Vfend 40 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-02-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
voriconazolum
Verfügbar ab:
Pfizer AG
ATC-Code:
J02AC03
INN (Internationale Bezeichnung):
voriconazolum
Darreichungsform:
Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen
Zusammensetzung:
voriconazolum 40 mg, saccharum 542.4 mg, silica colloidalis anhydrica, titanii dioxidum, xanthani gummi, natrii citras dihydricus, acidum citricum, aromatica, E 211 2.4 mg, ad pulverem corresp., suspensio reconstituta 1 ml corresp. natrium 1.08 mg.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Pilzinfektionen
Zulassungsnummer:
56819
Berechtigungsdatum:
2004-11-25

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-02-2020

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen

das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Vfend®

Pfizer AG

Was ist Vfend und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Vfend ist ein Antimykotikum; dies ist ein Arzneimittel, welches zur Behandlung einer Vielzahl von

Pilzinfektionen angewendet wird. Es wirkt durch Abtötung bzw. Hemmung des Wachstums der Pilze,

die Infektionen verursachen. Vfend enthält den Wirkstoff Voriconazol, der zur Gruppe der sog.

Triazolantimykotika gehört.

Vfend wird zur Behandlung folgender Pilzinfektionen eingesetzt:

·Schwere Pilzinfektionen, die durch Aspergillus, Scedosporium und Fusarium hervorgerufen werden.

·Schwere Candida-Infektionen, einschliesslich solcher, die auf den Wirkstoff Fluconazol nicht

ansprechen.

Was sollte dazu beachtet werden?

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin zur Behandlung Ihrer gegenwärtigen

Krankheit verschrieben. Es darf nicht zur Behandlung einer anderen Krankheit oder anderer Personen

verwendet werden.

Vfend ist nicht gegen alle Pilze, die Pilzinfektionen verursachen, gleich wirksam. Um langfristige

Komplikationen zu verhindern, die durch falsche Anwendung oder falsche Dosierung hervorgerufen

werden können, dürfen Sie Vfend (auch bei zukünftigen Pilzerkrankungen) nicht ohne ärztliche

Verschreibung einnehmen.

Wann darf Vfend nicht angewendet werden?

Vfend darf nicht angewendet werden, wenn Sie auf Voriconazol oder einen der anderen Bestandteile

von Vfend überempfindlich (allergisch) sind. Auch wenn bereits früher nach der Einnahme eines

anderen Triazolantimykotikums allergische Reaktionen wie Schwellungen im Gesicht, an Lippen, Zunge

oder im Rachen (Schluck- oder Atembeschwerden), Kreislaufschwierigkeiten, Nesselfieber oder

Hautausschlag auftraten, dürfen Sie Vfend nicht einnehmen.

Folgende Arzneimittel bzw. Wirkstoffe dürfen nicht zusammen mit Vfend angewendet werden:

·Amiodaron, Domperidon, Haloperidol und andere Wirkstoffe, die eine sog. QT-Verlängerung (siehe

unten) auslösen können

·Carbamazepin (gegen Epilepsie/Krampfanfälle)

·Efavirenz (zur HIV-Behandlung); bestimmte Dosierungen von Efavirenz können zusammen mit Vfend

eingenommen werden; hier ist eine vorgängige Abklärung durch Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

erforderlich

·Johanniskraut (pflanzliches Arzneimittel bei depressiver Verstimmung)

·Mutterkorn-Alkaloide (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin; gegen Migräne)

·Phenobarbital (gegen Epilepsie/Krampfanfälle)

·Rifabutin (gegen Tuberkulose)

·Rifampicin (Antibiotikum; z.B. gegen Tuberkulose)

·Ritonavir in einer Dosierung von zweimal täglich 400 mg oder mehr (zur HIV-Behandlung)

·Sirolimus (für Transplantationspatienten).

Wann ist bei der Einnahme / Anwendung von Vfend Vorsicht geboten?

Vor der Behandlung mit Vfend

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin,

·wenn Sie an anderen Krankheiten leiden.

·wenn Sie Allergien haben.

·wenn Sie andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

·wenn Sie bekanntermassen an einer Herzmuskelerkrankung oder unregelmässigem oder verlangsamtem

Herzschlag leiden oder eine Auffälligkeit im Elektrokardiogramm (EKG) haben, die «Verlängerung der

QT-Zeit» genannt wird.

·wenn bei Ihnen bereits früher Hautkrebs oder Vorstufen von Hautkrebs (z.B. aktinische Keratosen)

festgestellt wurde. Ihr Arzt/Ihre Ärztin wird in diesem Fall regelmässige Untersuchungen bei einem

Hautarzt/einer Hautärztin veranlassen.

·wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden oder früher einmal gelitten haben. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin

wird Ihnen dann möglicherweise eine niedrigere Dosierung von Vfend verschreiben. Ausserdem sollte

während einer Behandlung mit Vfend Ihre Leberfunktion durch Blutuntersuchungen überwacht werden.

·wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden, sollte Ihr Arzt oder Ihre Ärztin Ihre Nierenfunktion durch

entsprechende Blutuntersuchungen überwachen.

·wenn bei Ihnen (insbesondere bei Kindern) Risikofaktoren für eine Bauchspeicheldrüsenentzündung

bestehen (z.B. nach einer Chemotherapie oder Stammzellentransplantation), sollten Sie entsprechend

überwacht werden.

Während der Behandlung mit Vfend

·Schützen Sie sich während der Behandlung mit Vfend vor jeglichem Sonnenlicht und meiden Sie

künstliche UV-Strahlung (z.B. Solarien). Es ist wichtig, dass Sie die der Sonne ausgesetzten Hautflächen

durch entsprechende Kleidung bedecken und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor

(LSF) benutzen, da eine erhöhte Empfindlichkeit der Haut gegenüber UV-Strahlung möglich ist. Diese

Vorsichtsmaßnahmen gelten insbesondere auch für Kinder und Jugendliche.

·Teilen Sie Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin unverzüglich mit, wenn Sie einen Sonnenbrand, starken

Hautausschlag oder Blasenbildung feststellen. Sonnenbrand oder schwere Hautreaktionen nach

Einwirkung von Licht oder Sonnenstrahlen traten bei Kindern und Jugendlichen häufiger auf. Bei

Kindern und Jugendlichen ist deshalb entsprechende Vorsicht besonders wichtig.

·Aufgrund der erhöhten Lichtempfindlichkeit kann sich bei bestimmten Patienten nach längerer

Anwendung von Vfend sowie bei Anwendung in höheren Dosen Hautkrebs entwickeln. Besonders hoch

ist dieses Risiko bei Patienten nach Lungen- oder Knochenmarkstransplantation, deren Immunsystem

stark durch Arzneimittel unterdrückt wird.

Bei Patienten ohne Anwendung immunsuppressiver Arzneimittel ist das Hautkrebs-Risiko hingegen

gering.

·Ihr Arzt wird Kontrollen durch einen Hautarzt veranlassen.

·Informieren Sie Ihren Arzt / Ihre Ärztin, wenn Sie anhaltend unter Sehstörungen wie z.B.

Verschwommensehen, Mouches Volantes, Blitze oder Flimmern, Schwanken fixierter Objekte,

Doppelbildern, gesteigerter Lichtempfindlichkeit, Gesichtsfeldausfälle, Nachtblindheit, verminderte

Sehschärfe oder Veränderungen des Farbensehens leiden. Ihr Arzt/Ihre Ärztin wird dann eine

augenärztliche Untersuchung veranlassen.

·Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, wenn Sie Knochenschmerzen empfinden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie andere

Arzneimittel einnehmen, vor kurzem eingenommen haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel

einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Bei

gleichzeitiger Anwendung können eine Reihe von Arzneimitteln die Wirkung von Vfend beeinträchtigen

(verstärken oder abschwächen), bzw. Vfend kann deren Wirkung beeinträchtigen:

Eine gleichzeitige Behandlung mit den folgenden Arzneimitteln bzw. Wirkstoffen und Vfend sollte,

wenn möglich, vermieden werden. Ob und wie eine gleichzeitige Anwendung bei Ihnen trotzdem

notwendig ist, wird Ihr Arzt/Ihre Ärztin entscheiden:

·Fluconazol (gegen Pilzinfektionen)

·Phenytoin (gegen Epilepsie)

·Ritonavir (gegen HIV) in einer Dosierung von zweimal täglich 100 mg

Wenn Sie Arzneimittel mit einem der folgenden Wirkstoffe einnehmen oder anwenden, können eine

Anpassung der Dosierung und/oder Kontrolluntersuchungen notwendig sein, um sicherzustellen, dass

diese Arzneimittel immer noch die gewünschten Wirkungen haben:

·Benzodiazepine (gegen starke Schlafstörungen und psychische Belastungen)

·Blutgerinnungshemmende Wirkstoffe (sog. Antikoagulantien) wie Warfarin, Phenprocoumon und

Acenocoumarol

·Ciclosporin (für Transplantationspatienten)

·HIV (Aids) wirksame Arzneimittel wie Efavirenz und andere Nicht-nukleosidale Reverse-

Transcriptase-Hemmer, HIV-Protease-Hemmer, und Indinavir

·Kombinierte hormonale Kontrazeptiva („Pille“, Empfängnisverhütung)

·Methadon (zur Behandlung von Heroinsucht)

·Omeprazol (z.B. gegen Magen-Darm-Geschwüre)

·Opiate, z.B. Fentanyl-Pflaster oder Oxycodon (gegen starke Schmerzen)

·Schmerz- und Rheumamittel wie Ibuprofen und Diclofenac

·Statine (cholesterinsenkende Arzneimittel)

·Sulfonylharnstoffe (zur Behandlung von Diabetes)

·Tacrolimus und Everolimus (für Transplantationspatienten bzw. gegen Krebserkrankungen)

·Vinca-Alkaloide (gegen Krebserkrankungen)

Wichtige Informationen zu anderen Bestandteilen von Vfend

Vfend Filmtabletten enthalten Laktose, Vfend Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

enthält Saccharose. Bitte nehmen Sie diese Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein,

wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Vfend Suspension zum Einnehmen enthält 0.54 g Saccharose pro ml Suspension, entsprechend 2.712 g

pro Dosis bei Patienten über 40 kg Körpergewicht (5.424 g/Tag). Dies ist bei Patienten mit Diabetes zu

berücksichtigen.

Vfend Suspension zum Einnehmen kann schädlich für Zähne sein.

Vfend Filmtabletten und Vfend Suspension zum Einnehmen enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23

mg) pro Filmtablette resp. pro Dosis 2.5 ml oder 5 ml, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Vfend Suspension zum Einnehmen enthält 2.4 mg Natriumbenzoat (E 211) pro ml entsprechend

6 mg/2.5 ml beziehungsweise 12 mg/5 ml Suspension. Natriumbenzoat kann Gelbsucht (Gelbfärbung

von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Reaktionsfähigkeit

Vfend kann zu verschwommenem Sehen oder unangenehmer Lichtüberempfindlichkeit führen. Sie

sollen bei Auftreten dieser Symptome nicht Auto fahren und keine Werkzeuge oder Maschinen

bedienen. Verständigen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn diese Symptome bei Ihnen auftreten.

Sie sollten während einer Vfend Behandlung auf das Lenken von Fahrzeugen bei Dunkelheit verzichten.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf Vfend während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen / angewendet werden?

Schwangerschaft

Vfend darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausser wenn dies von Ihrem Arzt

oder Ihrer Ärztin verordnet wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame

Empfängnisverhütung anwenden. Verständigen Sie sofort Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie

während der Behandlung mit Vfend schwanger werden.

Stillzeit

Vfend darf während der Stillzeit nicht eingenommen werden. Fragen Sie vor der Einnahme aller

Arzneimittel während der Stillzeit Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin um

Rat.

Wie verwenden Sie Vfend?

Nehmen Sie Vfend immer genau nach Anweisung des Arztes oder der Ärztin ein. Bitte fragen Sie bei

Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher

sind.

Nehmen Sie Ihre Filmtabletten oder die Suspension zum Einnehmen mindestens eine Stunde vor oder

zwei Stunden nach einer Mahlzeit ein. Schlucken Sie die Filmtabletten unzerkaut mit etwas Wasser.

Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird die für Sie geeignete Dosierung nach Ihrem Körpergewicht bestimmen.

Standarddosierung für Erwachsene, Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens

50 kg sowie Jugendliche ab 15 Jahren (unabhängig vom Körpergewicht)

Filmtabletten und orale Suspension

Patienten ab 40 kg Körpergewicht

(~ ml Suspension zum Einnehmen)

Patienten unter 40 kg

Körpergewicht

(~ ml Suspension zum Einnehmen)

Anfangsdosis

(Dosierung in den ersten 24 h)

Intravenöse Behandlung nach

ärztlicher Vorgabe

Intravenöse Behandlung nach

ärztlicher Vorgabe

Erhaltungsdosis

(Dosierung nach den ersten

24 Stunden)

200 mg (5 ml)

alle 12 Stunden

100 mg (2.5 ml)

alle 12 Stunden

Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht unter 50 kg

In dieser Altersgruppe sollte die Suspension zum Einnehmen angewendet werden.

Anfangsdosis

(Dosierung in den ersten 24 h)

Intravenöse Behandlung nach ärztlicher Vorgabe

Erhaltungsdosis

(Dosierung nach den ersten 24 Stunden)

9 mg/kg alle 12 Stunden

(Maximaldosis 350 mg alle 12 Stunden)

Die jeweils erforderliche Dosis der Suspension zum Einnehmen sollte auf die nächsten 20 mg (0.5 ml)

genau verabreicht werden, da die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen in 0.5 ml

Schritten graduiert ist.

Vfend darf nicht an Kinder unter 2 Jahren verabreicht werden.

Zur Sicherstellung der korrekten Dosierung wird Ihr Arzt/Ihre Ärztin möglicherweise den Blutspiegel

(Konzentration des Wirkstoffes im Blut) messen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke

zu schwach oder zu stark, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Weitere Hinweise

Vfend Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sollte nicht mit anderen Arzneimitteln

vermischt werden. Die Suspension zum Einnehmen sollte nicht weiter mit Wasser oder anderen

Flüssigkeiten verdünnt werden.

Nehmen Sie Vfend regelmässig ein, bis Ihr Arzt oder Ihre Ärztin die Therapie beendet. Beenden Sie die

Behandlung nicht vorzeitig, da sonst vielleicht Ihre Infektion noch nicht vollständig geheilt ist. Patienten

bzw. Patientinnen mit einer Abwehrschwäche oder Patienten bzw. Patientinnen mit einer schwer

behandelbaren Infektion benötigen unter Umständen zur Vermeidung einer erneuten Infektion eine

Langzeitbehandlung.

Grundsätzlich soll die Dauer der durch den Arzt oder die Ärztin verschriebenen Behandlung strikt

eingehalten werden, um den vollen Nutzen aus der antimykotischen Behandlung zu ziehen. Die

Erkrankungssymptome verschwinden häufig bevor die Infektion vollständig geheilt ist. Beenden Sie

deshalb die Behandlung nicht frühzeitig, auch wenn Sie sich besser fühlen; es sei denn, dies wird von

Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin so entschieden.

Wenn Sie eine grössere Menge von Vfend eingenommen haben als Sie sollten

Falls Sie mehr Filmtabletten oder Suspension zum Einnehmen als verordnet eingenommen haben (oder

falls ein Dritter Ihre Filmtabletten oder Suspension zum Einnehmen eingenommen hat), verständigen Sie

sofort einen Arzt oder eine Ärztin oder wenden Sie sich unverzüglich an die Unfallambulanz des

nächsten Krankenhauses. Nehmen Sie Ihre Vfend Filmtablettenpackung oder Ihre Flasche mit Vfend

Suspension zum Einnehmen mit.

Wenn Sie die Einnahme von Vfend vergessen haben

Es ist wichtig, dass Sie Ihre Vfend Filmtabletten oder Suspension zum Einnehmen regelmässig, d.h.

zweimal täglich zur gleichen Uhrzeit, einnehmen. Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, nehmen

Sie die nächste Dosis zum gewohnten Zeitpunkt. Nehmen Sie keine doppelte Dosis ein, um eine

vergessene Einnahme nachzuholen.

Auswirkungen, wenn die Behandlung mit Vfend beendet wird

Es ist bekannt, dass die vorschriftsmässige Einnahme der Filmtabletten bzw. der Suspension zum

Einnehmen zu den vorgesehenen Zeiten die Wirksamkeit des Arzneimittels wesentlich verbessert.

Nehmen Sie deshalb Vfend regelmässig und den Anweisungen entsprechend ein, soweit nicht Ihr Arzt

oder Ihre Ärztin die Behandlung beendet.

Wenn der Arzt oder die Ärztin Ihre Behandlung mit Vfend beendet, sollte dies keine Auswirkungen auf

Sie haben. Wenn Sie allerdings gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die Ciclosporin, Efavirenz oder

Tacrolimus enthalten, müssen Sie dies gegenüber Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin erwähnen, da die

Dosierung dieser Arzneimittel wieder angepasst werden muss.

Herstellung und Anwendung der Suspension zum Einnehmen

Siehe Anweisung am Ende der Information für Patientinnen und Patienten.

Welche Nebenwirkungen kann Vfend haben?

Wie alle Arzneimittel kann Vfend Nebenwirkungen haben. Falls Nebenwirkungen auftreten, sind diese

zumeist leichter und vorübergehender Art. Dennoch können manche Nebenwirkungen schwerwiegend

und behandlungsbedürftig sein.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Vfend auftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

Sehstörungen (wie Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen der Farbsehens, Flimmern,

Blitze, Wanken fixierter Objekte, Nachtblindheit, Gesichtsfeldausfälle, verminderte Sehschärfe,

Lichtscheue), Fieber, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen,

Flüssigkeitsansammlung in den Gliedmassen.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

Blutarmut, Verdauungsstörung, Verstopfung, Zahnfleischentzündung, Nasennebenhöhlenentzündung,

Ängste, Unruhe, Depressionen, Verwirrtheit, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, Benommenheit, Zittern,

Schwindel, Schläfrigkeit, unangenehme Körperempfindung wie Kribbeln (Parästhesien),

Muskelverspannungen, kurzdauernder Bewusstseinsverlust (Synkope), Veränderungen der Herzfrequenz

oder des Herzrhythmus, Lungenödem, Netzhautblutungen, niedriger Blutdruck, Venenverschluss

(Thrombose), Venenentzündung, akute Atemnot (Atemschwierigkeiten), Entzündung der Lippen,

Leberentzündung (Hepatitis), Gelbsucht, Juckreiz, Haarausfall, Rückenschmerzen, Hautentzündungen,

entzündliche Hautschuppung, knotig-fleckige Hautausschläge, Blut im Urin, Nierenversagen,

Schüttelfrost, Schwächegefühl, Brustschmerzen.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern)

Allergische Reaktionen, Schwellungen im Gesicht, der Haut und Schleimhäute, Zungenschwellung,

Zungenentzündung, Doppeltsehen, Augenschmerzen und Augenentzündungen, krampfhafte

Aufwärtsbewegung der Augen, Erkrankungen des Sehnervs, Ohrensausen (Tinnitus), Schwerhörigkeit,

Herzrasen, Herzrhythmusstörung, Missempfindungen wie z.B. Taubheit und Schmerz, insbesondere an

Armen und Beinen, Störungen der Hirnfunktion, die bei akuten oder chronischen Lebererkrankungen

auftreten (Enzephalopathie), Hirnschwellung, Schilddrüsenunterfunktion, Nesselfieber, Hautausschlag,

Lichtempfindlichkeitsreaktionen der Haut, kleinflächige Hautblutungen (Purpura), Schmerzen im

Bewegungsapparat (infolge von Gelenk- und Knochenhautentzündungen), schwere

Überempfindlichkeitsreaktion der Haut (Stevens-Johnson Syndrom), Lymphknotenschwellungen,

Leberbeschwerden, Vergrösserung der Leber, Leberversagen, Entzündung von Lymphgefässen,

Geschmacksstörungen, verminderte Empfindlichkeit für Berührungsreize, Bewegungsstörungen,

Darmentzündung, Magen-Darm-Entzündung, Entzündung der Bauchspeicheldrüse,

Bauchfellentzündung, Nierenentzündung, Nierenversagen mit Untergang von Gewebe, grippeartige

Symptome.

Selten (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern)

Blutgerinnungsstörung, Schilddrüsenüberfunktion, Krampfanfälle, entzündliche Veränderungen des

Nervensystems (Guillain-Barré-Syndrom), Koma aufgrund von Leberversagen, unkontrollierte

Augenbewegungen (Nystagmus), Hornhauttrübungen, Arzneimittelausschlag, Schuppenflechte, erhöhte

Lichtempfindlichkeit der Haut (toxische epidermale Nekrolyse), phototoxischen Arzneimittelreaktion

(Pseudoporphyrie).

Nicht bekannt

Untergang von Lebergewebe, Autoimmunerkrankung der Haut (kutaner Lupus erythematodes),

Knochenhautentzündung.

Hautkrebs ist eine weitere Nebenwirkung mit nicht bekannter Häufigkeit. Ein erhöhtes Risiko besteht

bei Therapie über lange Zeiträume und/oder in hohen Dosierungen sowie bei Patienten unter

immunsuppressiver Therapie (z.B. nach Transplantationen).

Sonnenbrand oder schwere Hautreaktionen nach Einwirkung von Licht oder Sonnenstrahlen traten bei

Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen häufiger auf.

Bestimmte Nebenwirkungen wie Veränderungen des Blutbildes oder der Blutchemie können nur von

Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin festgestellt werden.

Da Vfend bekanntermassen die Leber- und Nierenfunktion beeinträchtigt, sollte Ihr Arzt oder Ihre

Ärztin durch Blutuntersuchungen Ihre Leber- und Nierenfunktion überwachen. Bitte informieren Sie

Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie Bauchschmerzen haben, oder wenn sich die Beschaffenheit Ihres

Stuhls verändert hat.

Bezüglich möglicher Nebenwirkungen an Haut und Auge bitten wir Sie, die Hinweise im Abschnitt

„Wann ist bei der Einnahme/Anwendung von Vfend Vorsicht geboten?“ zu beachten. Bitte informieren

Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Nebenwirkungen fortbestehen oder störend sind.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin

oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Beide Arzneimittel dürfen nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Lagerungshinweis

Filmtabletten

Bei Raumtemperatur (15-30 ºC) aufbewahren.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Bis zur Zubereitung im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Weitere Hinweise

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Nach Zubereitung nicht über 30 °C aufbewahren, nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren.

Das Behältnis fest verschlossen halten. Reste der oralen Suspension müssen 14 Tage nach Zubereitung

verworfen werden.

Nach Beendigung der Behandlung sollen die Vfend-Packungen mit dem restlichen Inhalt Ihrer

Abgabestelle (Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin) zur fachgerechten Entsorgung

zurückgebracht werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Vfend enthalten?

Vfend Filmtabletten zu 50 mg sind weiss bis gebrochen weiss, rund, mit Prägung «Pfizer» auf der einen

und «VOR50» auf der anderen Seite.

Vfend Filmtabletten zu 200 mg sind weiss bis gebrochen weiss, kapselförmig, mit Prägung «Pfizer» auf

der einen und «VOR200» auf der anderen Seite.

Vfend Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen ist weiss bis gebrochenweiss. Die

Suspension zum Einnehmen ist weiss bis gebrochen weiss und opaque.

Wirkstoffe

1 Filmtablette enthält 50 mg oder 200 mg Voriconazol.

Eine Flasche enthält 3000 mg Voriconazol in 45 g Pulver zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen. Dies ergibt 70 ml Suspension zum Einnehmen nach dem Fertigstellen mit Wasser, gemäss

der Anweisung.

1 ml der fertigen Suspension zum Einnehmen enthält 40 mg Voriconazol.

Hilfsstoffe

Filmtabletten

Laktose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke aus Mais, Croscarmellose-Natrium, Povidon K 30,

Magnesiumstearat, Hypromellose, Triacetin, Titandioxid.

Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Saccharose, wasserfreie Zitronensäure, Natriumcitrat, Orangenaroma, Natriumbenzoat (E 211),

Xanthangummi, hochdisperses Siliziumdioxid, Titandioxid.

Zulassungsnummer

55946 Vfend Filmtabletten (Swissmedic)

56819 Vfend Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Vfend? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Vfend, Filmtabletten

Filmtabletten 50 mg (Blister): 56

Filmtabletten 200 mg (Blister): 28

Vfend 40 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

1 Flasche enthält 45 g Pulver zur Herstellung der Suspension zur Herstellung einer Suspension zum

Einnehmen (70 ml), mit Dosierspritze und Messbecher.

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Diese Packungsbeilage wurde im Februar 2020 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

PIL V024

Herstellung und Anwendung der Suspension zum Einnehmen

Es wird empfohlen, dass Ihr Apotheker oder Ihre Apothekerin die Vfend Suspension zum Einnehmen

fertig herstellt, bevor sie Ihnen abgegeben wird. Die Vfend Suspension zum Einnehmen ist fertig

hergestellt, wenn sie in flüssiger Form vorliegt. Wenn sie ein trockenes Pulver zu sein scheint, muss die

Fachinformation

Vfend®

Pfizer PFE Switzerland GmbH

Zusammensetzung

Wirkstoff: Voriconazolum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten

Tablettenkern: Lactosum monohydricum, Amylum pregelificatum, Carmellosum natricum conexum,

Povidonum, Magnesii stearas.

Filmüberzug: Hypromellosum, Lactosum monohydricum, Glyceroli triacetas, Color: Titanii

dioxidum (E171).

Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension

Natrii benzoas (Conserv.), Saccharum (0.54 g/ml), Aromatica (Orangenaroma), Silica colloidales

anhydrica, Titanii dioxidum (E171), Xanthani gummi, Natrii citras, Acidum citricum anhydricum.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Natrium-beta-cyclodextrin-sulfobutylether (SBECD).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten à 50 mg und 200 mg

Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension (40 mg Voriconazol/ml Suspension nach

Rekonstitution mit Wasser).

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Lyophilisat mit 200 mg Voriconazol (10 mg/ml

Lösung nach Rekonstitution).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vfend (Voriconazol) ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum indiziert für durch empfindliche

Organismen hervorgerufene Infektionen wie:

·Behandlung der invasiven Aspergillose.

·Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten (aufgrund seiner Eigenschaften –

siehe insbesondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Interaktionen und Unerwünschte

Wirkungen – sollte Vfend primär bei Patienten mit schweren Candidämien eingesetzt werden).

·Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich

durch C. krusei).

·Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Hinweise

Vor einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushaltes, wie z.B.

Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie wegen einer erhöhten Gefahr von QTc-

Verlängerung und Herzrhythmusstörungen ausgeglichen werden (siehe Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen).

Im Falle einer Candidämie wird ein Wechsel der Venenverweilkatheter angeraten.

Zur Gewährleistung möglichst optimaler Voriconazol-Konzentrationen wird ein therapeutisches

Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Voriconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei ≥1

µg/ml liegen und einen Maximalwert von 5µg/ml nicht überschreiten. Zu weitergehenden Angaben

zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. die

Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.

Eine Fortsetzung der Therapie während mehr als 6 Monate sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-

Risiko-Abwägung erfolgen.

Intravenöse Therapie

Vfend muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe Sonstige Hinweise/Hinweise für die

Handhabung), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird.

Nicht als Bolus injizieren.

Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit von Vfend beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro

Stunde für die Dauer von 1-3 h.

Vfend darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter

Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen

(siehe Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten).

Vfend darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolyt-Lösungen verabreicht werden, wenn die

Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen (siehe Sonstige Hinweise/Inkompatibilitäten).

Orale Therapie

Vfend Filmtabletten und orale Suspension sollen mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach

einer Mahlzeit eingenommen werden.

Erwachsene

Die Behandlung muss intravenös mit der unten angegebenen Anfangsdosis begonnen werden, damit

am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden. Die intravenöse

Behandlung sollte mindestens über 7 Tage erfolgen, bevor – falls eine deutliche klinische Besserung

eingetreten ist – auf eine orale Behandlung umgestellt wird (siehe Klinische Wirksamkeit). Aufgrund

der hohen oralen Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler

Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist (siehe Pharmakokinetik).

Detaillierte Dosierungsempfehlungen:

Intravenös

Oral

Patienten ab 40 kg KG

(~ ml orale Suspension)

Patienten unter 40 kg KG

(~ ml orale Suspension)

Anfangsdosis

(innerhalb der ersten

24 h)

6 mg/kg KG alle 12 h nicht empfohlen

nicht empfohlen

Erhaltungsdosis

(nach den ersten 24 h)

4 mg/kg KG, alle 12 h

200 mg (5 ml), alle 12

100 mg (2.5 ml), alle 12 h

Wird die Behandlung mit 4 mg/kg KG alle 12 h nicht vertragen, muss die intravenöse

Erhaltungsdosis auf minimal 3 mg/kg KG alle 12 h verringert werden.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg alle 12 h

auf 300 mg alle 12 h erhöht werden (bzw. 150 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht

unter 40 kg).

Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale

Dosierung in Schritten von 50 mg auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg alle 12 h (bzw.

100 mg alle 12 h bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten ab.

Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten

(siehe Präklinische Daten).

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Pädiatrische Patienten

Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht

<50 kg

Entsprechend der Befunde einer populations-pharmakokinetischen Analyse (siehe Pharmakokinetik

spezieller Patientengruppen) wird in dieser Altersgruppe folgende Dosierung empfohlen:

Intravenös

Oral

Anfangsdosis

(innerhalb der ersten 24 h)

9 mg/kg alle 12 h Nicht empfohlen

Erhaltungsdosis

(nach den ersten 24 h)

8 mg/kg alle 12 h

9 mg/kg alle 12 h

(Maximaldosis 350 mg alle 12 h)

Es wird empfohlen, die Therapie intravenös zu beginnen. Eine orale Therapie sollte erst dann in

Betracht gezogen werden, wenn eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist. Es sollte

berücksichtigt werden, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-

Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (bzw. in

50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die

Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (bzw. in

50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).

Orale Suspension: Da die Applikationsspritze in 0.5 ml-Schritten graduiert ist, sollte die jeweilige

Dosis entsprechend der nächsten 20 mg (0.5 ml) verabreicht werden.

Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2-12 Jahren mit Malabsorption und altersentsprechend sehr

niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit reduziert sein. In diesem Fall wird eine

intravenöse Applikation empfohlen.

Die pädiatrischen Dosierungsempfehlungen für die orale Anwendung basieren auf Studien, in denen

die orale Suspension von Vfend angewendet wurde. Bioäquivalenz zwischen oraler Suspension und

Filmtabletten wurde bei Kindern nicht untersucht. Die Absorption der Tabletten ist bei pädiatrischen

Patienten aufgrund der angenommenen limitierten gastrointestinalen Transit-Dauer möglicherweise

anders als bei Erwachsenen. Es wird daher empfohlen, bei Kindern von 2 bis <12 Jahren sowie bei

Jugendlichen im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg die orale Suspension zu

verwenden.

Die Anwendung bei Patienten <12 Jahren mit hepatischer oder renaler Insuffizienz wurde nicht

untersucht.

Alle anderen Jugendliche (12-14 Jahre und ≥50 kg; 15-17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Dosierung wie bei Erwachsenen.

Kinder unter 2 Jahren

Bei Kindern unter 2 Jahren wurden Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht (siehe

Eigenschaften/Wirkungen). Daher kann Voriconazol für Kinder unter 2 Jahren nicht empfohlen

werden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik spezieller

Patientengruppen).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Intravenöse Therapie

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance <50 ml/min)

kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. Diese Patienten sollten

vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-

Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen

Patienten engmaschig überwacht und im Falle eines Anstiegs der Wechsel zur oralen Voriconazol-

Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen).

Orale Therapie

Eine Anpassung der oralen Dosierung ist nicht erforderlich (siehe Pharmakokinetik spezieller

Patientengruppen). Dies gilt auch für Patienten unter Hämodialyse.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine Dosisanpassung bei Patienten mit akuten Leberfunktionsstörungen ist nicht erforderlich. Jedoch

wird im Hinblick auf eine Erhöhung der Leberwerte eine fortlaufende Kontrolle empfohlen.

Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) wird empfohlen, die

angegebene Anfangsdosis von Vfend zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht

untersucht.

Vfend wurde mit Leberschädigungen in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren

Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten

mit schweren Leberschäden müssen bezüglich unerwünschter Wirkungen sorgfältig überwacht

werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln

Patienten unter Phenytoin-Therapie

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht

werden (siehe Interaktionen). Die intravenöse Erhaltungsdosis von Voriconazol beträgt in diesem

Fall 5 mg/kg KG alle 12 h, die orale Erhaltungsdosis 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei

Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).

Patienten unter Efavirenz-Therapie

Bei gleichzeitiger Anwendung von oralem Voriconazol und Efavirenz (in angepassten Dosen, vgl.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) muss die orale Erhaltungsdosis von Voriconazol erhöht

werden (vgl. Interaktionen); sie beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung zusammen mit (vgl. Interaktionen):

·Carbamazepin

·CYP3A4 Substraten, für welche eine QTc-verlängernde Wirkung bekannt ist

·Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich)

·hochdosiertem Ritonavir (2× täglich 400 mg oder mehr)

·Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), welche CYP3A4 Substrate sind

·Johanniskrautpräparaten

·Phenobarbital und anderen langwirksamen Barbituraten

·Rifabutin

·Rifampicin

·Sirolimus

Überempfindlichkeit auf Voriconazol oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Herz-Kreislaufsystem

Einige Azole einschliesslich Voriconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in

Verbindung gebracht (siehe Eigenschaften/Wirkungen - Sicherheitspharmakodynamische Studien).

Bei Patienten mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren kam es unter Voriconazol selten

zu Torsades de pointes. Voriconazol muss bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren mit

Vorsicht eingesetzt werden. Hierzu gehören eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung,

Kardiomyopathien (insbesondere bei bestehender Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische

Arrhythmien, Sinusbradykardie sowie Komedikationen mit Arzneimitteln, von welchen eine

Verlängerung des QT-Intervalles bekannt ist.

Vor Beginn und während der Behandlung mit Voriconazol muss der Elektrolythaushalt überwacht

und Störungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie und Hypomagnesiämie ggf. ausgeglichen werden.

Phototoxizität

Voriconazol kann zu Photosensitivitäts- und insbesondere Phototoxizitatsreaktionen führen. Alle

Patienten sollen daher instruiert werden, während der Behandlung mit Voriconazol Sonne und andere

UV-Exposition (wie Solarien) zu vermeiden und entsprechende Schutzmassnahmen (wie

Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor und abdeckende Bekleidung) anzuwenden. Bei

Patienten, welche unter der Anwendung von Voriconazol Hautveränderungen wie Lentigines

entwickeln, sollten Vermeidung von Sonnenexposition und dermatologische Überwachung auch

nach Absetzen des Präparates fortgesetzt werden.

Alle hier genannten Massnahmen besitzen bei Kindern und Jugendlichen besondere Bedeutung und

sind insbesondere in dieser Population konsequent umzusetzen.Neben akuten phototoxischen

Reaktionen wurden auch weitere Hautveränderungen beobachtet, welche Zeichen einer

Phototoxizität darstellen können, wie Cheilitis, kutaner Lupus erythematodes oder Pseudoporphyrie.

Plattenepithelkarzinome der Haut

Die Anwendung von Voriconazol ist mit einem erhöhten Risiko für Plattenepithelkarzinome der

Haut verbunden. Auch bei Kindern und Jugendlichen wurden entsprechende Fälle beobachtet. Meist

gingen diesen Tumoren akute phototoxische Reaktionen und Präkanzerosen (aktinische Keratosen)

voraus. Bei einem Teil der Patienten fanden sich multiple Plattenepithelkarzinome bzw. ein

aggressives Wachstum mit lokaler Infiltration und/oder Fernmetastasen sowie Rezidivneigung, selten

mit letalem Ausgang. Während aktinische Keratosen teilweise nach Absetzen von Voriconazol

reversibel waren, kam es bei bereits manifesten Plattenepithelkarzinomen zum Teil auch nach dem

Absetzen noch zu weiteren Rezidiven.

Eine starke Risikoerhöhung findet sich insbesondere bei Transplantat-Empfängern unter

immunsuppressiver Therapie (z.B. nach Lungen- oder Stammzelltransplantation). Das Risiko steigt

ausserdem mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol.

Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung sollten neben den erwähnten Risikofaktoren auch maligne und

prämaligne Hauttumoren in der Anamnese sowie vorbestehende Präkanzerosen berücksichtigt

werden.

Auch aufgrund des Risikos von Hauttumoren ist unter der Anwendung von Voriconazol auf einen

strikten UV-Schutz zu achten, insbesondere bei Kindern und Jugendlichen (siehe oben).

Bei sämtlichen Patienten, bei welchen Voriconazol angewendet wird, sollte ein dermatologisches

Monitoring erfolgen, um phototoxische Reaktionen und insbesondere prämaligne Veränderungen

frühzeitig zu erkennen. Dies gilt vor allem bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren (wie z.B. starker

Immunsuppression nach Lungen- oder Stammzelltransplantation) sowie bei ersten Anzeichen einer

Phototoxizität. Art und Häufigkeit der Untersuchungen sollten dabei in Abhängigkeit von der

individuellen Risiko-Situation des Patienten festgelegt werden.

Aufgrund der Abhängigkeit des Risikos von der Anwendungsdauer sollte Voriconazol jeweils so

kurz wie möglich angewendet werden, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren. Bei

Auftreten einer akuten Phototoxizitat, vor allem aber bei Manifestation aktinischer Keratosen oder

bei Verdacht auf ein Plattenepithelkarzinom, sollte ein Absetzen von Voriconazol und ein Ersatz

durch ein anderes Antimykotikum erwogen werden.

Ausserdem wurde über Einzelfälle maligner Melanome berichtet.

Andere schwere Hautreaktionen

In klinischen Studien wurden ausserdem häufig andere (z.B. bullöse oder exfoliative) Hautreaktionen

beobachtet. Dabei wurde auch über Fälle schwerer Haut- und Schleimhautreaktionen wie Stevens-

Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Erythema multiforme berichtet. Patienten,

die Hautveränderungen entwickeln, müssen engmaschig überwacht und die Voriconazol Therapie

muss abgebrochen werden, falls es zu einer Blasenbildung oder zu einer Progredienz der

Hautveränderungen kommt.

Auge

Sowohl in klinischen Studien als auch nach Markteinführung wurde über unerwünschte Wirkungen

am Auge berichtet (vgl. Eigenschaften/Wirkungen – Sicherheitspharmakodynamik). In den

klinischen Studien berichteten bis zu 26% der Patienten über Sehstörungen (wie z.B.

Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme

Lichterscheinungen, Oszillopsie, verminderte Sehschärfe oder Skotome) oder über eine Photophobie.

Diese visuellen Störungen waren in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 60 Minuten spontan und

vollständig reversibel. Sie stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren

Dosierungen in Zusammenhang. Es gibt Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter

Anwendung von Voriconazol.

Darüber hinaus wurde auch über länger anhaltende unerwünschte Wirkungen am Auge wie

Optikusneuritis und Papillenödem berichtet. Der mögliche Wirkmechanismus ist unbekannt. Treten

unter Voriconazol länger anhaltende Sehstörungen auf, sollte eine augenärztliche Abklärung

erfolgen.

Bei längerer Behandlung (d.h. über 28 Tage hinaus) sollten die Sehfunktionen, insbesondere

Sehschärfe, Gesichtsfeld und Farbwahrnehmung, überwacht werden.

Hepatotoxizität

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es bei 18% (319/1768) der behandelten Erwachsenen und

25.8% (73/283) der behandelten Kinder, welche Voriconazol zur Therapie oder zur Prophylaxe

invasiver Pilzinfektionen erhielten, zu Transaminasenerhöhungen auf Werte >3× upper limit of

normal [ULN]. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise in Zusammenhang mit

erhöhten Plasmakonzentrationen bzw. höheren Dosierungen. Die meisten Leberwertveränderungen

bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisreduktion oder

Absetzen der Therapie zurück.

Eine Erhöhung der Leberenzyme wurde bei Kindern häufiger beobachtet als bei Erwachsenen (siehe

Unerwünschte Wirkungen).

Es wurde auch über Fälle schwerer Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Hepatitis, Cholestase

und fulminanten Leberversagens) berichtet, welche teilweise letal endeten. Eine schwere

Lebertoxizität wurde vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen beobachtet

(vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen). Vorübergehende

Leberfunktionsstörungen, einschliesslich Hepatitis und Ikterus, traten hingegen auch bei Patienten

ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf.

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol müssen die Leberfunktionsparameter (einschliesslich

Bilirubin) untersucht werden; bei Nachweis erhöhter Leberwerte muss auch während der Vfend-

Therapie eine routinemässige Verlaufskontrolle erfolgen, um die Entstehung einer schwereren

Leberfunktionsstörung zu erkennen. Ein Therapieabbruch von Vfend ist in Betracht zu ziehen,

sobald Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.

Nierenfunktion

Bei schwerkranken Patienten wurde unter Vfend-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Die

Patienten müssen daher im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen überwacht

werden (insbesondere mittels Bestimmung des Serumkreatinins). Da Patienten, die Voriconazol

erhalten, häufig gleichzeitig nephrotoxische Medikamente erhalten und/oder an Begleiterkrankungen

leiden, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können, ist die Beurteilung eines

eventuellen Kausalzusammenhanges nicht möglich.

Pankreasfunktion

Patienten (insbesondere Kinder) mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrund

vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzellentransplantation) sollten

während einer Behandlung mit Vfend im Hinblick auf das Auftreten einer Pankreatitis überwacht

werden.

Muskelskelettsystem

Bei Transplantationspatienten unter Voriconazol-Langzeittherapie wurden Periostitis-Fälle

beobachtet. Entwickelt der Patient Schmerzen im Skelett sowie radiologische Befunde, welche mit

einer Periostitis vereinbar sind, sollte ein Absetzen von Voriconazol erwogen werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei intravenöser Anwendung von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen, vor allem

Flush und Übelkeit, beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in

Erwägung gezogen werden.

Überempfindlichkeit auf Azole

Vfend darf bei Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht

angewendet werden.

Anwendung bei Kindern

Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten unter 2 Jahren vor. Voriconazol

kann bei Kindern ab 2 Jahren eingesetzt werden.

Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren mit

Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall

wird die intravenöse Anwendung von Voriconazol empfohlen.

Die hepatische Funktion sollte bei Kindern wie bei Erwachsenen überwacht werden.

Relevante Interaktionen

Ritonavir

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich)

sollte vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung rechtfertigt den Gebrauch von

Voriconazol (siehe Interaktionen). Zu höheren Dosen siehe Kontraindikationen.

Phenytoin

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin sollte vermieden werden, es sei denn,

der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Interaktionen). Wenn Phenytoin

zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine engmaschige Überwachung der Phenytoin-

Spiegel empfohlen.

Efavirenz

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von

Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich

verringert werden (siehe Interaktionen). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die

ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.

Methadon

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht

(siehe Interaktionen). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter

Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-

Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.

Opiate

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit kurzwirksamen Opiaten, welche über

CYP3A4 metabolisiert werden (wie Fentanyl, Alfentanil und Sufentanil), sollte eine Dosisreduktion

des Opiats in Erwägung gezogen werden (siehe Interaktionen). Eine engmaschige Überwachung

hinsichtlich Opiat-Nebenwirkungen (z.B. längere Kontrolle der Atemfunktion) kann notwendig

werden. Dasselbe gilt auch für langwirksame, über CYP3A4 metabolisierte Opiate (wie Hydrocodon

oder Oxycodon).

Fluconazol

Gleichzeitige Gabe von oral angewandtem Voriconazol und oral angewandtem Fluconazol führte zu

einem signifikanten Anstieg der Voriconazol Plasmakonzentrationen (siehe Interaktionen). Aufgrund

der langen Halbwertszeit von Fluconazol sollte auf Voriconazol-assoziierte Nebenwirkungen

geachtet werden, wenn Voriconazol sequentiell nach Fluconazol angewendet wird.

Everolimus

Es ist von einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Everolimus durch

Voriconazol auszugehen. Da die derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichen, um entsprechende

Dosierungsempfehlungen abzugeben, wird die gleichzeitige Gabe nicht empfohlen (siehe

Interaktionen).

Laktose

Vfend Filmtabletten enthalten Laktose und sollten Patienten mit dem seltenen, erblichen

Krankheitsbild der Galaktose-Intoleranz, einem Laktase-Mangel oder einer gestörten

Glukose-/Galaktoseresorption nicht verabreicht werden.

Saccharose

Vfend orale Suspension enthält Saccharose und sollte an Patienten mit den seltenen erblichen

Krankheitsbildern der Fruktoseintoleranz, dem Saccharase-Isomaltase-Mangel oder der Glukose-

Galaktose-Malabsorption nicht verabreicht werden.

Interaktionen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4

metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Entsprechend können Inhibitoren bzw.

Induktoren dieser Isoenzyme die Plasmakonzentrationen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw.

erniedrigen. Umgekehrt kann Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen,

welche durch diese CYP450 Isoenzyme metabolisiert werden.

Bei der Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Voriconazol ist jeweils auch deren

Fachinformation zu beachten.

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Probanden bei

oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol alle 12 h bis zum Erreichen des Steady State

durchgeführt.

A Wechselseitige Interaktionen

B Einfluss anderer Arzneimittel

auf die Pharmakokinetik von

Voriconazol

C Einfluss von Voriconazol

auf die Pharmakokinetik

anderer Arzneimittel

Kombinierte hormonale

Kontrazeptiva

Omeprazol

Phenytoin

Rifabutin

Antiretrovirale Wirkstoffe

Efavirenz

Indinavir und andere HIV-

Protease-Hemmer

NNRTI

Ritonavir

CYP450 Induktoren (Erniedrigung

der Voriconazol-Spiegel):

Carbamazepin

Johanniskraut

Phenobarbital (und andere

langwirksame Barbiturate)

Rifampicin

CYP3A4 Substrate:

Benzodiazepine

Ciclosporin

Ergot-Alkaloide

Everolimus

Methadon

Kurzwirksame Opiate (z.B.

Fentanyl)

Langwirksame Opiate (z.B.

Oxycodon)

QTc verlängernde Wirkstoffe

Sirolimus

Statine

Tacrolimus

Vinca-Alkaloide

CYP450 Inhibitoren (Erhöhung der

Voriconazol-Spiegel):

Cimetidin

Fluconazol

Makrolid-Antibiotika

CYP2C9 Substrate:

NSAR

Sulfonylharnstoffe

Orale Antikoagulantien

A Wechselseitige Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln

Antiretrovirale Wirkstoffe

Efavirenz (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Mit dem nicht-nukleosidalen

Reverse-Transkriptase-Hemmer Efavirenz wurden drei verschiedene Dosierungsschemata

untersucht. Dabei ergaben sich folgende Befunde:

Dosis

Dosis

Veränderungen

der PK von

Veränderungen der PK

Voriconazol

Efavirenz

Voriconazol

von Efavirenz

Cmax

Cmax

200 mg, alle 12 h 400 mg, 1× täglich -61%

-77% +38%

+44%

300 mg, alle 12 h 300 mg, 1× täglich -36%

-55% -14%

unverändert

400 mg, alle 12 h 300 mg, 1× täglich +23% -7%

unverändert +17%

verglichen mit

Voriconazol

Monotherapie,

200 mg, alle

12 h

verglichen mit Efavirenz

Monotherapie, 600 mg,

1× täglich

Zu den daraus resultierenden Dosisanpassungen vgl. Dosierung/Anwendung, Kontraindikationen und

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.

Andere nicht-nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), z.B. Delavirdin und

Nevirapin (CYP3A4 Substrate und/oder Inhibitoren oder CPY450 Induktoren): Klinische

Interaktionsstudien mit NNRTI wurden nicht durchgeführt. In in-vitro-Studien führten NNRTI zu

einer Inhibition des Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den

Metabolismus von NNRTI.

Patienten müssen während der gleichzeitigen Anwendung von Voriconazol und NNRTI sorgfältig

auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder eine reduzierte Wirksamkeit überwacht

werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Ritonavir (CYP450 Induktor, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Die Gabe von hochdosiertem

Ritonavir (400 mg alle 12 h) reduzierte Cmax und AUC von oral verabreichtem Voriconazol im

Steady State um durchschnittlich 66% bzw. 82%. Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf

die Pharmakokinetik von Ritonavir. Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem

Ritonavir ist kontraindiziert.

Die Gabe von niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg alle 12 h) verringerte Cmax und AUC von

Voriconazol um durchschnittlich 24% bzw. 39%. Voriconazol führte hier zu einer geringen

Abnahme der Cmax und AUC von Ritonavir im Steady State um durchschnittlich 25% bzw. 13%

(siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Indinavir (CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Indinavir hatte keinen wesentlichen Einfluss auf Cmax,

Cmin und AUCτ von Voriconazol. Voriconazol hatte keinen wesentlichen Einfluss auf Cmax und

AUCτ von Indinavir.

Andere HIV-Protease-Inhibitoren wie Saquinavir und Nelfinavir (CYP3A4 Substrate und

Inhibitoren): In in-vitro-Studien führten HIV-Protease-Inhibitoren zu einer Inhibition des

Metabolismus von Voriconazol; umgekehrt hemmte Voriconazol den Metabolismus von HIV-

Protease-Inhibitoren. Patienten sollten daher während der gleichzeitigen Behandlung mit

Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren sorgfältig auf das Auftreten unerwünschter Wirkungen

und/oder auf eine reduzierte Wirksamkeit überwacht werden. Eventuell ist eine Dosisanpassung

erforderlich.

Andere CYP450-Substrate, Inhibitoren und Induktoren:

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert

Rifabutin (CYP450 Induktor): Die Gabe von Voriconazol im Steady State in der Standarddosierung

(200 mg oral alle 12 h) zusammen mit Rifabutin im Steady State führte gegenüber der Monotherapie

zu einer Reduktion der Cmax und der AUCτ von Voriconazol um 69% bzw. 78%.

Die Gabe von Voriconazol 400 mg alle 12 h zusammen mit Rifabutin führte gegenüber der

Monotherapie mit Voriconazol 200 mg alle 12 h zu einem Anstieg der Cmax und der AUCτ von

Voriconazol um 104% bzw. 87%. Umgekehrt wurden durch die gleichzeitige Gabe von Voriconazol

in dieser Dosierung auch Cmax und AUCτ von Rifabutin um 195% bzw. 331% erhöht.

Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition

dieser Arzneimittel bzw. von Voriconazol führen:

Phenytoin (CYP2C9 Substrat und CYP450 Induktor): Phenytoin (300 mg einmal täglich) verringerte

Cmax und AUCτ von Voriconazol um 49% bzw. 69%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von

Phenytoin um 67% bzw. 81%. Eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Plasmaspiegel wird bei

gleichzeitiger Verabreichung von Phenytoin und Voriconazol empfohlen (vgl. Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen).

Phenytoin kann gleichzeitig mit Voriconazol verabreicht werden, wenn die Erhaltungsdosis von

Voriconazol auf 5 mg/kg KG i.v. alle 12 h bzw. von 200 mg auf 400 mg oral alle 12 h (bei Patienten

unter 40 kg: von 100 mg auf 200 mg oral alle 12 h) erhöht wird (siehe Dosierung/Anwendung).

Omeprazol (CYP2C19 Inhibitor, CYP2C19 und CYP3A4 Substrat): Omeprazol erhöhte Cmax und

AUCτ von Voriconazol um 15% bzw. 41%. Eine Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht

empfohlen.

Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Omeprazol um 116% bzw. 280%. Wird Voriconazol bei

Patienten angewendet, die bereits Omeprazol erhalten, wird empfohlen, die Omeprazoldosis zu

halbieren.

Die Metabolisierung anderer Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19 Substrate sind, kann ebenfalls

durch Voriconazol gehemmt werden.

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (CYP3A4 Substrate, CYP2C19 Inhibitoren): Die

gleichzeitige Gabe von Voriconazol und einem oralen Kontrazeptivum (einmal täglich 1 mg

Norethisteron und 0.035 mg Ethinylestradiol) führte bei gesunden Frauen zu einer Erhöhung der

Cmax und AUCτ von Ethinylestradiol um 36% bzw. 61% sowie von Norethisteron um 15% bzw.

53%.

Cmax und AUCτ von Voriconazol erhöhten sich um 14% bzw. 46%.

Andere hormonale Kontrazeptiva wurden nicht untersucht.

B Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Voriconazol

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert (siehe

auch Kontraindikationen)

Rifampicin: Rifampicin verringerte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 93% bzw. 96%.

Carbamazepin und langwirksame Barbiturate wie Phenobarbital: Obwohl keine diesbezüglichen

Untersuchungen vorliegen, können Carbamazepin und langwirksame Barbiturate die Voriconazol-

Plasmakonzentrationen wahrscheinlich deutlich verringern.

Johanniskraut (CYP450 Induktor; P-gp Induktor): Johanniskraut verringerte die AUC∞ von

Voriconazol um 59%.

Interaktionen, die zu einer erhöhten Voriconazol-Exposition führen können:

Fluconazol (CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 Inhibitor): Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol

und Fluconazol führte zu einer Erhöhung von Cmax und AUCτ von Voriconazol um 57% bzw. 79%.

Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird nicht empfohlen (siehe

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Aufgrund geringer oder nicht signifikanter Interaktionen ist für die folgenden Arzneimittel keine

Anpassung der Dosierung erforderlich

Cimetidin: Cimetidin erhöhte Cmax und AUCτ von Voriconazol um 18% bzw. 23%. Eine

Dosisanpassung von Voriconazol wird nicht empfohlen.

Ranitidin: Ranitidin hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von Voriconazol.

Makrolid-Antibiotika: Erythromycin und Azithromycin hatten keinen signifikanten Einfluss auf

Cmax und AUCτ von Voriconazol. Der Einfluss von Voriconazol auf die Pharmakokinetik von

Erythromycin bzw. Azithromycin wurde nicht untersucht.

C Wirkungen von Voriconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung folgender Arzneimittel mit Voriconazol ist kontraindiziert:

QTc verlängernde CYP3A4 Substrate: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, ist die gleichzeitige

Anwendung von Voriconazol mit CYP3A4-Substraten, für welche das Risiko einer QT-

Verlängerung bekannt ist (wie Amiodaron, Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Domperidon, Haloperidol,

Pimozid oder Terfenadin) kontraindiziert, da die Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser

Arzneimittel zu einer Verlängerung der QTc-Zeit und in seltenen Fällen zu torsades de pointes

führen kann.

Sirolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Sirolimus um 556% bzw. 1014%.

Ergot-Alkaloide: Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann Voriconazol die

Plasmakonzentration von Ergot-Alkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen und zu

Ergotismus führen.

Die Interaktion von Voriconazol mit folgenden Arzneimitteln kann zu einer erhöhten Exposition

dieser Arzneimittel führen. Es sollte deshalb eine engmaschige Überwachung und/oder eine

Anpassung der Dosierung erwogen werden:

Kurzwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Fentanyl (Einzeldosis 5 µg/kg

i.v.) führte zu einem Anstieg der AUC 0-∞ von Fentanyl um 34%.

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol (Steady State) und Alfentanil (Einzeldosis) führte zu einem

Anstieg der AUC 0-∞ von Alfentanil auf das Sechsfache sowie zu einer Verlängerung der

Halbwertszeit auf das Vierfache (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Oxycodon und andere langwirksame Opiate: Die gleichzeitige Gabe multipler Dosen Voriconazol im

Steady State mit einer Einzeldosis von 10 mg Oxycodon oral führte zu einem Anstieg der mittleren

Cmax und der AUC 0-∞ von Oxycodon um durchschnittlich 70% bzw. 260%. Darüber hinaus kam

es zu einer Verdoppelung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen).

Methadon: Bei Personen unter einer Methadon-Erhaltungsdosis (30-100 mg einmal täglich) erhöhten

sich bei gleichzeitiger oraler Gabe von Voriconazol Cmax und AUCτ des pharmakologisch aktiven

R-Methadon um 31% bzw. 47%. Cmax und AUCτ des S-Enantiomers erhöhten sich um 65% bzw.

103% (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Methadon hatte keinen relevanten Einfluss

auf die Voriconazol-Plasmaspiegel.

Ciclosporin: Bei stabilen Patienten mit Nierentransplantation erhöhte Voriconazol Cmax und AUCτ

von Ciclosporin um mindestens 13% bzw. 70%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits

bestehender Ciclosporin-Therapie wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die

Ciclosporin-Spiegel engmaschig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt, müssen die

Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht werden.

Tacrolimus/Everolimus: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Tacrolimus (0.1 mg/kg KG,

Einzeldosis) um 117% bzw. 221%. Bei Anwendung von Voriconazol bei bereits bestehender

Tacrolimus-Therapie wird empfohlen, die Tacrolimusdosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu

reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Wird Voriconazol abgesetzt,

müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosierung gegebenenfalls erhöht

werden.

Mit ähnlichen Veränderungen ist auch bei Komedikation mit Everolimus zu rechnen. Die

gleichzeitige Gabe mit Everolimus wird daher nicht empfohlen (siehe Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen).

Orale Antikoagulantien: Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol (300 mg alle 12 h) und

Warfarin (30 mg Einzeldosis) erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumarol

und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor. Da Voriconazol jedoch die

Plasmakonzentrationen von Cumarinderivaten erhöhen und so die Prothrombinzeit verlängern kann,

sollten bei Patienten, welche gleichzeitig mit Voriconazol behandelt werden, die Prothrombinzeit

bzw. andere geeignete Parameter engmaschig überwacht werden. Die Dosierung der

Antikoagulantien sollte entsprechend angepasst werden.

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR): Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von Ibuprofen

(400 mg Einzeldosis) um rund 20% resp. 100%. Voriconazol erhöhte Cmax und AUC von

Diclofenac (50 mg Einzeldosis) um 114% resp. 78%. Häufige Kontrollen auf NSAR-assoziierte

Nebenwirkungen und Toxizität werden empfohlen. Evtl. ist die Dosierung der NSAR anzupassen.

Trotz fehlender klinischer Untersuchungen ist davon auszugehen, dass durch Interaktion mit

Voriconazol die In-vivo-Metabolisierung der folgenden Substanzen gehemmt wird und sich deren

Plasmaspiegel erhöhen können. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Wirkungen

und/oder Wirksamkeit dieser Substanzen wird daher empfohlen, eine Dosisanpassung der genannten

Substanzen kann erforderlich sein

Benzodiazepine (Gefahr einer Verlängerung der sedierenden Wirkung)

Statine (erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse)

Sulfonylharnstoffe (Gefahr einer Hypoglykämie)

Vinca-Alkaloide (erhöhtes Risiko einer Neurotoxizität)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Voriconazol mit den folgenden Arzneimitteln wurden keine

signifikanten Interaktionen beobachtet. Für diese Arzneimittel ist deshalb keine Anpassung der

Dosierung erforderlich

Prednisolon: Voriconazol erhöhte Cmax und AUCτ von Prednisolon (60 mg Einzeldosis) um 11%

bzw. 34%. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.

Digoxin (P-Gp Substrat): Voriconazol hatte keinen signifikanten Einfluss auf Cmax und AUCτ von

Digoxin (0.25 mg einmal täglich).

Mycophenolsäure (UDP-Glucuronyl-Transferase-Substrat): Voriconazol hat keine Auswirkungen auf

Cmax und AUCτ von Mycophenolsäure (1 g Einmalgabe).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Vfend darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, der Nutzen für die

Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionstoxizität bei hohen Dosen hin (siehe

Präklinische Daten). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Es liegen keine hinreichenden Humandaten für die Verwendung von Vfend bei Schwangeren vor.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Vfend immer wirksame

Kontrazeptionsmassnahmen ergreifen.

Stillzeit

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer

Behandlung mit Vfend muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Der Einfluss von Voriconazol auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen wurde nicht untersucht. Voriconazol kann jedoch zu Sehstörungen (wie

Verschwommensehen, Photophobie oder veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung) führen,

wodurch die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigt sein kann. Bei Auftreten solcher Symptome muss der

Patient das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von potentiell gefährlichen Maschinen

meiden. Darüber hinaus müssen Patienten während der Behandlung mit Vfend auf das Lenken von

Fahrzeugen bei Dunkelheit verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand gepoolter Daten einer

Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 Patienten in

Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit

malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit oesophagealer Candidose

oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose

und gesunden Probanden.

Nachfolgend werden die in Verbindung mit einer Behandlung mit Voriconazol beobachteten

Ereignisse nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet, sofern ein Kausalzusammenhang als

möglich erachtet wurde. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren

Sehstörungen, Fieber, pathologische Leberwerte, Erbrechen und Diarrhoe. Alter, Geschlecht oder

Ethnizität zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss auf das Sicherheitsprofil.

Definition der Häufigkeitskategorien: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich

≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000, nicht bekannt: basierend überwiegend auf

Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden.

Zusätzliche Informationen zu den schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen von Voriconazol

finden sich unter Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sinusitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Agranulozytose, Anämie (einschliesslich makrozytärer, mikrozytärer, normozytärer,

megaloblastischer, aplastischer), Thrombozytopenie, Panzytopenie, Leukopenie.

Gelegentlich: Myelosuppression, Lymphadenopathie, Eosinophilie.

Selten: Disseminierte intravasale Gerinnung.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Angioödem (z.B. Gesichtsödem, geschwollene

Zunge).

Selten: anaphylaktoide Reaktion.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz, Hypothyreose.

Selten: Hyperthyreose.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie.

Gelegentlich: erhöhtes Serumcholesterin.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Halluzinationen, Verwirrtheit, Depressionen, Ängstlichkeit, Unruhe.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14.7%).

Häufig: Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesien, Tremor, Schläfrigkeit, muskulärer Hypertonus,

Synkope.

Gelegentlich: periphere Neuropathie, Dysgeusie, Hypästhesie, Enzephalopathie, Ataxie, Hirnödem,

extrapyramidale Störungen.

Selten: Krampfanfall, Guillain-Barré-Syndrom, hepatische Enzephalopathie, Nystagmus.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörungen (26.2%) (wie Verschwommensehen, Mouches volantes, Veränderungen

des Farbsehens, Nachtblindheit, abnorme Lichterscheinungen (sog. Photopsie), Oszillopsie,

verminderte Sehschärfe, Skotome), Photophobie.

Häufig: Retinablutungen.

Gelegentlich: Diplopie, Papillenödem, Skleritis, Blepharitis, okulogyre Krisen, Atrophie oder andere

Erkrankungen des n. opticus.

Selten: Hornhauttrübungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Tinnitus, Hypakusis.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Bradykardie, supraventrikuläre Arrhythmie.

Gelegentlich: supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie,

QT-Verlängerung, Kammerflimmern.

Selten: kompletter AV-Block, Überleitungsstörungen, Knotenrhythmus, Torsade de pointes.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie, (Thrombo-)Phlebitis.

Gelegentlich: Lymphangitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Lungenödem, Respiratory Distress-Syndrom.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Erbrechen (19%), Diarrhoe (18.2%), Übelkeit (17.4%), Bauchschmerzen (13.8%).

Häufig: Obstipation, Dyspepsie, Gingivitis, Cheilitis.

Gelegentlich: Glossitis, Gastroenteritis, Duodenitis, pseudomembranöse Colitis, Pankreatitis,

Peritonitis.

Erkrankungen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: anormale Leberfunktionstests (25.2%) (wie ASAT, ALAT, alkalische Phosphatase,

GGT, LDH, Bilirubin).

Häufig: Ikterus (einschliesslich cholestatischem Ikterus), Hepatitis.

Gelegentlich: Hepatomegalie, Cholecystitis, Leberversagen, Cholelithiasis.

Nicht bekannt: Lebernekrose.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (12.3%).

Häufig: Pruritus, exfoliative Dermatitis, Alopezie, maculopapulöses Exanthem.

Gelegentlich: Photosensitivität, Purpura, Urtikaria, Ekzem, Stevens-Johnson-Syndrom.

Selten: Arzneimittelexanthem, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse,

Pseudoporphyrie, Psoriasis.

Nicht bekannt: Plattenepithelkarzinome der Haut, insbesondere bei Patienten unter starker

Immunsuppression (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), kutaner Lupus erythematodes.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Arthritis.

Nicht bekannt: Periostitis.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Akutes Nierenversagen, erhöhtes Serumkreatinin, Hämaturie.

Gelegentlich: Erhöhter Serumharnstoff, Proteinurie, Nephritis, Nierentubulusnekrose.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber (26.2%), periphere Ödeme (16.9%).

Häufig: Schüttelfrost, Brustschmerzen, Asthenie.

Gelegentlich: Reaktionen/Entzündung an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankung.

Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion

Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden

Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot,

Schwächegefühl, Übelkeit, Pruritus und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach

Beginn der Infusion auf (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Pädiatrie

Die Sicherheit von Voriconazol wurde an insgesamt 288 pädiatrischen Patienten (darunter 169

Kinder im Alter von 2 bis <12 Jahren sowie 119 Jugendliche im Alter von 12 bis <18 Jahren)

untersucht, welche Voriconazol entweder zur Therapie (n=105) oder zur Prophylaxe (n=183)

manifester Pilzinfektionen erhielten. Darüber hinaus liegen Daten von insgesamt 158 Kindern im

Alter von 2 bis <12 Jahren vor, welche im Rahmen von Compassionate Use-Programmen mit

Voriconazol behandelt wurden. Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Patienten war dabei

insgesamt jenem bei Erwachsenen vergleichbar.

Aus der Marktbeobachtung liegen Berichte vor, welche auf ein häufigeres Auftreten unerwünschter

Wirkungen an der Haut in der pädiatrischen Population gegenüber Erwachsenen hindeuten.

Ausserdem wurden bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen häufiger erhöhte Leberenzyme als

unerwünschte Wirkung gemeldet (14.2% erhöhte Transaminasen bei Kindern gegenüber 5.3% bei

Erwachsenen).

Überdosierung

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten

waren Kinder, die bis zum Fünffachen der empfohlenen intravenösen Voriconazoldosis erhielten. Als

einzige Nebenwirkung wurde eine zehnminütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel,

SBECD, wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine

Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol und SBECD unterstützend wirken.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AC03

Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate

Wirkmechanismus

Der Hauptwirkmechanismus von Voriconazol beruht auf der Hemmung der fungalen Cytochrom-

P450-abhängigen 14α-Sterol-Demethylierung, einem essentiellen Schritt der Ergosterol-Biosynthese.

Voriconazol besitzt eine höhere Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für

Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.

Pharmakodynamik

Mikrobiologie:

Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem

Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter

Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-

Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen seltene Pilzpathogene

wie Scedosporium oder Fusarium.

Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe Klinische Wirksamkeit)

wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A.

terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.

parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis,

C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S.

prolificans) und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten

Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces

capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus

neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella

mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae,

Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro-Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp.,

Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum, wobei das

Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0.05 bis 2 µg/ml

gehemmt wird.

In-vitro-Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz

jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Untersuchungsmaterial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie,

Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollte vor der Behandlung

entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen

Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, sollte die anti-

infektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die häufigsten humanpathogenen Candida-Species (wie C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.

glabrata and C. krusei) haben normalerweise eine MHK für Voriconazol unter 1 mg/l.

Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist jedoch nicht einheitlich.

Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten

proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue

Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.

EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints

Candida Species: Die Interpretationsstandards für Voriconazol gegen Candida Species gelten nur für

Tests, welche nach EUCAST Mikrobouillon-Dilutions-Referenzmethode zur Bestimmung der MHK

durchgeführt und nach 24 h ausgewertet wurden.

Candida Species

MHK Breakpoint (mg/l)

≤S (empfindlich) >R (resistent)

Candida albicans1

0.125

0.125

Candida tropicalis1

0.125

0.125

Candida parapsilosis1 0.125

0.125

Candida glabrata2

Daten nicht ausreichend

Candida krusei3

Daten nicht ausreichend

Andere Candida spp.4 Daten nicht ausreichend

1 Stämme mit MHK-Werten über dem

Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden

bisher noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolaten

müssen die Identifizierung und die antimikrobiellen

Empfindlichkeitstests wiederholt werden und das Isolat

bei einer Bestätigung der Ergebnisse an ein

Referenzlabor geschickt werden.

2 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf

Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata-Infektionen

um 21% niedriger als bei C. albicans, C. parapsilosis

und C. tropicalis. Dieses verminderte Ansprechen

korrelierte jedoch nicht mit erhöhten MHK-Werten.

3 In klinischen Studien war die Ansprechrate auf

Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei vergleichbar

mit der bei C. albicans, C. parapsilosis und C.

tropicalis. Da jedoch nur bei neun Proben eine

EUCAST-Analyse durchgeführt werden konnte, liegen

derzeit keine ausreichenden Daten zur Festlegung eines

klinischen Breakpoints für C. krusei vor.

4 EUCAST hat keine species-unabhängigen

Breakpoints für Voriconazol festgelegt.

Die klinische Wirksamkeit korreliert jedoch nicht immer mit den MHK-Werten.

Aspergillus Species:

EUCAST MHK Breakpoints für Voriconazol [empfindlich (S); resistent (R)]:

·Aspergillus fumigatus: S ≤1 mg/l, R >2 mg/l

Zur Festlegung von klinischen Breakpoints anderer Aspergillus spp. liegen derzeit keine

ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für

Voriconazol nach EUCAST Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp Population und

Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden.

EUCAST ECOFF Werte für Aspergillus spp:

·Aspergillus flavus: 2 mg/l

·Aspergillus nidulans: 1 mg/l

·Aspergillus niger: 2 mg/l

·Aspergillus terreus: 2 mg/l

Klinische Wirksamkeit

Therapieerfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose

Die Wirksamkeit von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurde in einer offenen,

randomisierten Multicenterstudie über 12 Wochen bei der Primärtherapie einer akuten invasiven

Aspergillus-Infektion an 277 immunkompromittierten Patienten im Vergleich mit konventionellem

Amphotericin B untersucht. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis

von 6 mg/kg alle 12 h intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle

12 h über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg

alle 12 h umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie

betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der

Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einer zufriedenstellenden Response

(vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, radiologischen oder

bronchoskopischen Befunde gegenüber Studienbeginn) im Vergleich zu 31% beim Komparator. Die

84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als beim Komparator, und ein

klinisch relevanter wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich

sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch wegen

Unverträglichkeit.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren, prospektiv angelegten Untersuchung

bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die graft-versus-host-disease und speziell

cerebrale Infektionen einschlossen.

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten cerebrale, Sinus-, pulmonale und

disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmarks- und Organtransplantationen, malignen

hämatologischen Erkrankungen, soliden Malignomen und AIDS.

Schwere invasive Candida-Infektionen – Wirksamkeit bei nicht-neutropenischen Patienten

In einer offenen, vergleichenden Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol in der primären

Behandlung der Candidämie im Vergleich zu einem Therapieschema mit Amphotericin B, gefolgt

von Fluconazol, untersucht. 370 nicht-neutropenische Patienten mit belegter Candidämie (positive

Blutkultur und klinische Zeichen einer Infektion) waren in die Studie eingeschlossen, davon wurden

248 Patienten mit Voriconazol behandelt. Die Patienten in der Studie waren schwer krank; zu

Studienbeginn wurden ungefähr 50% auf der Intensivstation behandelt, und 40% der Patienten

wurden künstlich beatmet. Die mittlere Behandlungsdauer lag in beiden Behandlungsgruppen bei

15 Tagen. Eine erfolgreiche Behandlung (Verschwinden oder Besserung aller klinischen Symptome

einer Infektion, Blutkulturen negativ für Candida, kein Nachweis von Candida im infizierten

Gewebe) wurde 12 Wochen nach Behandlungsende bei 41% der Patienten in beiden

Behandlungsgruppen beobachtet.

In dieser Auswertung wurden Patienten, die 12 Wochen nach Ende der Behandlung (EOT) nicht

untersucht wurden, als Behandlungsmisserfolg gewertet. Gemäss einer zweiten Analyse, in welcher

die Ansprechraten zum spätesten für die Auswertung des einzelnen Patienten relevanten Zeitpunkt

(EOT bzw. 2, 6 oder 12 Wochen nach EOT) verglichen wurden, lagen die Ansprechraten für

Voriconazol und das Behandlungsschema Amphotericin B gefolgt von Fluconazol bei 65% resp.

71%.

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen

(einschliesslich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die

auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen

hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen)

erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Species, die nicht zur albicans-Gruppe

gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und

bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur

klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.

Andere schwerwiegende, seltene pathogene Pilze:

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp. – Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (6

vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides

partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch

einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschliesslich

Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp. – Sieben (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden

erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten drei Augeninfektionen, einer

eine Sinus-, und drei eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten litten an einer Fusariose

und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; zwei der Patienten konnten erfolgreich

behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten,

seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene, antimykotische Behandlung entweder

nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136

Patienten mehr als 6 Monate lang.

Pädiatrische Population

In zwei prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden multizentrischen Studien wurden insgesamt 53

Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis <18 Jahren mit Voriconazol behandelt. Die erste Studie

schloss 31 pädiatrische Patienten mit möglicher, bestätigter oder wahrscheinlicher invasiver

Aspergillose ein, von denen 14 eine bestätigte oder wahrscheinliche invasive Aspergillose hatten und

in die modifizierte intent-to-treat (MITT)-Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden. Die zweite

Studie schloss 22 Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis (einschliesslich ösophagealer

Candidiasis) ein, von denen 17 in die MITT-Wirksamkeitsanalyse aufgenommen wurden.

Die allgemeine Ansprechrate (global response) für Voriconazol in Woche 6 lag bei invasiver

Aspergillose bei 64.3% (2/5 bei Kindern im Alter von 2 bis <12 Jahren und 7/9 bei Jugendlichen).

Bei Candidämie betrug die global response am Therapieende (EOT) 85.7% (6/7), bei ösophagealer

Candidiasis 70% (7/10).

Plattenepithelkarzinome der Haut

Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Voriconazol und dem Auftreten von

Plattenepithelkarzinomen (SCC) der Haut wurde in einer nach der Markteinführung durchgeführten

Beobachtungsstudie an 900 Empfängern von Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantaten untersucht.

Knapp die Hälfte der Teilnehmer wurde dabei in Europa (insbesondere Deutschland und

Niederlande) rekrutiert. 472 der eingeschlossenen Patienten hatten mindestens eine Dosis

Voriconazol (üblicherweise 200 mg) zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen oder zur Therapie

einer bereits manifesten invasiven Pilzinfektion erhalten. Einige Patienten waren dabei (während

eines Teils des Beobachtungszeitraumes) auch mit anderen Azol-Antimykotika (insbesondere

Posaconazol, Fluconazol und Itraconazol) behandelt worden. 428 Patienten hatten entweder keine

Prophylaxe bzw. Therapie mit einem Azol-Antimykotikum erhalten oder waren ausschliesslich mit

anderen Azol-Antimykotika als Voriconazol behandelt worden. Um Behandlungswechsel und die

Zeit ohne Exposition gegenüber Azol-Antimykotika mit zu berücksichtigen, wurde die Exposition

als zeitabhängige Variable analysiert und in vier Kategorien unterteilt: 1: Exposition ausschliesslich

gegenüber Voriconazol, 2: Exposition ausschliesslich gegenüber anderen Azol-Antimykotika, 3:

Exposition sowohl gegenüber Voriconazol als auch gegenüber anderen Azol-Antimykotika und 4:

keinerlei Exposition gegenüber Azol-Antimykotika. Ferner wurde bei den Analysen versucht, so

viele potentielle Confounder wie möglich zu berücksichtigen (z.B. Art der applizierten

Immunsuppressiva, Zahl der Abstossungs- oder Neutropenie-Episoden, Breitengrad als Marker für

die Sonnenexposition).

Insgesamt entwickelten 55 Patienten im Beobachtungszeitraum ein SCC, mit einer medianen

Zeitdauer von 3.3 Jahren zwischen dem Zeitpunkt der Lungentransplantation und der Diagnose des

SCC. Das Risiko von SCC der Haut bei Exposition ausschliesslich gegenüber Voriconazol war dabei

statistisch signifikant höher als bei Patienten ohne jegliche Voriconazol-Exposition, mit einer Hazard

Ratio (HR) von 2.39 (95%-Konfidenzintervall [KI] 1.31-4.37). Bei Patienten, welche während des

Beobachtungszeitraumes ausschliesslich mit anderen Azol-Antimykotika behandelt wurden, war das

Risiko im Vergleich zu Nicht-Exponierten hingegen nicht erhöht (HR 0.80; 95%-KI 0.26-2.49).

Die Daten zeigten darüber hinaus einen statistisch signifikanten Zusammenhang des SCC-Risikos

mit Dosis und Anwendungsdauer von Voriconazol. Bei einer kumulierten Anwendungsdauer von >6

Monaten war das Risiko von SCC der Haut gegenüber Nicht-Exponierten auf mehr als das Dreifache

erhöht (HR 3.52; 95%-KI 1.59-7.79).

Mehrere weitere publizierte Beobachtungs-Studien an jeweils bis zu rund 500 Patienten nach

Lungen-, Herz-Lungen- oder hämatologischer Stammzell-Transplantation lieferten ähnliche Befunde

eines erhöhten Risikos von SCC der Haut unter Anwendung von Voriconazol.

Sicherheitspharmakodynamik

QT-Intervall

In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden

die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das

QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc

gegenüber dem Ausgangswert 5.1, 4.8 bzw. 8.2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und

7.0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um

≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die

möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem

männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet.

Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg

Voriconazol.

In der Post Marketing-Phase wurde unter hohen Dosen Voriconazol eine QTc-Verlängerung bis

525 ms beobachtet.

Funktion der Retina

In einer Studie an gesunden Probanden zur Untersuchung des Einflusses auf die Funktion der Retina

führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Die

ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29tägigen Behandlung nicht und bildeten sich

nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

In den klinischen Studien und nach der Marktzulassung wurde unter Anwendung von Voriconazol

über verschiedene Veränderungen der Farbwahrnehmung berichtet (Chloropsie, Chromatopsie,

Xanthopsie, Zyanopsie, Farbsäume).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei

höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass

eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h im

Durchschnitt ungefähr zu einer 2.5fachen Zunahme der AUCτ führt.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist sehr gross.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voriconazol unterschieden sich nicht in relevanter

Weise zwischen Patienten und gesunden Probanden.

Absorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 h

maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von

Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-

100%). Zwischen den 200 mg Filmtabletten und der 40 mg/ml oralen Suspension konnte

Bioäquivalenz gezeigt werden.

Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich

die Cmax und AUCτ der Filmtablette um 34% bzw. 24% und die Cmax und AUCτ der oralen

Suspension um 58% bzw. 37%.

Die Absorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Steady State

Bei Gabe der empfohlenen Anfangsdosierung (loading dose) werden annähernde Steady-State-

Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 h erreicht. Ohne die loading dose wurden beim Grossteil der

Patienten mit den Erhaltungsdosen alle 12 h am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel

erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 2–4.6 l/kg, was auf eine

ausgeprägte Gewebeverteilung schliessen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 58%.

Liquorproben von 8 Patienten des «compassionate use»-Programms erbrachten in allen Fällen

messbare Voriconazol-Konzentrationen.

Metabolismus

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme

CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist.

Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der

asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser).

Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung

3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor

Metabolisern durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCτ) erreicht werden als bei

Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2fach höhere

Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem

Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser

Metabolit nur eine minimale antimykotische Aktivität aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur

Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Elimination

Voriconazol wird über die Leber eliminiert. Weniger als 2% der Dosis werden unverändert mit dem

Harn ausgeschieden.

Nach Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich rund 80% der Radioaktivität

im Harn wieder. Der Grossteil (>94%) der gesamten Radioaktivität wird innerhalb der ersten 96 h

ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt nach oraler Gabe von 200 mg etwa 6 h.

Aufgrund der nicht-linearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung

der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge

Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und

maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193-4380 ng/ml) bzw. von

3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027-6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen

mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in

Therapiestudien nicht beobachtet.

Die Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine

positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte

bzw. Sehstörungen.

Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populations-

pharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im

Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17

Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7

und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer

Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer

Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal

täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als

Tabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen

eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen

Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCτ) bei Kindern nach einer intravenösen

Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg

vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen

von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4

mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter

einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer

oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis

von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen

Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist

auf deren grössere Eliminationskapazität infolge einer im Verhältnis zur Körpermasse grösseren

Leber zurückzuführen.

Bei der Mehrzahl der Patienten im Alter 12-<17 Jahren war die Voriconazol-Exposition mit jener

von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit niedrigem

Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition

beobachtet. Vermutlich metabolisieren diese Patienten Voriconazol eher wie Kinder als wie

Erwachsene. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten daher Jugendliche

im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosierung erhalten (siehe

Dosierung und Anwendung).

Ältere Patienten

Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCτ bei gesunden älteren Männern (≥65

Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Zwischen gesunden

älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) wurden keine signifikanten

Unterschiede von Cmax and AUCτ beobachtet.

In den klinischen Studien erfolgte keine altersspezifische Dosisanpassung. Das Verträglichkeitsprofil

von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich.

Geschlecht

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCτ bei gesunden jungen Frauen um

83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In derselben Studie wurden

für Cmax und AUCτ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren

Männern beobachtet (≥65 Jahre).

In den klinischen Studien erfolgte keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszugehörigkeit.

Verträglichkeitsprofil und Plasmaspiegel waren bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich.

Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), in welcher die Pharmakokinetik von Voriconazol bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unterschiedlichen Schweregrades (bis hin zu einer

Kreatinin-Clearance <20 ml/min) im Vergleich zu jener bei Probanden mit normaler Nierenfunktion

untersucht wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant durch eine

Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Die Plasmaproteinbindung von Voriconazol war bei Patienten

mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer vierstündigen

Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu

rechtfertigen.

Bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatininspiegel

>2.5 mg/dl) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels SBECD. SBECD wird mit

einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert.

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCτ bei Patienten mit leichter bis mässiger

Leberzirrhose (Child-Pugh A and B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose

(Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei

Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu

Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Toxizitätsuntersuchungen mit wiederholter Voriconazolanwendung ergaben, dass die Leber das

Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität

bei Plasmakonzentrationen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei

Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der

Nebennieren. Standarduntersuchungen zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und

Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

In Reproduktionsstudien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter

therapeutischen Dosierungen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als

embryotoxisch erwiesen. In der pränatalen und postnatalen Studie an Ratten verlängerte Voriconazol,

bei niedrigeren Konzentrationen als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosierungen erreicht

werden, die Dauer der Trächtigkeit und die Kontraktionszeit des Uterus und führte zu Dystokie mit

Tod der Muttertiere sowie verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen

auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schliessen

eine Verringerung der Östradiol-Spiegel ein und entsprechen jenen, die bei anderen Azol-

Antimykotika ebenfalls beobachtet werden.

Bei Konzentrationen, die jenen vergleichbar waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen

erreicht werden, bedingte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten

keine Beeinträchtigung der Fertilität.

Die präklinischen Daten zum intravenösen Vehikel, SBECD, ergaben in den Toxizitätsstudien mit

wiederholter Gabe als hauptsächliche Effekte eine Vakuolisierung des Epithels im Harntrakt sowie

eine Aktivierung von Makrophagen in Leber und Lunge. Da die Ergebnisse des GMPT (Guineapig

Maximisation Test) positiv waren, sollte bei einer Verschreibung das Hypersensitivitätspotenzial der

intravenösen Darreichungsform berücksichtigt werden. Standarduntersuchungen zur Genotoxizität

und Reproduktionstoxizität mit dem Vehikel SBECD ergaben keine speziellen Risiken für den

Menschen. Studien zur Karzinogenität wurden mit SBECD nicht durchgeführt. Eine der in SBECD

vorliegenden Verunreinigungen hat sich als alkylierend mutagene Substanz mit karzinogenem

Potential bei Nagetieren erwiesen. Diese Verunreinigung wurde in einer maximalen Konzentration

von 1 ppm nachgewiesen und muss beim Menschen als Substanz mit karzinogenem Potential

angesehen werden. Deshalb darf die Behandlungsdauer mit der intravenösen Formulierung 6 Monate

nicht überschreiten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Dieses Arzneimittel darf ausschliesslich mit den unter Hinweise für die Handhabung erwähnten

Infusionslösungen gemischt werden.

Blutprodukte und konzentrierte Elektrolytlösungen

Vfend darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter

Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.

Nicht-konzentrierte Elektrolytlösungen

Vfend darf gleichzeitig mit nicht konzentrierten Elektrolytlösungen verabreicht werden, wenn die

Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.

Parenterale Ernährung

Vfend kann zeitgleich zur vollständigen parenteralen Ernährung infundiert werden. Die Vfend

Infusion muss allerdings über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusionen über einen Multi-

Lumen-Katheter muss die parenterale Ernährung über einen anderen als den für Vfend verwendeten

Port zugeführt werden.

Vfend darf nicht in 4.2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst werden. Zur Kompatibilität mit

anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.

Orale Suspension

Das Vfend Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension und die rekonstituierte 40 mg/ml orale

Suspension sollten nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden. Es ist nicht vorgesehen, dass

die Suspension weiter mit Wasser oder anderen Flüssigkeiten verdünnt wird.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Besondere Lagerungshinweise

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Vor Rekonstitution bei Raumtemperatur (15–30 °C) lagern.

Vfend ist ein steriles Lyophilisat ohne Konservierungsstoff in Einzelpackungen. Daher muss die

rekonstituierte Lösung aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort

verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen in der Verantwortung des

Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 h bei 2–8 oC betragen, es sei denn, die

Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Bei 2–8 oC ist die rekonstituierte Lösung über 24 h chemisch und physikalisch stabil.

Filmtabletten

Bei Raumtemperatur (15–30 °C) aufbewahren.

Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension

Bis zur Zubereitungim Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nach Zubereitung nicht über 30 °C aufbewahren, nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren.

Das Behältnis fest verschlossen halten.

Reste der Suspension müssen 14 Tage nach Zubereitung verworfen werden.

Hinweise für die Handhabung

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Das Pulver wird mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Danach steht eine klare

10 mg/ml-Voriconazol-Lösung mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zur Verfügung.

Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-Standard-Spritze empfohlen, um

sicherzustellen, dass die exakte Wassermenge (19.0 ml) zugegeben wird. Bei fehlendem Vakuum

soll die Durchstechflasche vernichtet werden. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich zum

Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste der Lösung sollten verworfen und nur eine klare

Lösung ohne Trübung sollte verabreicht werden.

Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats einer geeigneten

Infusionslösung (siehe unten) hinzugefügt, so dass sich eine Voriconazol-Lösung mit 0.5-5 mg/ml

ergibt.

Benötigtes Volumen von Vfend-Konzentrat (10 mg/ml):

Körpergewicht

(kg)

Benötigtes Volumen von Vfend Konzentrat (10 mg/ml) für:

3 mg/kg Dosis

(Anzahl Vials)

4 mg/kg Dosis

(Anzahl Vials)

6 mg/kg Dosis

(Anzahl Vials)

8 mg/kg Dosis

(Anzahl Vials)

9 mg/kg Dosis

(Anzahl Vials)

4.0 ml (1)

8.0 ml (1)

9.0 ml (1)

6.0 ml (1)

12.0 ml (1)

13.5 ml (1)

8.0 ml (1)

16.0 ml (1)

18.0 ml (1)

10.0 ml (1)

20.0 ml (1)

22.5 ml (2)

9.0 ml (1)

12 ml (1)

18 ml (1)

24.0 ml (2)

27.0 ml (2)

10.5 ml (1)

14 ml (1)

21 ml (2)

28.0 ml (2)

31.5 ml (2)

12.0 ml (1)

16 ml (1)

24 ml (2)

32.0 ml (2)

36.0 ml (2)

13.5 ml (1)

18 ml (1)

27 ml (2)

36.0 ml (2)

40.5 ml (3)

15.0 ml (1)

20 ml (1)

30 ml (2)

40.0 ml (2)

45.0 ml (3)

16.5 ml (1)

22 ml (2)

33 ml (2)

44.0 ml (3)

49.5 ml (3)

18.0 ml (1)

24 ml (2)

36 ml (2)

48.0 ml (3)

54.0 ml (3)

19.5 ml (1)

26 ml (2)

39 ml (2)

52.0 ml (3)

58.5 ml (3)

21.0 ml (2)

28 ml (2)

42 ml (3)

22.5 ml (2)

30 ml (2)

45 ml (3)

24.0 ml (2)

32 ml (2)

48 ml (3)

25.5 ml (2)

34 ml (2)

51 ml (3)

27.0 ml (2)

36 ml (2)

54 ml (3)

28.5 ml (2)

38 ml (2)

57 ml (3)

30.0 ml (2)

40 ml (2)

60 ml (3)

Die rekonstituierte Lösung kann verdünnt werden mit:

·9 mg/ml (0.9%ige) Natriumchloridlösung zur Infusion

·Ringerlaktatlösung zur intravenösen Infusion

·Ringerlaktatlösung mit 5%iger Glucoselösung zur intravenösen Infusion

·5%ige Glucoselösung in 0.45%iger Natriumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion

·5%ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion

·5%ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchlorid-Lösung zur intravenösen Infusion

·0.45%ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

·5%ige Glucoselösung in 0.9%iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion

Zur Kompatibilität von Vfend mit anderen als den oben genannten Infusionslösungen liegen wenige

Informationen (siehe Inkompatibilitäten) vor.

Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension

1.Leicht an die Flasche klopfen, um das Pulver aufzulockern.

2.Mit Hilfe des Messbechers 23 ml Wasser abmessen (bis zur Markierung). Das Wasser der Flasche

zufügen. Mit dem Messbecher nochmals 23 ml Wasser abmessen und der Flasche zufügen. Dies

ergibt ein verwendbares Volumen der Suspension von 70 ml.

3.Die verschlossene Flasche etwa 1 min kräftig schütteln.

4.Den kindersicheren Verschluss entfernen. Den Flaschenadapter in den Flaschenhals drücken.

5.Den Verschluss wieder aufschrauben.

6.Das Verfalldatum der rekonstituierten Suspension auf das Flaschenetikett schreiben (die

Lagerdauer der rekonstituierten Suspension beträgt 14 Tage)

Die Flasche mit der rekonstituierten Suspension vor jeder Entnahme etwa 10 s kräftig schütteln.

Die rekonstituierte orale Vfend Suspension sollte nur mit der Applikationsspritze (für Zubereitungen

zum Einnehmen), die in jeder Packung enthalten ist, verabreicht werden. Detailliertere

Gebrauchsanweisungen sind der Packungsbeilage zu entnehmen.

Zulassungsnummer

55945 Vfend 200 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (Swissmedic).

55946 Vfend Filmtabletten (Swissmedic).

56819 Vfend 40 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension (Swissmedic).

Packungen

Vfend 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

1 Durchstechflasche zu 30 ml pro Packung [A]

Vfend Filmtabletten

Filmtabletten 50 mg (Blister): 56 [A]

Filmtabletten 200 mg (Blister): 28 [A]

Vfend 40 mg/ml, Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension

1 Flasche enthält 45 g Pulver zur Herstellung der Suspension (70 ml), mit Dosierspritze und

Messbecher [A].

Zulassungsinhaberin

Pfizer PFE Switzerland GmbH, Zürich.

Stand der Information

Mai 2017.

LLD V022

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