Vinorelbin cell pharm 10mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]
Verfügbar ab:
STADAPHARM, Gesellschaft mit beschränkter Haftung
INN (Internationale Bezeichnung):
Vinorelbinbis[(R,R)-tartrate]
Darreichungsform:
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] 13.85mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
65614.00.00

GebrauchsinformationzurÄnderungsanzeigevom20.Januar2009

VINORELBINCP10mg/ml(neu:Vinorelbincellpharm);Zul.-Nr.:65614.00.00

Gebrauchsinformation:InformationfürdenAnwender

Vinorelbincellpharm10mg/mlKonzentratzurHerstellungeiner

Infusionslösung

Wirkstoff:Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]

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AnwendungdiesesArzneimittelsbeginnen.

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WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoderApotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnichtanDritte

weiter.EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiesediegleichen

BeschwerdenhabenwieSie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSie

Nebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind,

informierenSiebitteIhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1.WasistVinorelbincellpharmundwofürwirdesangewendet?

2.WasmüssenSievorderAnwendungvonVinorelbincellpharmbeachten?

3.WieistVinorelbincellpharmanzuwenden?

4.WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5.WieistVinorelbincellpharmaufzubewahren?

6.WeitereInformationen

1.WASISTVinorelbincellpharmUNDWOFÜRWIRDESANGEWENDET?

DiesesArzneimittelwirdalleinoderinKombinationmitCisplatinzurBehandlungdes

fortgeschrittenennicht-kleinzelligenBronchialkarzinoms(StadiumIIIoderIV)beiPatienten

ingutemAllgemeinzustandundbeiPatienten,dieaufeineBehandlungmiteiner

Anthrazyklin-haltigenChemotherapienichtangesprochenhabenundsichineinemguten

Allgemeinzustandbefinden,angewendet.

2.WASMÜSSENSIEVORDERANWENDUNGVONVinorelbincellpharmBEACHTEN?

Vinorelbincellpharmdarfnichtangewendetwerden,

·wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenVinorelbinoderjeglicheandere

Vinca-Alkaloidesind,

·wennSiestillen,

·wennSieinnerhalbderletzten14TageeineschwereInfektionhattenoderhaben,

·wennSieeinedeutlichverminderteAnzahlanweißenBlutkörperchen(unter1500/mm3,

Neutropenie)oderBlutplättchen(unter75000/mm3,Thrombozyten)haben.

BesondereVorsichtbeiderAnwendungvonVinorelbincellpharmisterforderlich.

VinorelbinmussintravenösnachvorherigerVerdünnungangewendetwerden.VorBeginn

derInfusionmusssichergestelltsein,dassdieInjektionskanülekorrektintravenösplatziert

ist.GelangtVinorelbinwährendderInfusionindasGewebeinderUmgebungeines

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Blutgefäßes,kanneszueinerstarkenReaktionamVerabreichungsortkommen.Indiesem

FallistdieInfusionsofortzuunterbrechenundderRestineineandereVenezugeben.

DiesesArzneimittelsolltegrundsätzlichnichtgleichzeitigmitabgeschwächten

Lebendimpfstoffenangewendetwerden.

DaKnochenmarkschädigungdasHauptrisikowährendderBehandlungmitVinorelbincell

pharmdarstellt,istwährendderBehandlungeineengehämatologischeÜberwachung

notwendig(BestimmungdesHämoglobingehaltesundderAnzahlanbestimmtenweißen

Blutkörperchen(LeukozytenundNeutrophile)undderBlutplättchenvorjederneuen

Infusion).

DieAbnahmebestimmterweißerBlutkörperchen(Neutropenie)istmeistensdie

dosisbegrenzendeNebenwirkung.DieseWirkungistnichtkumulativ,dieWerteerreichen

ihrenniedrigstenWertzwischendem7.und14.TagnachderAnwendungund

normalisierensichinnerhalbvon5-7Tagenwieder.WenndieZahlbestimmterweißer

Blutkörperchen(Neutrophile)unter1500/mm3liegtund/oderdiederBlutplättchenunter

75000/mm3liegt,solltedieBehandlungbiszurNormalisierungderBlutwerteunterbrochen

werden.

WennSieAnzeichenhaben,dieeineInfektionvermutenlassen,sollteeinesofortige

Untersuchungvorgenommenwerden.

BeiPatientenmiteinerischämischenHerzerkrankunginderVorgeschichteistbesondere

Vorsichtgeboten.

EineBehandlungmitVinorelbincellpharmsolltenichtgleichzeitigmiteiner

Strahlentherapie,beiderdieLeberimbestrahltenFeldliegt,durchgeführtwerden.

EineVinorelbintherapiegleichzeitigmiteinerStrahlentherapiedesBeckens,der

WirbelsäuleoderderRöhrenknochenistmiteinemAnstiegderSchädlichkeitfürdas

Knochenmark(Myelotoxizität)verbunden.DasGleichegiltfüreineinnerhalbderletzten3

WochendurchgeführteRadiotherapiedergenanntenRegionen.

BeiLangzeittherapieundbeiHochrisikopatientensolltenUntersuchungendes

Nervensystemsdurchgeführtwerden.

Männern,diemitVinorelbincellpharmbehandeltwerden,wirdempfohlen,währendundbis

zusechsMonatenachderBehandlungkeinKindzuzeugen.

BeiAnwendungvonVinorelbincellpharmmitanderenArzneimitteln:

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimittel

einnehmen/anwendenbzw.vorkurzemeingenommen/angewendethaben,auchwennes

sichumnichtverschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.

BeieinerKombinationvonVinorelbinundanderenArzneimittelnmitbekannter

KnochenmarkstoxizitätisteineVerstärkungderknochenmarkschädigenden

Nebenwirkungenwahrscheinlich.

DadasEnzymCYP3A4anderVerstoffwechselungvonVinorelbinwesentlichbeteiligtist,

könnenSubstanzen,welchedieMengeandiesemEnzymerhöhen(z.B.Phenytoin,

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Rifampicin)odererniedrigen(z.B.Itraconazol,Ketoconazol)dieKonzentrationvon

VinorelbinimKörperverändern.

VinorelbinisteinSubstratfürP-Glycoprotein.EinegleichzeitigeBehandlungmit

Substanzen,welchedieMengeandiesemTransportproteinerhöhenodererniedrigen,kann

dieKonzentrationvonVinorelbinbeeinflussen.

DieKombinationvonVinorelbinmitCisplatinzeigtkeineWirkungaufdieKonzentrationder

beidenWirkstoffeimBlut.AllerdingswurdebeiPatienten,dieeineKombinationstherapie

mitVinorelbinundCisplatinerhielten,häufigerübereineVerminderungderweißen

Blutkörperchenberichtet,alsbeiPatienten,dienurVinorelbinerhielten.

EsgibtHinweisedafür,dassdiedurch5-FluorouracilausgelösteSchädigungder

SchleimhautdurchdieGabevonVinorelbincellpharmverstärktwerdenkann,

insbesonderewenn5-FluorouracilinhohenDosenundalsDauerinfusioninKombination

mitFolinsäuregegebenwird.

InEinzelfällenscheintdieKombinationvonhochdosiertemVinorelbinmitMitomycinC

SymptomeeinererhöhtenLungentoxizität(VerkrampfungderBronchialmuskulatur,

schwerwiegendeKurzatmigkeit)zuverursachen.DieskannallergischeUrsachenhaben.Da

MitomycinCauchdiepotentielleLungentoxizitätandererVinca-Alkaloidegelegentlich

erhöht,istbeiPatienten,dieeineVeranlagungfürAllergien(Bronchialasthma,bekannte

Allergien)haben,besondereVorsichtbeiKombinationvonVinorelbincellpharmmit

Mitomycingeboten.

SchwangerschaftundStillzeit

ImRahmenvonStudienanTierenwurdefestgestellt,dassVinorelbinSchädenamErbgut

undMissbildungenverursacht.SiesolltenwährendderSchwangerschaftnichtmit

Vinorelbincellpharmbehandeltwerdenesseidenn,IhrArzthatdiesausdrücklich

verordnet.ImFalleeinerTherapiesolltenSieeinemedizinischeBeratungüberdasRisiko

vonNebenwirkungenfürdenFötusinAnspruchnehmen.

GebärfähigeFrauenmüssenvorundwährendderBehandlungmitVinorelbincellpharm

zuverlässigeVerhütungsmethodenanwenden.TrittwährendderBehandlungeine

Schwangerschaftein,sollteeinegenetischeBeratunginBetrachtgezogenwerden.

Vinorelbincellpharmkannerbgutschädigendwirken.EinegenetischeBeratungsollte

ebenfallsinBetrachtgezogenwerden,wennnachderTherapiebeiderPatientinein

Kinderwunschbesteht.

Stillzeit

Esistnichtbekannt,obVinorelbinindieMuttermilchübergeht.DeshalbdarfVinorelbincell

pharmwährendderStillzeitnichtverabreichtwerden.WennwährenddesStillenseine

BehandlungmitVinorelbincellpharmnotwendigwird,müssenSieabstillen.

Fruchtbarkeit

Vinorelbinkannerbgutschädigendwirken.DaherwirdMännern,diemitVinorelbin

behandeltwerdenempfohlen,währendundbiszu6MonatenachBeendigungder

BehandlungkeinKindzuzeugen.GebärfähigeFrauenmüssenwährendderBehandlung

einewirksameMethodezurEmpfängnisverhütunganwenden.VorderBehandlungsollte

eineBeratungübereineSamenkonservierungangestrebtwerden,daaufgrundder

TherapiemitVinorelbindieMöglichkeiteinerbleibendenUnfruchtbarkeitbesteht.

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VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen:

EswurdenkeineStudienzudenAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddie

FähigkeitzumBedienenvonMaschinendurchgeführt.

3.WIEISTVinorelbincellpharmANZUWENDEN?

FallsvomArztnichtandersverordnet,istdieüblicheDosisbeiErwachseneneinmal

wöchentlich25bis30mg/m2Körperoberfläche.

BeiKombinationmitanderenZytostatikaistdieexakteDosierungBehandlungsprotokollen

zuentnehmen,diesichinderTherapiederErkrankungalswirksamerwiesenhaben.

MaximaltolerierteDosisproAnwendung:35,4mg/m2Körperoberfläche.

MaximaltolerierteGesamtdosisproAnwendung:60mg.

ArtderAnwendung

NachvorherigerVerdünnungstrengintravenösübereinInfusionssystemanwenden!

VinorelbincellpharmdarfkeinesfallsindieRückenmarksflüssigkeitgegebenwerden.

VinorelbincellpharmdarfnurvonFachleutenangewendetwerden,nichtvomPatienten

selbst.DetailszurAnwendungwerdendeshalbamEndederPackungsbeilageinder

Rubrik:„DiefolgendenInformationensindnurfürÄrztebzw.medizinischesFachpersonal

bestimmt“erwähnt.

DauerderAnwendung

DieDauerderAnwendungwirdvomArztfestgelegt,inAbhängigkeitvomAllgemeinzustand

desPatientenunddemgewähltenBehandlungsprotokoll.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdesArzneimittelshaben,fragenSieIhrenArzt

oderApotheker.

ÜberdosierungundandereAnwendungsfehler

ÜberversehentlicheakuteÜberdosierungbeimMenschenwurdeberichtet.Eskommtdabei

zueinerAbnahmeoderdemFehlenvonBlutzellen(Knochenmarkhypoplasieoder-aplasie)

auchinVerbindungmitFieberundInfektionen.AußerdemkanneinDarmverschluss

auftreten.

DaeskeinspezifischesGegenmittelgibt,sindbeijederÜberdosierungsymptomatische

Maßnahmenerforderlich.ZudiesenMaßnahmenzählen:

·ForlaufendeKontrollederKörperfunktionenundeinebesonderssorgfältige

ÜberwachungdesPatienten.

·TäglicheBlutbildkontrollen,umdieNotwendigkeitvonTransfusionen,derGabevon

Wachstumsfaktorenbzw.einerintensivmedizinischenVersorgungrechtzeitigzu

erkennenunddasInfektionsrisikoeinschätzenzukönnen.

·MaßnahmenzurVorbeugungundBehandlungeinesparalytischenIleus(Verlustder

normalenDarmaktivität).

·ÜberwachungdesKreislaufsystemsundKontrollederLeberfunktion.

·InfektionsbedingteKomplikationenkönnenmitBreitbandantibiotikabehandeltwerden.

·EinparalytischerIleus(VerlustdernormalenDarmaktivität)kanndurcheineEntlastung

mittelseinerSondebehandeltwerden.

4.WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

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WiealleArzneimittelkannVinorelbincellpharmNebenwirkungenhaben,dieabernichtbei

jedemauftretenmüssen.

BeiderBewertungvonNebenwirkungenwerdenfolgendeHäufigkeitsangabenzugrunde

gelegt:

Sehrhäufig:mehrals1von10Behandelten

Häufig: wenigerals1von10,abermehrals1von100Behandelten

Gelegentlich:wenigerals1von100,abermehrals1von1000Behandelten

Selten: wenigerals1von1000,abermehrals1von10000Behandelten

Sehrselten:wenigerals1von10000Behandelten,einschließlichEinzelfälle

Infektionenund

parasitäre

Erkrankungen Häufig:Infektionen

Erkrankungendes

Blutesunddes

Lymphsystems Sehrhäufig:VerminderungderAnzahlbestimmterweißer

Blutkörperchen(Neutropenie),VerminderungderAnzahlan

rotenBlutkörperchen(Anämie)

Häufig:Thrombozytopenie(VerminderungderAnzahlan

Blutplättchen),fiebrigeNeutropenie,Blutvergiftung

(neutropenischeSepsis)mitmöglicherweisetödlichemAusgang

Erkrankungendes

Immunsystems Häufig:AllergischeReaktionen(Hautreaktionen,Reaktionender

Atemwege)

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Selten:AbnormalniedrigeNatriumkonzentrationenimBlut

(schwereHyponatriämie)

Sehrselten:SyndromderinadäquatenADH-Sekretion(SIADH,

eineStörungdesWasser-undElektrolythaushaltes,diedurch

VeränderunginderAusscheidungdesantidiuretischen

Hormons(ADH)verursachtwird)

Erkrankungendes

Nervensystems Sehrhäufig:Verstopfung(sieheauch„Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts”),VerlustdertiefenSehnenreflexe

Häufig:Parästhesie(MissempfindungenwieKribbelnoder

Brennen(Ameisenlaufen)aufderHautundBehinderung

normalerBewegungen),neurosensorischeund

neuromotorischeErkrankungen,Guillain-BarréSyndrom

(ErkrankungderperipherenNervenmitGefühllosigkeitund

SchwächeindenGliedmaßen)

Selten:SchwächeindenunterenExtremitäten,paralytischer

Ileus(VerlustdernormalenDarmaktivität;sieheauch

„ErkrankungendesGastrointestinaltrakts”)

Herzerkrankungen Selten:IschämischeHerzerkrankungwieAnginapektoris

(SchmerzeninderBrust)oderHerzinfarktverursachtdurch

mangelndeDurchblutungdesHerzens,erhöhteHerzfrequenz

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oderVeränderungendesHerzrhythmus;vorübergehende

VeränderungenimElektrokardiogramm

Erkrankungender

Atemwege,desBrust-

raumsundMedia-

stinums Häufig:Atembeschwerden(Dyspnoe),Bronchospasmen

(VerkrampfenderAtemwegsmuskeln)

Selten:EntzündungdesLungengewebes(interstitielle

Lungenerkrankung)

Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Sehrhäufig:Verstopfung(sieheauch„Erkrankungendes

Nervensystems”),Übelkeit,Erbrechen,Durchfall,Entzündungen

derMundschleimhaut,EntzündungenderSpeiseröhre,

Appetitlosigkeit

Selten:EntzündungderBauchspeicheldrüse(Pankreatitis),

paralytischerIleus(sieheauch„Erkrankungendes

Nervensystems”)

Leber-undGallen-

erkrankungen Sehrhäufig:AbnormaleLeberfunktionswerte(Gesamt-Bilirubin

erhöht,alkalischePhosphataseerhöht,

Aspartat-Aminotransferaseerhöht,Alanin-Aminotransferase

erhöht)

ErkrankungenderHaut

unddesUnterhaut-

gewebes Sehrhäufig:Haarausfall

Häufig:Hautreaktionen

Selten:GeneralisierteHautreaktionen

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs-und

Knochenerkrankungen Häufig:Muskel-undGelenkschmerzen

Selten:Kieferschmerzen

Erkrankungender

NierenundHarnwege Häufig:erhöhteKreatininwerte

Allgemeine

Erkrankungenund

Beschwerdenam

Verabreichungsort Sehrhäufig:Müdigkeit,Fieber,Schmerzenanunterschiedlichen

Stellen,allgemeinekörperlicheKraftlosigkeit(Asthenie);

Hautrötung(Erythem),Schmerzen,Verfärbungenund/oder

Phlebitis(EntzündungderVene)anderInjektionsstelle

Selten:Nekrose(AbsterbendesGewebes)ander

Injektionsstelle

5.WIEISTVinorelbincellpharmAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfenVinorelbincellpharmnachdem,aufEtikettundUmkartonangegebenen,

Verfallsdatumnichtmehrverwenden.

ImKühlschranklagern(2°C–8°C).Nichteinfrieren.DieDurchstechflascheimUmkarton

aufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

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DiechemischeundphysikalischeStabilitätderInfusionslösungwurdeüber24Stunden

nachgewiesen,wennVinorelbincellpharmmit0,9%igerNatriumchlorid-Injektionslösung(9

mg/ml)oder5%igerGlucose-Injektionslösung(50mg/ml)inPlastikflaschen(bestehendaus

Polyolefinenz.B.Macoflex®N)oderNeutralglasflaschenaufeineKonzentrationvon0,2

mg/ml–2mg/mlVinorelbinverdünntwurde.StabilitätwurdebeiLagerungbei

Raumtemperaturundbei2°C–8°CundvorLichtgeschütztgezeigt.

AusmikrobiologischerSichtsolltediegebrauchsfertigeZubereitungsofortverwendet

werden.WenndiegebrauchsfertigeZubereitungnichtsofortverwendetwird,istder

AnwenderfürdieDauerunddieBedingungenderAufbewahrungverantwortlich.Die

Aufbewahrungsolltenormalerweise24Stundenbei2°Cbis8°Cnichtüberschreiten,essei

denn,dieVerdünnunghatunterkontrolliertenundvalidiertenaseptischenBedingungen

stattgefunden

BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstigeHinweisezur

Handhabung

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalen

Anforderungenzuentsorgen.

6.WEITEREINFORMATIONEN

WasVinorelbincellpharmenthält:

1mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungenthält13,85mg

Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat](entsprechend10mgVinorelbin).

1Durchstechflaschemit1mlKonzentratenthält13,85mgVinorelbinbis[(R,R)-tartrat],

entsprechend10mgVinorelbin.

1Durchstechflaschemit5mlKonzentratenthält69,25mgVinorelbinbis[(R,R)-tartrat],

entsprechend50mgVinorelbin.

SonstigerBestandteilistWasserfürInjektionszwecke.

Schutzgas:Stickstoff

WieVinorelbincellpharmaussiehtundInhaltderPackung:

Vinorelbincellpharmisteineklare,farblosebisblassgelbeLösung.

EinePackungenthälteineDurchstechflasche.

PharmazeutischerUnternehmerundHersteller

cellpharmGmbH

Theodor-Heuss-Str.52

61118BadVilbel

Telefon:06101/3042-0

Telefax:06101/3042-11

DiesesArzneimittelistindenMitgliedstaatendesEuropäischenWirtschaftsraumes

(EWR)unterdenfolgendenBezeichnungenzugelassen:

Deutschland:Vinorelbincellpharm10mg/mlKonzentratzurHerstellungeiner

Infusionslösung

Österreich: VinorelbinCP10mg/mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztüberarbeitetimNovember2008.

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DiefolgendenInformationensindnurfürÄrztebzw.medizinischesFachpersonal

bestimmt:

Dosierungsänderungen

DiehämatologischenParametermüssenwährendderBehandlungengmaschigüberwacht

werden.IneinigenFällenkanneinetoxizitätsbedingteModifzierungderDosisnotwendig

sein.

InklinischenStudienwurdenkeinerelevantenUnterschiedebeiälterenPatienten

gefunden,dochkanneineerhöhteEmpfindlichkeiteinzelnerältererPatientennicht

ausgeschlossenwerden.

WirksamkeitundSicherheitbeiKindernundJugendlichenwurdennichtuntersucht.

DiepharmakokinetischenDatenvonVinorelbinsindbeiPatientenmitmäßigerbisschwerer

Leberinsuffizienznichtverändert.TrotzdemwirdeinezurückhaltendeVorgehensweisemit

einerDosisreduktionum1/3undeinersorgfältigenÜberwachungderhämatologischen

ParameterbeiPatientenmitschwererLeberinsuffizienzempfohlen,dadiemaximaleDosis,

diebeidieserPatientengruppeverabreichtwurde,20mg/m²betragenhat.

HinweisezurVerdünnung

250ml0,9%igeNatriumchlorid-Injektionslösung(9mg/ml)oder5%ige

Glucose-Injektionslösung(50mg/ml)alsInfusionslösunginGlasflaschenzubereiten.Davon

50-100mlalsVorlaufintravenösinfundieren.

EskönnenhierfürauchvorgefertigteLösungenwieMacoflex®N0,9%ige

NatriumchloridlösungoderMacoflex®N5%igeGlucoselösunginBeutelnverwendet

werden.VinorelbincellpharmkannauchmitdiesenInfusionslösungenverdünntwerden.

DieverdünnteLösungistalsKurzinfusioninnerhalbvon6-10Minutenzuverabreichen.

NachderInfusionmussdieVenemitderrestlichenInfusionslösunggutnachgespült

werden.

DieHerstellungundVerabreichungvonVinorelbincellpharmsolltenurdurchgeübtes

Personalerfolgen.EingeeigneterAugenschutzsowieEinmalhandschuhe,eine

GesichtsmaskeundeineEinmalschürzesolltengetragenwerden.

VerschütteteundausgelaufeneFlüssigkeitmussaufgewischtwerden.

JeglicherKontaktmitdenAugenmussstrengstensvermiedenwerden.NachAugenkontakt

istsoforteinegründlicheSpülungmitisotonischerNatriumchloridlösungvorzunehmen.

NachAbschlussderArbeitensolltenalleexponiertenOberflächengründlichgereinigtund

HändeundGesichtgewaschenwerden.

VinorelbincellpharmhateinengelblichenFarbton.DieFarbintensitätkannvariieren,dies

hataberkeinenEinflussaufdieQualität.

VorBeginnderInfusionmusssichergestelltsein,dassdieInjektionskanülekorrektinder

Veneplatziertist.WennVinorelbincellpharmwährendderintravenösenVerabreichungin

dasumgebendeGewebegelangt,kanneszueinererheblichenReizungkommen.In

diesemFallsolltedieInfusiongestopptundderRestderDosisineineandereVene

verabreichtwerden.DurchumgehendeintravenöseGabevonGlucocorticoidenkanndas

RisikoeinerPhlebitisverringertwerden.

Fachinformation zurÄnderungsanzeigevom20. Januar 2009

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Vinorelbincellpharm10mg/mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

1mlKonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösungenthält13,85mgVinorelbinbis[(R,R)-

tartrat](entsprechend10mgVinorelbin).

1Durchstechflaschemit1mlKonzentratenthält13,85mgVinorelbinbis[(R,R)-tartrat]

entsprechend10mgVinorelbin.

1Durchstechflaschemit5mlKonzentratenthält69,25mgVinorelbinbis[(R,R)-tartrat]

entsprechend50mgVinorelbin.

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

KonzentratzurHerstellungeinerInfusionslösung

Klare,farblosebisblass-gelbLösung

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

ZurAnwendungalsMonotherapieoderinKombinationmitCisplatinzurBehandlungdes

fortgeschrittenennichtkleinzelligenBronchialkarzinoms(StadiumIIIoderIV)bei

PatienteningutemAllgemeinzustand.

ZurBehandlungdesfortgeschrittenenanthrazyklin-resistentenMammakarzinomsbei

PatientinneningutemAllgemeinzustand.

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

Erwachsene:

DieüblicheDosisVinorelbinbeträgt25bis30mg/m 2 Körperoberflächeeinmalwöchentlich.

MaximaltolerierteDosisproAnwendung:35,4mg/m 2 Körperoberfläche.

MaximaltolerierteGesamtdosisproAnwendung:60mg.

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BeiKombinationmitanderenZytostatikaistdieexakteDosierungBehandlungsprotokollen

zuentnehmen,diesichinderTherapiederErkrankungalswirksamerwiesenhaben.

NachvorherigerVerdünnungstrengintravenösübereinInfusionssystemanwenden!

EineintrathekaleGabeistkontraindiziert.

FürHinweisezurVerdünnungsieheAbschnitt6.6„BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdie

Beseitigung“.

Dosierungsänderungen

DiehämatologischenParametermüssenwährendderBehandlungengmaschigüberwacht

werden.IneinigenFällenkanneinetoxizitätsbedingteModifzierungderDosisnotwendig

sein(sieheAbschnitt4.4).

DiepharmakokinetischenDatenvonVinorelbinsindbeiPatientenmitmäßigerbisschwerer

Leberinsuffizienznichtverändert.TrotzdemwirdeinezurückhaltendeVorgehensweisemit

einerDosisreduktionum1/3undeinersorgfältigenÜberwachungderhämatologischen

ParameterbeiPatientenmiteinerschwerenLeberinsuffizienzempfohlen,dadiemaximale

Dosis,diebeidieserPatientengruppeverabreichtwurde,20mg/m²betragenhat.

EineÄnderungderDosisbeiPatientenmiteingeschränkterNierenfunktionistaus

pharmakologischerSichtnichterforderlich,daVinorelbinnurzueinemsehrgeringenTeil

überdieNierenausgeschiedenwird.

InklinischenStudienwurdenkeinerelevantenUnterschiedebeiälterenPatientengefunden,

dochkanneineerhöhteEmpfindlichkeiteinzelnerältererPatientennichtausgeschlossen

werden.

WirksamkeitundSicherheitbeiKindernundJugendlichenwurdennichtuntersucht.

DieBehandlungsdauerwirdvomArztfestgelegt,inAbhängigkeitvomAllgemeinzustanddes

PatientenunddemgewähltenBehandlungsprotokoll.

4.3 Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegenVinorelbinoderandereVinca-Alkaloide

Stillzeit

schwereInfektionen(akutoderinnerhalbderletzten14Tage)

Neutropenie(<1500/mm³)oderThrombozytopenie(<75.000/mm³).

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

VinorelbinmussintravenösmitäußersterSorgfaltgegebenwerden:VorBeginnderInfusion

musssichergestelltsein,dassdieInjektionskanülekorrektintravenösplatziertist.Gelangt

VinorelbinwährendderInfusionindasparavasaleGewebe,kanneszueinerstarken

Lokalreaktionkommen.IndiesemFallistdieInfusionsofortzuunterbrechen,dieVenemit

isotonischerKochsalzlösungnachzuspülenunddieverbleibendeDosisnachPunktioneiner

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anderenVenezugeben.ImFalleinesExtravasatskanndieintravenöseGabevon

GlucocorticoidendasRisikoeinerPhlebitisverringern.

DiesesArzneimittelsolltegrundsätzlichnichtinKombinationmitabgeschwächten

Lebendimpfstoffenangewendetwerden.

DadieKnochenmarkdepressiondasmitderGabevonVinorelbinverbundeneHauptrisikoist,

sindbeiderBehandlungengmaschigehämatologischeKontrollennotwendig(Bestimmung

desHämoglobingehaltes,derAnzahlvonLeukozyten,NeutrophilenundThrombozytenvor

jederneuenAnwendung).

EineNeutropenieistmeistensdiedosislimitierendeNebenwirkung.DieseWirkungistnicht

kumulativ,hatihrestärksteAusprägungzwischendem7.und14.TagnachAnwendungund

istschnellreversibelinnerhalbvon5-7Tagen.

BeieinerNeutropenie(<1500/mm³)oderThrombozytopenie(<75.000/mm³)solltedie

BehandlungbiszurNormalisierungderWerteunterbrochenwerden.

ZeigtderPatientZeicheneinerInfektion,solleinesofortigeUntersuchungerfolgen.

BeiPatientenmiteinerischämischenHerzerkrankunginderVorgeschichteistbesondere

Vorsichtgeboten.

EineBehandlungmitVinorelbinsolltenichtgleichzeitigmiteinerStrahlentherapie,beiderdie

LeberimbestrahltenFeldliegt,durchgeführtwerden.

EineVinorelbintherapiegleichzeitigmiteinerStrahlentherapiedesBeckens,derWirbelsäule

oderderRöhrenknochenistmiteinererhöhtenMyelotoxizitätverbunden.DasGleichegiltfür

einevorhergehendeRadiotherapie(<3Wochen)dergenanntenRegionen.

BeiLangzeittherapieundbeiHochrisikopatientensolltenneurologischeUntersuchungen

(wennnötigmitEMG)durchgeführtwerden.

Vinorelbinkannerbgutschädigendwirken.DahersolltenMänner,diemitVinorelbinbehandelt

werden,währendundbiszusechsMonatenachderBehandlungkeinKindzeugen.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

BeieinerKombinationvonVinorelbinundanderenSubstanzenmitbekannter

KnochenmarktoxizitätisteineVerstärkungdermyelosuppressivenWirkungwahrscheinlich.

DaCYP3A4anderMetabolisierungvonVinorelbinwesentlichbeteiligtist,könnenInduktoren

(z.B.Phenytoin,Rifampicin)oderInhibitoren(z.B.Itraconazol,Ketoconazol)dieses

IsoenzymsdiePharmakokinetikvonVinorelbinverändern.

VinorelbinisteinSubstratfürP-Glycoprotein.EinegleichzeitigeBehandlungmitInhibitoren

oderInduktorendiesesTransportproteinskanndieVinorelbinkonzentrationbeeinflussen.

DieKombinationvonVinorelbinundCisplatinzeigtkeinepharmakokinetischen

Wechselwirkungen.AllerdingsistdieInzidenzeinerGranulozytopeniebeikombinierter

AnwendungvonCisplatinundVinorelbinhöheralsbeieinerMonotherapiemitVinorelbin.

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EsgibtHinweise,dass5-Fluorouracil-induzierteMukosatoxizitätdurchVinorelbinverstärkt

werdenkann,insbesondere,wenn5-FluorouracilinhohenDosenundalsDauerinfusionin

KombinationmitFolinsäureangewendetwird.

DieKombinationvonhochdosiertemVinorelbinmitMitomycinCscheintinEinzelfällenzu

ZeicheneinererhöhtenLungentoxizität(Bronchospasmen,Atemnot)zuführen,wofüreine

allergischeGenesediskutiertwird.DaMitomycinCauchdiepotentielleLungentoxizität

andererVinca-Alkaloidegelegentlichverstärkt,istbeigleichzeitigerAnwendungvon

VinorelbinundMitomycinCbeiPatientenmitallergischerPrädisposition(Bronchialasthma,

bekannteAllergien)einebesondereVorsichtgeboten.

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

Schwangerschaft

EsliegenkeinehinreichendenDatenfürdieAnwendungvonVinorelbinbeiSchwangeren

vor.IntierexperimentellenReproduktionsstudienwarVinorelbinembryo-undfetoletalsowie

teratogen(sieheAbschnitt5.3).DiesesArzneimittelsolltenichtwährendder

Schwangerschaftangewendetwerden,esseidenn,diesisteindeutigerforderlich.DieMutter

sollteüberdasRisikofürdenFötusinformiertwerden.

FrauenimgebärfähigenAltermüssenvorundwährendderTherapiemitVinorelbincell

pharmzuverlässigeVerhütungsmethodenanwenden.TrittwährendderBehandlungeine

Schwangerschaftein,solltediePatientinüberdieRisikenfürdasungeboreneKindinformiert

undsorgfältigüberwachtwerden.DieMöglichkeiteinergenetischenBeratungsollteebenfalls

inBetrachtgezogenwerden.

Vinorelbintartratistgenotoxisch,daherwirdauchbeiKinderwunschnacheinerTherapieeine

genetischeBeratungempfohlen.

Stillzeit

Esistnichtbekannt,obVinorelbinindieMuttermilchübergeht.Vinorelbincellpharmist

währendderStillzeitkontraindiziert(sieheAbschnitt4.3).BevoreineBehandlungmit

Vinorelbincellpharmbegonnenwird,mussabgestilltwerden.

Fruchtbarkeit

Vinorelbinkannerbgutschädigendwirken.DaherwirdMännern,diemitVinorelbinbehandelt

werden,empfohlen,währendundbiszu6MonatenachBeendigungderBehandlungkein

Kindzuzeugen.FrauenimgebärfähigenAltermüssenwährendderBehandlungeine

wirksameMethodezurEmpfängnisverhütunganwenden.VorderBehandlungsollteeine

BeratungübereineSpermakonservierunginBetrachtgezogenwerden,dadieMöglichkeit

einerirreversiblenUnfruchtbarkeitaufgrundderTherapiemitVinorelbinbesteht.

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

EswurdenkeineUntersuchungenzurAuswirkungaufdieVerkehrstüchtigkeitunddie

FähigkeitzumBedienenvonMaschinendurchgeführt.

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4.8 Nebenwirkungen

KnochenmarktoxizitätundgastrointestinaleSymptomesinddiehäufigstenund

bedeutsamstenNebenwirkungenvonVinorelbininMono-undKombinationstherapie.

BeieinerkombiniertenChemotherapiemitVinorelbinmitanderenantineoplastischen

Arzneimittelnmussbeachtetwerden,dassdieangegebenenNebenwirkungenhäufigerund

schwererauftretenkönnenalswährendundnacheinerMonotherapie.Außerdemmüssen

diespezifischenNebenwirkungenderanderenArzneimittelberücksichtigtwerden.

Häufigkeiten:

Sehrhäufig(>1/10)

Häufig(>1/100bis<1/10)

Gelegentlich(>1/1.000bis<1/100)

Selten(>1/10.000bis<1/1.000)

Sehrselten(<1/10.000),einschließlichgemeldeterEinzelfälle

Infektionenund

parasitäreErkrankungen Häufig: Infektionen

ErkrankungendesBlutes

unddesLymphsystems Sehrhäufig:Neutropenie,Anämie

Häufig: Thrombozytopenie,febrileNeutropenie,

neutropenischeSepsismitmöglicherweise

tödlichemAusgang

Erkrankungendes

Immunsystems Häufig: AllergischeReaktionen(Hautreaktionen,

Atemwegsreaktionen)

Stoffwechsel-und

Ernährungsstörungen Selten: SchwereHyponatriämie

Sehrselten:SyndromderinadäquatenADH-Sekretion

(SIADH)

Erkrankungendes

Nervensystems Sehrhäufig:Obstipation(sieheauch„Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts”),Verlustdertiefen

Sehnenreflexe

Häufig: Parästhesie,neurosensorischeund

neuromotorischeErkrankungen,Guillain-Barré-

Syndrom

Selten: SchwächeindenunterenExtremitäten,

paralytischerIleus(sieheauch„Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts”)

Herzerkrankungen Selten: IschämischeHerzerkrankungwieAnginapektoris,

vorübergehendeVeränderungenim

Elektrokardiogramm,Myokardinfarkt

ErkrankungenderAtem-

wege,desBrustraums

undMediastinums Häufig: Dyspnoe,Bronchospasmen

Selten: InterstitielleLungenerkrankung

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Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts Sehrhäufig:Obstipation(sieheauch„Erkrankungendes

Nervensystems”),Übelkeit,Erbrechen,Diarrhoe,

Stomatitis,Ösophagitis,Anorexie

Selten: Pankreatitis,paralytischerIleus(sieheauch

„ErkrankungendesNervensystems”)

Leber-und

Gallenerkrankungen Sehrhäufig:AnormaleLeberfunktionswerte(Gesamt-Bilirubin

erhöht,alkalischePhosphataseerhöht,Aspartat-

Aminotransferaseerhöht,Alanin-

Aminotransferaseerhöht)

ErkrankungenderHaut

unddesUnterhautzell-

gewebes Sehrhäufig:Alopezie

Häufig: Hautreaktionen

Selten: GeneralisierteHautreaktionen

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs-und

Knochenerkrankungen Häufig: Myalgie,Arthralgie

Selten: Kieferschmerzen

ErkrankungenderNieren

undHarnwege Häufig: erhöhteKreatininwerte

Allgemeine

Erkrankungenund

Beschwerdenam

Verabreichungsort Sehrhäufig:Müdigkeit,Fieber,Schmerzenan

unterschiedlichenStellen,Asthenie;Erythem,

Schmerzen,Verfärbungenund/oderPhlebitisan

derInjektionstelle

Selten: NekroseanderInjektionsstelle

Schweregrade(G)derNebenwirkungennachWHO-Klassifikation

InfektionenundparasitäreErkrankungen

Infektionenkönnenhäufigauftreten,meistensaufgrundderKnochenmarkdepression.

ErkrankungendesBlutesunddesLymphsystems

KnochenmarkdepressionistdiedosislimitierendeNebenwirkung,diesichhauptsächlichals

Neutropeniemanifestiert(G1:9,7%;G2:15,2%;G3:24,3%,G4:27,8%),innerhalbvon5bis

7Tagenreversibelundnichtkumulativist.DieAnzahlderNeutrophilenistzwischendem7.

und14.TagnachderAnwendungamniedrigsten.

FebrileNeutropenieundneutropenischeSepsis,ineinigenFällen(1,2%)miteinemtödlichen

Ausgang,könnenauftreten.

Anämie(G1-2:61,2%;G3-4:7,4%inderMonotherapie)undThrombozytopenie(G1-2:

5,1%:G3-4:2,5%inderMonotherapie)könnenauftreten,sindjedochseltenschwerwiegend.

ErkrankungendesImmunsystems

AllergischeReaktionen(Hautreaktionen,Atemwegsreaktionen)sindhäufig.

Stoffwechsel-undErnährungsstörungen

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SeltenwurdeüberschwereHyponatriämieundinsehrseltenenFällenüberdasSyndrom

derinadäquatenSekretiondesantidiuretischenHormons(SIADH)berichtet.

ErkrankungendesNervensystems

PeripheresNervensystem

DieneurologischenStörungensindimAllgemeinenaufdenAusfalldertiefenSehnenreflexe

(G1:17,2%;G2:3,6%;G3:2,6%;G4:0,1%)beschränkt.

SchwereParästhesienmitneurosensorischenundneuromotorischenSymptomenkönnen

auftreten(G2:3,6%;G3:2,6%;G4:0,1%).SehrseltenwurdeüberdasAuftreteneines

Guillain-Barré-Syndromsberichtet.

NachlängererAnwendungwurdeüberSchwächeindenunterenExtremitätenberichtet.

DieseSymptomesindimAllgemeinenreversibel.

AutonomesNervensystem

DasHauptsymptomisteineObstipation(G1:16,9%;G2:4,9%;G3:2%;G4:0,7%),die

seltenzueinemparalytischenIleusführt(sieheauch„Erkrankungendes

Gastrointestinaltrakts“).DieInzidenzdieserReaktionenkannerhöhtsein,wennVinorelbin

mitanderenChemotherapeutikakombiniertwird.

Herzerkrankungen

SeltenwurdeüberischämischeHerzerkrankung(Anginapektorisund/odervorübergehende

VeränderungenimElektrokardiogramm,Myokardinfarkt)berichtet.

ErkrankungenderAtemwege,desBrustraumsundMediastinums

WiebeianderenVinca-AlkaloidenkönnenbeieinerTherapiemitVinorelbinDyspnoeund

Bronchospasmenauftreten.SeltenwurdeüberinterstitielleLungenerkrankungenberichtet,

insbesonderebeiPatienten,dieeineKombinationvonVinorelbinmitMitomycinerhielten.

ErkrankungendesGastrointestinaltrakts

ÜbelkeitundErbrechenwerdensehrhäufigbeobachtet(G1:19,9%;G2:8,3%).Schwere

ÜbelkeitundstarkesErbrechenkönnenhäufigauftreten(G3:1,9%;G4:0,3%).DieInzidenz

vonÜbelkeitundErbrechenkannerhöhtsein,wennVinorelbinmitanderen

Chemotherapeutikakombiniertwird.DieHäufigkeitkanndurcheineantiemetischeTherapie

verringertwerden.

ObstipationundparalytischerIleus(sieheauch„autonomesNervensystem“).

NachNormalisierungderDarmtätigkeitkanndieBehandlungfortgesetztwerden.

StomatitisundDiarrhoe(G1:7,6%;G2:3,6%;G3:0,7%;G4:0,1%)undÖsophagitiskönnen

auftreten.SchwereDiarrhoewurdegelegentlichbeschrieben.

Anorexiewurdesehrhäufigbeobachtet(G1–2:14%;G3:1%).

SeltenwurdeüberFällevonPankreatitisberichtet.

Leber-undGallenerkrankungen

EinevorübergehendeErhöhungderLeberwerteohneklinischeSymptomewurdeberichtet:

Gesamt-Bilirubin,alkalischePhosphatase,Aspartat-Aminotransferase,Alanin-

Aminotransferase.

ErkrankungenderHautunddesUnterhautzellgewebes

AlopezieinleichterAusprägungkannhäufigauftreten.Siekannsichbeiweiterer

Behandlungverstärken(G1–2:21%;G3–4:4,1%inderMonotherapie).Vinorelbinkann

häufigHautreaktionenundinseltenenFällengeneralisierteHautreaktionenauslösen.

Skelettmuskulatur-,Bindegewebs-undKnochenerkrankungen

BeiPatienten,diemitVinorelbinbehandeltwurden,wurdeüberArthralgieneinschließlich

KieferschmerzenundMyalgienberichtet.

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ErkrankungenderNierenundHarnwege

HäufigwurdenerhöhteBlutkreatininwertebeobachtet.

AllgemeineErkrankungenundBeschwerdenamVerabreichungsort

BeiPatienten,diemitVinorelbinbehandeltwurden,könnenMüdigkeit,Asthenie,Fieberund

SchmerzenanverschiedenenStellen,z.B.thorakaleSchmerzenundTumorschmerzen,

auftreten.

ReaktionenanderInjektionsstellekönnenErytheme,brennendeSchmerzen,eine

VerfärbungderVeneundeinelokalePhlebitis(G1:12,3%;G2:8,2%;G3:3,6%;G4:0,1%in

derMonotherapie)einschließen.WieandereVinca-AlkaloidehatVinorelbineine

venenreizendeWirkung.InseltenenFällenwurdeeinelokaleNekroseaufgrundvon

Extravasatenbeobachtet.DurchkorrekteintravenösePositionierungderKanüleoderdes

KatheterssowiedurchBolusinjektionundeineguteNachspülungderVenekanndiese

Nebenwirkungbegrenztwerden.

4.9 Überdosierung

ÜberversehentlicheakuteÜberdosierungbeimMenschenwurdeberichtet.Eskommtdabei

zueinerKnochenmarkhypoplasiebishinzurKnochenmarkaplasie,auchinVerbindungmit

FieberundInfektionen.EinparalytischerIleuskannauchauftreten.

DaeinspezifischesAntidotnichtbekanntist,sindbeijederÜberdosierungsymptomatische

Maßnahmenerforderlich.ZudiesenMaßnahmenzählen:

FortlaufendeKontrollederVitalzeichenundbesonderssorgfältigeÜberwachungdes

Patienten.

TäglicheBlutbildkontrollen,umdieNotwendigkeitvonTransfusionen,derGabevon

Wachstumsfaktorenbzw.einerintensiv-medizinischenVersorgungrechtzeitigzu

erkennenunddasInfektionsrisikoeinschätzenzukönnen.

MaßnahmenzurVorbeugungundBehandlungeinesparalytischenIleus.

ÜberwachungdesKreislaufsystemsundKontrollederLeberfunktion.

InfektionsbedingteKomplikationenkönnenmitBreitbandantibiotikabehandeltwerden,ein

paralytischerIleusdurchDekompressionübereineSonde.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:Vinca-AlkaloideundAnaloga

ATC-Code:L01CA04

VinorelbinisteineantineoplastischeSubstanzausderGruppederVinca-Alkaloide.

VinorelbinunterscheidetsichvondenanderenVertreterndieserSubstanzgrupedurcheinen

strukturellverändertenCatharantin-AnteilimMolekül.VinorelbinwirktaufdasTubulin-

MikrotubulussystemderZelle.VinorelbinverhindertdiePolymerisationvonTubulin,wobeies

sichvorzugsweiseanmitotischeMikrotubulianlagert.AxonaleMikrotubuliwerdennurbei

hohenWirkstoffkonzentrationenbeeinflusst.DiedurchVinorelbininduzierteSpiralisierung

vonTubulinistgeringerausgeprägtalsbeiVincristin.VinorelbinführtzueinerBlockierung

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derMitoseinderG

-/M-Phase,wobeiesinderInterphaseoderderdarauffolgenden

MitosephasezumZelltodkommt.

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

DiemittlerenpharmakokinetischenParameterwurdenimBlutermittelt.

Verteilung

DasVerteilungsvolumenliegtbei25,4bis40,1l/kgundzeigteinebeträchtliche

Gewebeverteilungan.DieBindunganPlasmaproteineistschwach(13,5%).Allerdingsbindet

VinorelbinstarkanBlutzellen,insbesondereanThrombozyten(78%).

VinorelbinreichertsichimLungengewebean.IneinerUntersuchunganbioptisch

gewonnenemMaterialwardieKonzentrationimLungengewebe300-malhöheralsim

Serum.

ImZentralnervensystemwirdVinorelbinnichtnachgewiesen.

IntravenösverabreichtesVinorelbinweistbiszuDosenvon45mg/m²einelineare

Pharmakokinetikauf.

Metabolismus

VinorelbinwirdvorwiegenddurchCYP3A4,eineIsoformvonCytochromP450,metabolisiert.

AlleMetabolitenwurdenidentifiziertundmitAusnahmevon4-O-Deacetylvinorelbin,dem

HauptmetabolitenimBlut,sindalleinaktiv.GlucoronidierungundSulfatierungsindbeider

MetabolisierungvonVinorelbinnichtbeteiligt.

Elimination

NachintravenöserBolusinjektionoderInfusionbeimMenschenwirdVinorelbinausdemBlut

triexponentielleliminiert.DarauffolgteinelangsameEliminationsphasemiteinerlangen

terminalenHalbwertszeit.DieterminaleHalbwertszeitbeträgtdurchschnittlich40Stunden.

DieBlutclearancevonVinorelbinisthoch(Bereich:0,97–1,26l/h/kg).

DierenaleEliminationvonunverändertemVinorelbinistgering(<20%derDosis).Diebiliäre

AusscheidungstelltsowohlfürdieMetabolitenalsauchfürunverändertesVinorelbin(die

hauptsächlichwiedergefundeneSubstanz)denvorherrschendenEliminationswegdar.

BesonderePatientengruppen

PatientenmiteingeschränkterNieren-undLeberfunktion

DieAuswirkungeneinereingeschränktenNierenfunktionaufdiePharmakokinetikvon

Vinorelbinwurdennichtuntersucht.AufgrunddergeringenrenalenAusscheidungistbei

PatientenmitNiereninsuffizienzeineDosisreduktionjedochnichterforderlich.

IneinererstenStudiewurdeüberdieAuswirkungeneinereingeschränktenLeberfunktionauf

diePharmakokinetikvonVinorelbinberichtet.DieseStudiewurdeanMammakarzinom-

PatientinnenmitLebermetastasendurchgeführtundhatergeben,dasseserstbeieiner

BeteiligungderLebervonüber75%zueinerVeränderungderdurchschnittlichenClearance

vonVinorelbinkommt.BeiKarzinom-PatientenmithepatischerDysfunktionwurdeeine

dosisangepasstePharmakokinetik-StudiederPhase1durchgeführt:6Patientenmitmäßiger

hepatischerDysfunktion(Bilirubin<2xUNLundTransaminasen<5xUNL)wurdenmitbiszu

25mg/m²behandelt,und8PatientenmitschwererhepatischerDysfunktion(Bilirubin>2x

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UNLund/oderTransaminasen>5xUNL)erhieltenbiszu20mg/m².Indiesenbeiden

PatientenuntergruppenentsprachdiemittlereGesamtclearancederjenigenvonPatientenmit

normalerLeberfunktion.Darauslässtsichschließen,dassdiePharmakokinetikvon

VinorelbinbeiPatientenmitmäßigerbisschwererLeberfunktionsstörungnichtbeeinträchtigt

ist.TrotzdemwirdimFalleinerschwerenLeberfunktionsstörungalskonservative

VorgehensweiseeineVerminderungderDosisumeinDrittelundeineengmaschige

ÜberwachungderhämatologischenParameterempfohlen,dadieindieser

PatientenuntergruppeverabreichteHöchstdosis20mg/m²betragenhat.

EswurdeeinengerZusammenhangzwischenderKonzentrationimBlutundder

VerminderungvonLeukozytenbzw.Neutrophilengezeigt.

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

AkuteundchronischeToxizität

BeiUntersuchungenzurakutenundchronischenToxizitätzeigtsichbeimehrerenTierarten

einedosisabhängigeMyelotoxizität,diesichaufalleZellendesKnochenmarksauswirken

kann.GleichzeitigkanneineAtrophiederLymph-undMilzfollikelauftreten.Beihohen

DosierungenkannesimTierversuchzumAnsteigenderLeberenzymealsAnzeicheneiner

Hepatotoxizitätkommen.

BeiparavenöserVerabreichungzeigtsicheineausgeprägteGewebetoxizität.

ZurkardiovaskulärenVerträglichkeitderVinca-AlkaloidesindausderLiteraturmitniedriger

InzidenzEreignissewieAnginapectorisundMyokardinfarktbekannt.InEKG-Studienan

HundenwurdenunterVinorelbinwiebeianderenVinca-Alkaloidenleichte

RepolarisationsstörungenimEKGfestgestellt.IneinerUntersuchungüber39Wochenan

PrimatenbeiwiederholterGabevonVinorelbinsindkeineAuswirkungenaufdas

kardiovaskuläreSystemfestgestelltworden.

SymptomeeinerÜberdosierungzeigensichbeidenVersuchstierenalsPiloarrektion,

Verhaltensabnormalitäten(Erschöpfung,Schläfrigkeit),Lungenschäden,Gewichtsverlustund

mehroderwenigerstarkausgeprägteKnochenmarkhypoplasie.

MutagenesundkarzinogenesPotential

DieInteraktionvonVinorelbinmitdemSpindelapparatwährendderMitosekannzueiner

FehlverteilungvonChromosomenführen.VinorelbininduzierteimTierversuchAneuploidien

sowiePolyploidieninDosierungen,dieauchtherapeutischeingesetztwerden.Esistdavon

auszugehen,dassVinorelbinauchimMenschenmutageneWirkungen(Induktionvon

AneuploidienundPolyploidien)auslösenkann.

DieKanzerogenitätsstudienwurdennacheinemspeziellenProtokolldurchgeführt,umeine

hoheMortalitätsratedurchdiebekanntentoxischenWirkungenderSubstanzundschwere

Läsionenzuvermeiden.DasErgebnisdieserStudienwarnegativ.

Reproduktionstoxizitätsstudien

VinorelbinerwiessichimTierversuchanRattenundKaninchenalsembryo-undfetoletal

sowieteratogen.

NachperinatalerundpostnatalerApplikationzeigtesichbeiRattennachintravenösenDosen

von1,0mg/kgalledreiTageeineverzögerteGewichtsentwicklungderNachkommenbiszur

7.Lebenswoche.

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6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

WasserfürInjektionszwecke

Schutzgas:Stickstoff

6.2 Inkompatibilitäten

DasArzneimitteldarf,außermitdenunterAbschnitt6.6aufgeführten,nichtmitanderen

Arzneimittelngemischtwerden.

6.3 DauerderHaltbarkeit

2Jahre.

VerdünnteLösung:

DiechemischeundphysikalischeStabilitätderInfusionslösungwurdeüber24Stunden

nachgewiesen,wennVinorelbincellpharmmit0,9%igerNatriumchlorid-Injektionslösung(9

mg/ml)oder5%igerGlucose-Injektionslösung(50mg/ml)inPlastikflaschen(bestehendaus

Polyolefinenz.B.Macoflex ® N)oderNeutralglasflaschenaufeineKonzentrationvon0,2

mg/ml–2mg/mlVinorelbinverdünntwurde.StabilitätwurdebeiLagerungbei

Raumtemperaturundbei2°C-8°CundvorLichtgeschütztgezeigt.

AusmikrobiologischerSichtsolltediegebrauchsfertigeZubereitungsofortverwendet

werden.WenndiegebrauchsfertigeZubereitungnichtsofortverwendetwird,istder

AnwenderfürdieDauerunddieBedingungenderAufbewahrungverantwortlich.Die

Aufbewahrungsolltenormalerweise24Stundenbei2°Cbis8°Cnichtüberschreiten,essei

denn,dieVerdünnunghatunterkontrolliertenundvalidiertenaseptischenBedingungenstatt

gefunden.

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

ImKühlschranklagern(2°C–8°C).

Nichteinfrieren.

DieDurchstechflascheimUmkartonaufbewahren,umdenInhaltvorLichtzuschützen.

6.5 ArtundInhaltderBehältnisse

DurchstechflaschenausKlarglas(GlasklasseI)miteinemgrauenBrombutylgummistopfen.

Packungsgrößen:1Durchstechflaschemit1mloder5mlKonzentratzurHerstellungeiner

Infusionslösung.

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6.6 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieBeseitigungundsonstigeHinweise

zurHandhabung

HinweisezurVerdünnung

250ml0,9%igeNatriumchlorid-Injektionslösung(9mg/ml)oder5%igeGlucose-

Injektionslösung(50mg/ml)alsInfusionslösunginGlasflaschenzubereiten.Davon50-100

mlalsVorlaufintravenösinfundieren.

EskönnenhierfürauchvorgefertigteLösungenwieMacoflex ® N0,9%ige

NatriumchloridlösungoderMacoflex ® N5%igeGlucoselösunginBeutelnverwendetwerden.

VinorelbincellpharmkannauchmitdiesenInfusionslösungenverdünntwerden.

DieverdünnteLösungistalsKurzinfusioninnerhalbvon6-10Minutenzuverabreichen.Nach

derInfusionmussdieVenemitderrestlichenInfusionslösunggutnachgespültwerden.

DieHerstellungundVerabreichungvonVinorelbincellpharmsolltenurdurchgeübtes

Personalerfolgen.EingeeigneterAugenschutzsowieEinmalhandschuhe,eine

GesichtsmaskeundeineEinmalschürzesolltengetragenwerden.

VerschütteteundausgelaufeneFlüssigkeitmussaufgewischtwerden.

JeglicherKontaktmitdenAugenmussstrengstensvermiedenwerden.NachAugenkontakt

istsoforteinegründlicheSpülungisotonischerNatriumchloridlösungvorzunehmen.

NachAbschlussderArbeitensolltenalleexponiertenOberflächengründlichgereinigtund

HändeundGesichtgewaschenwerden.

VinorelbincellpharmhateinengelblichenFarbton.DieFarbintensitätkannvariieren,dieshat

aberkeinenEinflussaufdieQualität.

VorBeginnderInfusionmusssichergestelltsein,dassdieInjektionskanülekorrektinder

Veneplatziertist.WennVinorelbincellpharmwährendderintravenösenVerabreichungin

dasumgebendeGewebegelangt,kanneszueinererheblichenReizungkommen.Indiesem

FallsolltedieInfusiongestopptundderRestderDosisineineandereVeneverabreicht

werden.DurchumgehendeintravenöseGlucocorticoidekanndasRisikoeinerPhlebitis

verringertwerden.

NachderInfusionvonVinorelbincellpharmmussdieVenesorgfältigmitKochsalzlösung

gespültwerden(sieheAbschnitt4.2).

Beseitigung

NichtverwendetesArzneimitteloderAbfallmaterialistentsprechenddennationalen

Anforderungenzuentsorgen.

7. INHABERDERZULASSUNG

cellpharmGmbH

Theodor-Heuss-Str.52

61118BadVilbel

Telefon:06101/3042-0

Telefax:06101/3042-11

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8. ZULASSUNGSNUMMER

65614.00.00

9. DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDER

ZULASSUNG

06.August2008

10. STANDDERINFORMATION

November2008

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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