind, kann schwere oder fatale
Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter
Zavedos vermieden werden.
Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz
vermindert sein kann.
Elektrolyte
Kalium, Kalzium, Phosphat und Kreatinin sollten nach Therapiebeginn ebenfalls kontrolliert werden.
Interaktionen
Bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Zytostatika kann die Toxizität von Idarubicin,
insbesondere die Myelosuppression, gastrointestinale Toxizität und Kardiotoxizität verstärkt sein.
Die gleichzeitige Verabreichung von Idarubicin mit anderen kardioaktiven Substanzen (z.B.
Kalziumantagonisten) bedingt eine Überwachung der Herzfunktion während der gesamten
Therapiedauer.
Bei einer gleichzeitigen oder innerhalb von 2-3 Wochen vor der Idarubicin-Therapie durchgeführten
Strahlentherapie kann eine additive Myelosuppression oder Kardiotoxizität auftreten.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt keine Daten, ob Idarubicin beim Menschen die Fruchtbarkeit beeinflusst oder teratogen wirkt.
Im Tier wirkt Idarubicin teratogen und embryotoxisch. Idarubicin darf während der Schwangerschaft
nicht angewendet werden, es sei denn, dies sei eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter
sollen während der Therapie mit Idarubicin dringend Empfängnisverhütung betreiben. Ebenso sollen
Männer kontrazeptive Massnahmen ergreifen, da aufgrund des mutagenen Potentials von Idarubicin
die Chromosomen in menschlichen Spermatozoen zerstört werden können.
Wird Idarubicin während der Schwangerschaft eingesetzt oder wird die Patientin unter der
Behandlung mit Idarubicin schwanger, muss sie über die potentielle Gefährdung des Fötus informiert
werden.
Stillzeit
Mütter dürfen während der Chemotherapie mit Idarubicin ihr Kind nicht stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Aufgrund der unerwünschten Wirkungen von Idarubicin wie Nausea und Erbrechen ist beim Lenken
von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen besondere Vorsicht geboten.
Unerwünschte Wirkungen
Schwere Myelosuppression und Kardiotoxizität sind die schwerwiegendsten Nebenwirkungen.
Der Nadir der Leukozyten und Thrombozyten wird erfahrungsgemäss 10-14 Tage nach
Therapiebeginn erreicht. Normalerweise erholen sich diese Werte in der dritten Woche. Während der
Zeit der Myelosuppression besteht ein erhöhtes Risiko, schwerwiegende, lebensbedrohliche
Infektionen sowie Blutungen zu entwickeln.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad
gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (>10%), häufig (>1%-≤10%),
gelegentlich (>0.1%-≤1%), selten (>0.01%-≤0.1%).
Infektionen
Sehr häufig: Infektionen (93%, Grad 3+4 43%).
Gelegentlich: Sepsis/Septikämie.
Neoplasmen
Selten: Sekundärleukämie (akute myeloische Leukämie), myelodysplastisches Syndrom.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Hämorrhagie.
Immunsystem
Häufig: Anaphylaxie, Schock.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyperurikämie.
Nervensystem
Sehr häufig: Neurotoxizität (44%, Grad 3+4 10%), Kopfschmerzen (20%).
Häufig: Krampfanfälle.
Herz
Sehr häufig: Kardiale Nebenwirkungen insgesamt ca. 16%, darunter:
Sinustachykardie, EKG-Veränderungen, Tachyarrhythmien, ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie,
AV- und Schenkelblock, asymptomatische Reduktion der linksventrikulären Auswurfsfraktion,
Herzinsuffizienz, Perikarditis, Myokarditis, schwere Kardiotoxizität, akutes Herzversagen.
Gefässe
Häufig: Thrombophlebitis.
Sehr selten: Thromboembolie, Lungenembolie.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Diarrhoe (62%, Grad 3+4 12%), Anorexie (65%, Grad 3+4 12%), Nausea/Erbrechen
(85%, Grad 3+4 6%), Mukositis (58%, Grad 3+4 12%), Stomatitis, Abdominalschmerz, Sodbrennen.
Häufig: Gastrointestinal-Blutungen, Kolitis einschliesslich schwerer
Enterokolitis/neutropeniebedingter Enterokolitis mit Perforation.
Gelegentlich: Ösophagitis.
Sehr selten: Erosion/Ulzeration.
Stomatitis kann ca. 3-10 Tage nach Therapiebeginn auftreten. In schweren Fällen entwickeln sich
innerhalb weniger Tage Ulzera; die meisten Patienten erholen sich innerhalb von 3 Wochen.
Perforationen oder Blutungen traten hauptsächlich bei Patienten nach oraler Gabe auf, die unter
akuter Leukämie litten, die Arzneimittel eingenommen hatten, die bekanntermassen zu
gastrointestinalen Komplikationen führen, oder bei Patienten, die andere Krankheiten hatten. Bei
Patienten, die an einer gastrointestinalen Erkrankung leiden, die ein erhöhtes Risiko für eine Blutung
oder Perforation darstellt, muss der Arzt den möglichen Nutzen der oralen Idarubicin-Therapie gegen
das Risiko abwägen.
Leber und Galle
Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme und Bilirubin (10-20%).
Haut
Sehr häufig: Alopezie (70%, Grad 3+4 35%), lokale Hautreaktion (15%, Grad 3+4 0.5%),
Hautausschlag (25%, Grad 3+4 0%).
Häufig: Jucken, Überempfindlichkeit der bestrahlten Haut («radiation recall reaction»).
Gelegentlich: Haut- und Nagelhyperpigmentierung, Urtikaria.
Sehr selten: Akrale Erytheme.
Nieren und Harnwege
Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1-2 Behandlungstagen.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Fieber (61%, Grad 3+4 18%).
Häufig: Dehydratation.
Sehr selten: Hitzewallungen.
Einzelfälle von Schüttelfrost.
Überdosierung
Sehr hohe Dosen von Idarubicin können eine akute Myokardschädigung innerhalb von 24 Stunden
und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 1-2 Wochen verursachen. Die Behandlung ist
symptomatisch und schliesst gegebenenfalls eine Bluttransfusionen und Isolation ein. Das Auftreten
einer Herzinsuffizienz mehrere Monate nach Anthrazyklin-Überdosierung ist beschrieben worden.
Daher sollten die Patienten sorgfältig kardial überwacht werden, damit bei Auftreten von Zeichen
einer Herzinsuffizienz rechtzeitig eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden kann.
Insbesondere bei oraler Überdosierung sollte der Patient auf eine mögliche gastrointestinale Blutung
und schwere Schleimhautschäden überwacht werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01DB06
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Idarubicin (4-Desmethoxydaunorubicin) ist ein zytotoxisches Anthrazyklin-Antibiotikum. Durch
Interkalation in die DNA hemmt es die Topoisomerase II und dadurch die Nukleinsäure – und
Proteinsynthese. Aufgrund des Fehlens der Methoxygruppe an Position 4 des Anthrazyklingerüsts ist
Idarubicin lipophiler als andere Anthrazykline, wodurch eine verbesserte zelluläre Aufnahme erreicht
wird. Idarubicin hat eine höhere Potenz als Daunorubicin. In-vitro-Untersuchungen an
anthrazyklinresistenten Zellkulturen ergaben eine verhältnismässig geringe Kreuzresistenz von
Idarubicin mit Doxorubicin und Daunorubicin.
Idarubicinol, der Hauptmetabolit von Idarubicin, ist ebenfalls in vitro wie auch in vivo
antineoplastisch wirksam, besitzt jedoch eine deutlich geringere Kardiotoxizität als Idarubicin.
Die gastrointestinale und Hoden-Toxizität ist bei oraler und intravenöser Verabreichung von
Idarubicin vergleichbar, während die Nephro- und Hepatotoxizität bei intravenöser Gabe höher ist.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Idarubicin kann durch ein 2- oder 3-Kompartiment-Modell beschrieben
werden.
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Idarubicin rasch absorbiert mit einer t max von 2-4 Stunden. Die
absolute Bioverfügbarkeit von Idarubicin beträgt ungefähr 18 bis 39% (individuelle Werte in den
Studien schwankten zwischen 3 und 77%), während die durchschnittlichen Werte der
Bioverfügbarkeit von Idarubicin aufgrund der Daten des aktiven Metaboliten Idarubicinol etwas
höher liegen (29-58%, Extremwerte 12-153%). Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme scheint die
Absorption von Idarubicin nicht zu beeinflussen.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Idarubicin ist sehr gross (ca. 64 l/kg, oder ca. 1500 l/m2).
Idarubicin und Idarubicinol passieren die Blut- Hirnschranke. Die Idarubicin- und Idarubicinol-
Konzentrationen in den kernhaltigen Blut- und Knochenmarkszellen liegen zweihundertmal höher
als die Plasmakonzentrationen.
Die Plasmaproteinbindung von Idarubicin und Idarubicinol beträgt ungefähr 95-97%.
Metabolismus
Idarubicin wird nahezu vollständig zum aktiven Metaboliten Idarubicinol metabolisiert.
Der Metabolismus erfolgt sowohl in der Leber als auch extrahepatisch über eine NADPH-abhängige
Aldoketoreduktase.
Elimination
Die Clearance von Idarubicin beträgt 51-99 l/h. Die terminale Halbwertszeit von Idarubicin beträgt
10-35 Stunden, diejenige von Idarubicinol 33-69 Stunden.
Die Elimination erfolgt überwiegend über die Galle und Faeces, hauptsächlich in Form von
Idarubicinol. Die renale Elimination ist gering.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Idarubicin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht
untersucht. Es wird jedoch bei diesen Patienten erwartet, dass der Metabolismus von Idarubicin
verändert wird, und dass höhere Plasmaspiegel zustande kommen.
Pädiatrie
Für die terminale Eliminationshalbwertszeit von Idarubicin und Idarubicinol werden für pädiatrische
Patienten in der Literatur vergleichbare Daten wie bei Erwachsenen berichtet. Während der
dreitägigen Behandlung kommt es zu Akkumulation von Idarubicinol.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Präklinische Daten
Idarubicin erwies sich als genotoxisch bei den meisten durchgeführten In-vitro und In-vivo-Tests.
Idarubicin war karzinogen, toxisch für die Reproduktionsorgane bei Ratten, embryotoxisch und
teratogen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Kardiotoxizitätsstudien an Tieren haben gezeigt, dass Idarubicin einen besseren therapeutischen
Index hat als Daunorubicin und Doxorubicin. In Ratten erwies sich Idarubicinol, der
pharmakologisch aktive Metabolit des Idarubicin, verabreicht in der selben Dosierung wie die
Muttersubstanz, als deutlich weniger kardiotoxisch als Idarubicin.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Lyophilisat/Solution: Eine Mischung mit anderen Arzneimitteln ist nicht zu empfehlen. Ein längerer
Kontakt mit alkalischen Lösungen sollte vermieden werden, da sonst ein rascher Zerfall erfolgt.
Zavedos darf nicht mit Heparin gemischt werden, weil sich ein Präzipitat bilden könnte.
Haltbarkeit
Die Arzneimittel dürfen nur bis zu dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum («EXP»)
verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zavedos, Kapseln
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
Zavedos Lyophilisat, Injektionspräparat
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
Die rekonstituierte Lösung von Zavedos Lyophilisat (siehe «Hinweise für Handhabung») ist 72
Stunden bei 2-8 °C und 20-25 °C physikalisch und chemisch stabil. Sie enthält keine
Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung
verwendet werden. Falls erforderlich, kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C)
aufbewahrt werden.
Zavedos Solution, Injektionslösung
Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
Die gebrauchsfertige Lösung von Zavedos Solution enthält kein Konservierungsmittel. Nach
Anbruch der (Cytosafe) Stechampullen ist die Lösung wie die rekonstituierte Lösung von Zavedos
Lyophilisat zu handhaben.
Hinweise für die Handhabung
Zytostatika-Hinweis: Bei der Handhabung von Zavedos, der Zubereitung der Injektionslösung und
der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zubereitung und Verabreichung der Injektionslösung
Zavedos Lyophilisat
Zur Rekonstitution wird das Lyophilisat zu 5 mg mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke und jenes zu
10 mg mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst, sodass eine 1 mg/ml-Lösung entsteht.
Zavedos Solution
Die Lösung ist gebrauchsfertig und kann direkt angewendet werden.
Verabreichung
Die zubereitete resp. gebrauchsfertige Injektionslösung darf nur intravenös verabreicht werden. Sie
wird über 10-15 Minuten in eine laufende Infusion von NaCI 0.9% injiziert. Mit dieser Technik kann
das Risiko einer Thrombophlebitis oder von paravenöser Extravasation, welche zu schwerer
Zellulitis und Nekrose führen kann, verringert werden.
Zulassungsnummer
Zavedos Lyophilisat, Injektionspräparat: 50838 (Swissmedic).
Zavedos Solution, Injektionslösung: 54670 (Swissmedic).
Zavedos, Kapseln: 52256 (Swissmedic).
Packungen
Zavedos Lyophilisat 5 mg: 1 Stechampulle [A]
Zavedos Lyophilisat 10 mg: 1 Stechampulle [A]
Zavedos Solution 5 mg/5 ml: 1 Cytosafe Stechampulle [A]
Zavedos Solution 10 mg/10 ml: 1 Cytosafe Stechampulle [A]
Zavedos Solution 20 mg/20 ml: 1 Cytosafe Stechampulle [A]
Zavedos Kapseln 5 mg: 1, 3× 1 (Sammelpackung) [A]
Zavedos Kapseln 10 mg: 1 [A]
Zulassungsinhaberin
Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.
Stand der Information
März 2016.
LLD V010