Zavedos Lyophilisat 10 mg Injektionspräparat

Fachinformation

Transferiert von Pfizer AG

Zavedos®/- Lyophilisat/- Solution

Pfizer PFE Switzerland GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Idarubicini hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Zavedos: Kapselinhalt: Cellulosum microcristallinum, Glyceroli palmitostearas; Kapselhülle:

Gelatina, Color.: Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidatum (E172).

Zavedos Lyophilisat: Lactosum monohydricum.

Zavedos Solution: Glycerolum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Zavedos: Kapseln zu 5 mg und 10 mg Idarubicinhydrochlorid.

5 mg Kapsel: dunkelorange Hartgelatinekapsel (enthält orangefarbenes Pulver), mit schwarzem

Aufdruck «IDARUBICIN 5».

10 mg Kapsel: dunkelorange und weisse Hartgelatinekapsel (enthält orangefarbenes Pulver), mit

schwarzem Aufdruck «IDARUBICIN 10».

Zavedos Lyophilisat: Injektionspräparat, Stechampullen zu 5 mg und 10 mg Idarubicinhydrochlorid

(praeparatio cryodesiccata).

Rot-oranger Pulverkuchen/Pulver.

Die rekonstituierte Lösung enthält 1 mg/ml Idarubicinhydrochlorid (siehe «Hinweise für die

Handhabung»).

Zavedos Solution: lnjektionslösung, Cytosafe Stechampullen zu 5 mg/5 ml, 10 mg/10 ml und

20 mg/20 ml Idarubicinhydrochlorid (Konzentration 1 mg/ml).

Klare, rot-orange sterile Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zavedos Lyophilisat, Zavedos Solution (intravenöse Verabreichung)

·Akute myeloische Leukämie in Kombination mit anderen Zytostatika.

·Akute lymphatische Leukämie als Reserve-Arzneimittel in Kombination mit anderen Zytostatika.

Zavedos, Kapseln

·Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie als Teil von attenuierten

Kombinationsschemata in der Behandlung älterer Patienten. Die Kapseln sollen nur angewendet

werden, wenn die intravenöse Gabe aus medizinischen (z.B. schlechte Venenverhältnisse) oder

psychologischen Gründen (z.B. Verweigerung der i.v.-Therapie) nicht möglich ist. Sie sollen nicht

für die palliative Therapie eingesetzt werden.

·Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms nach Versagen der «first line» Chemotherapie

ohne Anthrazykline bei Patienten, bei denen eine Anthrazyklintherapie indiziert ist, jedoch die

intravenöse Gabe wegen medizinischer, psychologischer oder sozialer Gründe nicht möglich ist.

Dosierung/Anwendung

Das Arzneimittel soll nur unter Aufsicht von in der Chemotherapie erfahrenen

Hämatologen/Onkologen angewendet werden.

Intravenöse Verabreichung

Die Verabreichung erfolgt als Injektion in eine laufende Infusion von NaCl 0.9% (Zubereitung der

Injektionslösung und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Akute myeloische Leukämie (bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 14 Jahren)

·Kombinationstherapie: Die Dosierung beträgt 12 mg/m2 täglich i.v. während 3 Tagen zusammen

mit Cytarabin. Alternativ können auch 8 mg/m2 täglich i.v. während 5 Tagen verabreicht werden.

·Monotherapie: Die Dosierung beträgt 8 mg/m2 täglich i.v. während 5 Tagen.

Zavedos ist zur Induktion einer Remission (in der Regel 1-2 Zyklen) geeignet.

Akute lymphatische Leukämie (Reserve-Arzneimittel; bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern)

Bei Erwachsenen beträgt die Dosierung 12 mg/m2 täglich i.v. während 3 Tagen und bei Kindern

10 mg/m2 täglich i.v. während 3 Tagen.

Orale Verabreichung

Die Kapseln sollen mit etwas Wasser zusammen mit einer leichten Mahlzeit eingenommen werden.

Vor der Einnahme soll man sich vergewissern, dass sie unbeschädigt sind. Sie dürfen nicht gelutscht,

zerbissen oder gekaut und auch nicht geöffnet werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den

Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und

nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Sollte es dennoch zu einem Kontakt des

Kapselinhaltes mit den Augen, der Haut oder Schleimhaut kommen, sollte die betroffene Region

sofort gründlich mit Wasser gespült werden.

Akute myeloische Leukämie (zur Remissionsinduktion im Rahmen attenuierter Schemata bei älteren

Patienten)

Die Dosierung beträgt 15 bis 30 mg/m² an 3 aufeinander folgenden Tagen in Kombination mit

anderen antileukämisch wirkenden Arzneimitteln.

Fortgeschrittenes Mammakarzinom

·Monotherapie: Die Dosierung beträgt 45 mg/m2 an einem einzigen Tag oder aufgeteilt auf 3

aufeinander folgende Tage (15 mg/m2/Tag). Die Behandlung kann alle 3 bis 4 Wochen wiederholt

werden.

·Kombinationstherapie: Die Dosierung beträgt 35 mg/m2 an einem Tag in Kombination mit oralem

Cyclophosphamid.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Leberfunktionsstörungen mit Bilirubinwerten von 1.2-2.0 mg/dl wird im Allgemeinen eine

50%ige Dosisreduktion empfohlen. Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Bilirubin >2.0 mg/dl) ist

Zavedos kontraindiziert.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörungen soll Zavedos mit Vorsicht angewendet werden.

Bei schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin >2.5 mg/dl) ist Zavedos kontraindiziert.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber Idarubicin, anderen Anthrazyklinen, Anthracendione oder einem

der Hilfsstoffe

·Schwere Herzinsuffizienz (Grad III und IV)

·Frischer Myokardinfarkt

·Akute entzündliche Myokarderkrankungen

·Schwere Arrhythmien

·Stomatitis

·Hämorrhagische Diathese

·Bestehende Myelosuppression

·Vorhergehende Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Idarubicin und/oder anderen

Anthrazyklinen bzw. Anthracendionen

·Floride Infektionen

·Schwere Leberinsuffizienz (Bilirubin >2.0 mg/dl)

·Schwere Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >2.5 mg/dl)

·Orale Verwendung bei Kindern und Jugendlichen

·Schwangerschaft, Stillzeit

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wegen fehlender Daten wird eine Behandlung mit Idarubicin nach Ganzkörperbestrahlung oder

Knochenmarkstransplantation nicht empfohlen.

Die Patienten sollen sich vor dem Beginn einer Therapie mit Idarubicin von unerwünschten

Wirkungen einer vorhergegangenen zytotoxischen Behandlung wie Stomatitis und generalisierten

Infektionen erholt haben.

Hämatotoxizität

Idarubicin führt in therapeutischen Dosen zu einer Myelosuppression, insbesondere zu einer

Leukopenie. Eine Behandlung mit Idarubicin darf erst begonnen werden, wenn sich der Patient von

einer durch eine vorangegangene medikamentöse Behandlung oder durch eine Radiotherapie

verursachten Myelosuppression erholt hat.

Eine hämatologische Kontrolle mit Bestimmung des Differentialblutbildes ist zu Beginn der

Therapie mit Idarubicin und während jedes Therapiezyklus erforderlich. Komplikationen wie eine

schwere Blutung und/oder eine schwere Infektion müssen rasch und wirksam behandelt werden.

Herzfunktion

Spezielle Vorsicht ist geboten betreffend der mit Idarubicin assoziierten Kardiotoxizität, welche sich

als Soforttyp oder Spättyp manifestieren kann.

Soforttyp:

Die frühe Form der Kardiotoxizität tritt akut während der Behandlung auf (meist 24-48 Stunden nach

Einleitung der Therapie) und manifestiert sich hauptsächlich als Sinustachykardien und/oder EKG-

Abweichungen wie unspezifische Änderungen der ST-Strecke. Es wurde über Tachyarrhythmien

einschliesslich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie wie

über AV- und Linksschenkelblock berichtet. Diese sind selten von klinischer Bedeutung und führen

nicht generell zum Abbruch der Idarubicin-Behandlung.

Spättyp:

Die verzögerte Form der Kardiotoxizität kann im späteren Verlauf einer Therapie oder 2-3 Monate

beziehungsweise sogar erst mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie in Form einer

Kardiomyopathie auftreten. Diese manifestiert sich durch eine Reduktion der LVEF (left ventricular

ejection fraction), Niedervoltage und QT-Verlängerung, und/oder als dekompensierte

Herzinsuffizienz mit Symptomen wie Dyspnoe, Lungenödem, Stauungsödeme, Kardiomegalie und

Hepatomegalie, Oligurie, Ascites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Subakute Effekte wie

Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beobachtet. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist

die schwerste Form der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie und stellt die kumulative

dosislimitierende Toxizität der Substanz dar.

Überwachung der Herzfunktion:

Die Herzfunktion sollte vor Beginn der Behandlung erfasst und während der gesamten

Behandlungsdauer überwacht werden, um das Risiko einer schweren Herzschädigung zu verringern.

Die Überwachung der Herzfunktion muss besonders strikt bei Patienten durchgeführt werden, die

hohe kumulative Dosen erhalten oder bei denen Risikofaktoren vorhanden sind. Jedoch kann die

Kardiotoxizität auch bei niedrigen Dosierungen auftreten und unabhängig von dem Vorhandensein

von Risikofaktoren.

Die Therapie sollte bei ersten Anzeichen einer Funktionsstörung sofort abgesetzt werden.

Eine angemessene quantitative Methode zur wiederholten LVEF-Bestimmung stellt die Multigate

Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die Echokardiographie (ECHO) dar.

Bei Kindern muss die Herzfunktion langfristig und in regelmässigen Abständen überprüft werden.

Kumulative Gesamtdosis:

Das Risiko für eine dekompensierte Herzinsuffizienz erhöht sich schnell mit steigender kumulativer

Gesamtdosis von Idarubicin. Für Idarubicin konnte noch keine Obergrenze für kumulative i.v. oder

orale Dosen definiert werden. Es wurde jedoch bei 5% der Patienten, die totale kumulative i.v. Dosen

von 150-290 mg/m2 erhalten hatten, von einer Kardiomyopathie im Zusammenhang mit Idarubicin

berichtet. Bei der Idarubicin-Dosis sollte eine frühere oder gleichzeitige Therapie mit anderen

Anthrazyklinen wie Doxorubicin, Epirubicin, Daunorubicin oder Anthracen-Derivaten berücksichtigt

werden. Es ist anzunehmen, dass sich die Toxizität von Idarubicin und anderen Anthrazyklinen

addiert.

Risikofaktoren:

Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität sind manifeste oder latente kardiovaskuläre Erkrankungen,

früher oder gleichzeitig erfolgte Bestrahlung der mediastinalen/pericardialen Region,

vorausgegangene Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen sowie gleichzeitige

Gabe von Arzneimitteln, die die Herzkontraktion herabsetzen können oder deren Anwendung mit

einer Kardiotoxizität assoziiert wird (z.B. Trastuzumab).

Anthrazykline, einschliesslich Idarubicin, sollten nur bei gleichzeitiger engmaschiger Überwachung

der Herzfunktion des Patienten mit anderen kardiotoxischen Substanzen verabreicht werden. Das

Risiko für eine kardiotoxische Wirkung von Anthrazyklinen könnte auch nach dem Absetzen anderer

kardiotoxischer Arzneimittel erhöht sein, insbesondere wenn diese eine lange Halbwertszeit

aufweisen. Die Halbwertszeit von Trastuzumab beträgt ungefähr 28-38 Tage und die Substanz kann

bis zu 27 Wochen im Blut vorhanden sein. Während dieser Zeit sollte eine Therapie mit

Anthrazyklinen daher vermieden oder nur unter sorgfältiger Überwachung der Herzfunktion

durchgeführt werden.

Sekundäre Leukämie

Über das Auftreten einer sekundären Leukämie mit oder ohne präleukämischer Phase wurde bei

Patienten, die mit Anthrazyklinen, einschliesslich Idarubicin, behandelt wurden, berichtet. Sekundäre

Leukämie tritt häufiger auf, wenn Anthrazykline zusammen mit DNS-schädigenden

antineoplastischen Substanzen eingesetzt werden, die Patienten bereits intensiv mit zytotoxischen

Substanzen vorbehandelt wurden oder die Dosierung der Anthrazykline erhöht wurde.

Die sekundären Leukämien können eine Latenzzeit von 1-3 Jahren haben.

Extravasation

Eine paravenöse Injektion muss vermieden werden, es könnten schwere lokale Gewebsschäden

(Vesikation, schwere Zellulitis und Nekrose) auftreten. Durch genaues Einhalten der

Verabreichungsempfehlungen kann das Risiko einer Thrombophlebitis oder Extravasation verringert

werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»). Bei Anzeichen einer

Extravasation ist die Verabreichung sofort abzubrechen.

Tumor Lysis Syndrom

Durch raschen therapieinduzierten Zellzerfall kann eine sekundäre Hyperurikämie auftreten. Deshalb

sollten die Serumharnsäurewerte überwacht und bei Anstieg entsprechend behandelt werden.

Hydratation, Alkalisierung des Harns und Prophylaxe mit Allopurinol helfen eine Hyperurikämie zu

vermeiden.

Einfuss der Immunsuppression/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei Patienten, welche durch

Chemotherapie, einschliesslich Idarubicin, immunkomprimiert sind, kann schwere oder fatale

Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter

Zavedos vermieden werden.

Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz

vermindert sein kann.

Elektrolyte

Kalium, Kalzium, Phosphat und Kreatinin sollten nach Therapiebeginn ebenfalls kontrolliert werden.

Interaktionen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Zytostatika kann die Toxizität von Idarubicin,

insbesondere die Myelosuppression, gastrointestinale Toxizität und Kardiotoxizität verstärkt sein.

Die gleichzeitige Verabreichung von Idarubicin mit anderen kardioaktiven Substanzen (z.B.

Kalziumantagonisten) bedingt eine Überwachung der Herzfunktion während der gesamten

Therapiedauer.

Bei einer gleichzeitigen oder innerhalb von 2-3 Wochen vor der Idarubicin-Therapie durchgeführten

Strahlentherapie kann eine additive Myelosuppression oder Kardiotoxizität auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Daten, ob Idarubicin beim Menschen die Fruchtbarkeit beeinflusst oder teratogen wirkt.

Im Tier wirkt Idarubicin teratogen und embryotoxisch. Idarubicin darf während der Schwangerschaft

nicht angewendet werden, es sei denn, dies sei eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter

sollen während der Therapie mit Idarubicin dringend Empfängnisverhütung betreiben. Ebenso sollen

Männer kontrazeptive Massnahmen ergreifen, da aufgrund des mutagenen Potentials von Idarubicin

die Chromosomen in menschlichen Spermatozoen zerstört werden können.

Wird Idarubicin während der Schwangerschaft eingesetzt oder wird die Patientin unter der

Behandlung mit Idarubicin schwanger, muss sie über die potentielle Gefährdung des Fötus informiert

werden.

Stillzeit

Mütter dürfen während der Chemotherapie mit Idarubicin ihr Kind nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der unerwünschten Wirkungen von Idarubicin wie Nausea und Erbrechen ist beim Lenken

von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen besondere Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Schwere Myelosuppression und Kardiotoxizität sind die schwerwiegendsten Nebenwirkungen.

Der Nadir der Leukozyten und Thrombozyten wird erfahrungsgemäss 10-14 Tage nach

Therapiebeginn erreicht. Normalerweise erholen sich diese Werte in der dritten Woche. Während der

Zeit der Myelosuppression besteht ein erhöhtes Risiko, schwerwiegende, lebensbedrohliche

Infektionen sowie Blutungen zu entwickeln.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad

gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (>10%), häufig (>1%-≤10%),

gelegentlich (>0.1%-≤1%), selten (>0.01%-≤0.1%).

Infektionen

Sehr häufig: Infektionen (93%, Grad 3+4 43%).

Gelegentlich: Sepsis/Septikämie.

Neoplasmen

Selten: Sekundärleukämie (akute myeloische Leukämie), myelodysplastisches Syndrom.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Hämorrhagie.

Immunsystem

Häufig: Anaphylaxie, Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hyperurikämie.

Nervensystem

Sehr häufig: Neurotoxizität (44%, Grad 3+4 10%), Kopfschmerzen (20%).

Häufig: Krampfanfälle.

Herz

Sehr häufig: Kardiale Nebenwirkungen insgesamt ca. 16%, darunter:

Sinustachykardie, EKG-Veränderungen, Tachyarrhythmien, ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie,

AV- und Schenkelblock, asymptomatische Reduktion der linksventrikulären Auswurfsfraktion,

Herzinsuffizienz, Perikarditis, Myokarditis, schwere Kardiotoxizität, akutes Herzversagen.

Gefässe

Häufig: Thrombophlebitis.

Sehr selten: Thromboembolie, Lungenembolie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Diarrhoe (62%, Grad 3+4 12%), Anorexie (65%, Grad 3+4 12%), Nausea/Erbrechen

(85%, Grad 3+4 6%), Mukositis (58%, Grad 3+4 12%), Stomatitis, Abdominalschmerz, Sodbrennen.

Häufig: Gastrointestinal-Blutungen, Kolitis einschliesslich schwerer

Enterokolitis/neutropeniebedingter Enterokolitis mit Perforation.

Gelegentlich: Ösophagitis.

Sehr selten: Erosion/Ulzeration.

Stomatitis kann ca. 3-10 Tage nach Therapiebeginn auftreten. In schweren Fällen entwickeln sich

innerhalb weniger Tage Ulzera; die meisten Patienten erholen sich innerhalb von 3 Wochen.

Perforationen oder Blutungen traten hauptsächlich bei Patienten nach oraler Gabe auf, die unter

akuter Leukämie litten, die Arzneimittel eingenommen hatten, die bekanntermassen zu

gastrointestinalen Komplikationen führen, oder bei Patienten, die andere Krankheiten hatten. Bei

Patienten, die an einer gastrointestinalen Erkrankung leiden, die ein erhöhtes Risiko für eine Blutung

oder Perforation darstellt, muss der Arzt den möglichen Nutzen der oralen Idarubicin-Therapie gegen

das Risiko abwägen.

Leber und Galle

Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme und Bilirubin (10-20%).

Haut

Sehr häufig: Alopezie (70%, Grad 3+4 35%), lokale Hautreaktion (15%, Grad 3+4 0.5%),

Hautausschlag (25%, Grad 3+4 0%).

Häufig: Jucken, Überempfindlichkeit der bestrahlten Haut («radiation recall reaction»).

Gelegentlich: Haut- und Nagelhyperpigmentierung, Urtikaria.

Sehr selten: Akrale Erytheme.

Nieren und Harnwege

Häufig: Arzneimittelbedingte Rotfärbung des Urins in den ersten 1-2 Behandlungstagen.

Allgemeine Störungen

Sehr häufig: Fieber (61%, Grad 3+4 18%).

Häufig: Dehydratation.

Sehr selten: Hitzewallungen.

Einzelfälle von Schüttelfrost.

Überdosierung

Sehr hohe Dosen von Idarubicin können eine akute Myokardschädigung innerhalb von 24 Stunden

und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 1-2 Wochen verursachen. Die Behandlung ist

symptomatisch und schliesst gegebenenfalls eine Bluttransfusionen und Isolation ein. Das Auftreten

einer Herzinsuffizienz mehrere Monate nach Anthrazyklin-Überdosierung ist beschrieben worden.

Daher sollten die Patienten sorgfältig kardial überwacht werden, damit bei Auftreten von Zeichen

einer Herzinsuffizienz rechtzeitig eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden kann.

Insbesondere bei oraler Überdosierung sollte der Patient auf eine mögliche gastrointestinale Blutung

und schwere Schleimhautschäden überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01DB06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Idarubicin (4-Desmethoxydaunorubicin) ist ein zytotoxisches Anthrazyklin-Antibiotikum. Durch

Interkalation in die DNA hemmt es die Topoisomerase II und dadurch die Nukleinsäure – und

Proteinsynthese. Aufgrund des Fehlens der Methoxygruppe an Position 4 des Anthrazyklingerüsts ist

Idarubicin lipophiler als andere Anthrazykline, wodurch eine verbesserte zelluläre Aufnahme erreicht

wird. Idarubicin hat eine höhere Potenz als Daunorubicin. In-vitro-Untersuchungen an

anthrazyklinresistenten Zellkulturen ergaben eine verhältnismässig geringe Kreuzresistenz von

Idarubicin mit Doxorubicin und Daunorubicin.

Idarubicinol, der Hauptmetabolit von Idarubicin, ist ebenfalls in vitro wie auch in vivo

antineoplastisch wirksam, besitzt jedoch eine deutlich geringere Kardiotoxizität als Idarubicin.

Die gastrointestinale und Hoden-Toxizität ist bei oraler und intravenöser Verabreichung von

Idarubicin vergleichbar, während die Nephro- und Hepatotoxizität bei intravenöser Gabe höher ist.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Idarubicin kann durch ein 2- oder 3-Kompartiment-Modell beschrieben

werden.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Idarubicin rasch absorbiert mit einer t max von 2-4 Stunden. Die

absolute Bioverfügbarkeit von Idarubicin beträgt ungefähr 18 bis 39% (individuelle Werte in den

Studien schwankten zwischen 3 und 77%), während die durchschnittlichen Werte der

Bioverfügbarkeit von Idarubicin aufgrund der Daten des aktiven Metaboliten Idarubicinol etwas

höher liegen (29-58%, Extremwerte 12-153%). Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme scheint die

Absorption von Idarubicin nicht zu beeinflussen.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Idarubicin ist sehr gross (ca. 64 l/kg, oder ca. 1500 l/m2).

Idarubicin und Idarubicinol passieren die Blut- Hirnschranke. Die Idarubicin- und Idarubicinol-

Konzentrationen in den kernhaltigen Blut- und Knochenmarkszellen liegen zweihundertmal höher

als die Plasmakonzentrationen.

Die Plasmaproteinbindung von Idarubicin und Idarubicinol beträgt ungefähr 95-97%.

Metabolismus

Idarubicin wird nahezu vollständig zum aktiven Metaboliten Idarubicinol metabolisiert.

Der Metabolismus erfolgt sowohl in der Leber als auch extrahepatisch über eine NADPH-abhängige

Aldoketoreduktase.

Elimination

Die Clearance von Idarubicin beträgt 51-99 l/h. Die terminale Halbwertszeit von Idarubicin beträgt

10-35 Stunden, diejenige von Idarubicinol 33-69 Stunden.

Die Elimination erfolgt überwiegend über die Galle und Faeces, hauptsächlich in Form von

Idarubicinol. Die renale Elimination ist gering.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Idarubicin wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht

untersucht. Es wird jedoch bei diesen Patienten erwartet, dass der Metabolismus von Idarubicin

verändert wird, und dass höhere Plasmaspiegel zustande kommen.

Pädiatrie

Für die terminale Eliminationshalbwertszeit von Idarubicin und Idarubicinol werden für pädiatrische

Patienten in der Literatur vergleichbare Daten wie bei Erwachsenen berichtet. Während der

dreitägigen Behandlung kommt es zu Akkumulation von Idarubicinol.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Präklinische Daten

Idarubicin erwies sich als genotoxisch bei den meisten durchgeführten In-vitro und In-vivo-Tests.

Idarubicin war karzinogen, toxisch für die Reproduktionsorgane bei Ratten, embryotoxisch und

teratogen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Kardiotoxizitätsstudien an Tieren haben gezeigt, dass Idarubicin einen besseren therapeutischen

Index hat als Daunorubicin und Doxorubicin. In Ratten erwies sich Idarubicinol, der

pharmakologisch aktive Metabolit des Idarubicin, verabreicht in der selben Dosierung wie die

Muttersubstanz, als deutlich weniger kardiotoxisch als Idarubicin.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Lyophilisat/Solution: Eine Mischung mit anderen Arzneimitteln ist nicht zu empfehlen. Ein längerer

Kontakt mit alkalischen Lösungen sollte vermieden werden, da sonst ein rascher Zerfall erfolgt.

Zavedos darf nicht mit Heparin gemischt werden, weil sich ein Präzipitat bilden könnte.

Haltbarkeit

Die Arzneimittel dürfen nur bis zu dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum («EXP»)

verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zavedos, Kapseln

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Zavedos Lyophilisat, Injektionspräparat

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Die rekonstituierte Lösung von Zavedos Lyophilisat (siehe «Hinweise für Handhabung») ist 72

Stunden bei 2-8 °C und 20-25 °C physikalisch und chemisch stabil. Sie enthält keine

Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung

verwendet werden. Falls erforderlich, kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C)

aufbewahrt werden.

Zavedos Solution, Injektionslösung

Im Kühlschrank (2-8 °C) vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.

Die gebrauchsfertige Lösung von Zavedos Solution enthält kein Konservierungsmittel. Nach

Anbruch der (Cytosafe) Stechampullen ist die Lösung wie die rekonstituierte Lösung von Zavedos

Lyophilisat zu handhaben.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis: Bei der Handhabung von Zavedos, der Zubereitung der Injektionslösung und

der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung und Verabreichung der Injektionslösung

Zavedos Lyophilisat

Zur Rekonstitution wird das Lyophilisat zu 5 mg mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke und jenes zu

10 mg mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst, sodass eine 1 mg/ml-Lösung entsteht.

Zavedos Solution

Die Lösung ist gebrauchsfertig und kann direkt angewendet werden.

Verabreichung

Die zubereitete resp. gebrauchsfertige Injektionslösung darf nur intravenös verabreicht werden. Sie

wird über 10-15 Minuten in eine laufende Infusion von NaCI 0.9% injiziert. Mit dieser Technik kann

das Risiko einer Thrombophlebitis oder von paravenöser Extravasation, welche zu schwerer

Zellulitis und Nekrose führen kann, verringert werden.

Zulassungsnummer

Zavedos Lyophilisat, Injektionspräparat: 50838 (Swissmedic).

Zavedos Solution, Injektionslösung: 54670 (Swissmedic).

Zavedos, Kapseln: 52256 (Swissmedic).

Packungen

Zavedos Lyophilisat 5 mg: 1 Stechampulle [A]

Zavedos Lyophilisat 10 mg: 1 Stechampulle [A]

Zavedos Solution 5 mg/5 ml: 1 Cytosafe Stechampulle [A]

Zavedos Solution 10 mg/10 ml: 1 Cytosafe Stechampulle [A]

Zavedos Solution 20 mg/20 ml: 1 Cytosafe Stechampulle [A]

Zavedos Kapseln 5 mg: 1, 3× 1 (Sammelpackung) [A]

Zavedos Kapseln 10 mg: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

März 2016.

LLD V010