Venclyxto 10 mg Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

Kaufe es jetzt

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-12-2020

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
venetoclaxum
Verfügbar ab:
AbbVie AG
ATC-Code:
L01XX52
INN (Internationale Bezeichnung):
venetoclaxum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
venetoclaxum 10 mg, excipiens pro compresso Dunst.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Chronisch lymphatische Leukämie (CLL), Akute myeloische Leukämie (AML)
Zulassungsnummer:
66235
Berechtigungsdatum:
2018-05-08

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-12-2020

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-10-2020

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-12-2020

Fachinformation Fachinformation - Italienisch

01-04-2021

Lesen Sie das vollständige Dokument

<?xml version="1.0" encoding="utf-8"?>

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden.

Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später nochmals lesen.

Venclyxto®

AbbVie AG

Was ist Venclyxto und wann wird es angewendet?

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Venclyxto ist ein Arzneimittel gegen Krebs und enthält den Wirkstoff Venetoclax. Es gehört zur

Arzneimittelgruppe der sogenannten «BCL-2-Hemmer».

Venclyxto wird zur Behandlung von Patienten

·mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet, wenn die Erkrankung zurückgekommen

ist oder der Patient auf die vorherige Behandlung nicht angesprochen hat. Venclyxto kann Ihnen in

Kombination mit anderen Medikamenten gegeben werden oder als alleinstehende Therapie.

·mit akuter myeloischer Leukämie (AML) angewendet. Venclyxto wird Ihnen in Kombination mit

anderen Medikamenten gegeben.

CLL ist eine Krebsform, die bestimmte weisse Blutkörperchen, sogenannte Lymphozyten, und die

Lymphknoten betrifft. CLL bewirkt, dass sich die Lymphozyten zu schnell vermehren und zu lange

leben, was dazu führt, dass deren Anzahl im Blut zu hoch ist.

AML ist eine Krebsform, die bestimmte weisse Blutkörperchen, sogenannte myeloische Zellen

betrifft. Die AML bewirkt, dass sich die myeloischen Zellen sehr schnell im Blut und im

Knochenmark vermehren, was dazu führt, dass deren Anzahl zu hoch und die der roten

Blutkörperchen im Blut zu tief ist.

Venclyxto wirkt, indem es ein bestimmtes Protein mit dem Namen «BCL-2» im Körper hemmt.

BCL-2 hilft den Krebszellen zu überleben. Die Hemmung des Proteins trägt dazu bei, dass

Krebszellen absterben und somit insgesamt weniger Krebszellen vorhanden sind. Hierdurch lässt

sich auch das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen.

Wann darf Venclyxto nicht eingenommen werden?

Venclyxto darf nicht eingenommen werden,

·wenn Sie allergisch auf Venetoclax oder auf einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels

reagieren;

·wenn Sie an CLL leiden und zu Beginn Ihrer Therapie und während der schrittweisen

Dosiserhöhung (in der Regel über den Zeitraum von 5 Wochen) gewisse Arzneimittel einnehmen

(z.B. das pflanzliche Arzneimittel Johanniskraut, das bei Depressionen verwendet wird), denn es

können schwerwiegende und lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten, wenn Venclyxto

zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet wird (Fragen Sie dazu Ihren Arzt, respektive Ihre

Ärztin). Starten Sie nicht von sich aus mit der Anwendung neuer Arzneimittel, ohne zuvor mit Ihrem

Arzt bzw. Ihrer Ärztin gesprochen zu haben.

Wenn Ihre Dosis von Venclyxto auf die volle Standarddosis erhöht wurde, wenden Sie sich an Ihren

Arzt bzw. Ihre Ärztin um zu besprechen, ob Sie diese Arzneimittel nun wieder anwenden können.

Es ist wichtig, dass Sie Ihrem Arzt, Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin oder dem

medizinischen Fachpersonal sämtliche Arzneimittel, die Sie anwenden, einschliesslich

verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel, Vitamine und

pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel mitteilen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin muss bei Ihnen

möglicherweise bestimmte Arzneimittel zur ersten Einnahme von Venclyxto sowie in den ersten

Tagen oder Wochen der Dosiserhöhung bis zum Zeitpunkt der vollen Standarddosis absetzen.

Fragen Sie vor der Einnahme von Venclyxto bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder

Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Wann ist bei der Einnahme von Venclyxto Vorsicht geboten?

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, bevor Sie Venclyxto einnehmen,

·wenn bei Ihnen eine Störung der Nierenfunktion vorliegt, da dies Ihr Risiko für eine Nebenwirkung,

die «Tumorlysesyndrom» genannt wird, erhöhen könnte;

·wenn bei Ihnen eine Störung der Leberfunktion vorliegt, da dies Ihr Risiko für Nebenwirkungen

erhöhen könnte;

·wenn bei Ihnen eine Impfung geplant ist. Denn während und nach der Behandlung sollten keine

Lebendimpfstoffe verabreicht werden.

·Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung von Venetoclax eine hoch

zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Tumorlysesyndrom

Bei einigen Patienten kann es durch den raschen Abbau von Krebszellen während der Behandlung zu

einer ungewöhnlichen Konzentration körpereigener Salze (wie Kalium oder Harnsäure) im Blut

kommen. Dies kann zu Veränderungen der Nierenfunktion, unnormalem Herzschlag oder

Krampfanfällen führen. Das nennt man TLS (Tumorlysesyndrom). Das Risiko für ein TLS besteht in

den ersten Tagen oder Wochen der Behandlung.

Bei CLL

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin oder eine andere medizinische Fachkraft wird Blutuntersuchungen

durchführen, um zu prüfen, ob bei Ihnen ein TLS vorliegt. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen

womöglich vor Beginn der Behandlung mit Venclyxto auch Arzneimittel geben, die einen Anstieg

von Harnsäure in Ihrem Körper verhindern können. Das Trinken von viel Wasser, mindestens 1,5 bis

2 Liter je Tag, hilft dabei, die Abbauprodukte der zerstörten Krebszellen über den Urin aus Ihrem

Körper zu entfernen und kann damit dazu beitragen, Ihr Risiko für ein TLS zu senken (siehe «Wie

verwenden Sie Venclyxto?»).

Wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder das medizinische Fachpersonal,

wenn eines der Symptome eines TLS (siehe «Welche Nebenwirkungen kann Venclyxto haben?») bei

Ihnen auftritt.

Wenn bei Ihnen ein Risiko für die Entwicklung eines TLS besteht, erfolgt Ihre Behandlung unter

Umständen im Krankenhaus, so dass man Ihnen bei Bedarf zusätzliche Flüssigkeit intravenös (über

die Vene) verabreichen, Blutuntersuchungen häufiger durchführen und Sie im Hinblick auf

Nebenwirkungen beobachten kann. So lässt sich beurteilen, ob es für Sie unbedenklich ist, dieses

Arzneimittel weiterhin einzunehmen.

Falls nötig wird die Behandlung unterbrochen.

Bei AML

Falls Sie an AML leiden, werden Sie im Spital behandelt oder anderweitig engmaschig überwacht

und Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin oder das Pflegepersonal wird sicherstellen, dass sie genügend

Wasser/Flüssigkeit zu sich nehmen. Sie werden Ihnen Medikamente geben, die einen Anstieg von

Harnsäure in Ihrem Körper verhindern können. Bevor Sie beginnen Venclyxto einzunehmen,

während der Aufdosierung und bevor Sie die volle Dosis nehmen, werden Blutuntersuchungen

durchgeführt.

Neutropenie

Bei Patienten unter Venclyxto wurden zu geringe Mengen an weissen Blutkörperchen beobachtet

(Neutropenie). Deshalb wird Ihr Blutbild während des Behandlungszeitraums überwacht. Bei

schweren Formen von Neutropenie werden Dosisunterbrechungen oder -senkungen, sowie

unterstützende Massnahmen empfohlen (siehe auch «Welche Nebenwirkungen kann Venclyxto

haben?»).

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten unter Venclyxto wurde von verschiedenen Infektionen (insbesondere der Atem- und

Harnwege) berichtet. Deshalb werden Sie während der Behandlung auf Anzeichen von Infektionen

beobachtet und Ihr Blutbild wird während der gesamten Behandlung überwacht.

Hautkrebs

Unter der Behandlung mit Venclyxto traten Formen von Hautkrebs auf. Daher werden Sie während

des Behandlungszeitraums entsprechend überwacht.

Einnahme von Venclyxto zusammen mit anderen Arzneimitteln

Es gibt einige Arzneimittel, die Sie nicht zusammen mit Venclyxto anwenden dürfen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin vor der Einnahme von

Venclyxto, wenn Sie eines der Arzneimittel in der nachstehenden Tabelle einnehmen. Ihr Arzt bzw.

Ihre Ärztin muss möglicherweise Ihre Venclyxto-Dosis oder die Dosis des anderen Arzneimittels

anpassen.

Arzneimittel, über die Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin vor der Einnahme von Venclyxto informieren

müssen

Arzneimittel

Zweck des Arzneimittels

Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol,

Voriconazol

gegen Pilzinfektionen

Ciprofloxacin, Clarithromycin, Erythromycin,

Nafcillin, Rifampicin

gegen bakterielle Infektionen

Carbamazepin, Phenytoin

gegen Epilepsie

Efavirenz, Etravirin, Ritonavir

gegen HIV-Infektionen

Verapamil, Diltiazem, Digoxin

gegen Herzprobleme, Angina pectoris oder

Bluthochdruck

Colestyramin, Colestipol, Statine

zur Senkung des Blutcholesterinspiegels

Bosentan

gegen arteriellen Lungenbluthochdruck

Modafinil

gegen Schlafstörungen (Narkolepsie)

Warfarin, Dabigatran

gegen die Bildung von Blutgerinnseln

Everolimus

gegen Krebs

Sirolimus

zur Unterdrückung des Immunsystems

Johanniskraut

gegen Depressionen

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen!

Einnahme von Venclyxto zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Nehmen Sie während der Einnahme von Venclyxto keine Grapefruitprodukte, Bitterorangen oder

Sternfrüchte (Karambole) zu sich. Dies schliesst das Essen, das Trinken von Saft oder die Einnahme

eines Nahrungsergänzungsmittels, das diese enthalten kann, ein. Diese Produkte können die

Konzentration von Venclyxto im Blut erhöhen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Nach der Einnahme von Venclyxto können Sie sich müde fühlen, was Ihre Reaktionsfähigkeit, die

Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Werkzeugen oder Maschinen beeinträchtigen

kann.

Darf Venclyxto während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Schwangerschaft

Während Sie dieses Arzneimittel einnehmen, dürfen Sie nicht schwanger werden. Gebärfähigen

Frauen wird empfohlen, vor Beginn der Therapie einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Wenn

Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu

werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre

Ärztin oder Apothekerin um Rat.

Venclyxto sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es liegen keine

ausreichenden Informationen zur Sicherheit der Anwendung von Venetoclax bei Schwangeren vor.

Verhütung

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Venclyxto und mindestens bis zu

30 Tagen nach der letzten Einnahme eine hoch zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine

Schwangerschaft zu vermeiden. Wenn Sie hormonelle Verhütungsmittel (z.B. „Pille“, ein Implantat

oder eine Hormonspirale) anwenden, müssen Sie zusätzlich eine Barrieremethode zur Verhütung

einsetzen (z.B. ein Kondom), da die Wirksamkeit von hormonellen Verhütungsmitteln durch

Venclyxto beeinträchtigt werden kann.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin umgehend, wenn Sie während der Behandlung mit

diesem Arzneimittel schwanger werden.

Stillzeit

Während Sie dieses Arzneimittel einnehmen, dürfen Sie nicht stillen. Es ist nicht bekannt, ob der

Wirkstoff von Venclyxto in die Muttermilch übergeht.

Fortpflanzungsfähigkeit

Basierend auf Erkenntnissen bei Tieren kann Venclyxto zu Unfruchtbarkeit bei Männern (niedrige

Anzahl an oder keine Spermien) führen. Dies kann Auswirkungen auf Ihre Fähigkeit haben, ein Kind

zu zeugen. Fragen Sie Ihren Arzt hinsichtlich einer Spermakonservierung um Rat, bevor Sie die

Behandlung mit Venclyxto beginnen.

Wie verwenden Sie Venclyxto?

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin

oder Apothekerin.

Wie viel Sie einnehmen müssen

Bei CLL

Sie beginnen die Behandlung mit Venclyxto mit einer niedrigen Dosis über einen Zeitraum von einer

Woche. Über die anschliessenden 4 Wochen wird Ihr Arzt die Dosis schrittweise erhöhen, bis die

volle Standarddosis erreicht ist. Während der ersten 4 Wochen erhalten Sie jede Woche eine neue

Packung des Arzneimittels.

·Die Anfangsdosis liegt bei 20 mg (zwei 10-mg-Tabletten) einmal täglich über 7 Tage.

·Die Dosis wird anschliessend auf 50 mg (eine 50-mg-Tablette) einmal täglich über 7 Tage erhöht.

·Die Dosis wird anschliessend auf 100 mg (eine 100-mg-Tablette) einmal täglich über 7 Tage erhöht.

·Die Dosis wird anschliessend auf 200 mg (zwei 100-mg-Tabletten) einmal täglich über 7 Tage

erhöht.

·Die Dosis wird anschliessend auf 400 mg (vier 100-mg-Tabletten) einmal täglich erhöht. Die 400-

mg-Dosis, also die volle Standarddosis, erhalten Sie, solange sie notwendig ist.

Möglicherweise muss Ihre Dosis wegen Nebenwirkungen angepasst werden. Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin wird Sie beraten, welche Ihre Dosis sein sollte.

Bei AML

Sie beginnen die Behandlung mit Venclyxto mit einer niedrigen Dosis. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird

die Dosis täglich während den ersten 3 bis 4 Tagen erhöhen (je nachdem, mit welchem anderen

Medikament Sie in Kombination mit Venclyxto behandelt werden). Nach 3 oder 4 Tagen werden Sie

die volle Standarddosis einnehmen. Die Dosis (Tabletten) wird einmal täglich eingenommen. Die

Dosierung zu Beginn der Behandlung wird in der untenstehenden Tabelle beschrieben.

tägliche Dosis von Venclyxto

100 mg (eine 100 mg Tablette)

200 mg (zwei 100 mg Tabletten)

400 mg (vier 100 mg Tabletten)

danach

400 mg (vier 100 mg Tabletten) falls Sie

Venclyxto in Kombination mit Azacitidin oder

Decitabin einnehmen

600 mg (sechs 100 mg Tabletten) falls Sie

Venclyxto in Kombination mit Cytarabin

einnehmen

Sie werden Venclyxto mit der vollen Dosis einnehmen bis entweder Ihre AML sich verschlechtert

oder bis Sie Venclyxto aufgrund von schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht mehr einnehmen

können.

Wie ist Venclyxto einzunehmen?

·Nehmen Sie die Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit jeden Tag ungefähr zur gleichen Uhrzeit

ein.

·Schlucken Sie die Tabletten als Ganzes mit einem Glas Wasser.

·Kauen, zerstossen bzw. zerbrechen Sie die Tabletten nicht und lösen Sie diese nicht auf.

·Während der ersten Tagen oder Wochen der Behandlung, während Sie die Dosis langsam erhöhen,

sollten Sie die Tabletten morgens einnehmen, um die nachfolgenden Termine für Blutuntersuchungen

zu erleichtern.

Sollten Sie nach der Einnahme von Venclyxto erbrechen, nehmen Sie an diesem Tag keine Extradosis

ein. Nehmen Sie die nächste Dosis zur üblichen Uhrzeit am nächsten Tag ein. Wenn Sie Probleme bei

der Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. an Ihre Ärztin.

Bei CLL

Es ist sehr wichtig, dass Sie während der ersten 5 Behandlungswochen mit Venclyxto viel Wasser

trinken. Das hilft dabei, die Abbauprodukte der zerstörten Krebszellen über den Urin aus Ihrem Blut

zu entfernen.

Sie sollten bereits 2 Tage vor der ersten Einnahme von Venclyxto damit beginnen, täglich mindestens

1,5 bis 2 Liter Wasser zu trinken. Sie können auch andere alkohol- und koffeinfreie Getränke

dazuzählen. Sie sollten aber auf Getränke verzichten, die Grapefruit, Bitterorangen oder Sternfrucht

(Karambole) enthalten. Auch am Tag der ersten Einnahme von Venclyxto sollten Sie mindestens

1,5 bis 2 Liter Wasser trinken. Trinken Sie an den beiden Tagen vor und am Tag der Dosiserhöhung

die gleiche Menge Wasser (mindestens 1,5 bis 2 Liter täglich).

Bei AML

Es ist sehr wichtig, dass Sie ausreichend hydriert bleiben während Sie Venclyxto nehmen, besonders

wenn Sie die Behandlung beginnen und die Dosis erhöhen. Das Trinken von Wasser oder die

intravenöse Zuführung von Flüssigkeit wird Ihnen helfen die Abbauprodukte der zerstörten

Krebszellen über den Urin aus Ihrem Blut zu entfernen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin oder das

Pflegepersonal wird Ihnen Flüssigkeit verabreichen, um sicherzustellen, dass dies geschieht.

Wenn Sie eine grössere Menge von Venclyxto eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich eine grössere Menge von Venclyxto eingenommen haben, als Sie sollten,

sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin oder suchen Sie das nächstgelegene

Spital auf. Nehmen Sie die Arzneimittelpackung mit und diese Patienteninformation, damit Sie

beschreiben können, was Sie eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Venclyxto vergessen haben

Es ist wichtig, dass Sie keine Dosis dieses Arzneimittels auslassen. Wenn Sie einmal eine Dosis

vergessen haben, rechnen Sie bitte aus, wie lange der Zeitpunkt zurückliegt, an dem Sie Venclyxto

hätten einnehmen müssen:

·Wenn weniger als 8 Stunden seit Ihrer üblichen Einnahmezeit vergangen sind, nehmen Sie die

vergessene Dosis so bald wie möglich ein.

·Wenn mehr als 8 Stunden seit Ihrer üblichen Einnahmezeit vergangen sind, nehmen sie die

vergessene Dosis an diesem Tag nicht mehr ein. Fahren Sie am folgenden Tag zur üblichen Uhrzeit

mit der Einnahme Ihrer normalen Dosis fort.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Beenden Sie die Einnahme dieses Arzneimittels nicht, es sei denn, Ihr Arzt weist Sie dazu an. Wenn

Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Kinder und Jugendliche

Dieses Arzneimittel darf nicht bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden.

Die Anwendung von Venclyxto wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Welche Nebenwirkungen kann Venclyxto haben?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen. Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen können bei diesem

Arzneimittel auftreten:

Tumorlysesyndrom (TLS) (häufig, kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Beenden Sie die Einnahme von Venclyxto und suchen Sie umgehend einen Arzt bzw. eine Ärztin auf,

wenn Sie eines oder mehrere der folgenden Symptome eines TLS bemerken:

·Fieber oder Schüttelfrost

·Unwohlsein (Übelkeit oder Erbrechen)

·Verwirrtheit

·Kurzatmigkeit

·Unregelmässiger Herzschlag

·Dunkler oder trüber Urin

·Ungewohnte Müdigkeit

·Muskelschmerzen oder Gelenkbeschwerden

·Anfälle oder Krämpfe

·Bauchschmerzen und Blähungen

Verminderte Anzahl weisser Blutkörperchen (Neutropenie) (sehr häufig, kann mehr als 1 von

10 Behandelten betreffen) und gewisse Infektionen einschliesslich Lungenentzündung

Ihr Arzt wird die Anzahl Ihrer Blutkörperchen während der Behandlung mit Venclyxto überwachen.

Eine niedrige Anzahl weisser Blutkörperchen kann Ihr Risiko für eine Infektion erhöhen. Anzeichen

können Fieber, Schüttelfrost, Schwäche- oder Verwirrtheitsgefühl, Husten, Schmerzen oder Brennen

beim Wasserlassen sein. Es können schwerwiegende Infektionen mit tödlichem Ausgang auftreten

einschliesslich Lungenentzündung und Blutvergiftung. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin

unverzüglich, wenn Sie während der Behandlung mit diesem Arzneimittel Anzeichen einer Infektion

bemerken.

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie eine oder mehrere der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

·Neutropenie (verminderte Anzahl weisser Blutkörperchen)

·Infektionen der oberen Atemwege – zu den Anzeichen zählen Schnupfen, Halsschmerzen und

Husten

·Schwere Blutvergiftung (Sepsis)

·Lungenentzündung

·Harnwegsinfektion

·Durchfall

·wunde Stellen im Mund

·Übelkeit

·Erbrechen

·Unterleibsschmerzen

·Verstopfung

·Erschöpfung (sich müde oder schwach fühlen)

·Kopfschmerzen

·Gelenkschmerzen

·Schwindel oder Ohnmacht

·Tiefer Blutdruck (Hypotonie)

·Kurzatmigkeit

·Verminderter Appetit

·Gewichtsverlust

·Verminderte Anzahl weisser Blutkörperchen mit Fieber (febrile Neutropenie)

·Blutungen (Hämorrhagie)

Blutuntersuchungen können auch zeigen:

·Verminderte Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie)

·Verminderte Kalziumkonzentration

·Erhöhte Kaliumkonzentration

·Verminderte Kaliumkonzentration

·Erhöhte Konzentration eines Salzes (Elektrolyts) im Körper, genannt Phosphat

·Verminderte Anzahl an Blutplättchen

·Erhöhter Bilirubinspiegel im Blut

·Verminderte Anzahl bestimmter weisser Blutkörperchen (Lymphozyten)

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

·Gallensteine oder Reizung der Gallenblase

·Tumorlysesyndrom

Blutuntersuchungen können auch zeigen:

·Erhöhte Kreatininkonzentration

·Erhöhte Harnsäurekonzentration

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder Ihre Ärztin,

Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind.

Was ist ferner zu beachten?

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden. Die Aufbrauchfrist bezieht sich auf den letzten Tag des jeweiligen Monats.

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Venclyxto enthalten?

Wirkstoffe

Venetoclax

Hilfsstoffe

Hilfsstoffe zur Herstellung.

Venclyxto 10 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 10 mg Venetoclax (hellgelbe, runde,

bikonvexe Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm sowie der Prägung «V» auf einer Seite und

«10» auf der anderen Seite).

Venclyxto 50 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 50 mg Venetoclax (beige, länglich-ovale,

bikonvexe, 14 mm lange und 8 mm breite Tabletten mit der Prägung «V» auf einer Seite und «50»

auf der anderen Seite).

Venclyxto 100 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 100 mg Venetoclax (hellgelbe, länglich-

ovale, bikonvexe, 17,2 mm lange und 9,5 mm breite Tabletten mit der Prägung «V» auf einer Seite

und «100» auf der anderen Seite).

Zulassungsnummer

66235 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Venclyxto? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Die Venclyxto-Tabletten sind in Blisterpackungen wie folgt geliefert:

·10 mg Filmtabletten: Karton mit 5 oder 7 Tagesblistern mit jeweils 2 Filmtabletten (10 bzw.

14 Filmtabletten)

·50 mg Filmtabletten: Karton mit 5 oder 7 Tagesblistern mit jeweils 1 Filmtablette (5 bzw.

7 Filmtabletten)

·100 mg Filmtabletten: Karton mit 7 Tagesblistern mit jeweils 1 Filmtablette (7 Filmtabletten)

·100 mg Filmtabletten: Karton mit 7 Tagesblistern mit jeweils 2 Filmtabletten (14 Filmtabletten)

·100 mg Filmtabletten: Karton mit 112 Filmtabletten (4 Wochenpackungen mit jeweils 28

Filmtabletten in 7 Tagesblistern mit jeweils 4 Filmtabletten)

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6330 Cham

Fachinformation

Venclyxto®

AbbVie AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Venetoclax.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette

Venclyxto 10 mg Filmtablette

Hellgelbe, runde, bikonvexe Tablette mit einem Durchmesser von 6 mm sowie der Prägung «V» auf

einer Seite und «10» auf der anderen Seite.

Jede Filmtablette enthält 10 mg Venetoclax.

Venclyxto 50 mg Filmtablette

Beige, ovale, bikonvexe, 14 mm lange und 8 mm breite Tablette mit der Prägung «V» auf einer Seite

und «50» auf der anderen Seite.

Jede Filmtablette enthält 50 mg Venetoclax.

Venclyxto 100 mg Filmtablette

Hellgelbe, ovale, bikonvexe, 17,2 mm lange und 9,5 mm breite Tablette mit der Prägung «V» auf

einer Seite und «100» auf der anderen Seite.

Jede Filmtablette enthält 100 mg Venetoclax.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Venclyxto wird als Monotherapie angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung einer chronischen

lymphatischen Leukämie (CLL), die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die unter

einer Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen

zeigten.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Venetoclax sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von

Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die Anfangsdosis beträgt 20 mg Venetoclax einmal täglich über 7 Tage. Die Dosis muss über einen

Zeitraum von 5 Wochen schrittweise bis zur empfohlenen Tagesdosis von 400 mg entsprechend den

Angaben in Tabelle 1 erhöht werden.

Tabelle 1. Aufdosierungsschema

Woche

Tagesdosis von Venclyxto

20 mg

50 mg

100 mg

200 mg

5 und danach 400 mg

Der 5-wöchige Aufdosierungsplan ist so konzipiert, dass eine schrittweise Verringerung der

Tumorlast (Debulking) und des Risikos eines Tumorlysesyndroms (TLS) erreicht wird.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Erkrankung fortschreitet oder der Patient sie nicht

mehr verträgt.

Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms

Venclyxto kann zu einer raschen Verkleinerung der Tumorlast führen. In der anfänglichen 5-

wöchigen Aufdosierungsphase besteht daher das Risiko eines Tumorlysesyndroms (TLS).

Veränderungen der Elektrolytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Behandlung

erfordern, können bereits 6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis von Venetoclax und bei jeder

Dosiserhöhung auftreten.

Das Risiko eines TLS besteht fortdauernd und basiert auf mehreren Faktoren, darunter auch

Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit einer erhöhten Tumorlast (z.B. Lymphknoten mit ≥5 cm

Durchmesser oder absolute Lymphozytenzahl [absolute lymphocyte count, ALC] ≥25× 109/l) ist das

TLS-Risiko bei Einleitung einer Behandlung mit Venclyxto erhöht. Das Risiko steigt im Falle einer

eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] <80 ml/min) noch weiter. Das Risiko

kann sinken, wenn die Tumorlast unter Behandlung mit Venetoclax abnimmt (siehe «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen»).

Vor Einleitung der Behandlung mit Vencylxto muss bei allen Patienten eine Beurteilung der

Tumorlast einschliesslich einer radiologischen Untersuchung (z.B. mittels CT) erfolgen.

Laborchemische Blutuntersuchungen (Kalium, Harnsäure, Phosphat, Kalzium und Kreatinin) sollten

durchgeführt und vorbestehende Auffälligkeiten entsprechend behoben werden. Zur Prophylaxe

sollten die unten stehenden Massnahmen befolgt werden. Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten die

Massnahmen intensiviert werden.

Flüssigkeitszufuhr

Um das Risiko eines TLS zu reduzieren, sollten die Patienten während der Aufdosierungsphase

ausreichend hydratisiert werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, ab 2 Tage vor, und

während der gesamten Aufdosierungsphase täglich reichlich Wasser zu trinken. Insbesondere sollten

die Patienten an den 2 Tagen vor und am Tag der ersten Dosisgabe, sowie bei jeder nachfolgenden

Dosiserhöhung angewiesen werden, täglich 1,5 bis 2 l Wasser zu trinken. Je nach Risiko eines TLS

oder bei Patienten, bei denen durch orale Aufnahme kein ausreichendes Flüssigkeitsniveau

aufrechterhalten werden kann, sollte die Hydratisierung intravenös erfolgen.

Harnsäuresenkende Arzneimittel

Patienten, die einen hohen Harnsäurespiegel aufweisen oder bei denen das Risiko eines TLS besteht,

sollten 2 bis 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit Venclyxto harnsäuresenkende Arzneimittel

erhalten. Diese Behandlung kann während der Aufdosierungsphase fortgesetzt werden.

Laboruntersuchungen

Vor Dosisgabe: Bei allen Patienten sollten vor Gabe der ersten Dosis laborchemische

Blutuntersuchungen durchgeführt werden, um die Nierenfunktion zu beurteilen und vorbestehende

Auffälligkeiten entsprechend zu behandeln. Laborchemische Blutuntersuchungen sollten während

der Titrationsphase vor jeder nachfolgenden Dosiserhöhung erneut durchgeführt werden.

Nach Dosisgabe: Bei Patienten, bei denen ein TLS-Risiko besteht, sollten die Werte der

laborchemischen Blutuntersuchungen 6 bis 8 Stunden sowie 24 Stunden nach der ersten Dosis von

Venclyxto kontrolliert werden. Bei auffälligen Elektrolytwerten sollte umgehend eine entsprechende

Behandlung eingeleitet werden. Die nächste Dosis von Venclyxto sollte erst verabreicht werden,

nachdem die 24-Stunden-Werte der laborchemischen Blutuntersuchungen ausgewertet wurden. Bei

der 50 mg Dosis und bei Patienten, die bei nachfolgenden Dosiserhöhungen weiterhin ein Risiko

aufweisen, sollte derselbe Überwachungsplan befolgt werden.

Hospitalisierung

Je nach Beurteilung durch den Arzt kann bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen mit einem

erhöhten TLS-Risiko, am Tag der ersten Dosisgabe von Venclyxto eine Hospitalisierung erforderlich

sein, um eine intensivere Prophylaxe und Überwachung in den ersten 24 Stunden sicherzustellen

(siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hospitalisierung bei nachfolgenden Dosierhöhungen sollte

auf der Basis einer erneuten Risikobeurteilung in Betracht gezogen werden.

Dosisanpassungen bei einem Tumorlysesyndrom

Weist ein Patient veränderte Werte bei laborchemischen Blutuntersuchungen auf, die auf ein TLS

hindeuten (mind. 2 Laboranomalien), sollte am nächsten Tag keine Venclyxto Dosis verabreicht

werden. Bilden sich diese innerhalb von 24 - 48 Stunden nach der letzten Dosis zurück, kann die

Behandlung mit Venclyxto mit derselben Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei klinischen

TLS-Fällen oder Veränderungen der laborchemischen Blutwerte, bei denen die Normalisierung

länger als 48 Stunden dauert, sollte die Behandlung mit einer geringeren Dosierung wieder

aufgenommen werden (siehe Tabelle 2). Bei Wiederaufnahme, der wegen eines TLS unterbrochenen

Behandlung mit Venetoclax, sollten die Anweisungen zur Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms

(siehe oben «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms») befolgt werden.

Dosisanpassungen bei anderen Toxizitäten

Bei jeder nicht-hämatologischen Toxizität vom Grad 3 oder 4, Neutropenie vom Grad 3 mit Infektion

oder Fieber und bei jeder hämatologischen Toxizität vom Grad 4 mit Ausnahme von Lymphopenie

sollte die Behandlung mit Venclyxto unterbrochen werden. Um die mit einer Neutropenie

verbundenen Infektionsrisiken zu reduzieren kann bei klinischer Indikation ein Granulozyten-

Kolonien stimulierender Faktor (G-CSF) mit Venclyxto verabreicht werden. Sobald die Toxizität auf

Grad 1 oder den Basiswert (Normalisierung) gesenkt wurde, kann die Behandlung mit Venclyxto mit

derselben Dosierung wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten von Toxizität und allen

nachfolgenden Fällen von Toxizität sollten die Empfehlungen zur Dosissenkung in Tabelle 2 befolgt

werden, wenn die Behandlung mit Venclyxto nach der Normalisierung wieder aufgenommen wird,

und eine G-CSF Therapie sollte bei klinischer Indikation in Erwägung gezogen werden. Nach

Ermessen des Arztes kann auch eine stärkere Dosissenkung erfolgen. Bei Patienten, bei denen eine

Dosissenkung auf unter 100 mg über einen Zeitraum von mehr als 2 Wochen erforderlich ist, sollte

ein Abbruch der Behandlung mit Venclyxto in Betracht gezogen werden.

Tabelle 2: Dosisanpassung aufgrund von TLS und anderen Toxizitäten während der Behandlung mit

Venclyxto

Dosis bei Behandlungsunterbrechung

(mg)

Dosis bei Behandlungswiederaufnahme

(mg*)

* Die angepasste Dosis sollte 1 Woche beibehalten werden, bevor sie erhöht

wird.

Bei Patienten, bei denen die Behandlung während der ersten 5 Wochen der Aufdosierungsphase

länger als 1 Woche bzw. im Falle einer Tagesdosis von 400 mg länger als 2 Wochen unterbrochen

wurde, sollte das TLS-Risiko erneut beurteilt werden, um zu bestimmen, ob ein erneuter

Behandlungsbeginn mit einer verringerten Dosis notwendig ist (z.B. alle oder einige

Aufdosierungsschritte; siehe Tabelle 2).

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren

erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der

Aufdosierungsphase und für andere Toxizitäten (siehe Interaktionen) erhöhen.

Behandlungsbeginn und Aufdosierungsphase

Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn und

während der Aufdosierungsphase ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise

und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn und

während der Aufdosierungsphase sollte vermieden werden. Es sollten alternative Behandlungen in

Betracht gezogen werden. Ist die Anwendung eines mittelstarken CYP3A-Inhibitors erforderlich,

sollten die Einleitungs- und Titrationsdosen von Venetoclax mindestens um 50% reduziert werden.

Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Nach Beendigung der Aufdosierungsphase

Bei Patienten, die eine stabile Tagesdosis von Venclyxto erhalten, sollte die Dosis von Venetoclax

bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken CYP3A-Inhibitoren um 50% und bei gleichzeitiger

Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren um 75% gesenkt werden. Die Patienten sollten

engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden und es kann sein, dass die Dosis

weiter angepasst werden muss. 2 bis 3 Tage nach Absetzen des Inhibitors sollte wieder dieselbe

Dosis von Venclyxto wie vor Beginn der Behandlung mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Versäumte Einnahme

Versäumt ein Patient die Einnahme einer Dosis von Venclyxto und sind nicht mehr als 8 Stunden seit

dem Zeitpunkt der üblichen Einnahme vergangen, sollte der Patient die versäumte Dosis so bald wie

möglich am selben Tag nachholen. Sind mehr als 8 Stunden seit dem Zeitpunkt der üblichen

Einnahme vergangen, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen und am folgenden

Tag wieder mit der Einnahme gemäss Dosierungsplan fortfahren.

Falls sich ein Patient nach der Einnahme erbricht, sollte an diesem Tag keine weitere Dosis

eingenommen werden. Am folgenden Tag sollte mit der nächsten verordneten Dosis zum üblichen

Zeitpunkt fortgefahren werden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 ml/min und <90

ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <80 ml/min) kann eine intensivere Prophylaxe und

Überwachung erforderlich sein, um das TLS-Risiko zu Beginn und während der Aufdosierungsphase

zu senken (siehe «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms» oben). Die Sicherheit bei Patienten mit

schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) oder Dialysepatienten ist nicht erwiesen und es

wurde keine Dosierungsempfehlung für diese Patienten festgelegt. Venclyxto ist nur dann an

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu verabreichen, wenn der Nutzen die Risiken

überwiegt, und die Patienten sind aufgrund des erhöhten TLS-Risikos engmaschig auf Anzeichen

einer Toxizität zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung

empfohlen, aber es wurde bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung eine Tendenz zu

vermehrten unerwünschten Ereignissen beobachtet. Diese Patienten sind daher zu Beginn und

während der Aufdosierungsphase engmaschiger auf Anzeichen einer Toxizität zu überwachen.

Die Sicherheit bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist nicht erwiesen. Es wird nicht

empfohlen, Venclyxto an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu verabreichen (siehe

«Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ist keine spezifische Dosisanpassung erforderlich (siehe

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Venclyxto bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist nicht

erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Anwendung

Venclyxto Filmtabletten sind zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tabletten im

Ganzen mit Wasser jeden Tag jeweils ungefähr zur gleichen Zeit zu schlucken. Um das Risiko eines

Wirksamkeitsverlustes zu vermeiden, sollten die Tabletten mit einer Mahlzeit eingenommen werden

(siehe «Pharmakokinetik»). Die Tabletten sollten vor dem Schlucken nicht zerkaut, zerbrochen,

zermahlt oder aufgelöst werden.

Während der Aufdosierungsphase sollte Venclyxto morgens eingenommen werden, um die

laborchemische Überwachung zu erleichtern.

Der Verzehr von Grapefruitprodukten, Bitterorangen und Sternfrüchten (Karambole) sollte während

der Behandlung mit Venclyxto vermieden werden (siehe «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe

«Zusammensetzung»).

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren zu Beginn und während der

Aufdosierungsphase (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung von Zubereitungen, die Johanniskraut, einen P-gp- und starken CYP3A-

Induktor, enthalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tumorlysesyndrom

Bei vorbehandelten CLL-Patienten mit einer erhöhten Tumorlast (z.B. Lymphknoten mit ≥5 cm

Durchmesser oder ALC ≥25× 109/l) trat unter der Behandlung mit Venclyxto ein

Tumorlysesyndrom, einschliesslich Todesfällen, auf.

Venclyxto kann zu einer raschen Verringerung der Tumorlast führen. In der anfänglichen 5

wöchigen Aufdosierungsphase besteht daher das Risiko eines TLS. Veränderungen der

Elektrolytwerte, die auf ein TLS hindeuten und eine umgehende Behandlung erfordern, können

bereits 6 bis 8 Stunden nach der ersten Dosis von Venclyxto und bei jeder Dosiserhöhung auftreten.

Das Risiko eines TLS besteht fortlaufend und basiert auf mehreren Faktoren, darunter auch

Begleiterkrankungen. Bei Patienten mit einer erhöhten Tumorlast ist das TLS-Risiko bei Einleitung

einer Behandlung mit Venetoclax erhöht. Das Risiko steigt im Falle einer eingeschränkten

Nierenfunktion (CrCl <80 ml/min) noch weiter. Die Patienten sollten auf ein mögliches Risiko hin

untersucht werden und eine entsprechende TLS-Prophylaxe mit Flüssigkeitszufuhr und

antiurikämisch wirkenden Substanzen erhalten. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht

und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden. Falls nötig, sollte die Behandlung unterbrochen

werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn das Gesamtrisiko steigt, sollten intensivere

Massnahmen (intravenöse Flüssigkeitszufuhr, häufige Überwachung, Hospitalisierung) eingeleitet

werden. Die Anweisungen zur «Vorbeugung eines Tumorlysesyndroms» sollten befolgt werden

(siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A-Inhibitoren

erhöht die Venetoclax-Exposition und kann das Risiko eines TLS zu Beginn und während der

Aufdosierungsphase erhöhen (siehe «Kontraindikationen», «Dosierung/Anwendung» und

«Interaktionen»). Auch Inhibitoren von P-gp oder BCRP können die Venetoclax-Exposition erhöhen

(siehe «Interaktionen»).

Neutropenie

In 43,7% der Patienten, die mit Venclyxto behandelt wurden, wurde eine Neutropenie vom Grad 3

oder 4 beobachtet. Das grosse Blutbild sollte während des Behandlungszeitraums überwacht werden.

Bei Patienten mit schwerer Neutropenie werden Dosisunterbrechungen oder -senkungen empfohlen

(siehe «Dosierung/Anwendung»). Unterstützende Massnahmen, einschliesslich Anwendung

antimikrobieller Substanzen bei Anzeichen einer Infektion, und die Anwendung von

Wachstumsfaktoren sollten in Betracht gezogen werden.

Schwerwiegende Infektionen

In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie wurde in 69,2%

von Infektionen berichtet. Die häufigsten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege

(23,7%), Pneumonie (14,1%), Nasopharyngitis (9,6%) und Harnwegsinfektionen (7,5%). Pneumonie

(9,6%) und Infektionen der oberen Atemwege (1,5%) waren die am häufigsten berichteten

schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen betreffend Infektionen. Ein Kausalzusammenhang mit

Venclyxto kann nicht ausgeschlossen werden.

Patienten, welche mit Venclyxto behandelt werden, sollten auf Anzeichen einer Infektion beobachtet,

und ihr vollständiges Blutbild während der gesamten Behandlung überwacht werden.

Suppression von CD19+ B Lymphozyten

Aufgrund seines Wirkmechanismus verursacht Venclyxto eine Abnahme der peripheren CD19+ B-

Lymphozytenzahl. In klinischen Studien zu Venclyxto in Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL

wurden Infektionen, einige davon schwerwiegend, beobachtet.

Sekundäre primäre Malignitäten

In den zusammengefassten Sicherheitsdaten zu 400 mg Venclyxto als Monotherapie, traten in 15,3%

der Patienten andere Malignitäten auf, davon am häufigsten Formen von Hautkrebs. Nicht-

melanomatöse Formen von Hautkrebs traten in 6% der Patienten auf und nicht die Haut betreffende

Malignitäten in 2,4% der Patienten. Ein Kausalzusammenhang mit Venclyxto konnte nicht

festgestellt werden. Die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens von nicht-melanomatösem

Hautkrebs überwacht werden. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Impfungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen während oder

nach der Behandlung mit Venclyxto wurden nicht untersucht. Während und nach der Behandlung

sollten keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, bis eine Erholung der B Zellen eingetreten ist.

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zu einer verminderten Venetoclax-

Exposition führen, sodass das Risiko einer mangelnden Wirksamkeit besteht. Die gleichzeitige

Anwendung von Venclyxto mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden

werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung von Venetoclax eine hoch

zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Interaktionen

Venetoclax wird in erster Linie durch CYP3A metabolisiert.

Substanzen, die zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Venetoclax führen können

CYP3A Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A-, P-gp- und BCRP-

Inhibitor, einmal täglich über einen Zeitraum von 7 Tagen bei 11 Patienten führte zu einem Anstieg

der Cmax von Venetoclax um das 2,3-Fache und der AUC∞ um das 6,4-Fache. Die gleichzeitige

Verabreichung von 50 mg Ritonavir, einem starken CYP3A-, P-gp- und OATP1B1/B3-Inhibitor,

einmal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen bei 6 gesunden Freiwilligen führte zu einem

Anstieg der Cmax von Venetoclax um das 2,4-Fache und der AUC∞ um das 7,9-Fache. Die

gleichzeitige Anwendung von Venetoclax mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren führt

voraussichtlich zu einem durchschnittlichen Anstieg der Venetoclax AUC um das 5,8- bis 7,8-Fache.

Die gleichzeitige Anwendung von Venclyxto mit starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol,

Ritonavir, Clarithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol) zu Beginn und während der

Aufdosierungsphase ist aufgrund des erhöhten Risikos eines TLS kontraindiziert (siehe

«Kontraindikationen»).

Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase sollte die gleichzeitige Anwendung von Vencylxto

mit mittelstarken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Fluconazol,

Verapamil) vermieden werden. Es sollten alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden. Ist

die Anwendung eines mittelstarken CYP3A-Inhibitors erforderlich, sollten die Einleitungs- und

Aufdosierungsdosen von Venclyxto mindestens um 50% reduziert werden (siehe

«Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen und Symptome eines

TLS überwacht werden.

Bei Patienten, welche die Aufdosierungsphase abgeschlossen haben und eine stabile Tagesdosis von

Vencylxto erhalten, sollte die Dosis von Venetoclax bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken

CYP3A-Inhibitoren um 50% und bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren um

75% gesenkt werden. Die Patienten sollten engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten hin

überwacht werden und es kann notwendig sein, die Dosis weiter anzupassen. 2 bis 3 Tage nach

Absetzen des Inhibitors sollte wieder dieselbe Dosis von Venclyxto wie vor Beginn der Behandlung

mit dem CYP3A-Inhibitor verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Der Verzehr von Grapefruitprodukten, Bitterorangen und Sternfrüchten (Karambole) sollte während

der Behandlung mit Venclyxto vermieden werden, da sie CYP3A-Inhibitoren enthalten.

P-gp und BCRP Inhibitoren

Venetoclax ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Die gleichzeitige Anwendung einer Einfachdosis

von 600 mg Rifampicin, eines P-gp-Inhibitors, bei 11 gesunden Probanden führte zu einem Anstieg

der Cmax von Venetoclax um 106% und der AUC∞ um 78%. Die gleichzeitige Verwendung von

Venclyxto in Kombination mit P-gp- und BCRP-Inhibitoren sollte bei Therapiebeginn und während

der Aufdosierungsphase vermieden werden. Sollte ein P-gp- und BCRP-Inhibitor angewendet

werden müssen, sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von Toxizitäten überwacht werden

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Substanzen, die zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Venetoclax führen können

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Rifampicin, eines starken CYP3A-Induktors, einmal

täglich über einen Zeitraum von 13 Tagen bei 10 gesunden Probanden führte zu einer Senkung der

Cmax von Venetoclax um 42% und der AUC∞ um 71%. Die gleichzeitige Anwendung von

Venclyxto mit starken CYP3A-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) oder

mittelstarken CYP3A-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte

vermieden werden. Es sollten alternative Behandlungen mit einer geringeren CYP3A-Induktion in

Betracht gezogen werden. Zubereitungen mit Johanniskraut sind während der Behandlung mit

Venclyxto kontraindiziert, da die Wirksamkeit herabgesetzt sein kann (siehe «Kontraindikationen»).

Magensäurereduzierende Substanzen

Auf Basis von populationsbezogenen pharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass

Magensäure reduzierende Substanzen (z.B. Protonenpumpeninhibitoren, H2-Rezeptor-Antagonisten,

Antazida) die Bioverfügbarkeit von Venetoclax nicht beeinflussen.

Gallensäure-Komplexbildner

Die gleichzeitige Anwendung von Gallensäure-Komplexbildnern (z.B. Colestyramin, Colestipol) mit

Venclyxto wird nicht empfohlen, da dies die Resorption von Venetoclax verringern kann. Wenn ein

Gallensäure-Komplexbildner gleichzeitig mit Venclyxto angewendet werden muss, sollte die

Fachinformation des Gallensäure-Komplexbildner beachtet werden, um das Risiko für eine

Wechselwirkung zu reduzieren. Venclyxto sollte mindestens 4 – 6 Stunden nach dem

Komplexbildner angewendet werden.

Azithromycin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Venclyxto und Azithromycin ist keine Dosisanpassung

empfohlen. In einer mit 12 gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von

Arzneimittelwechselwirkungen führte die gleichzeitige Anwendung von 500 mg Azythromycin am

1. Tag, gefolgt von 250 mg an den folgenden 4 Tagen zu einer Abnahme der Cmax und der AUC∞

von Venetoclax um 25%-35%.

Substanzen, deren Plasmakonzentration durch Venetoclax verändert werden kann

Warfarin

Basierend auf Daten einer mit drei gesunden Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung

von Arzneimittelwechselwirkungen wird empfohlen, das internationale normalisierte Verhältnis

(international normalized ratio, INR) bei Patienten, die Warfarin und Venetoclax erhalten,

engmaschig zu überwachen.

Substrate von P-gp, BCRP und OATP1B1

Venetoclax ist in vitro ein P-gp-, BCRP und OATP1B1-Inhibitor. In einer mit zehn gesunden

Probanden durchgeführten Studie zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen führte die

Gabe einer Einzeldosis von 100 mg Venetoclax zusammen mit 0,5 mg Digoxin, einem P-gp Substrat,

zu einem Anstieg der Cmax von Digoxin um 35% und der AUC∞ von Digoxin um 9%. Die

gleichzeitige Anwendung von P-gp- oder BCRP-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z.B.

Digoxin, Dabigatran, Everolimus, Sirolimus) mit Venclyxto sollte vermieden werden.

Wenn ein P-gp- oder BCRP-Substrat mit geringer therapeutischer Breite erforderlich ist, sollte es

vorsichtig angewendet werden. Bei einem oral anzuwendenden P-gp- oder BCRP-Substrat, das

gegenüber einer Hemmung im Gastrointestinaltrakt empfindlich ist (z.B. Dabigatranetexilat), sollte

die Anwendung zeitlich so lang wie möglich getrennt von der Anwendung von Venclyxto erfolgen,

um eine mögliche Wechselwirkung zu minimieren.

Wenn ein Statin (OATP1B1-Substrat) gleichzeitig mit Venclyxto angewendet wird, wird eine

engmaschige Überwachung der mit dem Statin verbundenen Toxizität empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Es wird empfohlen, dass vor der Behandlung mit Venclyxto für alle Frauen im gebärfähigen Alter

ein negatives Resultat eines Schwangerschaftstests vorliegt. Frauen sollten während der Anwendung

von Venclyxto und mindestens bis zu 30 Tage nach Behandlungsende nicht schwanger werden.

Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Anwendung von Venclyxto und bis zu 30

Tage nach der Behandlung hoch zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Derzeit ist nicht

bekannt, ob Venetoclax die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringert. Aus diesem Grund

sollten Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode einsetzen.

Schwangerschaft

Auf Basis von Untersuchungen zur embryonalen/fötalen Toxizität bei Tieren (siehe «Präklinische

Daten») kann Venetoclax bei Verabreichung an Schwangere zur Schädigung des Fötus führen.

Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten über die Anwendung von Venetoclax bei

Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe

«Präklinische Daten»). Die Anwendung von Venclyxto während der Schwangerschaft und bei

Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hocheffektive Verhütung verwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Venetoclax oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein

Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Behandlung mit Venclyxto unterbrochen werden.

Männliche Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten über den Effekt von Venclyxto auf die männliche Fertilität vor.

Testikuläre Keimzelldepletion wurde in Hunden bei klinisch relevanten Expositionen beobachtet. Es

ist unbekannt, ob diese reversibel ist. Basierend auf diesen Ergebnissen kann die männliche Fertilität

möglicherweise durch die Behandlung mit Venclyxto beeinträchtig werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Venclyxto hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die

Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei Patienten, die Venclyxto anwendeten, wurde Fatigue

beobachtet. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen eines Patienten beurteilt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Angaben zur Sicherheit von Venclyxto beruhen auf den zusammengefassten Daten von 334

Patienten, die in 2 Studien der Phase 2 und einer Studie der Phase 1 mit Venetoclax behandelt

wurden. Insgesamt wurden in die Studien Patienten mit CLL eingeschlossen, davon 207 Patienten

mit 17p-Deletion und 130 Patienten, bei denen ein Inhibitor des B Zell-Rezeptor-Signalwegs

versagte, 5 Patienten erhielten keine Vorbehandlung. Die Patienten wurden nach der

Aufdosierungsphase mit einer Venclyxto Monotherapie, 400 mg einmal täglich, behandelt.

Die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen (≥20%, alle Grade) bei Patienten, die mit Venclyxto

behandelt wurden, waren Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert, Durchfall, Übelkeit,

Anämie/Hämoglobin vermindert, Thrombozytopenie/Blutplättchenzahl vermindert, Infektionen der

oberen Atemwege und Fatigue.

Bei den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2%) handelte es sich um

Pneumonie (9,6%), febrile Neutropenie(4,8%), Fieber (3,3%), und autoimmune hämolytische

Anämie (3,0%). Die Rate eines schweren TLS lag bei 1,9% (3/160).

Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs), die in Zusammenhang mit Venclyxto und in

≥5% der Patienten berichtet wurden sind nachstehend nach MedDRA-Systemorganklasse und

Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeit ist definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10),

gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000),

Einzelfälle. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pneumoniea (14,1%), Infektion der oberen Atemwege (23,7%).

Häufig: Influenza, Bronchitis, Harnwegsinfektion, Sinusitis, Nasopharyngitis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie/Neutrophilenzahl vermindert (48,5%), Anämie/Hämoglobin vermindert

(31,4%), Thrombozytopenie/Blutplättchenzahl vermindert (26,9%).

Häufig: Febrile Neutropenie, autoimmunhämolytische Anämie, Lymphopenie/Lymphozytenzahl

vermindert, Leukozytenzahl vermindert.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperkaliämie/Kalium im Blut erhöt (10,2%), Hyperphosphatämie/Phosphor im Blut

erhöht (17,4%), Hypokaliämie (14,7%) Hypokalzämie/Kalzium im Blut vermindert (12,3%).

Häufig: Tumorlysesyndrom, Hyperglykämie, Hyperurikämie/Harnsäure im Blut erhöht,

Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hypoalbuminämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (17,4%).

Häufig: Schwindel.

Gefässerkrankungen

Häufig: Bluthochdruck.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (17,4%), Dyspnoe (10,8%).

Häufig: Oropharyngealer Schmerz, Nasenbluten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall (39,5%), Erbrechen (14,1%), Übelkeit (38,0%), Verstopfung (15,6%),

Bauchschmerzen/Schmerzen Oberbauch (13,8%.

Häufig: Gastroösophageale Refluxkrankheit.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Bilirubinkonzentration

im Blut erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Juckreiz.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (10,8%).

Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Schmerzen in den Extremitäten, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Kreatininkonzentration im Blut erhöht.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (26,9%), Fieber (16,8%), peripheres Ödem (13,2%).

Häufig: Schüttelfrost.

a Begriff beinhaltet mehrere UAWs (atypische Pneumonie, Pneumocystis jirovecii–Pneumonie,

Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Pilzpneumonie, Legionellen-Pneumonie, Pseudomonale

Pneumonie, virale syncytiale Atemwegspneumonie, virale Pneumonie)

Behandlungsabbruch und Dosisverringerung aufgrund von Nebenwirkungen

8,7% der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Eine Dosisverringerung aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 12,9% der Patienten

vorgenommen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisverringerung von Venetoclax

führten (≥3 Patienten), zählten Neutropenie/Neutrophilenzahl verringert (5,7%), febrile Neutropenie

(1,2%), Thrombozytopenie/ Blutplättchenzahl vermindert (1,2%) und Pneunomie (0,9%).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Tumorlysesyndrom

Das Tumorlysesyndrom (TLS) wurde als ein bedeutendes Risiko bei Beginn der Behandlung mit

Venclyxto identifiziert. In den frühen Dosisfindungsstudien der Phase 1, die eine kürzere (2 bis 3

wöchige) Titrationsphase und eine höhere Anfangsdosis hatten, lag die Inzidenz des TLS bei 13%

(10/77, 5 laborwertbezogene TLS, 5 klinische TLS). Darunter waren 2 Todesfälle und 3 Fälle von

akutem Nierenversagen, von denen einer eine Dialyse erforderte.

Nach Umstellung des Dosierungsschemas und Anpassung der Prophylaxe- und

Überwachungsmassnahmen konnte das TLS-Risiko gesenkt werden. In klinischen Studien zu

Venetoclax wurden Patienten mit einem messbaren Lymphknoten ≥10 cm oder solche mit sowohl

ALC ≥25× 109/l und messbarem Lymphknoten ≥5 cm stationär aufgenommen, um eine intensivere

Flüssigkeitszufuhr und Überwachung am Tag der ersten Dosis von 20 mg bzw. 50 mg während der

Titrationsphase sicherzustellen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei 160 Patienten mit CLL mit einer Anfangsdosis von 20 mg pro Tag und einer Steigerung der

Dosis über einen Zeitraum von 5 Wochen auf eine Tagesdosis von 400 mg betrug die TLS-Rate 3%.

Bei allen Ereignissen handelte es sich um laborwertbezogene TLS (auffällige Laborwerte, die ≥2 der

folgenden Kriterien innerhalb von 24 Stunden entsprachen: Kalium >6 mmol/l, Harnsäure

>476 µmol/l, Kalzium <1,75 mmol/l oder Phosphat >1,5 mmol/l; oder die als TLS-Ereignisse

berichtet wurden), die bei Patienten mit Lymphknoten ≥5 cm oder ALC ≥25× 109/l auftraten. Bei

diesen Patienten wurde kein Fall von TLS mit klinischen Folgen wie akutes Nierenversagen,

Herzrhythmusstörungen, Krampfanfälle oder plötzlicher Tod beobachtet. Alle Patienten wiesen eine

CrCl ≥50 ml/min auf.

Überdosierung

Ein spezielles Antidot für Venetoclax existiert nicht. Patienten, bei denen es zu einer Überdosierung

kommt, sollten engmaschig überwacht werden und eine angemessene, unterstützende Behandlung

erhalten. Während der Aufdosierungsphase sollte die Therapie unterbrochen werden und die

Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen und Symptome eines TLS (Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit,

Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, unregelmässiger Herzschlag, dunkler oder

trüber Urin, ungewohnte Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen und

Blähungen) sowie anderer Toxizitäten zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Aufgrund

des grossen Verteilungsvolumens und der hohen Eiweissbindung von Venetoclax ist es

unwahrscheinlich, dass eine Dialyse zu einer signifikanten Entfernung von Venetoclax führt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX52

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Venetoclax ist ein potenter selektiver Inhibitor des antiapoptotischen B-Zell-Lymphom (BCL)-2-

Proteins. Bei CLL-Zellen wurde eine Überexpression von BCL-2 nachgewiesen, welche das

Überleben von Tumorzellen vermittelt, und es wurde mit Resistenzen gegen Chemotherapeutika in

Zusammenhang gebracht. Venetoclax bindet direkt an die BH3-Bindungsfurche von BCL-2, wobei

die BH3-Motiv enthaltenden proapoptotischen Proteine wie BIM verdrängt werden. Dies hat eine

Permeabilisierung der äusseren Mitochondrienmembran (mitochondrial outer membrane

permeabilization, MOMP), eine Aktivierung von Caspasen und die Einleitung des programmierten

Zelltods zur Folge. In präklinischen Studien hat Venetoclax bei Tumorzellen, die BCL-2

überexprimieren, eine zytotoxische Wirkung gezeigt.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Auswirkung von Mehrfachgaben von bis zu 1200 mg Venclyxto einmal täglich auf das QTc-

Intervall wurde in einer offenen, einarmigen Studie mit 176 Patienten untersucht. Venclyxto hatte

keine Auswirkung auf das QTc-Intervall und es bestand kein Zusammenhang zwischen der

Venetoclax-Exposition und einer Veränderung des QTc-Intervalls.

Klinische Wirksamkeit

Studie M14-032

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Venclyxto bei Patienten mit CLL und einer 17p-Deletion/TP53-

Mutation, die auf eine Vortherapie mit Ibrutinib oder Idelalisib progredierten, wurden in einer

offenen, multizentrischen, nicht randomisierten Studie der Phase 2 (M14-032) untersucht. Die

Patienten erhielten Venetoclax gemäss einem empfohlenen Aufdosierungsplan. Die Patienten

erhielten weiterhin einmal täglich 400 mg Venclyxto bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis

eine untragbare Toxizität beobachtet wurde.

In diese Studie wurden 48 Patienten (39 nach Ibrutinib-Therapieversagen und 9 nach Idelalisib-

Therapieversagen) mit einer 17p-Deletion/TP53-Mutation eingeschlossen. Die Bewertung der

Wirksamkeitsdaten erfolgte durch eine unabhängige Bewertungskommission (independent review

committee, IRC). Für diese 48 Patienten werden im Folgenden die demographischen Charakteristika

zu Studienbeginn gezeigt. Das mediane Alter der Patienten betrug 66,5 Jahre (Spannweite: 48 bis

85 Jahre); 69% waren männlich und 92% weiss. Die Zeit seit Diagnosestellung betrug im Median

7,3 Jahre (Spannweite: 0,6 bis 18,5 Jahre, n=35). Bei Baseline hatten 44% der Patienten einen oder

mehrere Knoten ≥5 cm und 31% eine ALC ≥25× 109/l. 65% dieser Patienten erhielten vorgängig ein

Nukleosid-Analogon und 71% ein Alkylanz, einschliesslich 29%, die Bendamustin erhielten, und

86% wiesen das unmutierte IgVH-Gen auf. Die mediane Anzahl der onkologischen Vortherapien

betrug 4 (Spannweite: 1 bis 12 Therapien) bei Patienten, die mit Ibrutinib behandelt worden waren,

und 3 (Spannweite: 1 bis 9 Therapien) bei Patienten, die mit Idelalisib behandelt worden waren.

Zum Zeitpunkt der Beurteilung betrug die mediane Behandlungsdauer mit Venclyxto 10,5 Monate

(Spannweite: 0,1 bis 23,8 Monate).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), auf

Basis der von der NCI WG aktualisierten Richtlinien des IWCLL bewertet durch ein IRC. Das

Ansprechen wurde in Woche 8, Woche 24 und danach alle 12 Wochen für die Patienten der

Hauptkohorte beurteilt, während für die Patienten in der Expansionskohorte die Krankheit in Woche

12 und 36 beurteilt wurde.

Gepoolte Wirksamkeitsdaten für 48 Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation mit

Therapieversagen eines Inhibitors des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs (Ibrutinib: 39; Idelalisib: 9) nach

Behandlung mit Venclyxto werden mit einem Ende der Datenerhebung vom 31. Januar 2017 gezeigt.

Die ORR war 77% (95% KI: 62.7, 88.0), alle zeigten eine partielle Remission. Die 6-

Monatsschätzung zum progressionsfreien Überleben (progression-free survival (PFS)) war 85%

(95% KI: 71.0, 92.6). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen war 2,4 Monate (Spannweite:

1,0-5,5 Monate). Die Mediane von PFS und DOR wurden bei einer medianen Nachverfolgungszeit

von etwa 10,5 Monaten nicht erreicht.

Ältere Patienten

Von den 48 Patienten mit 17p-Deletion/TP53-Mutation mit Therapieversagen eines Inhibitors des B-

Zell-Rezeptor-Signalwegs, die in der Studie M14-032 hinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet

wurden, waren 63% (30/48) 65 Jahre oder älter.

Von den 296 Patienten, die in den 3 offenen Studien hinsichtlich der Sicherheit ausgewertet wurden,

waren 57% (168/296) 65 Jahre oder älter.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der Verabreichung oraler Mehrfachdosen wurde die maximale Plasmakonzentration von

Venetoclax 5 bis 8 Stunden nach Dosisgabe erreicht. Die AUC von Venetoclax im Steady-State stieg

über den Dosisbereich von 150 bis 800 mg proportional an. Bei fettarmer Ernährung und einmal

täglicher Gabe von 400 mg betrug die mittlere (± Standardabweichung) Cmax von Venetoclax im

Steady-State 2,1 ± 1,1 μg/ml und die AUC24 32,8g/ml und die AUC24 32,8 ± 16,9 μg/ml und die AUC24 32,8gh/ml.

Einfluss von Nahrung

Im Vergleich zum nüchternen Zustand führte die Verabreichung zusammen mit einer fettarmen

Mahlzeit zu einer 3,4-fachen Erhöhung der Venetoclax-Exposition, während die Gabe zusammen mit

einer fettreichen Mahlzeit die Venetoclax-Exposition um das 5,1- bis 5,3-Fache erhöhte. Es wird

empfohlen, Venetoclax zusammen mit einer Mahlzeit einzunehmen (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Venetoclax wird stark an humane Plasmaproteine gebunden, wobei der ungebundene Anteil in einem

Konzentrationsbereich von 1 bis 30 µM (0,87 bis 26 µg/ml) bei <0,01 liegt. Der mittlere Quotient

aus Blut- und Plasmakonzentration betrug 0,57. Die populationsbezogene Schätzung des apparenten

Verteilungsvolumens (Vdss/F) von Venetoclax lag bei den Patienten zwischen 261 und 312 l.

Biotransformation

In vitro Studien haben gezeigt, dass Venetoclax hauptsächlich durch Cytochrom P450 CYP3A4

metabolisiert wird. M27 wurde als Hauptmetabolit im Plasma mit einer inhibitorischen Wirkung

gegen BCL-2 identifiziert, die in vitro mindestens 58-mal geringer als die von Venetoclax ist.

In-vitro-Wechselwirkungsstudien

Gleichzeitige Anwendung mit CYP- und UGT-Substraten

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Venetoclax in klinisch relevanten Konzentrationen kein

Inhibitor oder Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 ist. Venetoclax

ist in vitro ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und UGT1A1, es ist aber keine klinisch

relevante Hemmung zu erwarten. Venetoclax ist kein Inhibitor von UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9

und UGT2B7.

Gleichzeitige Anwendung mit Transportersubstraten/-inhibitoren

Venetoclax ist in vitro ein P-gp- und BCRP-Substrat sowie ein P-gp- und BCRP-Inhibitor und ein

schwacher OATP1B1-Inhibitor. Es wird nicht angenommen, dass Venetoclax in klinisch relevanten

Konzentrationen OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 oder MATE2K hemmt.

Elimination

Die populationsbezogene Schätzung der terminalen Eliminationshalbwertszeit von Venetoclax

betrug ca. 26 Stunden. Venetoclax weist mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,30 bis 1,44 nur

eine minimale Akkumulation auf. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 200 mg

radiomarkiertem [14C]-Venetoclax an gesunde Probanden wurden >99,9% der Dosis im Stuhl

nachgewiesen und <0,1% der Dosis wurde innerhalb von 9 Tagen mit dem Urin ausgeschieden. Der

mit dem Stuhl ausgeschiedene Anteil an unverändertem Venetoclax betrug 20,8% der verabreichten

radiomarkierten Dosis. Die Pharmakokinetik von Venetoclax verändert sich im Laufe der Zeit nicht.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 238 Studienteilnehmer mit leichter

Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥60 und <90 ml/min), 92 Studienteilnehmer mit mittelschwerer

Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥30 und <60 ml/min) und 220 Studienteilnehmer mit normaler

Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min) umfasste, ist die Venetoclax-Exposition bei Personen mit leichter

oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich derer mit normaler Nierenfunktion. Die

pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden nicht bei Studienteilnehmern mit

schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) und bei Dialysepatienten untersucht (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörung

Auf Basis einer populationspharmakokinetischen Analyse, die 88 Studienteilnehmer mit leichter

Leberfunktionsstörung, 10 Studienteilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und

453 Studienteilnehmer mit normaler Leberfunktion umfasste, ist die Venetoclax-Exposition von

Personen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ähnlich der Exposition von

Personen mit normaler Leberfunktion. Leichte Leberfunktionsstörung wurde definiert als normale

Gesamtbilirubin- und Aspartattransaminase (AST)-Konzentration >des oberen normalen Grenzwerts

(upper limit of normal, ULN) oder als Gesamtbilirubin >1,0 bis 1,5× ULN, mittelschwere

Leberfunktionsstörung als Gesamtbilirubin >1,5 bis 3,0× ULN und schwere Leberfunktionsstörung

als Gesamtbilirubin >3,0× ULN. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venetoclax wurden

bei Studienteilnehmern mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Einfluss von Alter, Geschlecht und Gewicht

Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass Alter,

Geschlecht und Gewicht keinen Einfluss auf die Clearance von Venetoclax haben.

Präklinische Daten

Zu den Toxizitäten, die in tierexperimentellen Studien mit Venetoclax beobachtet wurden, zählten

dosisabhängige Verringerungen der Lymphozytenzahl und der Erythrozytenzellmasse. Beide

Wirkungen waren nach dem Absetzen der Behandlung mit Venetoclax reversibel und die

Lymphozytenzahl hatte sich 18 Wochen nach der Behandlung wieder normalisiert. Es waren sowohl

B- als auch T-Zellen betroffen, die signifikantesten Verringerungen traten aber bei den B-Zellen auf.

Venetoclax verursachte auch die Nekrose einzelner Zellen in verschiedenen Geweben, darunter in

der Gallenblase und dem exokrinen Pankreas, wobei es keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung

der Gewebeintegrität oder auf Organfunktionsstörungen gab. Diese Befunde waren nur von

minimalem oder geringem Ausmass.

Nach ca. dreimonatiger täglicher Gabe verursachte Venetoclax bei Hunden einen progressiven

Verlust der Fellfarbe (Weissfärbung) aufgrund einer Abnahme der Melaninpigmente in den Haaren.

Kanzerogenität/Genotoxizität

Mit Venetoclax wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.

Venetoclax zeigte in einem bakteriellen Mutagenitätstest, einem in vitro-

Chromosomenaberrationstest und einem in vivo-Mikronukleustest mit Mäusen keine genotoxische

Wirkung. Der M27 Metabolit erwies sich in Tests zur bakteriellen Mutagenität und

Chromosomenaberration im Hinblick auf eine Genotoxizität als negativ.

Reproduktionstoxizität

In Untersuchungen zur Fertilität und zur frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und

weiblichen Mäusen wurde keine Wirkung auf die Fertilität beobachtet. Bei einer Exposition vom

0,5 bis 18-Fachen der AUC beim Menschen bei der empfohlenen Dosierung wurde im Rahmen

allgemeiner Toxizitätsprüfungen bei Hunden eine testikuläre Toxizität (Keimzellenverlust)

beobachtet. Diese Befunde waren nach einer 4-wöchigen behandlungsfreien Phase nicht reversibel.

Bei einer Exposition vom 1,1-Fachen der AUC beim Menschen bei der empfohlenen Dosierung

wurde in Studien zur embryonalen/fötalen Entwicklung bei Mäusen Venetoclax mit einem

vermehrten Postimplantationsverlust und verringertem fötalem Körpergewicht in Zusammenhang

gebracht. Bei Kaninchen bewirkte Venetoclax bei einer Exposition vom 0,1-Fachen der AUC beim

Menschen bei der empfohlenen Dosierung eine maternale, aber keine fötale Toxizität.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

Zulassungsnummer

66235 (Swissmedic).

Packungen

Venclyxto Filmtabletten werden in PVC/PE/PCTFE-Aluminiumfolie-Blisterpackungen

bereitgestellt, die entweder 1, 2 oder 4 Filmtabletten enthalten.

Venclyxto 10 mg Tabletten (A)

Erhältlich in Kartons mit 10 oder 14 Filmtabletten.

Venclyxto 50 mg Tabletten (A)

Erhältlich in Kartons mit 5 oder 7 Filmtabletten.

Venclyxto 100 mg Tabletten (A)

Erhältlich in Kartons mit 7 oder 14 Filmtabletten, oder mit 112 Filmtabletten (4× 28).

Zulassungsinhaberin

AbbVie AG, 6341 Baar.

Stand der Information

Mai 2018.

Ähnliche Produkte

Suchen Sie nach Benachrichtigungen zu diesem Produkt

Dokumentverlauf anzeigen

Teilen Sie diese Informationen