Vesanoid 10 mg Kapseln

Österreich - Deutsch - AGES (Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

24-02-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-02-2021

Wirkstoff:
TRETINOIN
Verfügbar ab:
Cheplapharm Arzneimittel GmbH
ATC-Code:
L01XX14
INN (Internationale Bezeichnung):
TRETINOIN
Einheiten im Paket:
100 Stück (Blister), Laufzeit: 36 Monate,100 Stück (Glasflasche), Laufzeit: 36 Monate
Verschreibungstyp:
Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Therapiebereich:
Tretinoin
Produktbesonderheiten:
Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Zulassungsnummer:
1-21707
Berechtigungsdatum:
1996-12-10

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Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Vesanoid 10 mg Kapseln

Wirkstoff: Tretinoin

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es

kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Vesanoid und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Einnahme von Vesanoid beachten?

Wie ist Vesanoid einzunehmen?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Vesanoid aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Vesanoid und wofür wird es angewendet?

Vesanoid enthält den Wirkstoff Tretinoin. Tretinoin gehört zur Stoffklasse der Retinoide. Die

Arzneimittel dieser Stoffklasse sind von ihrer Struktur her dem Vitamin A ähnlich.

Vesanoid wird zur Behandlung einer bestimmten Blutkrankheit, der sogenannten akuten

Promyelozytenleukämie angewendet. Die Wirkung von Tretinoin besteht darin, das Wachstum

bestimmter kranker Blutzellen zu verlangsamen.

2.

Was sollten Sie vor der Einnahme von Vesanoid beachten?

Vesanoid darf nicht eingenommen werden, wenn Sie allergisch sind gegen:

Tretinoin oder einen der in Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels.

andere Stoffe aus der Klasse der Retinoide. Dies umfasst Isotretinoin, Acitretin und Tazaroten.

Erdnüsse oder Soja, da Vesanoid Sojabohnenöl enthält.

Vesanoid darf nicht eingenommen werden, wenn:

Sie schwanger sind, planen schwanger zu werden oder stillen (siehe Abschnitt 2

„Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit“).

Sie Vitamin A, Tetracycline oder Retinoide einnehmen.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht ein, wenn einer der oben genannten Punkte bei Ihnen

zutrifft. Wenn Sie sich nicht sicher sind, sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie

Vesanoid einnehmen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Vesanoid einnehmen, wenn:

Sie an anderen Erkrankungen leiden.

Sie schon einmal an psychischen Problemen einschließlich Depressionen, Aggressivität oder

Stimmungsschwankungen gelitten haben, da die Einnahme von Vesanoid Ihre Stimmung

beeinflussen kann.

Sie unter Allergien leiden.

Sie von Ihrem Arzt erfahren haben, dass Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber bestimmten

Zuckern leiden, da Vesanoid Sorbitol enthält.

Wenn einer der oben genannten Punkte bei Ihnen zutrifft (oder wenn Sie sich nicht sicher sind),

sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bevor Sie Vesanoid einnehmen.

Psychische Probleme

Es kann sein, dass Sie einige Veränderungen in Ihrer Stimmung und in Ihrem Verhalten nicht

wahrnehmen und deshalb ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Freunden und Ihrer Familie erzählen, dass

dieses Arzneimittel Ihre Stimmung und Ihr Verhalten beeinflussen kann. Diese könnten solche

Veränderungen bemerken und Ihnen helfen, etwaige Probleme, die Sie mit Ihrem Arzt besprechen

müssen, zu erkennen.

Achten Sie auf wichtige Nebenwirkungen

Vesanoid kann folgende Nebenwirkungen verursachen:

schwere Kopfschmerzen mit Übelkeit und Erbrechen

Atembeschwerden

Fieber

Gefühl der Benommenheit

Schmerzen in der Brust oder im Rücken

Achten Sie während der Einnahme von Vesanoid auf diese Nebenwirkungen. Unter „Wichtige

Nebenwirkungen“ in Abschnitt 4 finden Sie weitere Informationen. Ihr Arzt kann entscheiden, die

Dosierung zu ändern oder ein zusätzliches Arzneimittel zu verschreiben.

Kinder

Über die Verwendung von Tretinoin bei Kindern liegen derzeit nur limitierte Informationen zur

Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.

Einnahme von Vesanoid zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen oder anwenden,

kürzlich andere Arzneimittel eingenommen oder angewendet haben, oder beabsichtigen, andere

Arzneimittel einzunehmen oder anzuwenden. Dies gilt auch für nicht verschreibungspflichtige

Arzneimittel und pflanzliche Arzneimittel.

Dies ist ausgesprochen wichtig, da die gleichzeitige Einnahme oder Anwendung mehrerer

Arzneimittel die Wirkung des einzelnen Arzneimittels verstärken oder abschwächen kann. Sie dürfen

deshalb Vesanoid nur dann gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln einnehmen, wenn Ihr Arzt

informiert und einverstanden ist.

Nehmen Sie während der Behandlung mit Vesanoid folgende Arzneimittel nicht ein:

Tetracycline (ein Antibiotikum)

Vitamin A

niedrig dosierte Gestagene zur Verhütung („Minipille“). Wenn Sie niedrig dosierte Gestagene

zur Verhütung anwenden, wird Ihr Arzt vorschlagen, diese abzusetzen und Ihnen ein anderes

orales Kontrazeptivum verschreiben.

Die Behandlung mit Vesanoid erfordert besondere Sorgfalt, wenn Sie gleichzeitig eine Therapie

erhalten mit:

Rifampicin und Erythromycin (Antibiotika)

Glucocorticoide (bei Allergien und Entzündungen)

Phenobarbital (bei Epilepsie)

Pentobarbital (bei Schlaflosigkeit)

Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Posaconazol)

Protease-Inhibitoren oder Makrolide (z. B. Clarithromycin)

Cimetidin (bei Magengeschwüren)

Verapamil und Diltiazem (bei Herzbeschwerden bzw. Bluthochdruck)

Ciclosporin (nach Organ- und Knochenmarktransplantation)

Tranexamsäure, Aminocapronsäure und Aprotinin (zur Verminderung einer Blutung).

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Bevor Sie eine Behandlung mit Vesanoid beginnen

Informieren Sie Ihren Arzt sofort, wenn

Sie schwanger sind

Sie vermuten, schwanger zu sein

Sie schwanger werden wollen.

Sie sollten während und bis zu einem Monat (das entspricht vier Wochen) nach Beendigung der

Behandlung mit Vesanoid nicht schwanger werden.

Wenn Sie während der Behandlung mit

Vesanoid schwanger werden, ist es sehr wahrscheinlich, dass Ihr Baby mit schweren

Missbildungen geboren wird.

Während der Behandlung mit Vesanoid

Sie und Ihr Partner sollten während der Behandlung mit Vesanoid und für vier Wochen

nach dem Absetzen von Vesanoid eine effektive und kontinuierliche Kontrazeption (das

heißt Verhütung) durchführen. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, welche Verhütungsmethoden

Sie anwenden können. Wenn Sie niedrig dosierte Gestagene zur Verhütung anwenden

(„Minipille“), wird Ihr Arzt vorschlagen, diese abzusetzen und Ihnen ein anderes orales

Kontrazeptivum verschreiben.

Frauen, die Vesanoid einnehmen, müssen während der Behandlung mit Vesanoid jeden

Monat einen Schwangerschaftstest durchführen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie während der Einnahme von Vesanoid

schwanger werden. Ihr Arzt wird mit Ihnen besprechen, welche die richtige Behandlung

für Sie ist, wenn Sie schwanger sind und akute Promyelozytenleukämie haben.

Stillen Sie Ihr Baby nicht, während Sie Vesanoid einnehmen.

Vesanoid tritt in die

Muttermilch über und könnte dadurch Ihr Baby schädigen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

!

Symbol Achtung: Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit und Verkehrstüchtigkeit

beeinträchtigen.

Die Einnahme von Vesanoid kann Ihre Reaktionsfähigkeit im Straßenverkehr und beim Bedienen von

Maschinen beeinträchtigen, insbesondere wenn Sie sich benommen fühlen oder an starken

Kopfschmerzen leiden.

Vesanoid enthält Sojabohnenöl, Sorbitol und Natrium

Vesanoid enthält Sojabohnenöl. Es darf nicht eingenommen werden, wenn Sie allergisch gegen

Erdnuss oder Soja sind.

Dieses Arzneimittel enthält 1,93 bis 2,94 mg Sorbitol pro Weichkapsel.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 Millimol (23 mg) Natrium pro Weichkapsel, d.h., es ist

nahezu „natriumfrei“.

3.

Wie ist Vesanoid einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wie viel müssen Sie einnehmen?

Je nach der Art Ihrer Erkrankung, Ihrer Reaktion auf Vesanoid, Ihrem Körpergewicht und Ihrer

Körpergröße wird Ihnen Ihr Arzt die passende Dosis verschreiben. Ändern Sie die von Ihrem Arzt

verschriebene Dosis nicht eigenmächtig. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, wenn Sie den

Eindruck haben, dass die Wirkung von Vesanoid zu stark oder zu schwach ist.

Erwachsene

Die Tagesdosis beträgt 45 mg je Quadratmeter Körperoberfläche, das sind ungefähr 8 Kapseln

pro Tag, aufgeteilt auf 2 gleiche Einzeldosen.

Kinder

Die Tagesdosis beträgt 45 mg je Quadratmeter Körperoberfläche, aufgeteilt auf 2 gleiche

Einzeldosen. Für Kinder, die an schweren Kopfschmerzen leiden, sollte eine Verringerung der

täglichen Dosis auf 25 mg je Quadratmeter Körperoberfläche in Betracht gezogen werden.

Erwachsene mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen

Die Tagesdosis beträgt 25 mg je Quadratmeter Körperoberfläche, aufgeteilt auf 2 gleiche

Einzeldosen.

Die Behandlung mit Vesanoid kann 3 Monate oder länger dauern. Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie

lange Sie Vesanoid einnehmen müssen.

Wie ist Vesanoid einzunehmen?

Nehmen Sie die Kapseln im Ganzen mit etwas Wasser ein, vorzugsweise mit oder kurz nach einer

Mahlzeit. Zerkauen Sie die Kapseln nicht.

Wenn Sie eine größere Menge von Vesanoid eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie oder eine andere Person eine Überdosis an Vesanoid eingenommen haben, müssen Sie

unverzüglich Ihren Arzt oder Apotheker kontaktieren oder das nächste Krankenhaus aufsuchen.

Wenn Sie die Einnahme von Vesanoid vergessen haben

Wenn Sie eine Einnahme vergessen haben, nehmen Sie die Kapseln so bald wie möglich ein und

setzen Sie sich bitte sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein,

wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen. Zusätzlich zu den erwünschten Wirkungen treten bei nahezu allen Patienten

Nebenwirkungen während der Behandlung auf. Dies gilt auch, wenn Vesanoid wie vorgeschrieben

angewendet wird.

Wichtige Nebenwirkungen

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Fieber, insbesondere zusammen mit Atemschwierigkeiten, Husten, Schwindelgefühl, Brust- und

Bauchschmerzen

schwere Kopfschmerzen mit Übelkeit und Erbrechen, Schwierigkeiten beim Atmen, Fieber,

Benommenheit oder Schmerzen in der Brust bzw. im Rücken. Ihr Arzt kann entscheiden, die

Dosierung Ihres Arzneimittels zu ändern oder ein zusätzliches Arzneimittel zu verschreiben

schwere Magenschmerzen, die sich in Ihren Rücken ausbreiten (mögliches Anzeichen für eine

Bauchspeicheldrüsenentzündung)

Fieber mit dunklen und unebenen Zeichen auf der Haut, am wahrscheinlichsten in Ihrem Gesicht

oder Nacken (mögliches Anzeichen für ein „Sweet-Syndrom“ oder akute febrile neutrophile

Dermatose)

eine schmerzhafte Schwellung in Ihrem Bein, plötzliche Brustschmerzen oder Atembeschwerden

(mögliches Anzeichen für ein Blutgerinnsel)

Schmerzen in Ihrer Brust, die in Ihren Arm oder Nacken ausstrahlen (mögliches Anzeichen für

einen Herzinfarkt)

Doppeltsehen und Benommenheit, insbesondere mit Übelkeit und Erbrechen, Klingeln in den

Ohren und Kopfschmerzen (mögliches Anzeichen für einen erhöhten Druck in Ihrem Kopf)

unbegründete Kopfschmerzen oder Migräne, welche Sehstörungen beinhalten kann (mögliches

Anzeichen für einen Schlaganfall)

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie eine der oben genannten Nebenwirkungen bemerken.

Andere Nebenwirkungen

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Haarausfall

ungleichmäßiger Herzschlag

Veränderung Ihres Sehvermögens oder Hörvermögens

Knochen- oder Gelenkschmerzen, Brust- oder Bauchschmerzen

Hautausschlag, Juckreiz, Hautrötung, Abschuppung und Entzündung der Haut

trockene Haut, Mundtrockenheit und trockene Nase; geschwollene, trockene und rissige Lippen

Atemschwierigkeiten, wie z. B. Asthma, welches schlimmer werden kann (Atemstillstand)

Konjunktivitis und Trockenheit Ihrer Augen, was zu Problemen beim Tragen von Kontaktlinsen

führt

Schlafschwierigkeiten

verstärktes Schwitzen

Kopfschmerzen und Benommenheit

Gefühl der Müdigkeit, der Kälte oder des allgemeinen Unwohlseins

Gefühl der Verwirrtheit, Angst oder Depression

Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Ihren Händen oder Füßen

Appetitverlust, Übelkeit und Erbrechen, Magenbeschwerden, Magenschmerzen,

Bauchspeicheldrüsenentzündung (Pankreatitis), Lippenentzündung, Erbrechen, Durchfall oder

Verstopfung

Veränderungen Ihres Blutes (durch Tests nachgewiesen), wie erhöhte Werte von Transaminasen,

Kreatinin im Blut oder Blutfetten (Triglycerid und Cholesterin)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Geschwüre im Genitalbereich

schwerwiegende bakterielle Infektionen (Nekrotisierende Fasziitis)

Nierenprobleme (Niereninfarkt)

angeschwollene Muskeln oder geschwollene Blutgefäße (Vaskulitis)

rote, schmerzhafte Knötchen unter der Haut, am wahrscheinlichsten an Ihren Beinen (Erythema

nodosum)

Appetitverlust, Übelkeit und Erbrechen, mit Kopfschmerzen, Gefühl der Schläfrigkeit oder

Schwäche (mögliches Anzeichen für zu viel Kalzium in Ihrem Blut)

andere Veränderungen Ihres Blutes (durch Tests nachgewiesen), wie zu viele Blutplättchen

(Thrombozytose), Veränderung der Anzahl der weißen Blutkörperchen (Basophilie) oder erhöhter

Histaminspiegel

Sojabohnenöl kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 3 6 2 0 7

Website: http://www.basg.gv.at/

anzeigen. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Vesanoid aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Bitte verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht mehr nach Ablauf des auf dem Umkarton und dem

Flaschenetikett angegebenen Verfalldatums. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Nicht über 30°C lagern.

Die Glasflasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Glasflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der

Umwelt bei.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Vesanoid enthält

Der Wirkstoff ist Tretinoin. Jede Weichkapsel enthält 10 mg Tretinoin.

Die sonstigen Bestandteile des Weichkapselinhaltes sind gelbes Bienenwachs, hydriertes

Sojabohnenöl, teilweise hydriertes Sojabohnenöl und Sojabohnenöl (siehe Abschnitt 2).

Die sonstigen Bestandteile der Weichkapselhülle sind Gelatine, Glycerol (E 422), Karion 83

bestehend aus Sorbitol (siehe Abschnitt 2), Mannitol und Maisstärke sowie die Farbstoffe

Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172), rotes Eisenoxid (E 172).

Wie Vesanoid aussieht und Inhalt der Packung

Die Weichkapseln sind zweifarbig orangegelb und rotbraun.

Vesanoid 10 mg Kapseln sind in Glasflaschen mit 100 Stück erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller

Pharmazeutischer Unternehmer

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald

Deutschland

Hersteller

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Bahnhofstr. 1a

17498 Mesekenhagen

Deutschland

CENEXI SAS

52, rue M. et J. Gaucher

94120 Fontenay-sous-Bois

Frankreich

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen:

Vesanoid, Tretinoin

Zulassungsnummer

1-2 1 7 0 7

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Dezember 2020.

- 1 -

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vesanoid 10 mg Kapseln

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Wirkstoff:

1 Weichkapsel enthält 10 mg Tretinoin (All-trans-Retinsäure, ATRA)

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

1 Weichkapsel enthält 107,92 mg Sojabohnenöl.

1 Weichkapsel enthält 1,93 - 2,94 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Weichkapsel

Ovale, zweifarbige orangegelb/rotbraune Kapseln.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Vesanoid (Tretinoin) wird in Kombination mit Arsentrioxid oder Chemotherapie zur Behandlung der

akuten Promyelozyten Leukämie (APL) eingesetzt. Es können sowohl Patienten mit neu diagnostizierter

APL, mit Rezidiv als auch Patienten, die refraktär gegenüber einer Chemotherapie sind, mit Tretinoin

behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Behandlungsmethoden

Eine

kombinierte

Behandlung

Tretinoin

Chemotherapie

oder

Arsentrioxid

erhöht

hämatologische

Remission

Patienten

genetisch

bestätigter

APL,

deren

Blasten

mittels

Karyotypisierung oder FISH die t(15;17) Translokation oder das PML/RARα-Fusionsprodukt mittels

PCR nachgewiesen wurde. Eine genetische Bestätigung der Diagnose ist notwendig. Für Patienten mit

diagnostizierter

niedrigem

mittleren

Rezidivrisiko,

stellt

Kombination

Arsentrioxid eine effektive Behandlungsmöglichkeit dar.

Da die APL durch ein hohes Todesrisiko aufgrund früher hämorrhagischer Ereignisse gekennzeichnet ist,

wird eine schnelle und frühzeitige Behandlung mit Tretinoin bereits bei morphologischem Verdacht

empfohlen.

Die Behandlungsstrategie sollte in Abhängigkeit vom Rezidivrisiko gewählt werden, welches durch

prätherapeutische

Bestimmung

Leukozyten

(WBC)-

Thrombozytenzahl

(Sanz-Score)

hochriskant (WBC > 10 x 10

/L), intermediär (WBC ≤ 10 x 10

/L, Thrombozyten ≤ 40 x 10

/L) und

risikoarm (WBC ≤ 10 x 10

/L, Thrombozyten > 40 x 10

/L) eingeteilt wird.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

- 2 -

Dosierung

In allen Therapiephasen wird eine Tagesdosis von 45 mg/m

Körperoberfläche, aufgeteilt auf zwei

gleiche orale Einzeldosen, für Erwachsene und ältere APL-Patienten empfohlen. Dies entspricht einer

Erwachsenendosis von ca. 8 Kapseln je Patient pro Tag (1 Kapsel enthält 10 mg Tretinoin).

Kinder und Jugendliche

Über

Verwendung

Tretinoin

Kindern

liegen

derzeit

limitierte

Informationen

Wirksamkeit und Verträglichkeit vor.

Für Kinder und Jugendliche ist die gleiche Behandlung wie bei Erwachsenen vorgesehen, wobei die

optimale Tagesdosis für Kinder noch nicht abschließend bestimmt wurde. Bei Auftreten schwerer

Nebenwirkungen, wie z. B. hartnäckige Kopfschmerzen, sollte eine Reduzierung der täglichen Dosis auf

25 mg/m

in Betracht gezogen werden.

Hoch-Risiko-Patienten

Für Patienten, bei denen aufgrund des Sanz-Score (siehe Abschnitt 4.1) ein hohes Rezidivrisiko besteht,

stellt

Kombination

Tretinoin,

Arsentrioxid

Chemotherapie

(Anthrazykline)

eine

Behandlungsmethode zur Induktion der Remission, gefolgt von einer Behandlung mit Tretinoin und

Arsentrioxid in der Konsolidierungsphase, dar.

Patienten mit Hyperleukozytose

Patienten mit Hyperleukozytose (siehe Abschnitt 4.4) können zu Beginn der Induktion zusätzlich mit

Chemotherapie behandelt werden.

Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz

Da derzeit nur limitierte Informationen über Patienten mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz vorliegen,

sollte die Dosis vorsichtshalber auf 25 mg/m

Körperoberfläche reduziert werden.

Unterbrechung, Modifizierung und Re-Initiierung der Tretinoin-Dosierung

Im Falle des Auftretens eines schweren Differenzierungssyndroms (DS, siehe Abschnitt 4.4) sollte eine

zeitweise Unterbrechung der Behandlung mit Tretinoin in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit

Tretinoin sollte während der ersten Symptome ausgesetzt und bei Abklingen der Symptome erneut

aufgenommen werden.

Bei Auftreten einer intrakraniellen Druckerhöhung/Pseudotumor cerebri (siehe Abschnitt 4.4) sollte eine

Reduktion der Tretinoin-Dosis erwogen werden.

Art der Anwendung

Die Kapseln sollten mit Wasser eingenommen werden. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut werden. Es wird

empfohlen, die Kapseln mit einer Mahlzeit oder kurz danach einzunehmen.

Die Induktionstherapie sollte bis zum Erreichen einer Vollremission oder bis zu maximal 90 Tagen

fortgeführt werden.

Nach Beendigung der Induktionstherapie sollte eine Konsolidierungstherapie mit Tretinoin/Arsentrioxid

oder Tretinoin/Anthrazyklin-basierter Chemotherapie erfolgen. Wie für die Induktionstherapie, wird die

gleiche Tretinoin-Dosis von 45 mg/m

Körperoberfläche, aufgeteilt auf zwei gleiche orale Einzeldosen, in

Konsolidierung

empfohlen.

sollten

mehrere

Therapiezyklen

Tretinoin

während

Konsolidierung durchgeführt werden. Aktuelle Richtlinien empfehlen Tretinoin-freie Intervalle nach der

Remission bzw. während der Konsolidierungszyklen.

- 3 -

Im Falle einer Erhaltungstherapie sollte Tretinoin mit der gleichen Dosis verwendet werden, die auch für

die Induktions- und Konsolidierungstherapie gilt. Es werden für die Erhaltungstherapie, ebenso wie für

Konsolidierungstherapie,

während

Behandlung

Tretinoin

Medikament-freie

Intervalle

(gepulste Therapie) empfohlen.

Da die klinische Praxis EU-weit und national Unterschiede aufweist, sollten immer nationale bzw. lokale

Leitlinien/Protokolle beachtet werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit

gegen

Tretinoin,

Retinoide,

Soja,

Erdnüsse

oder

einen

Abschnitt

genannten sonstigen Bestandteile.

Tretinoin ist teratogen. Es ist während des Stillens kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Kombination mit Vitamin A, Tetrazyklinen, Retinoiden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tretinoin darf an Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL) nur unter strenger Überwachung

eines in der Behandlung hämatologischer/onkologischer Erkrankungen erfahrenen Arztes verabreicht

werden.

Patienten

sollten

während

Tretinoin-Therapie

unterstützende

Maßnahmen,

Blutungsprophylaxe

umgehende

Behandlung

Infektionen,

beibehalten

werden.

Blutbild,

Gerinnungsstatus, Leberfunktionswerte und Triglyzerid- und Cholesterinspiegel sollten häufig kontrolliert

werden.

Unterstützende

Maßnahmen,

einer

APL-assoziierten

Blutgerinnungsstörung

entgegenwirken,

beinhalten die Transfusion von Thrombozyten, um eine Thrombozytenzahl > 30 – 50 x 10

/L zu

erreichen, sowie die Verabreichung von gefrorenem Frischplasma oder Fibrinogen zur Sicherstellung

eines Fibrinogen-Wertes > 100 – 150 mg/dL. Diese Werte sollten täglich kontrolliert werden. Darüber

hinaus

sollten

unterstützenden

Maßnahmen

während

gesamten

Induktionsphase

Verschwinden der klinischen Zeichen für eine Blutgerinnungsstörung weitergeführt werden.

Differenzierungssyndrom/Retinsäuresyndrom

In klinischen Studien wurde häufig eine Hyperleukozytose beobachtet, die manchmal mit dem so

genannten Retinsäuresyndrom (Retinoic Acid Syndrome / RAS) einherging. Ein RAS wurde bei vielen

APL-Patienten nach einer Tretinoin-Behandlung (ca. 26 % in einigen klinischen Studien) oder im

Zusammenhang mit einer Arsentrioxid-Behandlung beobachtet. Es kann tödlich sein. Heutzutage wird

das RAS zutreffender als Differenzierungssyndrom (DS) bezeichnet.

charakterisiert

durch

Fieber,

Dyspnoe,

akute

Atemnot,

Lungeninfiltrate,

Pleura-

Perikardergüsse, periphere Ödeme, Hypotonie, Gewichtszunahme, und kann zu Lungen-, Leber-, Nieren-

und Multiorganversagen führen. Ein voll ausgebildetes DS ist lebensbedrohlich. Die Früherkennung und

Behandlung von DS ist daher von größter Bedeutung. Das DS ist häufig mit einer Hyperleukozytose

assoziiert (siehe ‚Hyperleukozytose‘).

Ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI) ist ein prognostischer Marker für eine erhöhte DS-Inzidenz. Daher

sollten Patienten mit einem erhöhten BMI während der Therapie kontinuierlich hinsichtlich

Lungenfunktion, Diurese und Kreatininspiegel überwacht werden.

Für Patienten, die frühe klinische Zeichen für dieses Syndrom aufweisen, ist eine sofortige Behandlung

Dexamethason

intravenös

alle

Stunden,

mindestens

Tage

lang

oder

Verschwinden der Symptome) notwendig.

In Fällen eines schweren DS sollte eine zeitweilige Unterbrechung der Tretinoin-Therapie in Betracht

gezogen werden.

- 4 -

Hyperleukozytose

Patienten mit Hyperleukozytose sollten eine hochdosierte Anthrazyklin-basierte Chemotherapie erhalten.

Bei Patienten mit einer Leukozytenzahl (WBC) ≥ 5 x 10

/L während der Diagnose oder während der

Therapie

wird

eine

sofortige

Behandlung

empfohlen.

Zuge

Behandlung

Tretinoin/Arsentrioxid bei einer Leukozytose eine Leukozytenzahl < 10.000/µL sicherzustellen, sollte die

Verabreichung von Hydroxyharnstoff (Hydroxyurea) in Betracht gezogen werden.

Pseudotumor cerebri

Tretinoin kann eine intrakranielle Druckerhöhung/Pseudotumor cerebri hervorrufen. Pseudotumor cerebri

ist eine benigne intrakranielle Druckerhöhung mit Hirnödemen bei Fehlen eines Tumors. Diese ist

gekennzeichnet durch Kopfschmerzen, Papillenödeme, Doppeltsehen und ist möglicherweise

bewusstseinsverändernd.

Die gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente, die nachweislich ebenfalls eine intrakranielle

Druckerhöhung/Pseudotumor cerebri verursachen, erhöht dieses Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Sofern eine intrakranielle Druckerhöhung/Pseudotumor cerebri auftritt, sollte eine Tretinoin-

Dosisreduzierung zusätzlich zur Verabreichung von Diuretika (Acetolamid), Kortikosteroiden und/oder

Analgetika in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Pseudotumor cerebri (siehe Abschnitt 4.8) tritt bei Kindern und Jugendlichen häufiger auf als bei

Erwachsenen. Die Verringerung der Tretinoin-Dosis führte in klinischen Studien zu einem verminderten

Auftreten von Pseudotumor cerebri bei gleichem Therapieausgang. Daher sollte bei Kindern und

Jugendlichen mit schweren Nebenwirkungen, wie hartnäckigem Kopfschmerz, eine Dosisreduzierung auf

25 mg/m

Körperoberfläche in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

QTc-Verlängerung

In Zusammenhang mit der Behandlung mit Tretinoin und Arsentrioxid wurden QTc-Verlängerungen

beobachtet. Dies könnte zu lebensbedrohlichen Torsade de Pointes Arrhythmien führen.

Zum Erkennen einer QTc-Verlängerung sollten EKG-Registrierungen vor und während der Behandlung,

besonders bei Patienten mit vorhandenen Risiko-Faktoren, erfolgen.

Hepatotoxizität

Die Hepatotoxizität wird durch die kombinierte Verwendung von Tretinoin und Arsentrioxid verstärkt.

Eine erhöhte Lebertoxizität wurde vorwiegend während der ersten Therapiephase (Induktion) festgestellt

und äußerte sich hauptsächlich in erhöhten Transaminase-Spiegeln. Die beobachteten hepatischen

Schädigungen waren nach Absetzen von Arsentrioxid und/oder Tretinoin reversibel.

Psychiatrische Störungen

Bei mit systemischen Retinoiden (einschließlich Tretinoin) behandelten Patienten wurde über

Depressionen, Verstärkung von Depressionen, Angst und Stimmungsschwankungen berichtet. Bei

Patienten mit einer Depression in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Patienten sind auf

Anzeichen einer Depression zu überwachen und, falls notwendig, entsprechend zu behandeln.

Eine Aufklärung von Familie oder Freunden könnte helfen, eine Verschlechterung der psychischen

Verfassung wahrzunehmen.

Andere

Fälle eines Sweet Syndroms oder akuter febriler neutrophiler Dermatitis sprachen unverzüglich auf eine

Kortikosteroid-Therapie an.

Im ersten Behandlungsmonat besteht ein erhöhtes Thromboserisiko (sowohl venös als auch arteriell), von

- 5 -

dem jedes Organsystem betroffen sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Deshalb ist bei der Behandlung von

Patienten

Vesanoid

Kombination

Antifibrinolytika,

Tranexamsäure,

Aminocapronsäure oder Aprotinin, Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Wegen

möglichen

Auftretens

einer

Hyperkalzämie

während

Behandlung

sollten

Serumkalziumspiegel überwacht werden.

Hinweise für Frauen im gebärfähigen Alter (siehe Abschnitt 4.6)

Tretinoin zählt zur Stoffklasse der Retinoide, für die teratogene Effekte in Menschen beobachtet wurden.

Daher sollte eine Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Tretinoin erst begonnen werden,

wenn die Patientin über alle Risiken bezüglich einer Schwangerschaft während der Behandlung mit

Tretinoin informiert worden ist. Die Patientin sollte weiterhin eine verlässliche Form der Verhütung

anwenden, wobei Schwangerschaftstests vor Beginn der Behandlung und in monatlichen Intervallen

während der Behandlung durchzuführen sind.

Während der Behandlung mit Tretinoin sind mikrodosierte Gestagene („Minipille“) zur Kontrazeption

nicht ausreichend (siehe Abschnitt 4.6).

Dieses Medikament enthält 1,93 – 2,94 mg Sorbitol je Weichkapsel.

Dieses Medikament enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium je Weichkapsel, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kontraindizierte Kombinationen (siehe Abschnitt 4.3):

+ Andere Retinoide: erhöhtes Risiko von Symptomen einer Hypervitaminose A.

+ Vitamin A: erhöhtes Risiko von Symptomen einer Hypervitaminose A bei täglicher Dosis > 10.000 UI.

+ Tetracycline: gesteigertes Risiko für eine intrakranielle Druckerhöhung (Pseudotumor cerebri).

Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Tretinoin wurde nicht untersucht. Da jedoch

bekannt ist, dass die Bioverfügbarkeit von Substanzen aus der Klasse der Retinoide durch gleichzeitige

Nahrungsaufnahme erhöht wird, wird empfohlen, Tretinoin während oder kurz nach einer Mahlzeit

einzunehmen.

Da Tretinoin vom P450 Enzymsystem in der Leber metabolisiert wird, besteht die Möglichkeit einer

Veränderung

pharmakokinetischen

Parameter

Patienten,

gleichzeitig

anderen

Arzneimitteln behandelt werden, die dieses System ebenfalls induzieren oder hemmen. Arzneimittel, die

generell P450 Enzyme in der Leber induzieren, sind z. B. Rifampicin, Glukokortikoide, Phenobarbital

und Pentobarbital. Arzneimittel, die P450 Enzyme generell hemmen, sind z. B. Ketoconazol, Cimetidin,

Erythromycin, Verapamil, Diltiazem und Ciclosporin. Es wurde über erhöhte Toxizität von Tretinoin

(z. B.

Pseudotumor

cerebri,

Hyperkalzämie)

berichtet,

wenn

zusätzlich

Azol-Antimykotika

Fluconazol,

Voriconazol,

Posaconazol)

verabreicht

wurden.

Vermutlich

resultiert

dies

einer

pharmakokinetischen Interaktion, an der hauptsächlich CYP3A4 beteiligt ist. Eine Kombination mit

anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren oder Makroliden, z. B. Clarithromycin) könnte

die Toxizität ebenfalls verstärken. Gegebenenfalls ist eine Reduktion der Tretinoin-Dosis zu erwägen.

Bei Patienten, die gleichzeitig Tretinoin und Antifibrinolytika wie Tranexamsäure, Aminocapronsäure

oder Aprotinin erhielten, wurde in seltenen Fällen von thrombotischen Komplikationen mit tödlichem

Ausgang

berichtet

(siehe

Abschnitt

4.4).

gleichzeitiger

Anwendung

Tretinoin

diesen

Substanzen ist daher Vorsicht geboten.

Es liegen keine Daten über eine mögliche pharmakokinetische Interaktion zwischen Tretinoin und

Daunorubicin, Idarubicin und Cytarabin (AraC) vor.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

- 6 -

Alle unten genannten Maßnahmen sollten unter Abwägung des Schweregrades der Erkrankung und der

Dringlichkeit der Behandlung erfolgen.

Fertilität

Es sind für Menschen keine Daten verfügbar.

Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Frauen

Die Behandlung mit Tretinoin darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nur durchgeführt werden, wenn alle

im Folgenden aufgeführten Vorsichtsmaßnahmen beachtet wurden:

Die Patientin wird von ihrem Arzt über die Risiken einer Schwangerschaft während und bis zu 1

Monat nach Beendigung der Tretinoin-Behandlung informiert.

Die Patientin ist einverstanden, die zwingend vorgeschriebenen Kontrazeptionsmaßnahmen

zuverlässig durchzuführen. Es ist notwendig, dass jede Frau im gebärfähigen Alter, die einer

Tretinoin-Behandlung unterzogen wird, eine zuverlässige Verhütungsmethode ohne Unterbrechung

während und 1 Monat nach Beendigung der Tretinoin-Behandlung anwendet (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaftstests müssen während der Therapie in monatlichen Abständen durchgeführt

werden.

Schwangerschaft

Tretinoin ist teratogen (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3). Tretinoin zählt zur Stoffklasse der Retinoide, für

die teratogene Effekte in Menschen beobachtet wurden.

Für die Behandlung von schwangeren Patienten mit Tretinoin liegen nur wenige Informationen vor. Es

besteht jedoch ein sehr hohes Risiko schwerer Missbildungen des Fötus, vor allem bei Verwendung von

Tretinoin im ersten Trimester.

Vesanoid darf nicht während der Schwangerschaft, im Besonderen im ersten Trimester, sowie bei Frauen

verwendet werden, die keine Verhütung betreiben, es sei denn, der Zustand der Patientin (Schwere der

Erkrankung, Notwendigkeit der Behandlung) macht eine Behandlung erforderlich.

Muss Vesanoid zu Beginn der Schwangerschaft verabreicht werden, muss die Patientin auf die mögliche

Teratogenität und auf die Gefahr schwerer Missbildungen für den Fötus hingewiesen werden.

Stillzeit

Vor Beginn einer Tretinoin-Therapie muss abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Vesanoid hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen, insbesondere wenn die Patienten an Schwindel oder starken Kopfschmerzen

leiden.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung

Bei Patienten, die mit Tretinoin in den empfohlenen Tagesdosen behandelt werden, sind die häufigsten

Nebenwirkungen Zeichen und Symptome einer Hypervitaminose A (wie bei anderen Retinoiden).

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die folgende Auflistung gibt sowohl Nebenwirkungen aus Grundlagenstudien sowie aus der Zeit nach

erstmaliger Erteilung der Zulassung wieder.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Organsystem mit zugehöriger Häufigkeit (sehr häufig (

1/10))

eingeordnet, wobei die Nebenwirkungen aus der Zeit nach Zulassung des Medikamentes mit der

Häufigkeit „unbekannt“ (die Häufigkeit kann aus den vorhandenen Daten nicht bestimmt werden)

eingeordnet sind.

- 7 -

Organsystem

Häufigkeit

Nebenwirkung(en)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

unbekannt

Nekrotisierende Fasziitis

Erkrankungen des Blutes und des

Lymphsystems

unbekannt

Thrombozytose, Leukozytose,

Basophilie (mit oder ohne

symptomatische Hyperhistaminämie)

sehr häufig

verminderter Appetit

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

unbekannt

Hyperkalzämie

Psychiatrische Erkrankungen

sehr häufig

Verwirrtheit, Angstzustände,

Depression, Schlaflosigkeit

sehr häufig

Kopfschmerzen, erhöhter

intrakranieller Druck (Pseudotumor

cerebri), Schwindel, Parästhesien

Erkrankungen des Nervensystems

unbekannt

Schlaganfall

Augenerkrankungen

sehr häufig

Visuelle Störungen, Erkrankungen der

Bindehaut

Erkrankungen des Ohrs und des

Labyrinths

sehr häufig

Hypoakusis

sehr häufig

Arrythmien

Herzerkrankungen

unbekannt

Myokardinfarkt

sehr häufig

Rötungen und Hitzegefühl

Gefäßerkrankungen

unbekannt

Arterienthrombose, Venenthrombose

an verschiedenen Stellen (z. B.

Schlaganfall, Myokardinfarkt,

Niereninfarkt), Vaskulitis

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

sehr häufig

respiratorische Insuffizienz, trockene

Nasenschleimhäute, Asthma

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

sehr häufig

Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen,

Abdominalschmerz, Diarrhoe,

Obstipation, Pankreatitis, Cheilitis

sehr häufig

Erythem, Ausschlag, Pruritus,

Alopezie, Hyperhidrosis

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellgewebes

unbekannt

Erythema nodosum, akute febrile

neutrophile Dermatose (Sweet

Syndrom)

sehr häufig

Knochenschmerzen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

unbekannt

Myositis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

unbekannt

Niereninfarkt

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und

der Brustdrüse

unbekannt

Ulzeration im Genitaltrakt

Allgemeine Erkrankungen und

Beschwerden am Verabreichungsort

sehr häufig

Brustkorbschmerz, Schüttelfrost,

Unwohlsein

sehr häufig

Erhöhung der Serumwerte für

Triglyzeride, Kreatinin, Cholesterin,

Transaminasen

Untersuchungen

unbekannt

Erhöhung von Histaminwerten

Die Entscheidung, die Therapie abzubrechen oder fortzuführen, sollte nach Abwägung des Nutzens der

Therapie gegen den Schweregrad der Nebenwirkungen getroffen werden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Das Differenzierungssyndrom (früher bekannt als Retinsäuresyndrom) kann tödlich sein und ist

gekennzeichnet durch auftretendes Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Pleura- und

Perikardergüsse, periphere Ödeme, Hypotonie, Gewichtszunahme, und kann zu Lungen-, Leber-, Nieren-

und Multiorganversagen führen. Das Differenzierungssyndrom ist häufig mit einer Hyperleukozytose

assoziiert. Zur Prävention und Behandlung des Differenzierungssyndroms siehe Abschnitt 4.4.

- 8 -

Leukozytose/Hyperleukozytose sind häufig auftretende Nebenwirkungen bei der Behandlung von APL

mit Tretinoin und können von einem Differenzierungssyndrom begleitet sein. In den meisten Fällen

allerdings tritt eine Leukozytose/Hyperleukozytose nicht in Begleitung eines Differenzierungssyndroms

auf.

In klinischen Untersuchungen wurde ein erhöhtes Auftreten von Hyperleukozytose, QTc-Verlängerung

und Hepatotoxizität nach Therapie mit Tretinoin/Arsentrioxid im Vergleich zur Therapie mit

Tretinoin/Chemotherapie beobachtet. Die Lebertoxizität trat vorwiegend zu Beginn der Behandlung

(Induktion) auf und äußerte sich in erhöhten Transaminase-Spiegeln. Zur Charakterisierung, Vorbeugung

und Behandlung von Hyperleukozytose, QTc-Verlängerung und Hepatotoxizität siehe Abschnitt 4.4.

Teratogenität: Siehe Abschnitt 4.6.

Sojabohnenöl kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

Kinder und Jugendliche

Über die Verträglichkeit von Tretinoin bei Kindern liegen nur wenige Informationen vor. Es liegen einige

Berichte vor, dass bei Kindern die Toxizität einer Tretinoin-Therapie, insbesondere das Risiko für einen

Pseudotumor cerebri, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie

ermöglicht

eine

kontinuierliche

Überwachung

Nutzen-Risiko-Verhältnisses

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung mit Tretinoin können reversible Anzeichen einer Hypervitaminose A

(Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, mukokutane Symptome) auftreten.

Die empfohlene Dosis bei APL beträgt ein Viertel der tolerierten Höchstdosis für Patienten mit soliden

Tumoren (Maximaldosis: 195 mg/m

/Tag) und liegt unter der tolerierten Höchstdosis für Kinder (60

mg/m

/Tag).

Eine spezielle Behandlung im Falle einer Überdosierung ist nicht bekannt, jedoch ist es ratsam, die

Patienten in einer hämatologischen Abteilung zu behandeln.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatisch-differenzierend wirkende Substanz,

ATC-Code: L01XX14.

Tretinoin ist ein natürlicher Metabolit von Retinol und gehört zur Klasse der Retinoide, die natürliche und

- 9 -

synthetische Analoga umfasst.

Wirkungsmechanismus

Die APL wird nach der FAB (Französisch-Amerikanisch-Britisch)-Klassifikation hämatologischer

Erkrankungen als M3- und M3v-Form der akuten myeloischen Leukämie (AML) bezeichnet.

Wirkungsmechanismus

Tretinoin

akuten

Promyelozytenleukämie

(APL)

nicht

vollständig bekannt und beruht vermutlich auf einer spezifischen Bindung von Tretinoin an einen

nuklearen Retinsäure-Rezeptor (Retinoic Acid Receptor / RAR). Der nukleare Retinsäure-Rezeptor α

(RARα) ist bei APL-Patienten durch Fusion mit einem als PML bezeichneten Protein verändert. Tretinoin

in pharmakologischer Dosierung induziert den proteolytischen Abbau des für die APL charakteristischen

PML/RARα Proteins. Transkriptom-Analysen legen nahe, dass Tretinoin PML/RARα von Promotoren

freisetzt und dadurch die Wild-Typ RARα Funktion wiederhergestellt sowie der Differenzierungsblock

aufgehoben wird.

Pharmakodynamische Wirkungen

In transformierten hämopoetischen Zelllinien, einschließlich Zelllinien der myeloischen Leukämie des

Menschen, induzierte Tretinoin in vitro die Zelldifferenzierung und hemmte die Zellproliferation.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Bei Patienten mit akuter promyelozytischer Leukämie (APL) hemmt Tretinoin in Kombination mit

zytotoxischer Chemotherapie oder mit Arsentrioxid die Proliferation und induziert die Differenzierung

von promyelozytischen Blasten. Mit solch einer kombinierten Behandlung können hohe Remissionsraten

und niedrige Rezidivraten erreicht werden.

Tretinoin in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie

Die Kombination von Tretinoin mit Anthrazyklin-basierter Chemotherapie wurde in verschiedenen

klinischen

Studien

Kindern,

Erwachsenen

älteren

APL-Patienten

untersucht.

Eines

international etablierten und akzeptierten Behandlungssregime ist das AIDA2000-Protokoll. In diesem

Behandlungsregime wurden neu diagnostizierte Patienten für die Induktionstherapie mit 45 mg/m

/Tag

Tretinoin bis zur vollständigen Remission für maximal 45 Tage behandelt. Darauf folgten 3 Zyklen

Konsolidierungstherapie mit einer Behandlung für 15 Tage mit gleicher Dosis in jedem Zyklus. Während

der Erhaltungstherapie wurde Tretinoin alle 3 Monate für 15 Tage für 2 Jahre verabreicht. Je nach

individuellem Rezidivrisiko wurden die Patienten mit einem anderen Chemotherapieverfahren behandelt.

Mit diesem Behandlungsregime wurde ein 6-jähriges Gesamtüberleben von 87,4% und ein 6-jähriges

krankheitsfreies Überleben von 85,6% erreicht. Diese Daten stehen im Einklang mit anderen größeren

klinischen Studien (LPA99 und LPA2005, APL2000, AMLCG2009) mit vollständigen Remissionsraten

von ≥ 90%, Gesamtüberleben von 82 bis 94% und krankheitsfreiem Überleben (DFS) von 82 bis 90%.

Tretinoin in Kombination mit Arsentrioxid

Die Kombination von Tretinoin mit Arsentrioxid wurde in der klinischen Studie APL0406 untersucht. In

dieser prospektiven, randomisierten, multizentrischen, offenen, Phase-III-Nicht-Unterlegenheitsstudie,

wurden 276 neu diagnostizierte Patienten (Erwachsene zwischen 18 bis 71 Jahre alt) mit Niedrig-Risiko-

APL einer Behandlung mit Tretinoin/Arsentrioxid (ATO) oder Tretinoin/Chemotherapie unterzogen. Eine

vollständige Remission wurde in 100% der Patienten im Tretinoin/Arsentrioxid-Arm und in 97% der

Patienten im Tretinoin/Chemotherapie-Arm erreicht. In Nachuntersuchungen zu einer medianen Zeit von

40,6

Monaten

betrug

ereignisfreie

Überleben,

kumulative

Inzidenz

Rezidivs

Gesamtüberleben

nach

Monaten

für

Patienten

Tretinoin/Arsentrioxid-Arm

gegenüber

Tretinoin/Chemotherapie-Arm: 97,3% vs.80%; 1,9% vs. 13,9% und 99,2% vs. 92,6% (P <0,001, P =

0,0013 und P = 0,0073). Hinsichtlich des Sicherheitsprofils der Behandlungsregime wurden bei Patienten,

Tretinoin/Arsentrioxid

erhielten,

häufige

unerwünschte

Arzneimittelwirkungen

eine

starke

Zunahme

Leberenzymen,

QTc-Verlängerung

Hyperleukozytose

festgestellt.

fast

allen

- 10 -

Patienten

waren

diese

reversibel

durch

vorübergehende

Medikationsunterbrechung,

durch

Dosisanpassungen

nach

Protokollempfehlungen

durch

Behandlung

Hydroxyharnstoff

kontrollierbar.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern führt die Behandlung, die Tretinoin mit Chemotherapie kombiniert, zu vergleichbaren

Ergebnissen

Erwachsenen.

Beispiel

wurden

APL93-Studie

Patienten

einschließlich 31 neu diagnostizierter Kinder (5%) untersucht. Es konnten keine Unterschiede zwischen

Erwachsenen und Kindern hinsichtlich der vollständigen Remissionsrate, der 5-Jahres-Rezidivrate, des

ereignisfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens festgestellt werden. Es wurde jedoch eine deutlich

erhöhte Überlebensrate bei Kindern in Bezug auf die Anzahl der weißen Blutkörperchen und die Inzidenz

der mikrogranulären M3-Variante der APL beobachtet.

Hinsichtlich der Toxizität wurde bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen eine

erhöhte

Häufigkeit

Pseudotumor

cerebri

beobachtet.

Inzidenz

verringert

sich

Verwendung einer niedrigeren Dosis von Tretinoin.

Daten

über

Verwendung

Tretinoin

Kombination

Arsentrioxid

pädiatrischen

Population liegen nur in begrenztem Umfang vor.

Ältere Menschen

APL wird bei älteren Patienten weniger häufig diagnostiziert (Patienten über 60 Jahre). Ältere Patienten

scheinen auf die Therapie ebenso gut anzusprechen wie jüngere Patienten. Im Falle einer konventionellen

Behandlung mit Tretinoin und Chemotherapie ist die Überlebensrate in dieser Altersgruppe, aufgrund

einer höheren Inzidenz von frühen Todesfällen und Todesfällen in Remission, jedoch geringer. Die

höhere Rate an frühen Todesfällen ist auf die oft häufigeren und schwerwiegenderen Begleiterkrankungen

älterer Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten zurückzuführen.

Daten über die Verwendung von Tretinoin in Kombination mit Arsentrioxid bei älteren Patienten liegen

nur in begrenztem Umfang vor.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Tretinoin ist ein endogener Metabolit von Vitamin A und ist normalerweise im Plasma vorhanden.

Resorption

Nach

oraler

Verabreichung

wird

Tretinoin

Verdauungstrakt

absorbiert,

maximalen

Plasmakonzentrationen bei gesunden Probanden werden nach 3 Stunden erreicht.

Die Plasmaspiegel von Tretinoin weisen große interindividuelle und intraindividuelle Schwankungen auf.

Verteilung

Tretinoin

stark

Plasmaproteine

gebunden.

Nach

Erreichen

Maximalspiegel

nehmen

Plasmakonzentrationen mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 0,7 Stunden ab; 7 - 12 Stunden

nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg erreichen sie wieder den Ausgangswert. Es wird keine

Kumulation nach Mehrfachdosierung beobachtet, und Tretinoin wird nicht im Gewebe gespeichert.

Biotransformation

Bei kontinuierlicher Verabreichung kann es zu einer deutlichen Abnahme der Plasmakonzentration

kommen,

möglicherweise

aufgrund

einer

Induktion

Cytochrom

P450

Enzymsystems,

Clearance erhöht und die Bioverfügbarkeit oraler Dosen verringert.

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