Voriconazol Zentiva 200 mg Filmtabletten

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

24-01-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-01-2021

Wirkstoff:
Voriconazol
Verfügbar ab:
Zentiva Pharma GmbH
ATC-Code:
J02AC03
INN (Internationale Bezeichnung):
Voriconazole
Dosierung:
200mg
Darreichungsform:
Filmtablette
Verabreichungsweg:
Zum Einnehmen
Einheiten im Paket:
Packungen mit 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 und 100 Filmtabletten
Verschreibungstyp:
Verschreibungspflichtig
Hergestellt von:
Zentiva S.A
Therapiegruppe:
Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate
Anwendungsgebiete:
Voriconazol ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende Anwendungsgebiete bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren: Behandlung der invasiven Aspergillose. Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten. Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschließlich durch C. krusei). Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp. Voriconazol Zentiva sollte in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen Infektionen eingesetzt werden.
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähig
Zulassungsnummer:
90572.00.00
Berechtigungsdatum:
2015-05-12

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Englisch

24-01-2021

Fachinformation Fachinformation - Englisch

24-01-2021

Gebrauchsinformation:Information fürPatienten

VoriconazolZentiva200mgFilmtabletten

ZurAnwendung beiErwachsenen und Kindern ab 2 Jahre

Voriconazol

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,bevorSiemitderEinnahmedieses

Arzneimittelsbeginnen,denn sieenthältwichtigeInformationen.

HebenSie die Packungsbeilage auf.VielleichtmöchtenSie diese späternochmalslesen.

WennSie weitere Fragenhaben,wendenSie sichanIhrenArzt,Apothekeroderdas

medizinischeFachpersonal.

DiesesArzneimittelwurdeIhnen persönlich verschrieben.Geben Sieesnichtan Dritteweiter.

Eskann anderen Menschen schaden,auch wenn diesedie gleichenBeschwerdenhaben wie

Sie.

Wenn SieNebenwirkungen bemerken,wenden Siesich an Ihren Arzt,Apothekeroderdas

medizinischeFachpersonal.Diesgiltauch fürNebenwirkungen,dienichtin dieser

Packungsbeilageangegeben sind.SieheAbschnitt4.

WasindieserPackungsbeilagesteht

1. WasistVoriconazolZentivaund wofürwird esangewendet?

2. WassolltenSievorderEinnahmevonVoriconazolZentivabeachten?

3. WieistVoriconazolZentivaeinzunehmen?

4. WelcheNebenwirkungen sind möglich?

5. WieistVoriconazolZentivaaufzubewahren?

6. InhaltderPackung und weitere Informationen

1. WasistVoriconazolZentivaund wofürwirdesangewendet?

VoriconazolZentivaenthältden WirkstoffVoriconazol.VoriconazolZentivaistein Arzneimittelgegen

Pilzerkrankungen.Eswirktdurch Abtötung bzw.Hemmung desWachstumsderPilze,dieInfektionen

verursachen.

Es wirdangewendetzurBehandlung von Patienten (Erwachseneund Kinderab 2 Jahre)mit:

invasiverAspergillose(einebestimmtePilzinfektionmitAspergillusspp.),

Candidämie(einebestimmtePilzinfektionmitCandidaspp.)beinichtneutropenischenPatienten

(Patienten,beidenen dieAnzahlweißerBlutkörperchen nichtungewöhnlich niedrigist),

schweren invasiven Candida-Infektionen,wenn derPilzresistentgegen Fluconazol(ein anderes

Arzneimittelgegen Pilzerkrankungen)ist,

schweren Pilzinfektionen,hervorgerufen durchScedosporiumspp.oderFusariumspp.(zwei

verschiedene Pilzarten).

VoriconazolZentivaistfürPatienten mitsich verschlimmernden,möglicherweiselebensbedrohlichen

Pilzinfektionen vorgesehen.

Vorbeugung von Pilzinfektionen beiHochrisikopatienten nach Knochenmarktransplantation.

DiesesArzneimitteldarfnurunterärztlicherAufsichteingenommen werden.

2. WassolltenSievorderEinnahmevonVoriconazolZentivabeachten?

VoriconazolZentivadarfnichteingenommenwerden,

wennSieallergisch gegenVoriconazolodereinen derin Abschnitt6.genanntensonstigen

Bestandteile diesesArzneimittelssind.

Bitteinformieren SieunbedingtIhren ArztoderApotheker,wenn SieandereArzneimitteleinnehmen

bzw.vorKurzemeingenommen haben,auch wenn essich umnichtverschreibungspflichtigeoder

pflanzlicheArzneimittel handelt.

ImFolgenden sind dieArzneimittelaufgeführt,dienichtwährend derBehandlung mitVoriconazol

Zentivaangewendetwerden dürfen:

Terfenadin (gegen Allergien),

Astemizol(gegenAllergien),

Cisaprid (gegen Magenstörungen),

Pimozid (zurBehandlung von psychischen Erkrankungen),

Chinidin (gegen Herzrhythmusstörungen),

Rifampicin (gegen Tuberkulose),

Efavirenz(gegen HIV)in Dosen von einmaltäglich 400mg und mehr,

Carbamazepin(gegenKrampfanfälle),

Phenobarbital(gegen schwereSchlaflosigkeitund Krampfanfälle),

Ergot-Alkaloide(z.B.Ergotamin,Dihydroergotamin;gegen Migräne),

Sirolimus(fürTransplantationspatienten),

Ritonavir(gegen HIV)in einerDosierung von zweimaltäglich 400mg und mehr,

Johanniskraut(pflanzlichesMittel).

Warnhinweiseund Vorsichtsmaßnahmen

VorderBehandlung mitVoriconazolZentivainformieren SiebitteIhren Arzt,Apothekeroderdas

medizinischeFachpersonal,wenn

Sie eine allergische Reaktiongegenüberanderen Azolen hatten.

Siean einerLebererkrankung leiden oderfrühereinmalgelitten haben.Wenn Siean einer

Lebererkrankung leiden,wird IhrArztIhnen möglicherweiseeineniedrigereDosisvon

VoriconazolZentivaverschreiben.IhrArztsollteaußerdemwährend einerBehandlung mit

VoriconazolZentivaIhreLeberfunktion durch Blutuntersuchungen überwachen.

Siebekanntermaßen an einerHerzmuskelerkrankung oderunregelmäßigemoderverlangsamtem

Herzschlag leiden odereineAuffälligkeitimElektrokardiogramm(EKG)haben,die

„Verlängerung derQT

-Zeit“genanntwird.

Meiden Siewährend derBehandlung jeglichesSonnenlichtund starkeSonnenbestrahlung.Esist

wichtig,dassSiediederSonneausgesetzten Hautflächen bedecken und ein Sonnenschutzmittelmit

hohemLichtschutzfaktor(LSF)benutzen,daeineerhöhteEmpfindlichkeitderHautfürdieUV-

Strahlung derSonnemöglich ist.DieseVorsichtsmaßnahmen gelten auch fürKinder.

Während derBehandlung mitVoriconazolZentiva:

Teilen SieIhremArztunverzüglich mit,wenn SieFolgendesbekommen:

Sonnenbrand,

starken Hautausschlag oderBlasenbildung,

Knochenschmerzen.

Sollten SieHautproblemewiediehierbeschriebenen entwickeln,überweistIhrArztSie

möglicherweise aneinenHautarzt.Dieserkönnte nacheinerBeratung entscheiden,dassesfürSie

wichtig ist,sich regelmäßig beiihmvorzustellen.Esbestehtein geringesRisiko,dasssich beilängerer

Anwendung vonVoriconazolZentivaHautkrebsentwickeln könnte.

IhrArztsolltewährend derBehandlung durch Blutuntersuchungen IhreLeber-und Nierenfunktion

überwachen.

Kinderund Jugendliche

VoriconazolZentivadarfnichtbeiKindern unter2 Jahren angewendetwerden.

EinnahmevonVoriconazolZentivazusammenmitanderenArzneimitteln

InformierenSieIhrenArztoderApotheker,wenn SieandereArzneimitteleinnehmen,kürzlichandere

Arzneimitteleingenommen haben oderbeabsichtigen,andere Arzneimitteleinzunehmen.

MancheArzneimittelkönnen dieWirkung vonVoriconazolZentivabeeinträchtigen,wenn sie

gleichzeitig angewendetwerden,oderVoriconazolZentivakannderen Wirkung beeinträchtigen.

Informieren SiebitteIhren Arzt,wenn SiedasfolgendeArzneimittelanwenden,daeinegleichzeitige

Behandlung mitVoriconazolZentivamöglichstvermieden werden sollte:

Ritonavir(gegen HIV)in einerDosierung von zweimaltäglich 100mg.

Informieren SiebitteIhren Arzt,wenn Sieeinesderbeiden folgenden Arzneimitteleinnehmen,dadie

gleichzeitigeBehandlung mitVoriconazolZentivawenn möglich vermieden werden sollteund eine

Dosisanpassung von Voriconazolnotwendig werden kann:

Rifabutin (gegen Tuberkulose).Wenn SiebereitsmitRifabutin behandeltwerden,müssen Ihr

Blutbild und dieNebenwirkungen von Rifabutin überwachtwerden.

Phenytoin (gegen Epilepsie).Wenn SiebereitsmitPhenytoin behandeltwerden,sindwährend

derBehandlung mitVoriconazolZentivaeineÜberwachung derPhenytoin-Konzentration im

BlutundgegebenenfallseineDosisanpassung notwendig.

Informieren SiebitteIhren Arzt,wenn Sieeinesderfolgenden Arzneimitteleinnehmen,daeine

Dosisanpassung oderKontrolluntersuchungen notwendig werden können,umsicherzustellen,dass

dieseArzneimittelund/oderVoriconazolZentivaimmernoch diegewünschteWirkung haben:

Warfarin und andereAntikoagulanzien (z.B.Phenprocoumon,Acenocoumarol;

blutgerinnungshemmendeArzneimittel),

Ciclosporin (fürTransplantationspatienten),

Tacrolimus(fürTransplantationspatienten),

Sulfonylharnstoffe(z.B.Tolbutamid,Glipizid oderGlyburid)(zurBehandlung von Diabetes),

Statine(z.B.Atorvastatin,Simvastatin)(cholesterinsenkendeArzneimittel),

Benzodiazepine(z.B.Midazolam,Triazolam)(gegen schwereSchlafstörungen und Stress),

Omeprazol(gegen Magen-Darm-Geschwüre),

orale Kontrazeptiva („Pille“;wennSieVoriconazolZentivazusammen mitoralen Kontrazeptiva

anwenden,können SieNebenwirkungen,wiez.B.ÜbelkeitoderZyklusstörungen,bekommen),

Vinca-Alkaloide(z.B.Vincristin und Vinblastin)(zurBehandlung von Krebs),

Indinavirund andereHIV-Protease-Hemmer(zurHIV-Behandlung),

nichtnukleosideReverse-Transkriptase-Hemmer(z.B.Efavirenz,Delavirdin,Nevirapin)(zur

Behandlung von HIV)(bestimmteDosierungen von Efavirenzkönnen NICHTzusammen mit

VoriconazolZentivaeingenommen werden),

Methadon (zurBehandlungeinerHeroinabhängigkeit),

Alfentanil,Fentanylund anderekurzwirksameOpiatewiez.B.Sufentanil(Schmerzmittelbei

Operationen),

Oxycodon und anderelang wirksameOpiatewiez.B.Hydrocodon (gegen mäßigebisschwere

Schmerzen),

nichtsteroidale entzündungshemmendeArzneimittel(z.B.Ibuprofen,Diclofenac)(zur

Behandlung von Schmerzen und Entzündungen),

Fluconazol(beiPilzinfektionen),

Everolimus(zurBehandlung von fortgeschrittenemNierenkrebsund beiPatienten nach einer

Organtransplantation).

Schwangerschaftund Stillzeit

Wenn Sieschwangersind oderstillen oderwenn Sievermuten,schwangerzu sein,oderbeabsichtigen,

schwangerzu werden,fragen SievorderEinnahmediesesArzneimittelsIhren ArztoderApotheker

umRat.

VoriconazolZentivadarfwährend derSchwangerschaftnichtangewendetwerden,außerwenn dies

von IhremArztverordnetwird.Frauen imgebärfähigen Altermüssen einewirksame

Empfängnisverhütung betreiben.Verständigen SiesofortIhren Arzt,wenn Siewährend der

Behandlung mitVoriconazolZentivaschwangerwerden.

VerkehrstüchtigkeitundFähigkeitzumBedienen von Maschinen

VoriconazolZentivakann zu verschwommenemSehen oderunangenehmerLichtüberempfindlichkeit

führen.Siesollen beiAuftreten dieserSymptomenichtAuto fahren und keineWerkzeugeoder

Maschinen bedienen.Verständigen SieIhren Arzt,wenn dieseSymptomebeiIhnen auftreten.

VoriconazolZentivaenthältLactose.

Bitte nehmenSieVoriconazolZentivadahererstnach RücksprachemitIhremArztein,wennIhnen

bekanntist,dass SieuntereinerUnverträglichkeitgegenüberbestimmten Zuckern leiden.

3. WieistVoriconazolZentivaeinzunehmen?

NehmenSiediesesArzneimittelimmergenau nach AbsprachemitIhremArztein.FragenSie bei

IhremArztoderApothekernach,wenn Siesich nichtsichersind.

IhrArztwird diefürSiegeeigneteDosierung nach IhremKörpergewichtund derArtIhrerInfektion

bestimmen.

Die empfohlene DosisfürErwachsene (einschließlichältererPatienten)ist:

Filmtabletten

Patienten ab 40kg

Körpergewicht Patienten unter40kg

Körpergewicht

Dosisin den ersten

24Stunden

(Anfangsdosis) 400mg alle12 Stunden in den

ersten 24 Stunden 200 mg alle12 Stunden in den

ersten24Stunden

Dosisnach den ersten

24Stunden

(Erhaltungsdosis) 200 mgzweimal täglich 100mgzweimal täglich

Abhängig von IhremAnsprechen aufdieBehandlung kann IhrArztdieTagesdosisauf300mg

zweimaltäglich erhöhen.

Wenn SieeineleichtebismäßigeLeberzirrhosehaben,kann essein,dasssich IhrArztdazu

entscheidet,dieDosiszu verringern.

AnwendungbeiKindern und Jugendlichen

DieempfohleneDosisfürKinderund Jugendlicheist:

Filmtabletten

Kindervon 2 bisunter12 Jahre

und JugendlicheimAltervon 12

bis14 Jahre,diewenigerals

50kg wiegen JugendlicheimAltervon

12bis14 Jahre,dieüber

50kg wiegen;alle

Jugendlicheüber14 Jahre

Dosisin den ersten

24Stunden

(Anfangsdosis) IhreBehandlung wird als

Infusion begonnen werden. 400mg alle12 Stunden in den

ersten 24 Stunden

Dosisnach den ersten

24Stunden

(Erhaltungsdosis) 9mg/kg zweimaltäglich

(maximal350mgzweimal

täglich) 200mgzweimal täglich

Abhängig von IhremAnsprechen aufdieBehandlung kann IhrArztdieTagesdosiserhöhen oder

reduzieren.

DieFilmtabletten dürfen nurangewendetwerden,wenn dasKindFilmtabletten schlucken kann.

NehmenSie IhreFilmtabletten mindestens1 Stundevoroder1 Stundenach einerMahlzeitein.

Schlucken SiedieFilmtablettenunzerkautmitausreichendWasser.

FallsSieoderIhrKindVoriconazolZentivazurVorbeugung von Pilzinfektionen einnehmen und

behandlungsbedingteNebenwirkungen entwickeln,kann essein,dassIhrArztdieAnwendung von

VoriconazolZentivaabbricht.

WennSieeinegrößereMengevonVoriconazolZentivaeingenommen haben,alsSiesollten

FallsSiemehrFilmtabletten alsverordneteingenommen haben (oderfallsein DritterIhreFilmtabletten

eingenommen hat),verständigen Siesoforteinen Arztoderwenden Siesich unverzüglich an die

Notfallambulanzdesnächsten Krankenhauses.NehmenSie IhreVoriconazolZentiva-

Filmtablettenpackung mit.Wenn SieeinegrößereMengevonVoriconazolZentivaeinnehmen,alsSie

sollten,können SieeineungewöhnlicheLichtüberempfindlichkeitentwickeln.

Wenn SiedieEinnahmevonVoriconazolZentivavergessen haben

Es istwichtig,dass SieIhreVoriconazolZentivaFilmtablettenregelmäßig,d.h.täglich zurgleichen

Uhrzeit,einnehmen.Wenn SieeineEinnahmevergessen haben,nehmen SiedienächsteDosiszum

gewohntenZeitpunkt.Nehmen SiekeinedoppelteDosisein,umeinevergesseneEinnahme

nachzuholen.

Wenn SiedieEinnahmevonVoriconazolZentivaabbrechen

Esistbekannt,dassdievorschriftsmäßigeEinnahmederFilmtabletten zu den vorgesehenen Zeiten die

WirksamkeitdesArzneimittelswesentlichverbessert.NehmenSie deshalbVoriconazolZentiva

regelmäßig undentsprechend den oben genannten Anweisungen ein,soweitnichtIhrArztdie

Behandlung beendet.

NehmenSieVoriconazolZentivaregelmäßig ein,bisIhrArztdieTherapiebeendet.Beenden Siedie

Behandlung nichtvorzeitig,dasonstvielleichtIhreInfektion noch nichtvollständig geheiltist.Patienten

miteinerAbwehrschwächeoderPatienten miteinerschwerbehandelbaren Infektion benötigen unter

Umständen zurVermeidung einererneuten Infektion eineLangzeitbehandlung.

Wenn derArztIhreBehandlung mitVoriconazolZentivabeendet,solltedieskeineAuswirkungen auf

Siehaben.

Wenn SieweitereFragen zurAnwendung diesesArzneimittelshaben,wendenSiesich anIhrenArzt,

ApothekeroderdasmedizinischeFachpersonal.

4. WelcheNebenwirkungen sind möglich?

WiealleArzneimittel kannauchdiesesArzneimittelNebenwirkungen haben,dieabernichtbeijedem

auftreten müssen.

FallsNebenwirkungen auftreten,sind diesezumeistleichterund vorübergehenderArt.Dennoch

können mancheNebenwirkungen schwerwiegend und behandlungsbedürftig sein.

SchwerwiegendeNebenwirkungen–Brechen SiedieAnwendung vonVoriconazolZentivaab und

suchen Sieunverzüglich Ihren Arztauf

Hautausschlag

Gelbsucht,veränderteLeberfunktionstests

Entzündung derBauchspeicheldrüse(Pankreatitis)

WeitereNebenwirkungen

SehrhäufigeNebenwirkungen(kannmehrals1 von 10 Behandeltenbetreffen):

Sehverschlechterung

Fieber

Hautausschlag

Übelkeit,Erbrechen,Durchfall

Kopfschmerzen

Schwellung derGliedmaßen

Magenschmerzen

Atemnot

HäufigeNebenwirkungen(kannbiszu 1 von 10 Behandeltenbetreffen):

grippeartigeSymptome,Reizung und Entzündung desMagen-Darm-Traktes,

Nasennebenhöhlenentzündung,Zahnfleischentzündung,Schüttelfrost,Schwächegefühl

verringerteAnzahlvon bestimmten roten und weißen Blutzellen,verringerteAnzahlvon

Blutplättchen,diezurBlutgerinnung beitragen

allergischeReaktion oderüberschießendeImmunantwort

niedrigerBlutzuckerwert,niedrigerKaliumwertimBlut,niedrigerNatriumwertimBlut

Ängstlichkeit,Depressionen,Verwirrtheit,Unruhe,Schlaflosigkeit,Halluzinationen

Krampfanfälle,Zittern oderunkontrollierteMuskelbewegungen,Kribbeln oderanomale

Hautempfindungen,erhöhteMuskelspannung,Schläfrigkeit,Benommenheit

Augenblutung

Herzrhythmusstörungen einschließlich sehrschnellerHerzschlag,sehrlangsamerHerzschlag,

Ohnmachtsanfälle

niedrigerBlutdruck,Venenentzündungen (diemitderBildung einesBlutgerinnselseinhergehen

können)

Atemnot,Brustschmerzen,Anschwellen desGesichts,Flüssigkeitsansammlung in derLunge

Verstopfung,Oberbauchbeschwerden,Entzündung derLippen

Gelbsucht,Leberentzündung,Hautrötung

Hautausschlag,dersich biszu einerstarken Blasenbildung und Hautablösungweiterentwickeln

kann,und durch ein flaches,rotesArealcharakterisiertist,dasvon kleinen zusammenfließenden

Bläschenbedecktist

Juckreiz

Haarausfall

Rückenschmerzen

Einschränkung derNierenfunktion,BlutimUrin,veränderteNierenfunktionstests

GelegentlicheNebenwirkungen(kannbiszu 1 von 100 Behandeltenbetreffen):

Entzündung desMagen-Darm-Traktesmitantibiotika-assoziiertemDurchfall,Entzündung von

Lymphgefäßen

Entzündung desdünnen Gewebes,dasdieInnenwand desAbdomensauskleidetund das

abdominaleOrgan bedeckt

vergrößerteLymphknoten (manchmalauch schmerzhaft),Störung derBlutgerinnung,

Knochenmarkversagen,andereVeränderungen derBlutzellen (Eosinophilenzahlerhöhtund

erniedrigteAnzahlweißerBlutkörperchen)

Funktionseinschränkung derNebennierenrinde,Unterfunktion derSchilddrüse

Störung derGehirnfunktion,Parkinson-ähnlicheSymptome,Nervenschäden,diesich als

Taubheitsgefühl,Schmerzen,Kribbeln oderBrennen in den Händen oderden Füßen äußern

können

Gleichgewichts-oderKoordinationsstörungen

Hirnschwellung

Doppeltsehen,schwerwiegendeBeeinträchtigungen desAugeseinschließlich Schmerzen und

Reizungen derAugen und Augenlider,unwillkürlicheAugenbewegungen,anormale

Augenbewegungen,Schädigung desSehnervs,wassich alsSehstörungen und

Papillenschwellung äußern kann

verminderteEmpfindsamkeitfürBerührungsreize

Geschmacksstörungen

Hörstörungen,Ohrenklingeln,Schwindel

Entzündung bestimmterinnererOrgane(BauchspeicheldrüseundZwölffingerdarm),

Anschwellen undEntzündung derZunge

vergrößerteLeber,Leberversagen,Erkrankung derGallenblase,Gallensteine

Gelenkentzündung,Entzündung unterderHautliegenderVenen,diemitderBildung eines

Blutgerinnselseinhergehen kann

Nierenentzündung,EiweißimUrin

sehrschnelleHerzfrequenzoderüberschlagendeHerzschläge

Veränderungen imElektrokardiogramm(EKG)

Cholesterin imBluterhöht,Blutharnstofferhöht

allergische Hautreaktionen(manchmalauchschwere)einschließlichgroßflächigerBlasenbildung

und Abschuppung derHaut,Entzündung derHaut,schnellesAnschwellen derDermis(Ödem),

dessubkutanen Gewebes,derMukosaund derSubmukosa,juckendeoderwundeFlecken von

verdickter,geröteterHautmitsilbrigen Hautschuppen,Nesselsucht,Sonnenbrand oderschwere

Hautreaktionen nach Einwirkung von LichtoderSonnenstrahlen,Hautrötung und-reizung,rote

oderpurpurfarbeneHautverfärbung,diedurch eineverringerteAnzahlderBlutplättchen

verursachtwerden kann,Hautausschlag (Ekzem)

Reaktion an derInjektionsstelle

lebensbedrohliche allergische Reaktion

SelteneNebenwirkungen(kannbiszu 1 von 1.000 Behandeltenbetreffen):

Überfunktion derSchilddrüse

Verschlechterung derGehirnfunktion alsschwereKomplikation derLebererkrankung

Schädigung desSehnervs,wassichalsSehstörungen oderSchlieren aufderAugenhornhaut

äußern kann

bullösePhotosensitivität

eineStörung,beiderdaskörpereigeneImmunsystemeinen Teildesperipheren Nervensystems

angreift

schwereHerzrhythmusstörungen,dielebensbedrohlich sein können

Weitere wesentliche NebenwirkungenmitnichtbekannterHäufigkeit(HäufigkeitaufGrundlageder

verfügbaren Daten nichtabschätzbar),die Sie IhremArztjedoch

unmittelbarmelden sollten:

Hautkrebs,

Entzündung von Gewebe,dasden Knochen umgibt,

rote, schuppigeFlecken oderringförmigeHautläsionen,dieein Symptomder

Autoimmunerkrankung kutanerLupuserythematodessein können.

DaVoriconazolZentivabekanntermaßendie Leber-und Nierenfunktion beeinträchtigt,sollteIhrArzt

durch Blutuntersuchungen Ihre Leber-und Nierenfunktion überwachen.Bitteinformieren SieIhren

Arzt,wenn SieMagenschmerzen haben oderwenn sich dieBeschaffenheitIhresStuhlsveränderthat.

BeiPatienten,dieVoriconazolüberlange Zeiträume erhaltenhaben,gabesBerichte überHautkrebs.

Sonnenbrand oderschwereHautreaktionen nach Einwirkung von LichtoderSonnenstrahlen traten bei

Kindern häufigerauf.FallsbeiIhnen oderbeiIhremKind Hauterkrankungen auftreten,kann essein,

dassIhrArztSiezu einemDermatologen überweist,der,nachdemSieihn aufgesuchthaben,

möglicherweiseentscheidet,dassSieoderIhrKind regelmäßigedermatologischeKontrollenbenötigen.

Bitteinformieren SieIhren Arzt,wenn Nebenwirkungen fortbestehen oderstörend sind.

Meldungvon Nebenwirkungen

Wenn SieNebenwirkungen bemerken,wenden Siesich an Ihren Arzt,Apothekeroderdas

medizinischeFachpersonal.Diesgiltauch fürNebenwirkungen,dienichtin dieserPackungsbeilage

angegeben sind.Siekönnen Nebenwirkungen auch direktdem

BundesinstitutfürArzneimittelund Medizinprodukte

Abt.Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee3

D-53175 Bonn

Website:www.bfarm.de

anzeigen.IndemSieNebenwirkungen melden,können Siedazu beitragen,dassmehrInformationen

überdie SicherheitdiesesArzneimittelszurVerfügung gestelltwerden.

5. WieistVoriconazolZentivaaufzubewahren?

BewahrenSie diesesArzneimittelfürKinderunzugänglich auf.

Siedürfen diesesArzneimittelnach demaufderBlisterpackung und demUmkartonnach

„Verwendbarbis“angegebenen Verfalldatumnichtmehrverwenden.DasVerfalldatumbeziehtsich

aufden letzten Tag desangegebenen Monats.

FürdiesesArzneimittelsind keinebesonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Entsorgen SieArzneimittel nichtimAbwasseroderHaushaltsabfall.Fragen SieIhren Apotheker,wie

dasArzneimittelzu entsorgen ist,wenn Sieesnichtmehrverwenden.Sietragen damitzumSchutzder

Umweltbei.

6. InhaltderPackungund weitereInformationen

WasVoriconazolZentivaenthält

Der Wirkstoff istVoriconazol.

JedeFilmtablette enthält200mgVoriconazol.

Diesonstigen Bestandteilesind:Lactose-Monohydrat,vorverkleisterteStärkeausMais,

Croscarmellose-Natrium,Povidon K-30 und Magnesiumstearat(Ph.Eur.)imTablettenkern sowie

Hypromellose6 mPa*s,Titandioxid (E171),Lactose-Monohydratund Triacetin imFilmüberzug.

WieVoriconazolZentivaaussiehtund InhaltderPackung

VoriconazolZentiva200mgFilmtablettensindweißebisweißliche,ovaleFilmtabletten.

Packungsgrößen:2,10,14,20,28,30,50,56 und 100Filmtabletten.

Eswerden möglicherweisenichtallePackungsgrößen in den Verkehrgebracht.

PharmazeutischerUnternehmer

Zentiva Pharma GmbH

65927 FrankfurtamMain

Mitvertrieb

Winthrop ArzneimittelGmbH

65927 FrankfurtamMain

Telefon:(0180)2 02 00 10 *

Telefax:(0180)2 02 00 11 *

und

Sanofi-AventisDeutschland GmbH

65926 FrankfurtamMain

Hersteller

ZentivaS.A.

50 TheodorPallady

032266 Bukarest

Rumänien

DiesesArzneimittelistin den Mitgliedsstaaten desEuropäischen Wirtschaftsraumes(EWR)

unterden folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Deutschland,Portugal,Spanien, Polen, Rumänien: VoriconazolZentiva

Frankreich,VereinigtesKönigreich: VoriconazoleZentiva

TschechischeRepublik: VorikonazolZentiva

DiesePackungsbeilagewurdezuletztüberarbeitetimApril2015.

Verschreibungspflichtig.

0,06€/Anruf(dt.Festnetz);max.0,42€/min (Mobilfunk).

Document Outline

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNGDERARZNEIMITTEL

VoriconazolZentiva50mgFilmtabletten

VoriconazolZentiva200mgFilmtabletten

2. QUALITATIVEUND QUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

VoriconazolZentiva 50mgFilmtabletten

JedeFilmtabletteenthält50mgVoriconazol.

SonstigerBestandteilmitbekannterWirkung:

JedeFilmtabletteenthält58,08mgLactose.

VoriconazolZentiva 200mgFilmtabletten

JedeFilmtabletteenthält200mgVoriconazol.

SonstigerBestandteilmitbekannterWirkung:

JedeFilmtabletteenthält232,30mgLactose.

VollständigeAuflistung dersonstigen BestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

VoriconazolZentiva 50mgFilmtabletten

Weiße bisweißliche,rundeFilmtablettenmiteinemDurchmesservonca.7,1mm.

VoriconazolZentiva200mgFilmtabletten

Weiße bisweißliche,ovaleFilmtablettenmiteinerAbmessungvonca.15,8 x 7,9mm.

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Voriconazolistein Breitspektrum-Triazol-AntimykotikumfürfolgendeAnwendungsgebietebei

Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren:

Behandlung derinvasiven Aspergillose.

Behandlung derCandidämiebeinichtneutropenischen Patienten.

Behandlung von Fluconazol-resistenten,schweren invasivenCandida-Infektionen (einschließlich

durchC.krusei).

Behandlung schwererPilzinfektionen,hervorgerufen durchScedosporiumspp.undFusariumspp.

VoriconazolZentivasolltein ersterLiniebeiPatienten mitprogressiven,möglicherweise

lebensbedrohlichenInfektionen eingesetztwerden.

ProphylaxeinvasiverPilzinfektionen beiHochrisikopatienten mitallogenerhämatopoetischer

Stammzelltransplantation(HSZT).

4.2 DosierungundArtderAnwendung

Dosierung

Vorund während einerBehandlung mitVoriconazolmüssen Störungen desElektrolythaushalts,wiez.

B.Hypokaliämie,Hypomagnesiämieund Hypokalzämie,kontrolliertund ggf.ausgeglichen werden

(sieheAbschnitt4.4).

VoriconazolZentivasindsowohlals50-mg-Filmtablettenalsauchals200-mg-Filmtablettenerhältlich.

Behandlung

Erwachsene

DieBehandlung mussintravenösoderoralmitderunten angegebenen AnfangsdosisvonVoriconazol

begonnen werden,damitam1.Behandlungstag PlasmaspiegelwieimSteadyState erreichtwerden.

Aufgrund derhohen oralen Bioverfügbarkeit(96 %,sieheAbschnitt5.2)isteinWechselzwischen

intravenöserund oralerDarreichungsformangebracht,sofern diesklinisch indiziertist.

DiefolgendeTabelleenthältdetaillierteAngaben zu den Dosierungsempfehlungen:

Intravenös Oral

Patienten ab 40kg

KG* Patienten unter

40kgKG*

Anfangsdosis

(innerhalb derersten

24Stunden) 6mg/kgKGalle

12Stunden 400mgalle

12Stunden 200mgalle

12Stunden

Erhaltungsdosis

(nach den ersten

24Stunden) 4mg/kgKG

zweimal täglich 200mgzweimal

täglich 100mgzweimal

täglich

* Diesgiltauch fürPatienten imAltervon 15 Jahren und darüber.

DauerderBehandlung

Abhängig vomklinischen und mykologischen Ansprechen desPatienten solltedieBehandlungsdauerso

kurzwiemöglich sein (sieheAbschnitt4.4).DielangfristigeExpositiongegenüberVoriconazol,die180

Tage (6Monate)überschreitet,erforderteine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (sieheAbschnitte

4.4 und 5.1).

Dosisanpassung (Erwachsene)

BeiunzureichendemAnsprechen desPatienten aufdieTherapiekann dieErhaltungsdosisbei oraler

Anwendung auf300mg zweimaltäglich erhöhtwerden.BeiPatienten miteinemKörpergewichtunter

40kg kann dieoraleDosisauf150mg zweimaltäglich erhöhtwerden.

SolltederPatientdieBehandlung miteinerhöheren Dosisnichtvertragen,mussdieorale

Erhaltungsdosisin 50-mg-Schritten auf200mg zweimaltäglich (bzw.100mgzweimal täglichbei

Patienten unter40kg Körpergewicht)verringertwerden.

Anwendung zurProphylaxe:sieheunten.

Kinder(2bis<12Jahre)und jungeJugendlichemitniedrigemKörpergewicht(12bis14Jahre

undunter50kg)

VoriconazolsolltewiebeiKindern dosiertwerden,dadiesejungen Jugendlichen Voriconazoleherwie

Kinderalswie Erwachsene metabolisierendürften.

DieempfohleneDosierung beträgt:

Intravenös Oral

Anfangsdosis(in den ersten

24Stunden) 9mg/kg KGalle12Stunden nichtempfohlen

Erhaltungsdosis(nach den

ersten 24Stunden) 8mg/kgKGzweimal täglich 9mg/kgKGzweimal täglich

(Maximaldosis:350mg

zweimal täglich)

Hinweis:Aufgrund einerpharmakokinetischen Populationsanalysevon 112 immungeschwächten

Kindern und JugendlichenimAltervon 2bis<12Jahren und 26 immungeschwächten Jugendlichen im

Altervon 12bis<17Jahren.

Eswird empfohlen,dieTherapiemitintravenöserGabezu beginnen.EineoraleAnschlusstherapie

solltenurdann erwogen werden,wenn einedeutlicheklinischeVerbesserung eingetreten ist.Esistzu

berücksichtigen,dasseineintravenöseDosisvon8mg/kg eineca.2-fach höhereVoriconazol-

Exposition ergibtalseineoraleDosisvon9mg/kg.

DieEmpfehlungen zuroralen Dosierung in derPädiatrieergeben sich ausStudien,in denen

VoriconazolalsSuspension zumEinnehmen angewendetwurde.DieBioäquivalenzzwischen der

Suspension zumEinnehmen undden Filmtabletten wurdebeiKindern nichtuntersucht.Bedenktman

die angenommene limitierte gastrointestinale TransitzeitbeiKindern und Jugendlichen,kann die

Resorption derTabletten beiihnen andersalsbeiErwachsenen sein.FürKinderimAltervon 2 bis

<12Jahren wird daherdieSuspension zumEinnehmen empfohlen.

Alleanderen Jugendlichen (12 bis14 Jahreund ab 50kg;15 bis17 Jahreunabhängig vom

Körpergewicht)

VoriconazolsolltewiebeiErwachsenen dosiertwerden.

Dosisanpassung (Kinder[2 bis12 Jahre]und jungeJugendlichemitniedrigemKörpergewicht

[12bis14 Jahreund unter50kg])

BeiungenügendemAnsprechen desPatienten aufdieTherapiekann dieDosisin Schritten von

1mg/kg erhöhtwerden (oderin 50-mg-Schritten,wenn initialdieoraleMaximaldosisvon 350mg

gegeben wurde).SolltederPatientdieTherapienichtvertragen,kann dieDosisin Schritten von

1mg/kg reduziertwerden (oderin 50-mg-Schritten,wenn initialdieoraleMaximaldosisvon 350mg

gegeben wurde).

DieAnwendung beiKindern und JugendlichenimAltervon 2 bis<12 Jahren mitLeber-oder

Niereninsuffizienzwurdenichtuntersucht(sieheAbschnitte4.8 und 5.2).

ProphylaxebeiErwachsenen und Kindern

DieProphylaxesollteamTag derTransplantation eingeleitetund kann fürbiszu 100Tage verabreicht

werden.DieProphylaxesolltein AbhängigkeitvomRisiko derEntwicklung einerinvasiven

Pilzinfektion (IFI),definiertdurch NeutropenieoderImmunsuppression,so kurzwiemöglichsein.Nur

beifortgesetzterImmunsuppression oderGraft-versus-Host-Disease(GvHD)darfsiefürbis zu180

Tagenach derTransplantation durchgeführtwerden (sieheAbschnitt5.1).

Dosierung

DasempfohleneDosierungsschemafürdieProphylaxeentsprichtdemjenigen fürdieBehandlung der

jeweiligen Altersgruppen.Hierzu dieoben stehenden Behandlungstabellen beachten.

DauerderProphylaxe

DieUnbedenklichkeitund WirksamkeitderAnwendung von Voriconazolübermehrals180 Tageist

nichtausreichend imRahmen klinischerStudien untersuchtworden.

DieAnwendung von Voriconazolzu Zwecken derProphylaxeübermehrals180 Tage(6 Monate)

erforderteinesorgfältigeNutzen-Risiko-Bewertung (sieheAbschnitte4.4 und 5.1).

Diefolgenden Hinweisegelten sowohlfürdieBehandlung alsauch fürdieProphylaxe

Dosisanpassung

BeiAnwendung zu Zwecken derProphylaxewerden Dosisanpassungen beiWirkungsverlustoder

behandlungsbedingten Nebenwirkungen nichtempfohlen.Beibehandlungsbedingten Nebenwirkungen

solltedasAbsetzen von Voriconazolund dieAnwendung alternativerantifungalerWirkstoffeerwogen

werden (sieheAbschnitte4.4 und 4.8).

Dosisanpassung beiGabevon Begleitmedikation

Phenytoin kann gleichzeitig mitVoriconazolangewendetwerden,wenn dieErhaltungsdosisvon

Voriconazolvon 200mg auf400mg oralzweimaltäglich erhöhtwird (100mg auf200mg oralzweimal

täglich beiPatienten miteinemKörpergewichtunter40kg),sieheAbschnitte4.4 und 4.5.

DieKombination von VoriconazolmitRifabutin solltemöglichstvermieden werden.Wenn die

Kombination jedoch eindeutig indiziertist,kann dieErhaltungsdosisvon Voriconazolvon 200mg auf

350mg oralzweimaltäglich erhöhtwerden (100mg auf200mgoralzweimaltäglichbeiPatientenmit

einemKörpergewichtunter40kg),sieheAbschnitte4.4 und 4.5.

Efavirenzkann gleichzeitig mitVoriconazolangewendetwerden,wenn dieErhaltungsdosisvon

Voriconazolauf400mg alle12 Stunden erhöhtund dieDosisvon Efavirenzum50%, d.h.auf300mg

einmal täglich,verringertwird.Wenn dieTherapiemitVoriconazolbeendetwird,musswiederdie

ursprünglicheDosisvon Efavirenzgegeben werden (sieheAbschnitte4.4 und 4.5).

ÄlterePatienten

EineDosisanpassung beiälteren Patienten istnichterforderlich (sieheAbschnitt5.2).

Patienten miteingeschränkterNierenfunktion

DiePharmakokinetik von oralangewendetemVoriconazolwird durch eineeingeschränkte

Nierenfunktion nichtbeeinflusst.DaheristbeiPatienten miteinerleichten bisschwerenEinschränkung

derNierenfunktion keineAnpassung deroralen Dosierung erforderlich (sieheAbschnitt5.2).

Voriconazolwird miteinerClearancevon 121ml/min hämodialysiert.In einer4-stündigenHämodialyse

wird Voriconazolnichtausreichend eliminiert,umeineDosisanpassung zu rechtfertigen.

Patienten miteingeschränkterLeberfunktion

Eswird empfohlen,beiPatienten mitleichterbismäßigerLeberzirrhose(Child-Pugh Aund B)die

angegebeneAnfangsdosisvon Voriconazolzu verwenden,dieErhaltungsdosisjedoch zu halbieren

(sieheAbschnitt5.2).

VoriconazolwurdebeiPatienten mitschwererchronischerLeberzirrhose(Child-Pugh C)nicht

untersucht.

Esliegen keinehinreichenden Daten überdieSicherheitvonVoriconazolbeiPatienten miterhöhten

Leberfunktionswerten (Aspartat-Aminotransferase[AST],Alanin-Aminotransferase [ALT],alkalische

Phosphatase[ALP]oderGesamtbilirubin >5-Fachesdesoberen Normwerts)vor.

VoriconazolwurdemiteinerErhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden,

wiebeispielsweiseGelbsucht,in Verbindung gebrachtund darfbeiPatienten mitschweren

Leberschäden nurverwendetwerden,wenn derNutzen daspotenzielleRisiko überwiegt.Patienten mit

schweren Leberschäden müssen hinsichtlich arzneimittelbedingterToxizitäten sorgfältig überwacht

werden (sieheAbschnitt4.8).

Kinderund Jugendliche

DieUnbedenklichkeitund dieWirksamkeitvonVoriconazolbeiKindern unter2Jahren wurden nicht

untersucht.Diederzeitvorliegenden Daten werden in den Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben,es

können jedoch keineDosierungsempfehlungen gemachtwerden.

ArtderAnwendung

VoriconazolZentivaFilmtabletten sollen imAbstand von mindestens1 Stundevoroder1 Stundenach

einerMahlzeiteingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeitgegen den Wirkstoffodereinen derin Abschnitt6.1 genannten sonstigen

Bestandteile.

GleichzeitigeAnwendung derCYP3A4-SubstrateTerfenadin,Astemizol,Cisaprid,Pimozid oder

Chinidin,daerhöhtePlasmakonzentrationen dieserArzneimittelzuQT

-Verlängerung und selten zu

Torsadedepointesführen können (sieheAbschnitt4.5).

GleichzeitigeAnwendung mitRifampicin,Carbamazepin und Phenobarbital,dadieseArzneimitteldie

Plasmakonzentration von Voriconazolwahrscheinlich signifikantverringern können (sieheAbschnitt

4.5).

GleichzeitigeAnwendung von Voriconazolin Standarddosen zusammen mitEfavirenzin einer

Dosierung von einmaltäglich 400mg oderhöheristkontraindiziert,daEfavirenzin diesen Dosen bei

gesunden Menschen diePlasmakonzentration von Voriconazolsignifikantverringert.Außerdemerhöht

VoriconazoldieEfavirenz-Plasmakonzentration signifikant(sieheAbschnitt4.5;zu niedrigeren Dosen

sieheAbschnitt4.4).

GleichzeitigeAnwendung mithoch dosiertemRitonavir(zweimaltäglich 400mg odermehr),da

Ritonavirin dieserDosisbeigesunden Menschen diePlasmakonzentration von Voriconazolsignifikant

verringert(sieheAbschnitt4.5;zu niedrigeren Dosen sieheAbschnitt4.4).

GleichzeitigeAnwendung mitErgot-Alkaloiden (Ergotamin,Dihydroergotamin),dieCYP3A4-Substrate

sind,daesdurch erhöhtePlasmakonzentrationen dieserArzneimittelzu Ergotismuskommen kann

(sieheAbschnitt4.5).

GleichzeitigeAnwendung mitSirolimus,daVoriconazolwahrscheinlich diePlasmakonzentration von

Sirolimussignifikanterhöht(sieheAbschnitt4.5).

GleichzeitigeAnwendung mitJohanniskraut(sieheAbschnitt4.5).

4.4 BesondereWarnhinweiseund Vorsichtsmaßnahmen fürdieAnwendung

Überempfindlichkeit

VoriconazolZentivadarfbeiPatienten mitÜberempfindlichkeitgegen andereAzolenurmitVorsicht

angewendetwerden (sieheauch Abschnitt4.8).

Herz-Kreislauf-System

VoriconazolwurdemiteinerVerlängerung desQT

-Intervallsin Verbindung gebracht.BeiPatienten

mitRisikofaktoren,wiebeispielsweisenach kardiotoxischerChemotherapie,mitKardiomyopathie,

Hypokaliämieund Begleitmedikation,dieebenfallsdazu beigetragen haben könnte,kamesunter

Voriconazolin seltenen Fällen zu Torsadedepointes.BeiPatienten miteinerPrädisposition für

HerzrhythmusstörungenmussVoriconazolmitVorsichteingesetztwerden,z.B.bei:

kongenitalerodererworbenerQT

-Verlängerung.

Kardiomyopathie,speziellbeibestehenderHerzinsuffizienz.

Sinusbradykardie.

bestehenden symptomatischen Arrhythmien.

Komedikation,diebekanntermaßen dasQT

-Intervallverlängert.VorBeginn und während einer

Behandlung mitVoriconazolmüssen Störungen desElektrolythaushalts,wiez.B.Hypokaliämie,

Hypomagnesiämieund Hypokalzämie,kontrolliertund ggf.ausgeglichen werden (siehe

Abschnitt4.2).In einerStudiean gesunden Probanden wurden dieAuswirkungen einer

Einmalgabevon biszum4-Fachen derüblichen Voriconazol-TagesdosisaufdasQT

-Intervall

untersucht.BeikeinemderProbanden wurdediemöglicherweiseklinisch relevante

Verlängerung desQT

-Intervallsvon 500msecüberschritten (sieheAbschnitt5.1).

Lebertoxizität

In klinischen Studien mitVoriconazolkamesgelegentlich zu Fällen schwererLeberfunktionsstörungen

(einschließlich Hepatitis,Cholestaseund fulminanten Leberversagens,auchmittödlichemAusgang).

Fällevon Leberfunktionsstörungen wurden vorallembeiPatienten mitschweren Grunderkrankungen

(vorwiegend beimalignen hämatologischen Erkrankungen)beobachtet.Vorübergehende

Leberfunktionsstörungen,einschließlich HepatitisundGelbsucht,traten beiPatienten ohnesonstige

erkennbareRisikofaktoren auf.MitAbsetzen derTherapiewaren dieLeberfunktionsstörungen in der

Regelreversibel(sieheAbschnitt4.8).

KontrollederLeberfunktionsparameter

Patienten,die mitVoriconazolbehandeltwerden,müssen sorgfältig aufLebertoxizitätüberwacht

werden.Dazu sollten Laboruntersuchungen derLeberfunktionswerte(insbesondereASTund ALT)zu

Beginn derVoriconazol-Therapieund mindestenseinmalwöchentlich im1.Behandlungsmonat

gehören.DieBehandlungsdauersollteso kurzwiemöglich sein.Solltenach erfolgterNutzen-Risiko-

Bewertung jedoch dieTherapiefortgesetztwerden (sieheAbschnitt4.2),kann dieHäufigkeitder

Kontrollen aufeinmalmonatlich reduziertwerden,wenn sich keineÄnderungen der

Leberfunktionswerteergeben.

Wenn dieLeberfunktionswertedeutlich ansteigen,solltedieTherapiemitVoriconazolZentiva

abgebrochen werden,esseidenn,diemedizinischeNutzen-Risiko-Abwägung fürden Patienten

rechtfertigteineWeiterführung.

DieKontrollederLeberfunktionsparametersolltesowohlbeiKindern alsauch beiErwachsenen

durchgeführtwerden.

Nebenwirkungen amAuge

EswurdeüberanhaltendeNebenwirkungen amAuge,einschließlich verschwommenen Sehens,

Optikusneuritisund Papillenödem,berichtet(sieheAbschnitt4.8).

Nebenwirkungen an den Nieren

Beischwerkranken Patienten wurdeunterVoriconazol-Therapie akutesNierenversagenbeobachtet.

Patienten,dieVoriconazolerhalten,erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxischeArzneimittelund leiden

an Begleiterkrankungen,diezu einerEinschränkung derNierenfunktion führen können (sieheAbschnitt

4.8).

KontrollederNierenfunktionsparameter

DiePatienten müssen imHinblick aufdasAuftreten von Nierenfunktionsstörungen überwachtwerden.

DiessollteLaboruntersuchungen,vorallemSerumkreatinin,einschließen.

Überwachung derPankreasfunktion

Patienten,speziellKinder,mitRisikofaktoren füreineakutePankreatitis(z.B.aufgrund

vorangegangenerChemotherapieoderhämatopoetischerStammzelltransplantation)müssen während

einerBehandlung mitVoriconazolZentivaengmaschig überwachtwerden.Hierbeikann eineKontrolle

derSerumamylase oder-lipasein Erwägung gezogen werden.

Nebenwirkungen an derHaut

InseltenenFällentratenbeiPatienten unterVoriconazol-Therapie exfoliative Hautreaktionenwie

Stevens-Johnson-Syndromauf.Fallsein Patienteinen Hautausschlag entwickelt,musserengmaschig

überwachtundVoriconazolZentivamussabgesetztwerden,wenn dieSchädigung fortschreitet.

UnterVoriconazolkamesdarüberhinauszu Phototoxizitätund Pseudoporphyrie.Eswird empfohlen,

dassallePatienten,einschließlich Kinder,während einerBehandlung mitVoriconazolZentiva

Sonnenlichtexposition vermeiden und Schutzmaßnahmen wieentsprechendeBekleidung und ein

SonnenschutzmittelmithohemLichtschutzfaktor(LSF)anwenden.

Langzeittherapie

EinelangfristigeExposition (Behandlung oderProphylaxe),die180 Tage(6 Monate)überschreitet,

erforderteinesorgfältigeNutzen-Risiko-Bewertung.DerArztsolltedaherdieNotwendigkeiteiner

Begrenzung derVoriconazolZentiva-Exposition erwägen (sieheAbschnitte4.2 und 5.1).Die

nachfolgend genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden imZusammenhang miteiner

Langzeittherapie mitVoriconazolberichtet:

Plattenepithelkarzinomean derHaut(SCC)wurden beiPatienten beobachtet,von denen einigeüber

früherephototoxischeReaktionen berichtethaben.BeimAuftreten phototoxischerReaktionen sollte

einemultidisziplinäreKonsultation erwogen und derPatientan einen Dermatologen überwiesen

werden.Ein Absetzen vonVoriconazolZentivasowiedieAnwendung alternativerantifungaler

Wirkstoffesollten erwogen werden.Wird dieTherapiemitVoriconazoltrotzvorliegenderphototoxisch

bedingterLäsionen fortgesetzt,solltesystematisch und regelmäßig einedermatologischeBewertung

durchgeführtwerden,umprämaligneLäsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu

können.FallsprämaligneHautläsionen oderPlattenepithelkarzinomefestgestelltwerden,sollte

VoriconazolZentivaabgesetztwerden.

NichtinfektiösePeriostitismiterhöhten Fluorid-und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln

ÜbereinenichtinfektiösePeriostitismiterhöhten Fluorid-und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln wurde

beitransplantierten Patientenberichtet.WennderPatientSchmerzenimBewegungsapparatentwickelt

und radiologischeBefundeeinePeriostitisvermuten lassen,sollteein Absetzen vonVoriconazol

Zentivanach multidisziplinärerKonsultation erwogen werden.

Kinderund Jugendliche

DieWirksamkeitund dieUnbedenklichkeitbeiKindern unter2 Jahren wurden bishernichtuntersucht

(sieheauch Abschnitte4.8 und 5.1).Voriconazolkann beiKindern ab 2 Jahren eingesetztwerden.

EineKontrollederLeberfunktionsparametersolltesowohlbeiKindernalsauchbeiErwachsenen

durchgeführtwerden.DieoraleBioverfügbarkeitkann beiKindern und JugendlichenimAltervon 2 bis

12 Jahren mitMalabsorption und fürihrAltersehrniedrigemKörpergewichteingeschränktsein.In

diesemFallwird dieintravenöseGabevon Voriconazolempfohlen.

DieHäufigkeitvon phototoxischen Reaktionen istbeiKindern und Jugendlichen höher.Daeine

Entwicklung hin zu SCCberichtetwurde,sind beidieserPatientenpopulation strengste

Lichtschutzmaßnahmen angezeigt.BeiKindern mitPhotoaging-Verletzungen,wieLentiginesoder

Ephelides,werden dasMeiden von SonnenlichtsowieeinedermatologischeNachsorgeselbstnach

Abbruch derBehandlung empfohlen.

Prophylaxe

ImFallvon behandlungsbedingtenNebenwirkungen (Lebertoxizität,schwereHautreaktionen,

einschließlich Phototoxizitätund SCC,schwereoderlanganhaltendeSehstörungen und Periostitis),

müssen derAbbruch derBehandlung mitVoriconazolund dieAnwendung alternativerantifungaler

Wirkstoffeerwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substratund ausgeprägterCYP450-Induktor)

Wenn Phenytoin zusammen mitVoriconazolgegeben wird,wird einesorgfältigeÜberwachung der

Phenytoin-Spiegelempfohlen.DiegleichzeitigeAnwendung von Voriconazolund Phenytoin muss

vermieden werden,esseidenn,dertherapeutischeNutzen überwiegtdasmöglicheRisiko (siehe

Abschnitt4.5).

Efavirenz(CYP450-Induktor;CYP3A4-Hemmerund-Substrat)

Wenn Voriconazolzusammen mitEfavirenzgegeben wird,mussdieDosisvon Voriconazolauf400mg

alle12 Stunden erhöhtund dieDosisvon Efavirenzauf300 mg alle24 Stunden verringertwerden

(sieheAbschnitte4.2,4.3 und 4.5).

Rifabutin (ausgeprägterCYP450-Induktor)

Wenn Rifabutin zusammen mitVoriconazolgegeben wird,wird einesorgfältigeÜberwachung des

Blutbildsund derNebenwirkungen von Rifabutin (z.B.Uveitis)empfohlen.Diegleichzeitige

Anwendung von Voriconazolund Rifabutin mussvermieden werden,esseidenn,dertherapeutische

Nutzen überwiegtdasmöglicheRisiko (sieheAbschnitt4.5).

Ritonavir(ausgeprägterCYP450-Induktor,CYP3A4-Hemmerund-Substrat)

DiegleichzeitigeGabevon Voriconazolund niedrig dosiertemRitonavir(zweimaltäglich 100mg)muss

vermieden werden,esseidenn,dieNutzen-Risiko-Abwägung fürdenPatientenrechtfertigtdie

Anwendung von Voriconazol(sieheAbschnitte4.3 und 4.5).

Everolimus(CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)

DiegleichzeitigeGabevon Voriconazolund Everolimuswird nichtempfohlen,daerwartetwird,dass

VoriconazoldieKonzentration von Everolimussignifikanterhöht.Derzeitliegen unzureichendeDaten

füreineDosierungsempfehlung in dieserSituation vor(sieheAbschnitt4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)

DadieMethadon-SpiegelbeigleichzeitigerGabevon Voriconazolanstiegen,wird während einer

Komedikation mitVoriconazoleinehäufigeKontrollehinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizitätvon

Methadon,einschließlich einerQT

-Verlängerung,empfohlen.EineDosisreduktion von Methadon kann

notwendig werden (sieheAbschnitt4.5).

KurzwirksameOpiate(CYP3A4-Substrate)

BeigleichzeitigerAnwendung von VoriconazolmusseineDosisreduktion von Alfentanil,Fentanylund

anderen mitAlfentanilstrukturverwandten und überCYP3A4 metabolisierten,kurzwirksamen Opiaten

(z.B.Sufentanil)erwogen werden (sieheAbschnitt4.5).DadieHalbwertszeitvon Alfentanil,wenn es

zusammen mitVoriconazolgegeben wird,umdas4-Facheverlängertwird und in einerunabhängigen

publizierten StudiediegleichzeitigeAnwendung von Voriconazolzusammen mitFentanylzu einer

Erhöhung derdurchschnittlichen AUC

von Fentanylführte,kann einehäufigeKontrollebezüglich

Opiat-assoziierterNebenwirkungen (einschließlich einerlängeren Überwachung derAtmung)

notwendig werden.

Lang wirksameOpiate(CYP3A4-Substrate)

BeigleichzeitigerAnwendung mitVoriconazolsollteeineDosisreduktion von Oxycodon und anderen

durch CYP3A4 metabolisierten lang wirksamen Opiaten (z.B.Hydrocodon)erwogen werden.Eine

häufigeKontrollebezüglich Opiat-assoziierterNebenwirkungen kann dann notwendig werden (siehe

Abschnitt4.5).

Fluconazol(CYP2C9-,CYP2C19-und CYP3A4-Hemmer)

Beigesunden Personen führtediegleichzeitigeGabevon oralemVoriconazolund oralemFluconazolzu

einemsignifikanten Anstieg derC

und AUC τ vonVoriconazol.DiezurAufhebung diesesEffekts

relevanteReduktion derDosisund/oderderApplikationsfrequenzvon Voriconazolund Fluconazol

wurden nichtuntersucht.Wenn Voriconazolsequenziellnach Fluconazolangewendetwird,wird eine

Kontrollehinsichtlich Voriconazol-assoziierterNebenwirkungen empfohlen (sieheAbschnitt4.5).

VoriconazolZenitvaFilmtablettenenthaltenLactose.Patienten mitderseltenenhereditärenGalactose-

Intoleranz,Lactase-MangeloderGlucose-Galactose-Malabsorption sollten VoriconazolZentivanicht

einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mitanderen Arzneimitteln und sonstigeWechselwirkungen

Voriconazolwird durch dieCytochrom-P450-IsoenzymeCYP2C19,CYP2C9 und CYP3A4

metabolisiertund hemmtgleichzeitig deren Aktivität.Hemmerbzw.Induktoren dieserIsoenzyme

können diePlasmakonzentrationen von Voriconazoljeweilserhöhen bzw.erniedrigen und Voriconazol

kann möglicherweisediePlasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen,diedurch dieseCYP450-

Isoenzymemetabolisiertwerden.

Sofern nichtandersangegeben,wurden Interaktionsstudien mitgesunden männlichen Erwachsenen bei

oralerMehrfachgabevon 200mg Voriconazolzweimaltäglich biszumErreichen desSteady State

durchgeführt.DieseErgebnissegelten auch füranderePopulationen und Arten derAnwendung.

BeiPatientenmiteinerBegleitmedikation,die bekanntermaßendasQT

-Intervallverlängert,muss

VoriconazolmitVorsichtangewendetwerden.Wenn darüberhinausdieMöglichkeitbesteht,dass

VoriconazoldiePlasmaspiegelvon Substanzen,dieüberdasIsoenzymCYP3A4 metabolisiertwerden

(bestimmteAntihistaminika,Chinidin,Cisaprid,Pimozid),erhöht,isteinegleichzeitigeGabe

kontraindiziert(siehenachfolgenden Textund Abschnitt4.3).

Wechselwirkungstabelle

In dernachfolgenden Tabellewerden dieInteraktionen zwischen Voriconazolund anderen

Arzneimitteln aufgeführt.DieRichtung desPfeilsbeiden pharmakokinetischen Parametern bezieht

sich aufdas90%igeKonfidenzintervalldesgeometrischen Mittelwertsund bedeutetim (↔),unter(↓)

oderüber(↑)demBereichvon80bis125%.DerStern(*)weistaufeine wechselseitige Interaktion

hin.AUC τ ,AUC

und AUC

stehenfürdieFlächeunterderKurvefürein Dosierungsintervall,vom

Zeitpunkt0 biszurNachweisgrenzebzw.vomZeitpunkt0 bisunendlich.

DieWechselwirkungen in derTabellesind wiefolgtgegliedert:Arzneimittel,diekontraindiziertsind;

Arzneimittel,dieeineDosisanpassung und eineengmaschigeÜberwachung klinischerund/oder

biologischerParametererfordern;sowiediejenigen,diekeinesignifikanten pharmakokinetischen

Wechselwirkungen zeigen,jedoch in diesemtherapeutischen Rahmen von klinischemInteressesein

könnten.

Arzneimittel

[Interaktionsmechanismus] Interaktion

GeometrischesMittelder

Veränderung(%) Empfehlungen zur

Komedikation

Astemizol,Cisaprid,Pimozid,

Chinidin und Terfenadin

[CYP3A4-Substrate] Obwohlnichtuntersucht,kann

eineerhöhtePlasmakonzentration

dieserArzneimittelzueinerQT

Verlängerung und in seltenen

Fällen zumAuftreten von Torsade

depointesführen. kontraindiziert(siehe

Abschnitt4.3)

Carbamazepin und lang

wirksameBarbiturate(z.B.

Phenobarbital,Mephobarbital)

[starkeCYP450-Induktoren] Obwohlnichtuntersucht,führen

Carbamazepin und lang wirksame

Barbituratewahrscheinlich zu

einersignifikanten Verringerung

derPlasmakonzentration von

Voriconazol. kontraindiziert(siehe

Abschnitt4.3)

Efavirenz(ein nicht

nukleosiderReverse-

Transkriptase-Hemmer)

[CYP450-Induktor;CYP3A4-

Hemmerund-Substrat]

Efavirenz400mgeinmal

täglichzusammenmit

Voriconazol200mgzweimal

täglich*

Efavirenz300mgeinmal

täglichzusammenmit

Voriconazol400mgzweimal

EfavirenzC

↑38%

EfavirenzAUC τ ↑44%

VoriconazolC

↓61%

VoriconazolAUC τ ↓77%

ImVergleich zu Efavirenz600mg

einmal täglich,

EfavirenzC

EfavirenzAUC τ ↑17%

ImVergleich zu Voriconazol

200mgzweimal täglich,

VoriconazolC

↑23%

DieVerwendung von

Standarddosen von Voriconazol

zusammenmitEfavirenz-Dosen

von 400 mg einmaltäglich oder

höheristkontraindiziert(siehe

Abschnitt4.3)

Voriconazolkann zusammen mit

Efavirenzeingesetztwerden,

wenn dieErhaltungsdosisvon

Voriconazolauf400mg

zweimaltäglich erhöhtund die

Dosisvon Efavirenzauf300mg

einmal täglichreduziertwird.

BeiBeendigung der

Voriconazol-Behandlung sollte

dieursprünglicheDosisvon

Efavirenzwiederaufgenommen

werden (sieheAbschnitte4.2

und 4.4).

Ergotalkaloide(z.B.

Ergotaminund

Dihydroergotamin)

[CYP3A4-Substrate] Obwohlnichtuntersucht,kann

Voriconazolwahrscheinlich die

Plasmakonzentration von

Ergotalkaloiden erhöhen und zu

Ergotismusführen. kontraindiziert(siehe

Abschnitt4.3)

Rifabutin

[starker CYP450-Induktor]

300mgeinmal täglich

300mgeinmal täglich

(zusammen mitVoriconazol

VoriconazolC

↓69%

VoriconazolAUC τ ↓78%

ImVergleich zu Voriconazol

200mgzweimal täglich,

VoriconazolC

↓4% EinegleichzeitigeAnwendung

von Voriconazolund Rifabutin

sollte vermiedenwerden,essei

denn,dieVorteileüberwiegen

dasRisiko.DieErhaltungsdosis

von Voriconazolkann auf

5mg/kg i.v.zweimaltäglich

odervon 200auf350mg oral

350mgzweimal täglich)*

300mgeinmal täglich

(zusammen mitVoriconazol

400mgzweimal täglich)* VoriconazolAUC τ ↓32%

Rifabutin C

↑195%

Rifabutin AUC τ ↑331%

ImVergleich zu Voriconazol

200 mg zweimaltäglich,

VoriconazolC

↑104%

zweimaltäglich (von100 auf

200mgoral zweimal täglichbei

Patientenmiteinem

Körpergewichtunter40kg)

erhöhtwerden (sieheAbschnitt

4.2).Wenn Rifabutin zusammen

mitVoriconazolgegeben wird,

werdeneine engmaschige

Blutbildkontrolleund eine

Überwachung der

Nebenwirkungen von Rifabutin

(z.B.Uveitis)empfohlen.

Rifampicin (600mgeinmal

täglich)

[starker CYP450-Induktor] VoriconazolC

↓93%

VoriconazolAUC τ ↓96% kontraindiziert(siehe

Abschnitt4.3)

Ritonavir(Protease-Inhibitor)

[starker CYP450-Induktor;

CYP3A4-Hemmerund-

substrat]

hoch dosiert(400mgzweimal

täglich)

niedrig dosiert(100mg

RitonavirC

und AUC τ ↔

VoriconazolC

↓66%

VoriconazolAUC τ ↓82%

RitonavirC

↓25%

RitonavirAUC τ ↓13%

VoriconazolC

↓24%

DiegleichzeitigeGabevon

Voriconazolund hoch dosiertem

Ritonavir(400mgzweimal

täglich odermehr)ist

kontraindiziert(siehe

Abschnitt4.3).

Die gleichzeitige Gabe von

Voriconazolund niedrig

dosiertemRitonavir(100mg

zweimal täglich)sollte

vermiedenwerden,esseidenn,

eine Nutzen-Risiko-

Abschätzung fürden Patienten

rechtfertigtdieAnwendungvon

Voriconazol.

Johanniskraut

[CYP450-Induktor;

P-gp-Induktor]

300mgdreimal täglich

(zusammenmit400mg

VoriconazolalsEinmaldosis)

In einerunabhängigen publizierten

Studie:

VoriconazolAUC

0−∞ ↓59% kontraindiziert(siehe

Abschnitt4.3)

Everolimus

[CYP3A4-Substrat,

P-gp-Substrat] Obwohlnichtuntersucht,führt

Voriconazolwahrscheinlich zu

einersignifikanten Erhöhung der

Plasmakonzentration von

Everolimus. DiegleichzeitigeGabevon

VoriconazolmitEverolimuswird

nichtempfohlen,daVoriconazol

wahrscheinlich zu einer

signifikanten Erhöhung der

Konzentration von Everolimus

führt(sieheAbschnitt4.4).

Fluconazol(200mgeinmal

täglich)

[CYP2C9-,CYP2C19-und

CYP3A4-Hemmer] VoriconazolC

↑57%

VoriconazolAUC τ ↑79%

FluconazolC

nichtbestimmt

FluconazolAUC τ nichtbestimmt DiezurVerhinderung dieses

Effektsnotwendige

Dosisreduktion und/oder

Verminderung der

Applikationshäufigkeitwurde

nichtbestimmt.Wenn

Voriconazolsequenziellnach

Fluconazolangewendetwird,

wird eineÜberwachung auf

durch Voriconazolausgelöste

Nebenwirkungen empfohlen.

Phenytoin

[CYP2C9-Substratund

starkerCYP450-Induktor]

300mgeinmal täglich

300mgeinmal täglich

(zusammen mitVoriconazol

VoriconazolC

↓49%

VoriconazolAUC τ ↓69%

PhenytoinC

↑67%

PhenytoinAUC τ ↑81%

ImVergleich zu Voriconazol

200mgzweimal täglich:

VoriconazolC

↑34%

EinegleichzeitigeAnwendung

von Voriconazolund Phenytoin

solltevermieden werden,essei

denn,dieVorteileüberwiegen

dasRisiko.Eswird eine

sorgfältigeKontrolledes

Plasmaspiegelsvon Phenytoin

empfohlen.

Phenytoin kann zusammen mit

Voriconazolgegeben werden,

wenn dieErhaltungsdosisvon

Voriconazolauf5mg/kg i.v.

zweimaltäglich odervon

200mg auf400mgoralzweimal

täglich (von 100mgauf200mg

oral zweimal täglichbei

Patientenmiteinem

Körpergewichtunter40kg)

erhöhtwird (sieheAbschnitt

4.2).

Antikoagulanzien

Warfarin(30mgals

Einzeldosiszusammenmit

300mg Voriconazolzweimal

täglich)

[CYP2C9-Substrat]

Andere orale

Coumarinpräparate(z.B.

Phenprocoumon,

Acenocoumarol)

[CYP2C9-und CYP3A4-

DieProthrombinzeitwarmaximal

umdas2-Fache verlängert.

Obwohlnichtweiteruntersucht,

kann Voriconazoldie

Plasmakonzentration von

Coumarinen erhöhen,wasdie

Eswird eineengmaschige

Überwachung der

Prothrombinzeitoderandere

geeigneteBlutgerinnungstests

empfohlen,und dieDosisder

Antikoagulanzien sollte

entsprechend angepasst

werden.

Benzodiazepine(z.B.

Midazolam,Triazolam,

Alprazolam)

[CYP3A4-Substrate] Obwohlnichtweiterklinisch

untersucht,kann Voriconazol

wahrscheinlich die

Plasmakonzentration von

Benzodiazepinen,diedurch

CYP3A4 metabolisiertwerden,

erhöhen und zu einem

verlängerten sedativen Effekt

EssollteeineDosisreduktion der

Benzodiazepineerwogen

werden.

Immunsuppressiva

[CYP3A4-Substrate]

Sirolimus(2mgals

Einzeldosis)

In einerunabhängigen publizierten

Studie:

SirolimusC

↑6,6-fach

DiegleichzeitigeAnwendung

von VoriconazolundSirolimus

istkontraindiziert(siehe

Abschnitt4.3).

Ciclosporin(bei stabilen

Patientenmit

Nierentransplantation unter

Dauertherapie mitCiclosporin)

Tacrolimus(0,1mg/kg als

SirolimusAUC

0−∞ ↑11-fach

CiclosporinC

↑13%

Ciclosporin AUC τ ↑70%

TacrolimusC

↑117%

TacrolimusAUC

BeiBeginn einerVoriconazol-

Therapie beiPatienten,die

bereitsCiclosporin erhalten,wird

empfohlen,dieCiclosporin-Dosis

zu halbierenund dieCiclosporin-

Spiegelsorgfältig zu

überwachen.Erhöhte

Ciclosporin-Spiegelwerden mit

NephrotoxizitätinVerbindung

gebracht.BeimAbsetzen von

Voriconazolmüssen die

Ciclosporin-Spiegelsorgfältig

überwachtund dieDosisbei

Bedarferhöhtwerden.

BeiBeginn einerVoriconazol-

Therapie beiPatienten,die

bereitsTacrolimuserhalten,wird

empfohlen,dieTacrolimus-Dosis

aufeinDrittel der

Ausgangsdosiszureduzieren

und dieTacrolimus-Spiegel

sorgfältigzu überwachen.

ErhöhteTacrolimus-Spiegel

werdenmitNephrotoxizitätin

Verbindung gebracht.Beim

Absetzen von Voriconazol

müssen dieTacrolimus-Spiegel

sorgfältig überwachtund die

DosisbeiBedarferhöhtwerden.

Lang wirksameOpiate

[CYP3A4-Substrate]

Oxycodon (10 mg als

Einmaldosis)

In einerunabhängigen publizierten

Studie:

OxycodonC

↑1,7-fach

OxycodonAUC

0−∞ ↑3,6-fach BeiOxycodon und anderen lang

wirksamen Opiaten,diedurch

CYP3A4 metabolisiertwerden

(z.B.Hydrocodon),sollteeine

Dosisreduktion erwogen

werden.Eskönnen häufige

Kontrollen aufOpiatassoziierte

Nebenwirkungen notwendig

werden.

Methadon (32 bis100mg

einmal täglich)

[CYP3A4-Substrat] R-Methadon (aktiv)C

↑31%

R-Methadon (aktiv)AUC τ ↑

47%

S-Methadon C

↑65%

S-Methadon AUC τ ↑103% Eswird einehäufigeKontrolle

bezüglich Nebenwirkungen und

Toxizitätvon Methadon

(einschließlichQT

Verlängerung)empfohlen.Eine

Dosisreduktion von Methadon

kann notwendig werden.

Nichtsteroidale

Entzündungshemmer(NSAR)

[CYP2C9-Substrate]

Ibuprofen (400 mg als

Einzeldosis)

S-IbuprofenC

↑20%

S-Ibuprofen AUC

0−∞ ↑100%

Eswird einehäufigeKontrolle

bezüglich Nebenwirkungen und

ToxizitätderNSARempfohlen.

EineDosisreduktion derNSAR

kann notwendig werden.

Diclofenac(50 mg als

Einzeldosis) DiclofenacC

↑114%

Diclofenac AUC

0−∞ ↑78%

Omeprazol(40mgeinmal

täglich)*

[CYP2C19-Hemmer;

CYP2C19-und CYP3A4-

Substrat] OmeprazolC

↑116%

OmeprazolAUC τ ↑280%

VoriconazolC

↑15%

VoriconazolAUC τ ↑41%

AndereProtonenpumpenhemmer,

dieCYP2C19-Substratesind,

könnten ebenfallsdurch

Voriconazolgehemmtwerden,

waszu erhöhten

Plasmakonzentrationen dieser

Eswird keineDosisanpassung

von Voriconazolempfohlen.

Wenn eineVoriconazol-

Therapie beiPatienten

begonnen wird,diebereits

40mg Omeprazolodermehr

erhalten,wird empfohlen,die

Omeprazol-Dosiszu halbieren.

Orale Kontrazeptiva*

[CYP3A4-Substrate,

CYP2C19-Hemmer]

Norethisteron/Ethinylestradiol

(1mg/0,035 mg einmaltäglich) EthinylestradiolC

↑36%

EthinylestradiolAUC τ ↑61%

NorethisteroneC

↑15%

NorethisteronAUC τ ↑53%

VoriconazolC

↑14%

VoriconazolAUC τ ↑46% Eswird empfohlen,zusätzlich

zurKontrollemöglicher

Nebenwirkungen von

Voriconazolauf

Nebenwirkungen deroralen

Kontrazeptiva zuachten.

KurzwirksameOpiate

[CYP3A4-Substrate]

Alfentanil (20Mikrogramm/kg

alsEinmaldosis,zusammenmit

Naloxon)

Fentanyl(5Mikrogramm/kg

Ineinerunabhängigen publizierten

Studie:

Alfentanil AUC

0−∞ ↑6-fach

In einerunabhängigen

publizierten Studie:

FentanylAUC

EineDosisreduktion von

Alfentanil,Fentanylund anderen

kurzwirksamen Opiaten,die

einevergleichbareStrukturwie

Alfentanylhaben und durch

CYP3A4 metabolisiertwerden

(z.B.Sufentanil),sollte

erwogen werden.Eswird eine

langfristigeund häufige

Kontrollehinsichtlich

Atemdepression und anderer

Opiat-assoziierter

Nebenwirkungen empfohlen.

Statine(z.B.Lovastatin)

[CYP3A4-Substrate] Obwohlnichtweiterklinisch

untersucht,kann Voriconazol

wahrscheinlich die

Plasmakonzentration von Statinen,

diedurch CYP3A4 metabolisiert

werden,erhöhen und zu einer

Rhabdomyolyseführen. EineDosisreduktion derStatine

sollteerwogen werden.

Sulfonylharnstoffpräparate

(z.B.Tolbutamid,Glipizid,

Glyburid)

[CYP2C9-Substrate] Obwohlnichtweiteruntersucht,

kann Voriconazolwahrscheinlich

diePlasmakonzentration von

Sulfonylharnstoffen erhöhen und

zu einerHypoglykämieführen. Eswird einesorgfältige

KontrollederGlucosewerteim

Blutempfohlen.Eine

Dosisreduktion der

Sulfonylharnstoffesollte

erwogen werden.

Vinca-Alkaloide(z.B.

Vincristin und Vinblastin)

[CYP3A4-Substrate] Obwohlnichtweiteruntersucht,

kann Voriconazolwahrscheinlich

diePlasmakonzentration von

Vinca-Alkaloiden erhöhen und zu

Neurotoxizitätführen. EineDosisreduktion derVinca-

Alkaloidesollteerwogen

werden.

AndereHIV-Protease-

Hemmer

(z.B.Saquinavir,Amprenavir

und Nelfinavir)*

[CYP3A4-Substrateund

-Hemmer] Nichtklinisch untersucht.In-

vitro-Studien zeigen,dass

Voriconazolden Metabolismus

von HIV-Protease-Hemmern

hemmen kann und HIV-Protease-

Hemmergenauso den

Metabolismusvon Voriconazol

hemmen können. Eskann einesorgfältige

KontrolleimHinblick auf

Arzneimitteltoxizitätund/oder

Wirkungsverlustsowieeine

Dosisanpassung notwendig

werden.

Anderenichtnukleoside

Reverse-Transkriptase-

Hemmer

(NNRTIs) (z.B.Delavirdin,

Nevirapin)*

[CYP3A4-Substrate,-

Hemmer

oderCYP450-Induktoren] Nichtklinisch untersucht.In-

vitro-Studien zeigen,dass

Voriconazolden Metabolismus

von NNRTIshemmen kann und

NNRTIsgenauso den

Metabolismusvon Voriconazol

hemmen können.Die

Erkenntnisseüberden Einfluss

von EfavirenzaufVoriconazol

lassen vermuten,dassder

Metabolismusvon Voriconazol

durch ein NNRTIinduziert

Eskann einesorgfältige

KontrolleimHinblick auf

Arzneimitteltoxizitätund/oder

Wirkungsverlustsowieeine

Dosisanpassung notwendig

werden.

Cimetidin (400mgzweimal

täglich)

[unspezifischerCYP450-

Hemmerund erhöhtdenPh-

WertimMagen] VoriconazolC

↑18%

VoriconazolAUC τ ↑23% keineDosisanpassung

Digoxin (0,25mgeinmal

täglich)

[P-gp-Substrat] DigoxinC

DigoxinAUC τ ↔ keineDosisanpassung

Indinavir(800mgdreimal

täglich)

[CYP3A4-Hemmerund

-Substrat] IndinavirC

IndinavirAUC τ ↔

VoriconazolC

VoriconazolAUC τ ↔

keineDosisanpassung

Makrolid-Antibiotika

Erythromycin (1gzweimal

täglich)

[CYP3A4-Hemmer]

Azithromycin (500mgeinmal

täglich)

VoriconazolC

und AUC τ ↔

VoriconazolC

und AUC τ ↔

DerEinflussvon Voriconazolauf

Erythromycin oderAzithromycin

keineDosisanpassung

Mycophenolsäure(1gals

Einmaldosis)

[UDP-

Glucuronyltransferase-

Substrat] MycophenolsäureC

MycophenosäureAUC

↔ keineDosisanpassung

Prednisolon (60mgals

Einzeldosis)

[CYP3A4-Substrat] PrednisolonC

↑11%

Prednisolon AUC

0−∞ ↑34% keineDosisanpassung

Ranitidin (150mgzweimal VoriconazolC

und AUC τ ↔

keineDosisanpassung

täglich)

[erhöhtden pH-Wert im

Magen]

4.6 Fertilität,Schwangerschaftund Stillzeit

Schwangerschaft

Essind keinehinreichenden Daten überdieVerwendung von VoriconazolbeiSchwangeren verfügbar.

TierexperimentelleStudien weisen aufeineReproduktionstoxizitäthin (sieheAbschnitt5.3).Das

potenzielleRisiko fürden Menschen istnichtbekannt.

VoriconazolZentivadarfnichtwährend derSchwangerschaftverwendetwerden,esseidenn,der

Nutzen fürdieMutterüberwiegteindeutig daspotenzielleRisiko fürden Fötus.

Frauen imgebärfähigen Alter

Während derBehandlung mitVoriconazolmüssen Frauen imgebärfähigenAlterimmerwirksame

Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Stillzeit

DerÜbergang von Voriconazolin dieMuttermilch wurdenichtuntersucht.BeiBeginn einer

BehandlungmitVoriconazolZentivamussabgestilltwerden.

Fertilität

Ineinertierexperimentellen Studiewurdebeimännlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung

derFertilitätfestgestellt(sieheAbschnitt5.3).

4.7 Auswirkungen aufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienen von

Maschinen

VoriconazolZentivahatleichteAuswirkungen aufdieVerkehrstüchtigkeitund dieFähigkeitzum

Bedienen von Maschinen.Eskann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der

Sehfähigkeit(einschließlich verschwommenen Sehens,geänderter/verstärktervisuellerWahrnehmung

und/oderPhotophobie)führen.Patienten müssen beiAuftreten dieserSymptomepotenziellgefährliche

Tätigkeiten wiedasLenken von Fahrzeugen oderdasBedienen von Maschinen meiden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung desSicherheitsprofils

DasSicherheitsprofilvon Voriconazolwurdeanhand zusammengefassterDaten einer

Sicherheitsdatenbank mitüber2.000 untersuchten Personen (davon 1.655 Patienten in Therapiestudien

und 279 in Prophylaxestudien)bewertet.Eshandeltsich hierbeiumeineheterogenePopulation aus

Patienten mitmalignen hämatologischen Erkrankungen,HIV-infizierten Patienten mitösophagealer

Candidoseund refraktären Pilzinfektionen,nichtneutropenischen Patienten mitCandidämieoder

Aspergilloseund gesunden Probanden.Insgesamterhielten 705 Patienten Voriconazolübereinen

Zeitraumvon mehrals12 Wochen,davon erhielten 164 Patienten Voriconazolübermehrals6

Monate.

Dieamhäufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehstörungen,Fieber,Hautausschlag,

Erbrechen,Übelkeit,Durchfall,Kopfschmerzen,periphereÖdeme,abnormaleLeberfunktionstests,

Atemnotund Bauchschmerzen.

DerSchweregrad derNebenwirkungen warimAllgemeinen leichtbismäßig.BeiAnalyseder

Sicherheitsdaten nach Alter,ethnischerZugehörigkeitoderGeschlechtwurden keineklinisch

bedeutsamenUnterschiede festgestellt.

Nebenwirkungstabelle

Daessich beiderMehrzahlderStudien umoffeneStudien handelte,werden in derfolgenden Tabelle

allein Verbindung mitderBehandlung beobachteten Ereignissenach Organsystemen undHäufigkeit

aufgelistet.

Beiden Häufigkeitsangaben werden folgendeKategorien zugrundegelegt:sehrhäufig ( ≥1/10),

häufig(≥1/100 bis<1/10),gelegentlich(≥1/1.000 bis<1/100),selten(≥1/10.000 bis<1/1.000),

sehrselten(<1/10.000),nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbaren Daten nicht

abschätzbar).

Innerhalb jederHäufigkeitsgruppewerden dieNebenwirkungen nach abnehmendemSchweregrad

angegeben.

BerichteteNebenwirkungen beiPersonen,dieVoriconazolerhielten:

Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkung

Infektionen und parasitäre

Erkrankungen Häufig Gastroenteritis,Sinusitis,Gingivitis

Gelegentlich pseudomembranöseKolitis,Lymphangitis,

Peritonitis

Gutartige,bösartigeund

unspezifischeNeubildungen

(einschl.Zysten und

Polypen) Häufigkeitnicht

bekannt Plattenepithelkarzinom*

Erkrankungen desBlutes

und desLymphsystems Häufig Agranulozytose,Panzytopenie,

Thrombozytopenie,Anämie

Gelegentlich Verbrauchskoagulopathie,

Knochenmarkversagen,Leukopenie,

Lymphadenopathie,Eosinophilie

Erkrankungen des

Immunsystems Häufig Überempfindlichkeitsreaktionen

Gelegentlich anaphylaktoideReaktion

EndokrineErkrankungen Gelegentlich Nebennierenrindeninsuffizienz,Hypothyreose

Selten Hyperthyreose

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Sehrhäufig periphereÖdeme

Häufig Hypoglykämie,Hypokaliämie,Hyponatriämie

Psychiatrische

Erkrankungen Häufig Depressionen,Halluzinationen,Ängstlichkeit,

Schlaflosigkeit,Unruhe,Verwirrtheit

Erkrankungen des

Nervensystems Sehrhäufig Kopfschmerzen

Häufig Krampfanfall,Tremor,Parästhesie,Hypertonus,

Schläfrigkeit,Synkope,Benommenheit

Gelegentlich Hirnödem,Enzephalopathie,extrapyramidale

Störung,periphereNeuropathie,Ataxie,

Hypästhesie,Geschmacksstörungen,

Nystagmus

Selten hepatischeEnzephalopathie,Guillain-Barré-

Syndrom

Augenerkrankungen Sehrhäufig Sehverschlechterung (einschließlich

verschwommenen Sehens[sieheAbschnitt4.4],

Chromatopsieund Photophobie)

Häufig Netzhautblutungen

Gelegentlich okulogyreKrisen,Störungen desSehnervs

(einschließlichoptischerNeuritis,siehe

Abschnitt4.4),Papillenödem(sieheAbschnitt

4.4),Skleritis,Blepharitis,Doppeltsehen

Selten Nervus-opticus-Atrophie,Hornhauttrübungen

Erkrankungen desOhrsund

desLabyrinths Gelegentlich Hypakusis,Schwindel,Tinnitus

Herzerkrankungen Häufig supraventrikuläreArrhythmie,Tachykardie,

Bradykardie

Gelegentlich Kammerflimmern,ventrikuläreExtrasystolen,

supraventrikuläreTachykardie,ventrikuläre

Tachykardie

Selten Torsadedepointes,kompletterAV-Block,

Schenkelblock,AV-Rhythmus

Gefäßerkrankungen Häufig Hypotonie,Phlebitis

Gelegentlich Thrombophlebitis

Erkrankungen der

Atemwege,desBrustraums

und Mediastinums Sehrhäufig Atemnot

Häufig akutesAtemnotsyndrom,Lungenödem

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts Sehrhäufig Bauchschmerzen,Übelkeit,Erbrechen,

Durchfall

Häufig Dyspepsie,Verstopfung,Cheilitis

Gelegentlich Pankreatitis,Duodenitis,Glossitis,Zungenödem

Leber-und

Gallenerkrankungen Sehrhäufig abnormaleLeberfunktionstests(einschließlich

AST,ALT,alkalischerPhosphatase,Gamma-

Glutamyltranspeptidase[GGT],

Lactatdehydrogenase[LDH],Bilirubin)

Häufig Gelbsucht,cholestatische Gelbsucht,Hepatitis

Gelegentlich Leberversagen,Lebervergrößerung,

Cholezystitis,Gallensteine

Erkrankungen derHautund

desUnterhautgewebes Sehrhäufig Hautausschlag

Häufig exfoliativeDermatitis,makulopapulöser

Hautausschlag,Pruritus,Alopezie,Hautrötung

Gelegentlich toxischeepidermaleNekrolyse,Stevens-

Johnson-Syndrom,Erythemamultiforme,

Angioödem,Psoriasis,Urtikaria,allergische

Dermatitis,Phototoxizität,makulöserAusschlag,

papulöserAusschlag,Purpura,Ekzem

Selten Pseudoporphyrie,fixesArzneiexanthem

Häufigkeitnicht

bekannt kutanerLupuserythematodes*

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs-und

Knochenerkrankungen Häufig Rückenschmerzen

Gelegentlich Arthritis

Häufigkeitnicht

bekannt Periostitis*

Erkrankungen derNieren

und Harnwege Häufig akuteNiereninsuffizienz,Hämaturie

Gelegentlich Nierentubulusnekrose,Proteinurie,Nephritis

AllgemeineErkrankungen

und Beschwerden am

Verabreichungsort Sehrhäufig Fieber

Häufig Brustschmerzen,Gesichtsödem,Asthenie,

Grippesymptome,Schüttelfrost

Gelegentlich Reaktion an derInjektionsstelle

Untersuchungen Häufig Erhöhung desKreatininspiegels

Gelegentlich QT

-Verlängerung imElektrokardiogramm,

Erhöhung desHarnstoffwertsimBlut,

Hypercholesterinämie

* Nebenwirkungen,dieimGebrauch nach derZulassung identifiziertwurden.

Beschreibung ausgewählterNebenwirkungen

Sehstörungen

In klinischen Studien waren Sehverschlechterungen unterVoriconazolsehrhäufig.InTherapiestudien

waren durch dieBehandlung mitVoriconazolbedingteSehstörungen sehrhäufig.In diesen Kurzzeit-

wie auchLangzeitstudienberichtetenetwa 21%derPatientenübereine veränderte/verstärkte visuelle

Wahrnehmung,verschwommenesSehen,Veränderung desFarbensehensoderPhotophobie.Diese

Sehstörungen waren vorübergehend und bildeten sich in derMehrzahlinnerhalb von60Minuten

spontan und vollständig zurück.Eswurden keinelang anhaltenden,klinisch signifikanten Sehstörungen

beobachtet.Esgab HinweiseaufeineAbnahmederHäufigkeitbeiwiederholterAnwendung von

Voriconazol.DieSehstörungen waren imAllgemeinen leicht,führten selten zu einemTherapieabbruch

und waren nichtmitLangzeitfolgen verbunden.DieSehstörungen stehen möglicherweisemiterhöhten

Plasmakonzentrationen bzw.höheren Dosen in Zusammenhang.

DerWirkungsmechanismusistunbekannt,Wirkortisthöchstwahrscheinlich dieNetzhaut.In einer

StudiemitProbanden,beiderderEinflussvon VoriconazolaufdieFunktion derRetinauntersucht

wurde,führteVoriconazolzu einerAbnahmederAmplitudenhöheimElektroretinogramm(ERG).Das

ERGmisstelektrische Ströme inderRetina.Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der

29-tägigen Behandlung nichtund bildeten sich nach Absetzen von Voriconazolvollständig zurück.

Nach derMarkteinführung wurden Fällevon anhaltenden Nebenwirkungen amAugeberichtet(siehe

Abschnitt4.4).

Hautreaktionen

BeimitVoriconazolbehandelten Patienten kamesin klinischen Studien häufig zu Hautreaktionen,

wobeidiesePatienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitig zahlreiche

Arzneimittelerhielten.Die MehrzahlderAusschläge warleichtbismäßig.Seltenentwickeltendie

Patientenschwere HautreaktioneneinschließlichStevens-Johnson-Syndrom,toxischeepidermale

Nekrolyseund ErythemamultiformeunterderBehandlung mitVoriconazol.

Sollteein Patienteinen Hautausschlag entwickeln,musserengmaschig überwachtund Voriconazol

Zentivamussabgesetztwerden,wenn eszu einerZunahmederHautschäden kommt.Besondersbei

Langzeitbehandlung wurdevon Lichtempfindlichkeitberichtet(sieheAbschnitt4.4).

BeiPatienten,dieVoriconazolüberlange Zeiträume erhaltenhaben,gabesBerichte über

PlattenepithelkarzinomederHaut;derMechanismusistnichtbekannt(sieheAbschnitt4.4).

Leberfunktionstests

Klinisch signifikanteTransaminasenveränderungen wurden imRahmen desklinischen

Entwicklungsprogrammsbei13,5%(258/1.918)dermitVoriconazolbehandelten Personen

beobachtet.Dieabnormalen Leberfunktionstestsstehen möglicherweisemiterhöhten

Plasmakonzentrationen bzw.höheren Dosen in Zusammenhang.

Diemeisten Leberwertanomalien bildeten sich während derTherapieohneDosisanpassung bzw.nach

einerDosisanpassung oderAbsetzen derTherapiezurück.

BeiPatienten mitanderen schweren Grunderkrankungen wurdeVoriconazolin seltenen Fällen mit

schwererLebertoxizitätin Zusammenhang gebracht.Dazu gehören Fällevon Gelbsucht,selteneFälle

von Hepatitisund Leberversagen mitTodesfolge(sieheAbschnitt4.4).

Prophylaxe

In eineroffenen,komparativen,multizentrischen Studie,in derVoriconazolund Itraconazolals

Primärprophylaxebeierwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohnevorab

bestätigte oderwahrscheinlicheIFIverglichen wurden,wurdederdauerhafteAbbruch der

Anwendungvon Voriconazolaufgrund von Nebenwirkungen bei39,3%derProbanden imGegensatz

zu 39,6%derProbanden imItraconazol-Armberichtet.Behandlungsbedingtehepatische

Nebenwirkungenführten zumdauerhaften Abbruch derAnwendung derStudienmedikation bei

50Probanden (21,4%),diemitVoriconazolbehandeltwurden,sowiebei18Probanden (7,1%),die

mitItraconazolbehandeltwurden.

Kinderund Jugendliche

DieSicherheitvon Voriconazolwurdebei285Kindern und JugendlichenimAltervon 2 bis

<12Jahrenuntersucht.127Kinderund Jugendlichewurden in pharmakokinetischen Studien mit

Voriconazolbehandeltund 158 imRahmen von Therapieversuchen vorderZulassung (Compassionate

Use).DasNebenwirkungsprofilbeidiesen 285Kindern und Jugendlichenwarähnlich dembei

Erwachsenen.DieErfahrungen nach derMarkteinführung lassen vermuten,dassHautreaktionen

(besondersErytheme)beiKindern häufigerauftreten können alsbeiErwachsenen.Beiden 22

Patienten unter2Jahren,dieVoriconazolin einemCompassionate-Use-Programmerhielten,wurden

diefolgendenNebenwirkungen,fürdieein Zusammenhang mitVoriconazolnichtausgeschlossen

werden konnte,berichtet:vermehrteLichtempfindlichkeitderHaut(1),Arrhythmien (1),Pankreatitis

(1),BilirubinspiegelimBluterhöht(1),Leberenzymeerhöht(1),Hautausschlag (1)und Papillenödem

(1).Nach derMarkteinführung wurden Fällevon PankreatitisbeiKindern und Jugendlichenberichtet.

Meldung desVerdachtsaufNebenwirkungen

DieMeldung desVerdachtsaufNebenwirkungen nach derZulassung istvon großerWichtigkeit.Sie

ermöglichteinekontinuierlicheÜberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörigevon Gesundheitsberufen sind aufgefordert,jeden VerdachtsfalleinerNebenwirkung dem

BundesinstitutfürArzneimittelund Medizinprodukte

Abt.Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien kamesin 3 Fällen zu einerunbeabsichtigten Überdosierung.AllePatienten waren

Kinder,diebiszum5-Fachen derempfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosiserhielten.Alseinzige

Nebenwirkung wurdeeine10-minütigePhotophobiebeobachtet.

Ein Antidotgegen Voriconazolistnichtbekannt.

Voriconazolwird miteinerClearancevon 121ml/min hämodialysiert.BeieinerÜberdosiskönnteeine

HämodialysebeiderElimination von Voriconazolunterstützend wirken.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Antimykotikazursystemischen Anwendung,Triazol-Derivate,

ATC-Code:J02AC03.

Wirkungsweise

Voriconazolistein Triazol-Antimykotikum.Sein primärerWirkmechanismusberuhtaufeiner

Hemmung derCytochrom-P450-abhängigen 14 α-Sterol-DemethylierungderPilze,einemessenziellen

Schrittin derErgosterol-Biosynthese.DieAnhäufung von 14 α-Methyl-Sterol korreliertmiteinem

nachfolgenden Verlustan Ergosterolin derZellmembran von Pilzen und istmöglicherweisefürdie

antimykotischeWirkung von Voriconazolverantwortlich.Eshatsich gezeigt,dassVoriconazoleine

erhöhteSelektivitätfürCytochrom-P450-Enzymevon Pilzen alsfürverschiedeneCytochrom-P450-

Enzymesystemevon Säugetieren aufweist.

Pharmakokinetische/pharmakodynamischeZusammenhänge

In 10 Therapiestudien ergab sich ein Median derdurchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegelvon

2.425ng/ml(Interquartilsbereich von 1.193 bis4.380ng/ml)bzw.von 3.742ng/ml(Interquartilsbereich

von 2.027 bis6.302ng/ml).EinepositiveKorrelation zwischen mittleren,maximalen oderminimalen

Plasmaspiegeln und klinischerWirksamkeitwurdein Therapiestudiennichtbeobachtet.In

Prophylaxestudien wurdedieserZusammenhang nichtuntersucht.

DiePharmakokinetik-/Pharmakodynamik-Analysen derDaten ausklinischen Studien ergaben eine

positiveKorrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen derLeberwerte

bzw.Sehstörungen.Dosisanpassungen wurden in Prophylaxestudien nichtuntersucht.

KlinischeWirksamkeitundSicherheit

Voriconazolweistinvitroein breitesantimykotischesWirkspektrummitantimyzetischemPotenzial

gegenCandida-Spezies(einschließlich Fluconazol-resistenterC.kruseiund resistenterStämmevon

C.glabrataundC.albicans)aufsowieeinefungizide Aktivitätgegenalle getestetenAspergillus-

Spezies.Zusätzlich zeigtVoriconazolinvitroeinefungizideAktivitätgegen neu auftretende

Pilzpathogene,einschließlich solcherwieScedosporiumoderFusarium,diegegenüberzurVerfügung

stehenden Antimykotikanurbedingtempfindlich sind.

DieklinischeWirksamkeit(definiertalspartielleodervollständigeRemission)wurdenachgewiesenbei

Infektionen durchAspergillusspp.einschließlich,A.flavus,A.fumigatus,A.terreus,A.niger,A.

nidulans,Candidaspp.einschließlichC.albicans,C.glabrata,C.krusei,C.parapsilosis,C.

tropicalisund beieinerbeschränkten Anzahlvon Infektionen mitC.dubliniensis,C.inconspicua

undC.guilliermondii,Scedosporiumspp.einschließlichS.apiospermum,S.prolificansund

Fusariumspp.

WeiterebehandeltePilzinfektionen (häufig mitpartiellerodervollständigerRemission)umfassten

Einzelfällevon Infektionen mitAlternariaspp.,Blastomycesdermatiditis,Blastoschizomyces

capitatus,Cladosporiumspp.,Coccidioidesimmitis,Conidioboluscoronatus,Cryptococcus

neoformans,Exserohilumrostratum,Exophiala spinifera,Fonsecaea pedrosoi,Madurella

mycetomatis,Paecilomyceslilacinus,Penicilliumspp.einschl.P.marneffei,Phialophora

richardsiae,Scopulariopsisbrevicaulis,Trichosporonspp.einschließlich Infektionen durchT.

beigelii.

In-vitro-Wirksamkeitwurdebeifolgenden klinischen Isolaten nachgewiesen:Acremoniumspp.,

Alternariaspp.,Bipolarisspp.,Cladophialophoraspp.undHistoplasma capsulatum,wobeidas

WachstumdermeistenStämme beiVoriconazol-Konzentrationen imBereich von 0,05 bis

2Mikrogramm/mlgehemmtwird.

In-vitro-Wirksamkeitwurdegegen diefolgenden Pathogenenachgewiesen,deren klinischeRelevanz

jedoch unklarist:Curvulariaspp.undSporothrixspp.

Grenzwerte(Breakpoints)

UntersuchungsmaterialfürPilzkulturen bzw.andererelevanteLaboruntersuchungen (Serologie,

Histopathologie)zurIsolierung und Bestimmung derursächlichen ErregersolltevorderBehandlung

entnommen werden.DieBehandlung kann vorKenntnisderErgebnissederKulturen und anderen

Laboruntersuchungen begonnen werden.Sobald dieseErgebnissejedoch vorliegen,solltedie

antiinfektiveTherapieentsprechend angepasstwerden.

DieErreger,dieamhäufigsten Infektionen beimMenschen auslösen,sind u.a.C.albicans,C.

parapsilosis,C.tropicalis,C.glabrataundC.krusei.AlledieseErregerhaben fürVoriconazolin

derRegelminimale Hemm-Konzentrationen (MHK)unter1 mg/l.

Diein-vitro-Aktivitätvon VoriconazolgegenüberCandida-Speziesistjedoch nichteinheitlich.Speziell

fürC.glabrataistdieMHKfürVoriconazolbeiFluconazol-resistenten Isolaten proportionalhöherals

beiFluconazol-empfindlichen Isolaten.Dahersollten alleAnstrengungen unternommenwerden,eine

genaueArtbestimmung desCandida-Erregersdurchzuführen.BeiVorliegen eines

Antimykotikaempfindlichkeitstestskönnen dieMHK-Werte aufBasisderBreakpoint-Kriteriendes

European Comitteeon AntimicrobialSusceptibility Testing (EUCAST)interpretiertwerden.

EUCASTBreakpoints

Candida-Arten MHK-Breakpoint (mg/L)

≤S(empfindlich)

> R(resistent)

Candida albicans 1

0,125 0,125

Candida tropicalis 1 0,125 0,125

Candida parapsilosis 1

0,125 0,125

Candida glabrata 2

keine ausreichendenDaten

Candida krusei 3

keine ausreichendenDaten

AndereCandidaspp. 4 keine ausreichenden Daten

StämmemitMHK-Werten überdemEmpfindlichkeits-Breakpointsind selten oderwurden bisher

noch nichtbeobachtet.Beiderartigen Isolaten müssen dieIdentifizierung und dieTestsder

antimikrobiellen Empfindlichkeitwiederholtwerden und dasIsolatbeieinerBestätigung derErgebnisse

aneinReferenzlaborgeschicktwerden.

In klinischen Studien wardieAnsprechrateaufVoriconazolbeiPatienten mitC.glabrata-

Infektionen um21%niedrigeralsbeiC.albicans,C.parapsilosisundC.tropicalis.Dieses

verminderteAnsprechen warjedoch nichtkorreliertmiterhöhten MHK-Werten.

In klinischen Studien wardieAnsprechrateaufVoriconazolbeiInfektionen mitC.krusei

vergleichbarmitderbeiC.albicans,C.parapsilosisundC.tropicalis.Dajedoch nurbeineun

Proben eineEUCAST-Analysedurchgeführtwerden konnte,liegen derzeitkeineausreichenden Daten

zurFestlegung einesklinischen BreakpointsfürC.kruseivor.

Nach EUCASTwurden keineSpezies-unabhängigen Breakpointsfür

Voriconazolfestgelegt.

KlinischeErfahrungen

Therapieerfolgewerden in diesemAbschnittalsvollständigeoderpartielleRemission definiert.

Aspergillus-Infektionen–Wirksamkeitbei Aspergillose-Patienten mitschlechterPrognose

VoriconazolweistinvitroeinefungizideWirkung gegenAspergillusspp.auf.DieWirksamkeitund

derNutzen von Voriconazolin Bezug aufdasÜberleben wurden imVergleich mitkonventionellem

Amphotericin BbeiderPrimärtherapieeinerakuten invasivenAspergillus-Infektion in eineroffenen,

randomisierten Multizenterstudieüber12 Wochen bei277 immunbeeinträchtigten Patienten belegt.

DabeiwurdeVoriconazolin den ersten 24 Stunden miteinerInitialdosisvon 6mg/kg alle12Stunden

intravenösverabreicht,gefolgtvon einerErhaltungsdosisvon 4mg/kg alle12Stunden übermindestens

7Tage.Danach konntedieTherapieaufdieoraleFormulierung mit200mgalle12Stunden umgestellt

werden.DerMedianwertfürdieDauerderintravenösen Voriconazol-Therapiebetrug 10Tage

(Bereich:2 bis85 Tage).Nach derintravenösen Voriconazol-Therapiebetrug derMedianwertfürdie

Dauerderoralen Voriconazol-Therapie76 Tage(Bereich:2 bis232 Tage).

Bei53%dermitVoriconazolbehandelten Patienten kameszu einemzufriedenstellenden Ansprechen

(vollständigeroderpartiellerRückgang allerzuordenbaren Symptome,Anzeichen,radiographischen

oderbronchoskopischen Befundezu Studienbeginn)imVergleich zu 31%beiderVergleichssubstanz.

Die84-Tage-ÜberlebensratewarbeiVoriconazolsignifikanthöheralsbeiderVergleichssubstanz,und

ein klinisch wieauch statistisch signifikanterVorteilzugunsten Voriconazolergab sich sowohlfürdie

Überlebenszeitalsauch fürdieDauerbiszumTherapieabbruch wegenUnverträglichkeit.

DieseStudiebestätigtediepositiven Ergebnisseeinerfrüheren prospektiv angelegten Untersuchungbei

Patienten mitRisikofaktoren und schlechterPrognose,dieGraft-versus-Host-Disease undspeziell

zerebrale Infektioneneinschlossen(die Letalitätbeträgthierbeinormalerweise fast100%).

Diein diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale,Sinus-,pulmonaleunddisseminierte

Aspergillosen beiPatienten mitKnochenmark-und Organtransplantationen,malignenhämatologischen

Erkrankungen,Krebsund Aids.

Candidämiebeinichtneutropenischen Patienten

In eineroffenen,vergleichenden StudiewurdedieWirksamkeitvon VoriconazolimVergleich zueinem

BehandlungsschemaausAmphotericin Bgefolgtvon FluconazolalsInitialtherapiebeiCandidämie

bestätigt.In dieseStudiewurden 370 nichtneutropenischePatienten (Alter>12 Jahre)mit

nachgewiesenerCandidämieaufgenommen.Insgesamt248 Patienten davon wurden mitVoriconazol

behandelt.Darüberhinauswurdebei9 Patienten derVoriconazol-Gruppeund bei5 Patienten der

Amphotericin/Fluconazol-Gruppemykologisch eineinvasiveMykosenachgewiesen.Patientenmit

Nierenversagen wurden nichtin dieStudieaufgenommen.DiemedianeBehandlungsdauerin beiden

Behandlungsarmen betrug 15 Tage.Beiderprimären Analysewurdeeine„erfolgreiche“Behandlung

von dembezüglich derStudienmedikation „blinden“Bewertungsgremiumfolgendermaßen definiert:

Abklingen oderVerbesserung allerklinischen Infektionszeichen und-symptomemitEradikation von

CandidaausBlutund infiziertemtiefen Gewebe12Wochen nachBehandlungsende.Patienten,die12

Wochen nach Behandlungsendenichtuntersuchtwerden konnten,wurdenalsTherapieversager

eingestuft.In dieserAuswertung erwiessich in beiden Studienarmen bei41%derPatientendie

Behandlung alserfolgreich.

BeieinerSekundäranalyse,beiderdieErgebnissedesBewertungsgremiumszumletztmöglichen

Untersuchungszeitpunkt(Behandlungsendebzw.2,6 oder12 Wochen danach)herangezogen wurden,

betrugen dieErfolgsraten in derVoriconazol-Gruppe65%und in derAmphotericin/Fluconazol-Gruppe

71%.

Diedurch den PrüfarzterfolgteEinstufung alsTherapieerfolg zu jedemdermöglichen

Untersuchungszeitpunktekann derfolgenden Tabelleentnommen werden.

Zeitpunkt Voriconazol

(n=248) Amphotericin B →Fluconazol

(n=122)

Behandlungsende 178 (72%) 88 (72%)

2 Wochen danach 125 (50%) 62 (51%)

6 Wochen danach 104 (42%) 55 (45%)

12Wochen danach 104 (42%) 51 (42%)

Schwere refraktäreCandida-Infektionen

DieUntersuchung umfasste55 PatientenmitschwerenrefraktärenCandida-Infektionen

(einschließlich Candidämiesowiedisseminierten und anderen invasivenCandida-Infektionen),dieauf

einevorhergehendeantimykotischeBehandlung,vorallemmitFluconazol,nichtangesprochen hatten.

Ein Therapieerfolg wurdebei24 Patienten (15 vollständigeund 9 partielleRemissionen)erzielt.Bei

Infektionen mitFluconazol-resistentenCandida-Spezies,dienichtzurAlbicans-Gruppegehörten,

wurdeein Therapieerfolg bei3/3 Infektionen mitC.krusei(vollständigeRemissionen)und bei6/8

Infektionen mitC.glabrata(5 vollständigeRemissionen,1 partielle)erzielt.DieDaten zurklinischen

Wirksamkeitwurden durch begrenzteEmpfindlichkeitsdaten bestätigt.

Scedosporium-undFusarium-Infektionen

Voriconazolerwiessich gegen folgendeseltenepathogenePilzealswirksam:

Scedosporiumspp.:Ein erfolgreichesAnsprechen aufdieTherapiemitVoriconazolwurdebei16(6

vollständigeund 10 partielleRemissionen)von 28 Patienten mitS.apiospermumund bei2 (beides

partielleRemissionen)von 7 Patienten mitS.prolificansnachgewiesen.Darüberhinaussprach auch

einervon 3 Patienten mitInfektionen,dievon mehralseinemOrganismuseinschließlich

Scedosporiumspp.verursachtwurden,aufdieTherapiemitVoriconazolan.

Fusariumspp.:7 (3 vollständigeund 4 partielleRemissionen)von 17 Patienten wurden erfolgreichmit

Voriconazolbehandelt.Von diesen 7 Patienten hatten dreiAugeninfektionen,einereineSinus-unddrei

eine disseminierte Infektion.Vierweitere Patienten litten an einerFusarioseund hattenzusätzlicheine

Infektion mitmehreren Erregern;2 derPatienten konnten erfolgreich behandelt

werden.

DieMehrzahlderPatienten,dieeineBehandlung mitVoriconazolwegen deroben erwähnten seltenen

Infektionenerhielten,hatten einevorausgegangeneantimykotischeBehandlung entwedernicht

vertragenoderihre Mykosenerwiesensichalstherapierefraktär.

PrimärprophylaxeinvasiverPilzinfektionen (IFI)–Wirksamkeitbei HSZT-Empfängern ohnevorab

bestätigteroderwahrscheinlicherIFI

In eineroffenen,komparativen,multizentrischen StudiewurdeVoriconazolalsPrimärprophylaxebei

erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohnevorab bestätigteoder

wahrscheinlicheIFImitItraconazolverglichen.Erfolg wurdedefiniertalsdieFähigkeit,dieProphylaxe

mitdemStudienmedikament100 Tagenach derHSZT(ohneUnterbrechungen fürmehrals14 Tage)

fortzusetzen,und dasÜberleben ohnebestätigteoderwahrscheinlicheIFIfürdieDauervon 180 Tagen

nach HSZT.DieMITT(modified intent-to-treat)-Gruppeumfasste465 allogeneHSZT-Empfänger,

wobei45 %derPatienten AMLhatten.Von allen Patienten hatten sich 58 %einermyeloablativen

Konditionierung unterzogen.ProphylaxemitdemStudienmedikamentwurdesofortnach derHSZT

eingeleitet:224 Patienten erhielten Voriconazolund 241 Patienten erhielten Itraconazol.Diemittlere

DauerderProphylaxemitdemStudienmedikamentbetrug 96 TagebeiderAnwendung von

Voriconazolund 68 TagebeiderGabevon Itraconazolinder MITT-Gruppe.

Erfolgsraten und weiteresekundäreEndpunktesind in dernachstehenden Tabelleaufgeführt:

Endpunkte Voriconazol

(n=224) Itraconazol

(n=241) Unterschiedezwischen

den Prozentanteilen und

das95 %-

Konfidenzintervall(KI) p-Wert

Erfolg an Tag 180* 109 (48,7%)80 (33,2%)16,4%(7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Erfolg an Tag 100 121 (54,0%)96 (39,8%)15,4%(6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Mindestens100 TageProphylaxe

mitderStudienmedikation

120 (53,6%)94 (39,0%)14,6%(5,6%, 23,5%) 0,0015

ÜberlebtbiszumTag 180 184 (82,1%)197 (81,7%)0,4%(-6,6%, 7,4%) 0,9107

Bestätigte oderwahrscheinliche

IFIbiszumTag 180 entwickelt 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7%(-3,1%,1,6%) 0,5390

Bestätigteoderwahrscheinliche

IFIbiszumTag 100 entwickelt 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8%(-2,8%, 1,3%) 0,4589

Bestätigte oderwahrscheinliche

IFIwährend derAnwendung der

Studienmedikation entwickelt 0 3 (1,2%) -1,2%(-2,6%, 0,2%) 0,0813

* PrimärerEndpunktderStudie

** Unterschiedein den Prozentanteilen,95 %-KIund p-Werteerhalten nach Anpassung fürdie

Randomisierung

DieRatean Durchbruchs-IFIbiszumTag 180 und derprimäreEndpunktderStudie,nämlich der

Erfolg amTag 180,fürPatienten mitAMLund solchemitmyeloablativerKonditionierung istin der

untenstehendenTabelledargestellt:

AML

Endpunkte Voriconazol

(n=98) Itraconazol

(n=109) Unterschiedezwischen den

Prozentanteilen und das95%-

Konfidenzintervall(KI))

Durchbruchs-IFI–Tag 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8%(-4,0%, 2,4%)**

Erfolg amTag 180* 55(56,1%) 45 (41,3%) 14,7%(1,7%, 27,7%)***

* PrimärerEndpunktderStudie

** UnterVerwendung einer5 %-Marge,Nicht-Unterlegenheitistnachgewiesen

*** Unterschiedein den Prozentanteilen,95 %-KIermitteltnach Anpassung fürdieRandomisierung

MyeloablativeKonditionierung

Endpunkte Voriconazol

(n=125) Itraconazol

(n=143) Unterschiedezwischen den

Prozentanteilen und das95%-

Konfidenzintervall(KI)

Durchbruchs-IFI–Tag 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5%(-3,7%, 2,7%)**

Erfolg amTag 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1%(8,5%, 31,7%)***

* PrimärerEndpunktderStudie

** UnterVerwendung einer5 %-Marge,Nicht-Unterlegenheitistnachgewiesen

*** Unterschiedein den Prozentanteilen,95 %-KIermitteltnach Anpassung fürdieRandomisierung

Sekundärprophylaxevon IFI–Wirksamkeitbei HSZT-Empfängern mitvorab bestätigteroder

wahrscheinlicherIFI

VoriconazolwurdealsSekundärprophylaxein eineroffenen,komparativen,multizentrischen Studiebei

erwachsenenallogenenHSZT-Empfängern mitvorab bestätigten oderwahrscheinlichen IFI

untersucht.DerprimäreEndpunktwardieRatedesAuftretensbestätigteroderwahrscheinlicherIFI

währenddeserstenJahresnachderHSZT.Die MITT-Gruppeumfasste40 Patienten mit

vorangegangenerIFI,einschließlich 31 Patienten mitAspergillose,5 Patienten mitCandidiasisund 4

Patienten mitanderen IFI.DiemedianeDauerderProphylaxemitderStudienmedikation betrug in der

MITT-Gruppe95,5 Tage.

Bestätigte oderwahrscheinliche IFItratenbei7,5%(3/40)derPatientenimVerlaufdeserstenJahres

nachHSZTauf,einschließlicheinersystemischenCandidiasis,einerScedosporiose (beide Rückfälle

frühererIFI)und einerZygomykose.DieÜberlebensrateamTag 180 lag bei80,0 %(32/40)und nach

1 Jahrbei70,0 %(28/40).

DauerderBehandlung

In klinischen Studien erhielten 705 Patienten Voriconazolübermehrals12 Wochen,davon erhielten

164 Patienten Voriconazolfürmehrals6 Monate.

Kinderund Jugendliche

61 KinderimAltervon 9 Monaten biszu 15 Jahren mitgesicherteroderwahrscheinlicherinvasiver

Pilzinfektion wurden mitVoriconazolbehandelt.Darunterwaren 34 Patienten imAltervon 2 bis12

Jahren und 20 Patienten zwischen 12 und 15 Jahren.

BeiderMehrzahl(57/61)waren vorangegangeneAntimykotikatherapien erfolglos.Therapiestudien

schlossen 5 Patienten imAltervon 12 bis15 Jahren ein,dieanderen Patienten erhielten Voriconazolim

Rahmen desCompassionate-Use-Programms.GrunderkrankungenbeidiesenPatientenwarenmaligne

hämatologischeErkrankungen (27 Patienten)sowiechronischegranulomatöseErkrankungen (14

Patienten).AlshäufigstePilzinfektion wurdeeineAspergillosebehandelt(43/61;70 %).

KlinischeStudien zurUntersuchung desQT

-Intervalls

In einerplacebokontrollierten,randomisierten Einzeldosis-Crossover-StudiederAuswirkungen aufdas

-Intervallvon Probanden wurden 3 oraleEinzeldosen Voriconazolund Ketoconazolüberprüft.

Dabeibetrug derplaceboadjustierte,mittlere MaximalanstiegdesQT

gegenüberdemAusgangswert

5,1,4,8 bzw.8,2 msecnach 800,1.200 bzw.1.600 mg Voriconazolund 7,0 msecbei800 mg

Ketoconazol.In keinerBehandlungsgruppewurdebeieinemProbanden ein Anstieg desQT

≥60

msecgegenüberdemAusgangswertbeobachtet.BeikeinemderProbanden wurdediemöglicherweise

klinisch relevanteVerlängerung desQT

-Intervallsvon 500 msecüberschritten.

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

AllgemeinepharmakokinetischeEigenschaften

DiePharmakokinetik von Voriconazolwurdebeigesunden Probanden,speziellen Populationen und

Patienten bestimmt.BeizweimaltäglicherGabevon 200 mg oder300 mg Voriconazolüber14 Tage

bei PatientenmitAspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mitmalignen lymphatischen oder

hämatopoetischen Neoplasien)entsprachen diepharmakokinetischen Parameterwieschnelleund

vollständigeResorption,Kumulation und nichtlinearePharmakokinetik jenen beigesunden Probanden.

DiePharmakokinetik von VoriconazolistinfolgeseinerSättigungskinetik desMetabolismusnichtlinear.

Beihöheren Dosen wurden überproportionalePlasmaspiegelgemessen.Eswird geschätzt,dassdie

Erhöhung deroralen Gabevon Voriconazolvon 200 mg zweimaltäglich auf300 mg zweimaltäglich

durchschnittlich zu einer2,5-fachen ZunahmederAUC τ führt.Miteineroralen Erhaltungsdosisvon

200 mg (oder100 mg beiPatienten miteinemKörpergewichtunter40 kg)erhältman eine

Voriconazol-Exposition,diemit3 mg/kg i.v.vergleichbarist.Miteineroralen Erhaltungsdosisvon 300

mg (oder150 mg beiPatienten miteinemKörpergewichtunter40 kg)erhältman eineVoriconazol-

Exposition,diemit4 mg/kg i.v.vergleichbarist.BeiintravenöseroderoralerGabederempfohlenen

Anfangsdosen werden annäherndeSteady-State-Plasmaspiegelinnerhalb derersten 24 Stunden

erreicht.OhnedieAnfangsdosiswurden beimGroßteilderPatienten mitden zweimaltäglichen

Erhaltungsdosen am6.Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegelerreicht.

Resorption

Voriconazolwird nach oralerEinnahmeschnellund fastvollständig resorbiert,wobeinach 1 bis2

Stunden maximalePlasmakonzentrationen (C

)erreichtwerden.DieabsoluteBioverfügbarkeitvon

Voriconazolnach oralerGabebeträgtetwa96 %.BeiMehrfachgaben von Voriconazolin Verbindung

mitsehrfettreichenMahlzeitenreduziertensichdie C

und AUC τ um34 %bzw.24 %.Die

Resorption von Voriconazolwird durch Änderungen desMagen-pH-Wertsnichtbeeinflusst.

Verteilung

DasVerteilungsvolumen von VoriconazolimSteady Statebeträgtca.4,6 l/kg,wasaufeine

ausgeprägte Gewebeverteilungschließenlässt.DiePlasmaproteinbindung beträgtca.58 %.

Liquorproben von 8 Patienten desCompassionate-Use-ProgrammserbrachtenbeiallenPatienten

messbareKonzentrationen von Voriconazol.

Biotransformation

In-vitro-Studien haben gezeigt,dassVoriconazoldurch diehepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme

CYP2C19,CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiertwird.

DieinterindividuelleVariabilitätderPharmakokinetik von Voriconazolistgroß.

In-vivo-Studien ergaben,dassCYP2C19 wesentlich amMetabolismusvon Voriconazolbeteiligtist.

DiesesEnzymzeigteinen genetischen Polymorphismus.Esistbeispielsweiseanzunehmen,dass15 bis

20 %derasiatischen Bevölkerung verzögertverstoffwechseln.Beiderweißen und derschwarzen

Bevölkerung beträgtdiePrävalenzeinerlangsamen Metabolisierung 3 bis5 %.AusStudien mit

gesunden Weißen und Japanern gehthervor,dassbeiverzögerterMetabolisierungdurchschnittlich 4-

fach höhereVoriconazol-Spiegel (AUC τ )erreichtwerden alsbeiHomozygoten mitschneller

Metabolisierung.HeterozygotemitschnellerMetabolisierung weisen durchschnittlich 2-fachhöhere

Voriconazol-SpiegelalsHomozygotemitschnellerMetabolisierung auf.

DerHauptmetabolitvon Voriconazolistdas N-Oxid.Nach Gabevon radioaktiv markiertem

VoriconazolmachtdasN-Oxid 72 %derradioaktiv markierten Metaboliten imPlasmaaus.Dadieser

MetaboliteineminimaleantimyzetischeWirkung aufweist,trägterwahrscheinlich nichtzur

WirksamkeitvonVoriconazolbei.

Elimination

Voriconazolwird überdieLebereliminiert,wobeiwenigerals2 %derDosisunverändertmitdem

Harn ausgeschieden werden.

Nach intravenöserMehrfachgabevon radioaktiv markiertemVoriconazolfinden sich ca.80 %der

RadioaktivitätnachmehrfacheroralerGabe 83%imHarnwieder.Nachoraleroderintravenöser

Gabewird derGroßteil(>94 %)dergesamten Radioaktivitätinnerhalb derersten 96 Stunden

ausgeschieden.

DieterminaleHalbwertszeitistdosisabhängig und beträgtbei200 mg (oral)etwa6 Stunden.Aufgrund

dernichtlinearen Pharmakokinetik kann dieterminaleHalbwertszeitnichtzurSchätzung der

Kumulation bzw.Elimination von Voriconazolherangezogen werden.

Pharmakokinetik beispeziellen Patientengruppen

Geschlecht

IneinerStudie mitoralerMehrfachgabe warendie C

und AUC τ beigesunden jungen Frauen um

83%bzw.113%höheralsbeigesunden jungen Männern (18 bis45 Jahre).In derselben Studie

wurden fürC

und AUC τ keinesignifikanten Unterschiedezwischen gesunden älteren Frauen und

älterenMännernbeobachtet( ≥65 Jahre).

Imklinischen EntwicklungsprogrammwurdekeineDosisanpassung aufgrund der

Geschlechtszugehörigkeitvorgenommen.DasVerträglichkeitsprofilund diePlasmaspiegelbei

männlichen und weiblichen Patienten waren ähnlich.EineDosisanpassung aufgrund desGeschlechts

istdahernichterforderlich.

ÄlterePatienten

IneinerStudie mitoralerMehrfachgabe warendie C

und AUC τ beigesunden älteren Männern

≥65 Jahre)um61 %bzw.86 %höheralsbeigesunden jungen Männern (18 bis45 Jahre).Zwischen

gesunden älteren Frauen ( ≥65 Jahre)und gesunden jungen Frauen (18 bis45 Jahre)wurden keine

signifikanten Unterschiedevon C

und AUC τ beobachtet.

In klinischen Studien wurdekeinealtersspezifischeDosisanpassung vorgenommen.Eswurdeein

Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alterbeobachtet.DasVerträglichkeitsprofilvon

Voriconazolwarbeijungen und älteren Patienten ähnlich.Deshalb istbeiälteren Patienten keine

Dosisanpassung erforderlich (sieheAbschnitt4.2).

Kinderund Jugendliche

DieempfohleneDosisbeiKindern und jugendlichen Patienten ergibtsich auseiner

pharmakokinetischen PopulationsanalysederDaten von 112 immungeschwächtenKindern und

JugendlichenimAltervon 2 bis<12 Jahren und 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im

Altervon 12 bis<17 Jahren.Bei3 Pharmakokinetikstudien in derPädiatriewurden intravenöse

Mehrfachgaben von 3,4,6,7 und 8 mg/kg zweimaltäglich und oraleMehrfachdosen (mitdemPulver

zurHerstellung einerSuspension zumEinnehmen)von 4 mg/kg,6 mg/kg und 200 mg zweimaltäglich

untersucht.In einerPharmakokinetikstudiebeiJugendlichen wurden intravenöseInitialdosen von 6

mg/kg zweimaltäglich am1.Tag gefolgtvon einerintravenösen Dosisvon 4 mg/kg zweimaltäglich

und zweimaltäglich 300 mg oralalsTabletten untersucht.BeidenKindern und Jugendlichenwurdeim

Vergleich zu Erwachsenen einehöhereinterindividuelleVariabilitätbeobachtet.

BeieinemVergleich derPharmakokinetikdaten beiKindern und beiErwachsenen ergab sich,dassdie

erwartete Gesamtexposition(AUC τ )beiKindern nach einerintravenösen Initialdosisvon 9 mg/kg mit

einerintravenösen Initialdosisvon 6 mg/kg beiErwachsenen vergleichbarist.Dementsprechend war

dieerwarteteGesamtexposition beiKindern nach intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg

zweimaltäglich miteinerintravenösen Erhaltungsdosisvon 3 bzw.4 mg/kg zweimaltäglich bei

Erwachsenen vergleichbar.DieerwarteteGesamtexposition beiKindern nach oralen Erhaltungsdosen

von 9 mg/kg zweimaltäglich (maximal350 mg)warmiteineroralen Erwachsenendosisvon 200 mg

zweimaltäglich vergleichbar.EineintravenöseDosisvon 8 mg/kg wird eineca.2-fach höhere

Voriconazol-Exposition ergeben alseineoraleDosisvon 9 mg/kg.

DieimVergleich zu Erwachsenen höhereintravenöseErhaltungsdosisbeiKindern und Jugendlichenist

aufdiehöhereEliminationskapazitätderKinderund Jugendlichendurch ein größeresVerhältnisvon

Leber-zu Körpermassezurückzuführen.BeiKindern mitMalabsorption und für ihr Alter sehr

niedrigemKörpergewichtkann dieoraleBioverfügbarkeitjedoch eingeschränktsein.In diesemFall

wird eineintravenöseGabevon Voriconazolempfohlen.

BeiderMehrzahlderjugendlichen Patienten wardieVoriconazol-Exposition mitdervonErwachsenen

unterdergleichen Dosierung vergleichbar.Beijungen Jugendlichen miteinemgeringen Körpergewicht

wurdejedoch imVergleich zu Erwachsenen eineniedrigereVoriconazol-Exposition beobachtet.

Wahrscheinlichmetabolisierendiese PersonenVoriconazolmehrwie Kinderalswie Erwachsene.Auf

Grundlagederpharmakokinetischen Populationsanalysesollten JugendlicheimAltervon 12 bis14

Jahren,diewenigerals50 kg wiegen,dieKinderdosiserhalten (sieheAbschnitt4.2).

EingeschränkteNierenfunktion

EineStudiemitoralerEinmalgabe(200 mg),diePatienten mitnormalerNierenfunktion bishin zu

leichter(Kreatinin-Clearance41 bis60 ml/min)bisschwerer(Kreatinin-Clearance <20ml/min)

Niereninsuffizienzeinschloss,zeigte,dassdiePharmakokinetik von Voriconazoldurch eine

Niereninsuffizienznichtsignifikantbeeinflusstwird.DiePlasmaproteinbindung von Voriconazolwarbei

Patienten mitverschieden stark ausgeprägterNiereninsuffizienzähnlich (sieheAbschnitte4.2 und 4.4).

EingeschränkteLeberfunktion

Nach oralerEinmalgabe(200 mg)wardieAUC τ beiPatientenmitleichterbismäßigerLeberzirrhose

(Child-Pugh Aund B)um233 %höheralsbeiPatienten mitnormalerLeberfunktion.Die

Proteinbindung von Voriconazolwurdedurch dieLeberinsuffizienznichtbeeinflusst.

IneinerStudie mitoralerMehrfachgabe wardie AUC τ beiPatientenmitmäßigerLeberzirrhose

(Child-Pugh B)untereinerErhaltungsdosisvon 100 mg Voriconazolzweimaltäglich ähnlich derbei

Patienten mitnormalerLeberfunktion unter200 mg zweimaltäglich.PharmakokinetischeDaten zu

PatientenmitschwererLeberzirrhose (Child-Pugh C)liegen nichtvor(sieheAbschnitte4.2 und 4.4).

5.3 PräklinischeDaten zurSicherheit

Toxizitätsuntersuchungen mitwiederholterVoriconazol-Anwendung ergaben,dassdieLeberdas

Zielorgan darstellt.Wieauch beianderen antimykotischen Wirkstoffen kameszurHepatotoxizitätbei

Plasmakonzentrationen,wiesieauch untertherapeutischen Dosen beimMenschen auftreten.Bei

Ratten,Mäusen und Hunden erzeugteVoriconazolauch minimaleFunktionsstörungen der

Nebennieren.Standarduntersuchungen zurSicherheitspharmakologie,Genotoxizitätund Karzinogenität

ergaben keinespeziellen Risiken fürden Menschen.

In Reproduktionsstudien hatsich Voriconazolin Konzentrationen,dieauch beimMenschen unter

therapeutischen Dosen erreichtwerden,beiRatten alsteratogen und beiKaninchen alsembryotoxisch

erwiesen.InderPränatal-und Postnatal-Studiean Ratten verlängerteVoriconazolbeiniedrigeren

Konzentrationen,alssie beimMenschenuntertherapeutischenDosenerreichtwerden,die Dauerder

Trächtigkeitund dieKontraktionszeitdesUterusund führtezu DystokiemitTod derMuttertiereund

verringerterperinatalerÜberlebensratederJungtiere.DieAuswirkungenaufden Geburtsvorgang

werden vermutlich durch artspezifischeMechanismen gesteuert,schließen eineVerringerung der

Östradiolspiegelein und entsprechen denen,diebeianderen Azol-Antimykotikaebenfallsbeobachtet

werden.BeiKonzentrationen,dievergleichbarmitdenen waren,diebeimMenschen unter

therapeutischen Dosen erreichtwerden,zeigtedieVerabreichung von Voriconazolbeimännlichen und

weiblichenRattenkeine BeeinträchtigungderFertilität.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke ausMais

Croscarmellose-Natrium

Povidon K-30

Magnesiumstearat(Ph.Eur.)

Filmüberzug

Hypromellose6mPa*s

Titandioxid (E171)

Lactose-Monohydrat

Triacetin

6.2 Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18Monate

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmen fürdieAufbewahrung

FürdiesesArzneimittelsind keinebesonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Artund InhaltdesBehältnisses

PVC/Aluminium-Blisterpackung in Packungen mit2,10,14,20,28,30,50,56 und 100 Filmtabletten

Eswerden möglicherweisenichtallePackungsgrößen in den Verkehrgebracht.

6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmen fürdieBeseitigung

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechend den nationalen Anforderungen zu

entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Zentiva PharmaGmbH

65927 FrankfurtamMain

Mitvertrieb

Winthrop ArzneimittelGmbH

65927 FrankfurtamMain

Telefon:(0180)2020010

Telefax:(0180)2020011 *

Sanofi-AventisDeutschland GmbH

65926 FrankfurtamMain

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Voriconazol Zentiva50mgFilmtabletten

90571.00.00

0,06€/Anruf(dt.Festnetz); max.0,42€/min(Mobilfunk).

VoriconazolZentiva200mgFilmtabletten

90572.00.00

9.

DATUMDER ERTEILUNGDER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDER

ZULASSUNG

DatumderErteilung derZulassung:17.April2015

10. STAND DER INFORMATION

April2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.

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