Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)
Fachinformation
Velcade®
Janssen-Cilag AG
Zusammensetzung
Wirkstoff: Bortezomib.
Hilfsstoff: Mannitol.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung:
Durchstechflaschen à 1,0 mg oder 3,5 mg.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Multiples Myelom
In Kombination mit Melphalan und Prednison bei bisher unbehandelten Patienten mit multiplem
Myelom.
In Kombination mit Standardchemotherapie und Stammzelltransplantation bei erwachsenen
Patienten mit multiplem Myelom.
Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom, welche mindestens
eine vorhergehende Therapie erhielten.
Mantelzell-Lymphom
In Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison zur Behandlung von
erwachsenen Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom, die für eine
hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Mantelzell-Lymphom Stadium III/IV,
welche mindestens eine vorhergehende Therapie erhielten und bei welchen vor Beginn der Therapie
mit Bortezomib eine Translokation t (11; 14) (q13; q32) oder Überexpression von Cyclin D1
nachgewiesen wurde. Behandelt werden sollten nur Patienten, bei welchen eine
Stammzelltransplantation nicht durchführbar ist.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung mit Velcade sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie
initiiert und durchgeführt werden.
Velcade kann intravenös (1 mg/ml) oder subkutan (2,5 mg/ml) verabreicht werden. Zubereitung der
Injektionslösung und Handhabung siehe «Sonstige Hinweise».
Dosierungsschema
Velcade wird in einem dreiwöchigen Therapiezyklus in einer Dosierung von 1,3 mg/m²
Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11;
Mindestzeitspanne von 72 Stunden zwischen zwei Dosen) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen
Therapiepause. Die Dauer der Kombinationstherapie-Behandlung ist variabel (siehe unten).
Multiples Myelom - Unbehandelte Patienten, Kombination mit Melphalan und Prednison
Zusätzlich zu Velcade wird orales Melphalan (9 mg/m² Körperoberfläche) und orales Prednison (60
mg/m² Körperoberfläche) an den Tagen 1–4 jedes zweiten Zyklus (Zyklen 1, 3, 5, 7) verabreicht.
Nach 8 Zyklen Velcade im obigen Schema folgen 10 weitere Zyklen, in welchen Velcade nur noch
einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 jedes Zyklus verabreicht wird. Die Melphalan und
Prednison Dosierung bleibt gleich wie in den ersten 8 Zyklen.
Multiples Myelom - Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation
Velcade wird in Kombination mit Standardchemotherapie (Dosierung siehe jeweilige
Fachinformation) über 3–4 Zyklen verabreicht (Therapiepause 10–18 Tage).
Multiples Myelom und Mantelzelllymphom - Rezidivierende/refraktäre Patienten
Velcade wird gemäss obigem Schema verabreicht. Bei einem kompletten Ansprechen, sollte über
weitere zwei Zyklen behandelt werden. Bei Patienten, die ansprechen, aber keine vollständige
Remission haben, wird empfohlen, über insgesamt 8 Zyklen zu behandeln. Erfahrungen mit einer
Wiederholung der Behandlung sind begrenzt.
Mantelzell-Lymphom - Unbehandelte Patienten, Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid,
Doxorubicin und Prednison
Velcade wird nach Dosierungsschema über 6 Zyklen verabreicht. Für Patienten, bei welchen in
Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wird, werden 2 weitere Zyklen Velcade empfohlen.
Zusätzlich zu Velcade werden Rituximab (375 mg/m2 Körperoberfläche), Cyclophosphamid (750
mg/m2 Körperoberfläche) und Doxorubicin (50 mg/m2 Körperoberfläche) als intravenöse Infusion
am Tag 1 eines jeden Zyklus verabreicht. Orales Prednison (100 mg/m2 Körperoberfläche) wird an
den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Zyklus verabreicht.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem
Myelom und Mantelzell-Lymphom
Bei Auftreten peripherer Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 ist die Dosis auf 1,0 mg/m²
zu reduzieren oder das Behandlungsschema auf einmal wöchentlich 1,3 mg/m2 zu ändern.
Bei Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3 ist die Behandlung
bis zum Abklingen der Symptome abzusetzen. Anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit
einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m² einmal wöchentlich.
Bei Neuropathie mit Schweregrad 4 und/oder schwerer autonomer Neuropathie ist die Velcade-
Behandlung abzubrechen.
Bei sonstiger nicht-hämatologischer Toxizität Grad 3 oder hämatologischer Toxizität Grad 4:
Absetzen der Behandlung bis zum Abklingen der Symptome. Anschliessend kann die Behandlung
mit einer reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m² reduziert auf 1,0 mg/m²; 1,0
mg/m² reduziert auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizitätssymptome nicht abklingen, muss ein Abbruch
der Velcade-Behandlung in Betracht gezogen werden.
Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Effekte – in Kombination mit Melphalan und Prednison
bei bisher unbehandeltem multiplem Myelom
Hämatologische Toxizität
Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus sollte die Thrombozytenzahl ≥70× 109/l und der ANC
≥1,0× 109/l betragen.
Bei Auftreten einer anhaltenden Neutropenie Grad 4 oder Thrombozytopenie oder
Thrombozytopenie mit Blutungen, welche im vorhergehenden Zyklus beobachtet wurden, sollte eine
Reduktion der Melphalandosis um 25% in Betracht gezogen werden.
Bei einer Thrombozytenzahl ≤30× 109/l oder ANC ≤0,75× 109/l am Tag der Velcade-Gabe (ausser
am Tag 1) sollte die Velcade-Dosis nicht gegeben werden. Die Velcade-Behandlung kann
wiederaufgenommen werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben.
Wenn mehrere Velcade-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben wurden (≥3 Dosen während der
zweimal wöchentlichen Therapie oder ≥2 Dosen während der wöchentlichen Therapie), sollte die
Velcade Dosis um ein Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1,0 mg/m², oder von 1,0
mg/m² auf 0,7 mg/m²).
Nicht-hämatologische Toxizität
Bei nicht-hämatologischer Toxizität Grad ≥3 siehe Anweisungen unter Dosisanpassungen bei
rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom.
Für weitere Informationen betreffend Melphalan und Prednison sollte deren Fachinformation
konsultiert werden.
Dosisanpassungen bei multiplen Myelom in Kombination mit Standardtherapie und
Stammzelltransplantation siehe Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem
Myelom
Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-
Lymphom
Vor dem ersten Tag jedes Zyklus (ausser Zyklus 1) sollte:
·Die Thrombozytenzahl ≥100× 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 109/l betragen.
·Der Hämoglobinwert ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l) betragen.
·Die nicht-hämatologische Toxizität sollte wieder Grad 1 oder den Ausgangswert erreicht haben.
Die Velcade-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades
ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»). Die Velcade-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die
Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Velcade-
Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf
0,7 mg/m2) wiederaufgenommen werden.
Bei Velcade-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die
Behandlung wie unter «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen» beschrieben
abzusetzen und/oder anzupassen.
Bei Auftreten einer Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7
Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10× 109/l sollte die Velcade-Behandlung für bis zu
2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75× 109/l und eine Thrombozytenzahl
≥25× 109/l aufweist. Anschliessend sollte Velcade um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3
mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizität nach Absetzen von
Velcade nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Velcade-Behandlung abgebrochen werden.
Bei einer Thrombozytenzahl <25× 109/l oder ANC <0,75× 109/l am Tag der Velcade-Gabe (ausser
an Tag 1) sollte die Velcade-Dosis nicht gegeben werden.
Für die Dosierungsanweisungen zu Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison siehe
die jeweilige Fachinformation.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Pädiatrische Patienten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Velcade in der Pädiatrie ist nicht untersucht worden und die
Anwendung wird daher nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Es liegen keine Hinweise vor, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist. Eine
erhöhte Empfindlichkeit bei einzelnen älteren Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert. Es fand sich bei Patienten mit
mässiger Einschränkung der Nierenfunktion keine Korrelation der Plasmaspiegel mit der
Kreatininclearance. Es fand sich auch keine Korrelation der Inhibition der Proteasom-Aktivität mit
der Kreatininclearance. Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind sehr
begrenzt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden,
besonders bei einer Kreatininclearance ≤20 ml/Min. Eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht
gezogen werden. Da eine Dialyse die Velcade-Konzentration verringern kann, soll das Arzneimittel,
falls bei Dialysepatienten benötigt, nach der Dialyse verabreicht werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Patienten mit leichter Leberstörung brauchen keine Dosisanpassung und sollten entsprechend der
empfohlenen Dosierung behandelt werden. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung
sollte die Bortezomib Behandlung im ersten Zyklus mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m2
begonnen werden. Danach kann in Abhängigkeit von der Patientenverträglichkeit eine
Dosissteigerung auf 1,0 mg/m2 oder eine Dosisreduktion auf 0,5 mg/m2 in Erwägung gezogen
werden.
Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bortezomib, Bor oder dem Hilfsstoff.
Schwangerschaft/Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Es sind tödlich verlaufende Fälle bei intrathekaler Verabreichung von Velcade aufgetreten. Velcade
ist nur zur intravenösen und subkutanen Anwendung bestimmt und darf nicht intrathekal verabreicht
werden.
Das Gesamtblutbild einschliesslich Thrombozytenzählung und Laborparameter wie Natrium,
Kalium, Calcium, Kreatinin und Leberenzyme sollte während der gesamten Behandlung mit Velcade
regelmässig kontrolliert werden.
Im Rahmen der klinischen Studien wurden verschiedentlich schwere Senkungen von Natrium,
Kalium und Calcium im Plasma beobachtet. Elektrolytstörungen sollten klinisch angemessen
korrigiert werden.
Periphere Neuropathie (PN)
Im Zusammenhang mit der Velcade-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neurophathie auf,
die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neurophathie mit
oder ohne sensorischer, peripherer Neuropathie berichtet worden.
Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger, sorgfältiger Nutzen-
Risiko Abwägung mit Velcade behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu
gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein,
neuropathischer Schmerz oder Schwäche.
Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollten
neurologisch untersucht werden. Zur Anpassung der Dosis und des Verabreichungsschemas von
Velcade siehe «Dosierung/Anwendung». Eine Verbesserung oder eine Behebung der peripheren
Neuropathie wurde bei 51% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad ≥2 in der Phase-III-
Studie sowie bei 71% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 in Phase-II-Studien,
beobachtet.
Bei Patienten, die Velcade in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermassen mit
Neuropathien verbunden sind (z.B.Thalidomid [in der Schweiz nicht zugelassen], Amiodaron,
Virostatika, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine), soll eine frühe und regelmässige Überwachung
von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in
Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in
Betracht gezogen werden. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome
Neuropathie zu einigen unerwünschten Wirkungen beitragen, wie z.B. orthostatische Hypotonie und
schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie
und ihren Beitrag zu diesen unerwünschten Wirkungen vor.
Epileptische Anfälle
Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von
Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten
mit einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden.
Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Selten tritt ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) auf. Es ist charakterisiert
durch Kopfschmerzen, einen veränderten Bewusstseinszustand, Sehstörungen bis hin zu Blindheit
und Krampfanfälle. Oft ist das Syndrom von einer arteriellen Hypertonie begleitet. Eine Diagnostik
mit Magnetresonanztomographie sollte erfolgen. Bei Vorliegen eines PRES soll die Therapie
abgebrochen werden. Es gibt keine Daten zur erneuten Verabreichung von Bortezomib an Patienten,
die zuvor ein PRES erlitten hatten.
Hypotonie
Im Zusammenhang mit der Velcade-Behandlung kann eine orthostatische/posturale Hypotonie
auftreten. In den meisten Fällen ist diese leicht bis mittelschwer; sie kann während der gesamten
Behandlungsdauer auftreten. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer Hypotonie
traten Synkopen auf. Die Patienten sollten angehalten werden, sich an ihren Arzt oder ihre Ärztin zu
wenden, wenn Symptome wie Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten. Vorsicht
ist geboten beim gleichzeitigem Gebrauch von Arzneimittel, die eine Erniedrigung des Blutdruckes
verursachen können. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Synkopen/orthostatischer Hypotonie in
der Anamnese, im Besonderen bei Patienten, die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechen
dehydriert sind. Eine Dosisanpassung einer blutdrucksenkenden Medikation und Flüssigkeitsersatz
sollte erfolgen und die Gabe von Mineralokorticoiden und/oder Sympathomimetika sollte in
Erwägung gezogen werden.
Herzstörungen
Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu
auftretende Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei Patienten unter der
Behandlung mit Bortezomib beobachtet. In einer Phase-III-Studie (mit Velcade vs. Dexamethason
beim multiplen Myelom) trat Herzinsuffizienz in der Velcade-Gruppe bei 7 (2%) von 331 Patienten
mit multiplem Myelom und in der Dexamethason-Gruppe bei 3 (<1%) von 332 Patienten mit
multiplem Myelom auf. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf eine Herzinsuffizienz hindeuten.
Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden Herzkrankheiten sollten sorgfältig überwacht
werden.
In den klinischen Studien gab es vereinzelte Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls, ein kausaler
Zusammenhang ist nicht gesichert. Die bisherigen Erfahrungen sind limitiert. Gemäss guter
medizinischer Praxis ist Vorsicht geboten, wenn Velcade in Kombination mit Arzneimitteln
verabreicht wird, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können.
Renale Störungen
Renale Komplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Diese Patienten
sollten engmaschig überwacht werden.
Bei den Probanden mit einer Kreatininclearance ≤60 ml/min, die in der nicht-randomisierten Studie
M34103-053 (PINNACLE) Velcade Monotherapie gegen rezidivierendes/refraktäres MCL erhielten,
traten mehr hochgradige unerwünschte Ereignisse auf und es kam häufiger zum Abbruch der
Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignissen sowie zu deutlich höheren (10% oder höher)
Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie, Asthenie, Erbrechen, Husten, peripherer Neuropathie,
Schwindel, Appetitmangel und Dehydrierung als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Solche
Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
Tumor-Lyse-Syndrom
Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen abtöten kann,
können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für ein Tumor-
Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten.
Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmassnahmen sollten
eingeleitet werden.
Patienten mit Leberstörung
Bortezomib wird über Leberenzyme metabolisiert. Die Bortezomib Exposition ist bei Patienten mit
mässiger oder schwerer Leberstörung erhöht. Diese Patienten sollten mit reduzierten Bortezomib-
Dosen behandelt und bezüglich Toxizität engmaschig überwacht werden (siehe «Spezielle
Dosierungsanweisungen» unter «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Seltene Fälle
akuten Leberversagens sind bei Patienten mit mehrfacher Begleitmedikation und schwerwiegenden
Begleiterkrankungen berichtet worden. Es wurde auch von asymptomatischer Zunahme der
Leberenzymwerte, von Hyperbilirubinämie und Hepatitis berichtet. Diese Veränderungen können
nach dem Absetzen von Velcade reversibel sein. Es liegt nur limitierte Information zur erneuten
Gabe von Velcade bei diesen Patienten vor.
Pulmonale Störungen
Bei Patienten unter Velcade-Therapie gab es seltene Fälle von akuten, diffus infiltrierten
Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie z.B. Pneumonitis, interstitielle Pneumonie,
Lungeninfiltration und Atemnotsyndrom (Adult Respiratory Distress Syndrome – ARDS). Einzelne
dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang. Ein grösserer Teil dieser Berichte stammte aus Japan. Im
Falle neu auftretender oder sich verschlechternder Lungenerkrankungen sollte eine sofortige
diagnostische Untersuchung durchgeführt und die Patienten sollten entsprechend behandelt werden.
Vor Therapiebeginn sollte eine Thorax-Röntgenuntersuchung durchgeführt werden. Diese dient zur
Bestimmung, ob weiterführende diagnostische Untersuchungen durchgeführt werden sollten. Im
Weiteren können potentielle Lungenveränderungen nach der Therapie festgestellt werden.
Thrombozytopenie/Neutropenia
Velcade ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Velcade-Behandlungszyklus am tiefsten und hatte
typischerweise bis zum nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht. Das zyklische Muster
von Absinken und Erholen der Thrombozytenzahl war in den Studien zum multiplen Myelom und
Mantelzell-Lymphom konsistent und bei keinem der untersuchten Therapie-Regime gab es Hinweise
auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie.
Die Thrombozytenzahl sollte vor der Gabe jeder Velcade-Dosis kontrolliert werden. Die Velcade-
Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl <25× 109/l beträgt (siehe
«Dosierung/Anwendung»).
Im Vergleich zur Behandlung des multiplen Myeloms führte Velcade bei Mantelzell-Lymphom
Frontline Behandlung zu bedeutend mehr und/oder ausgeprägteren Thrombozytopenien, welche mit
Blutungen assoziiert sein können.
In der multiplem Myelom Studie mit Velcade vs. Dexamethason lag der mittlere Tiefpunkt der
Thrombozytenzahl bei ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie
zeigt eine gewisse Abhängigkeit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung. Die Inzidenz von
bedeutenden Blutungsereignissen (≥ Grad 3) war in beiden Studienarmen ähnlich: Bei Velcade
betrug sie 4% und bei Dexamethason 5%.
Eine vorübergehende Neutropenie, die zwischen den Behandlungszyklen reversibel war und keine
Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte, wurde sowohl bei MM als auch bei MCL Patienten
beobachtet. Die Neutrophilenzahl bei bisher unbehandelten MCL Patienten war an Tag 11 eines
jeden Velcade-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten
Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an.
Die Neutrophilenzahl sollte vor der Gabe jeder Velcade-Dosis kontrolliert werden. Die Velcade-
Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Neutrophilenzahl <0,75× 109/l beträgt (siehe
«Dosierung/Anwendung»).
Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika geboten (siehe «Interaktionen»).
Interaktionen
In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom
P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 und ein Substrat von CYP 1A2, 2C9, 2C19
und 3A4 ist.
Da CYP 2D6 nur eine beschränkte Rolle (7%) im Metabolismus von Bortezomib spielt, wird nicht
erwartet, dass der Phenotyp der CYP 2D6 Langsam-Metabolisierer die Gesamt-Disposition von
Bortezomib beeinflusst.
Einfluss von CYP3A4 Induktoren/Inhibitoren
Rifampicin:
Basierend auf den Daten von 6 Patienten fand sich eine mittlere Verminderung der AUC von
Bortezomib um 45% bei Komedikation mit Rifampicin. Die gleichzeitige Anwendung von
Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren wird deshalb nicht empfohlen, da die Wirksamkeit
reduziert werden kann. Beispiele für CYP3A4-Induktoren sind Rifampicin, Carbamazepin,
Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut.
Bei Komedikation mit Dexamethason, ein schwacher CYP3A4 Induktor fand sich kein signifikanter
Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.
Ketoconazol:
Basierend auf den Daten von 12 Patienten fand sich eine Erhöhung der AUC von Bortezomib um
35% (CI90% [3,2–77,2]) bei Komedikation mit Ketoconazol. Eine engmaschige Überwachung bei
Patienten, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol,
Ritonavir) erhalten, ist erforderlich.
In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde der Einfluss von Omeprazol, einem
potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik vom Bortezomib untersucht. Basierend auf
den Daten von 17 Patienten fand sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von
Bortezomib.
Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomib mit CYP 3A4 Substraten und mit oralen
Antidiabetika geboten.
Während der klinischen Studien wurden bei Diabetikern, die orale Antidiabetika erhielten,
Hypoglykämie und Hyperglykämie berichtet. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die
mit Velcade behandelt werden, ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der
Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Klinische Daten zur Anwendung von Velcade während der Schwangerschaft liegen nicht vor.
Die Fertilität beim Tier ist beeinträchtigt. Tierstudien zur Untersuchung der Geburt und der
postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Bortezomib ist
während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt während der Behandlung mit Velcade eine
Schwangerschaft ein, muss der Arzt unverzüglich kontaktiert werden. Es ist erforderlich, die
Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hinzuweisen.
Es ist nicht bekannt, ob Velcade in die Muttermilch übertritt. Während der Behandlung mit Velcade
soll nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Die Behandlung mit Velcade kann zu Fatigue/Abgeschlagenheit, Schwindel, Ohnmachtsanfällen,
orthostatischer Hypotonie oder verschwommener Sicht führen. Aus diesem Grunde sind die
Patienten angehalten, vorsichtig zu sein, wenn sie am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen
bedienen.
Unerwünschte Wirkungen
Im Rahmen der klinischen Studien wurden 3625 Patienten mit Velcade behandelt. Die am häufigsten
gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung waren Übelkeit, Durchfall,
Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere
Neuropathie (einschliesslich sensorische), Kopfschmerzen, Parästhesien, verminderter Appetit,
Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes Zoster und Myalgie. Zu den gelegentlich gemeldeten
schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehören Herzinsuffizienz, Tumorlyse-Syndrom,
pulmonale Hypertonie, PRES (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom), akute infiltrative
Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathien.
Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die während der klinischen Studien
oder während der Post-Marketing Erfahrungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Velcade
beobachtet wurden.
Die Häufigkeiten sind definiert als:
sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000
bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der vorliegenden Daten nicht
abgeschätzt werden).
Infektionen
Häufig: Herpes Zoster (inkl. disseminiert und ophthalmisch#), Pneumonie, Infektion, Herpes
simplex, Pilzinfektion.
Gelegentlich: Virale Infektionen, bakterielle Infektionen, Sepsis (inkl. Septischer Schock#),
Bronchopneumonie, Infektion mit Herpes-Viren, herpetische Meningoenzephalitis#, Bakteriämie
(inkl. durch Staphylokokken verursacht), Hordeolum, Influenza, Zellulitis, katheterbedingte
Infektion, Hautinfektion, Ohrinfektion, Staphylokokken-Infektion, Zahn - und orale
Weichgewebeinfektion.
Selten: Meningitis (inkl. bakterielle), Infektion mit Epstein-Barr-Virus, Herpes genitalis, Tonsillitis,
Mastoiditis, post-virales Erschöpfungssyndrom.
Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie#*.
* Bei mit Velcade behandelten Patienten wurde über sehr seltene Fälle von John-Cunningham-
Virusinfektionen (JC-Virusinfektionen) unbekannter Kausalität, die zu PML und Tod führten,
berichtet.
Neoplasmen
Selten: Maligne Neoplasie, Nierenzellkarzinom, Massenbildung, Mycosis fungoides, gutartiges
Neoplasma.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Thrombozytopenie (33%), Neutropenie (22%), Anämie (18%), Leukopenie (12%).
Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie.
Gelegentlich: Panzytopenie, Koagulopathie, Leukozytose, Lymphadenopathie.
Selten: Disseminierte intravaskuläre Koagulation#, Thrombozytose, Hyperviskositätssyndrom,
thrombozytopenische Purpura, hämorrhagische Diathese, lymphozytäre Infiltration.
Immunsystem
Gelegentlich: Angioödem#, Überempfindlichkeitsreaktion.
Selten: Anaphylaktischer Schock, Typ-III Immunkomplex-vermittelte Reaktion, aktiviertes
Makrophagen Syndrom.
Endokrine Störungen
Gelegentlich: Hyperthyreose, unangemessene Sekretion des antidiuretischen Hormons.
Selten: Cushing-Syndrom, Hypothyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (16%).
Häufig: Elektrolytstörung, Dehydratation, Enzym-Anomalien, Hyperglykämie.
Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom, Gedeihstörung, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Diabetes
mellitus, Flüssigkeitsretention, Gicht.
Selten: Azidose, Fluid-Overload-Syndrom, Hypovolämie, Stoffwechselkrankheit, Vitamin B-
Komplex-Mangel, Vitamin B12-Mangel, gesteigerter Appetit, Alkohol-Unverträglichkeit.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Stimmungsschwankungen, Angststörung, Schlafstörung.
Gelegentlich: Psychische Störung, Halluzinationen, Verwirrtheit, Ruhelosigkeit.
Selten: Suizidalität, anormale Traumzustände, Anpassungsstörung, Delirium, psychotische Störung,
verminderte Libido.
Nervensystem
Sehr häufig: Neuropathie (inkl. Periphere) (22%), periphere sensorische Neuropathie (16%),
Dysaesthesie (15%), Neuralgie(12%).
Häufig: Periphere motorische Neuropathie, Verlust des Bewusstseins (inkl. Synkopen),
Kopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie.
Gelegentlich: Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, Gedächtnisstörung,
Enzephalopathie#, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)#, zerebelläre
Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen (inkl. Ataxie), Neurotoxizität, Krämpfe, Post Zoster-
Neuralgie, Sprachstörung, Restless-Legs-Syndrom, Migräne, Ischias, Aufmerksamkeitsstörung,
abnormale Reflexe, Parosmie, autonome Neuropathie#.
Selten: Intrakranielle Blutung, Hirnödem, Hirnblutung, transitorische ischämische Attacke, Koma,
kraniale Lähmung, Paralyse, Hirnstamm-Syndrom, zerebrovaskuläre Störung, motorische
Neuropathie, Läsion der Nervenwurzeln, Kompression des Rückenmarks, kognitive Störung, Parese,
Präsynkope, psychomotorische Hyperaktivität, Ungleichgewicht des vegetativen Nervensystems,
motorische Störung, Radikulitis, Erkrankung des Nervensystems, Speichelfluss, Hypotonie.
Augen
Häufig: Lidschwellung, abnormes Sehen (inkl. verschwommenes Sehen), Konjunktivitis.
Gelegentlich: Augenblutung, Infektion des Augenlids, Augenentzündung, okuläre Hyperämie,
Diplopie, trockenes Auge, Augenreizung, Augenschmerzen, Augenausfluss, Augenleiden (inkl.
Augenlid).
Selten: Sehbehinderung (bis zur Erblindung), Hornhautläsion, Exophthalmus, Retinitis, Skotom,
erworbene Entzündung der Tränendrüsen, Photophobie, Photopsie, Optikusneuropathie#.
Ohr und Innenohr
Häufig: Schwindel.
Gelegentlich: Dysakusis (inkl. Tinnitus), Hörbeeinträchtigung (bis und mit Taubheit#), Ohr-
Beschwerden.
Selten: Ohrblutung, Vestibuläre Neuronitis.
Herz
Häufig: Tachykardie.
Gelegentlich: Herztamponade#, Herzstillstand, Herzflimmern (inkl. Vorhofflimmern),
Herzinsuffizienz (inkl. links und rechts ventrikulär), Arrhythmie, Herzklopfen, Angina pectoris,
Perikarditis, Kardiomyopathie, ventrikuläre Dysfunktion, Bradykardie.
Selten: Vorhofflattern, Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Erkrankung (inkl. kardiogener Schock),
atrioventrikulärer Block#, Torsade de pointes, instabile Angina, Koronarinsuffizienz,
Mitralklappeninsuffizienz, Sinusarrest, Elektrokardiogramm QT Verlängerung/T Welle abnormal.
Gefässe
Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hypertonie.
Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis (inkl. oberflächliche), Blutung,
Kreislaufkollaps (inkl. hypovolämischer Schock), Venenentzündung, Hitzewallung, Hämatom,
ungenügende periphere Durchblutung, Vaskulitis, Blässe.
Selten: Periphere Embolie, Lymphödem, Erythromelalgie, Vasodilatation, venenbedingte
Hautverfärbung, venöse Insuffizienz.
Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Infektion der unteren/oberen Atemwege, Husten.
Gelegentlich: Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (inkl. akutes), chronisch obstruktive
Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie#, Hypoxämie, Atemwegsobstruktion, Hypoxie,
Bronchialerkrankungen, Pleuritis, Schluckauf, Rhinorrhö, Dysphonie, pfeifender Atem.
Selten: Respiratorische Insuffizienz, Pneumothorax, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Atelektase,
Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonie, respiratorische Alkalose, Tachypnoe,
Lungenfibrose, Hypokapnie, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Engegefühl im
Hals, trockener Rachen, erhöhte Sekretion in den oberen Atemwegen, Rachenreizung.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Erbrechen und Übelkeit (36%), Diarrhö (30%), Obstipation (20%).
Häufig: Gastrointestinale Blutung (inkl. Schleimhautblutung), Dyspepsie, Stomatitis, geblähter
Bauch, oropharyngeale Schmerzen, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen (inkl. gastrointestinale
Schmerzen), Störungen im Mundbereich, Blähungen.
Gelegentlich: Pankreatitis (inkl. chronische), gastrointestinale Obstruktion (inkl. Ileus),
Hämatemesis, Schwellung der Lippen, Ulzeration im Mundbereich, Enteritis, Gastritis,
gastrointestinale Entzündung, Zahnfleischbluten, gastroösophageale Refluxkrankheit, Ösophagitis,
Dysphagie, Kolitis, ischämische Kolitis#, Reizdarmsyndrom, gastrointestinale Störung,
gastrointestinale Motilitätsstörung, Störung der Speicheldrüse.
Selten: Akute Pankreatitis#, Peritonitis, Zungenödem, Aszites, Cheilitis, Stuhlinkontinenz, Magen-
Darm-Geschwüre und Perforationen, Analsphinkter-Atonie, Kotsteine, rektaler Ausfluss,
oropharyngeale Blasenbildung, Lippenschmerzen, Analfissur, Änderung der Stuhlgewohnheiten,
Proktalgie, abnormale Fäzes, gastrointestinale Fehlbildung.
Leber und Galle
Häufig: Aspartataminotransferase (AST)-Erhöhung.
Gelegentlich: Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhung, Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzyme,
Hepatitis, Cholestase, erhöhte alkalische Phosphatase, abnormaler Leberfunktionstest, γ-GT-
Transaminase-Erhöhung, Hyperbilirubinämie.
Selten: Leberversagen, Hepatomegalie, Budd-Chiari-Syndrom, hepatische Hämorrhagie,
Cholelithiasis.
Haut
Sehr häufig: Hautausschlag (10%).
Häufig: Pruritus, Erythem, Dermatitis, trockene Haut.
Gelegentlich: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse#,
Urtikaria, Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet Syndrom)#, Haarwachstums-Störungen,
Petechien, Ekchymosen, Hautläsionen, Purpura, Hautknötchen, Psoriasis, Hyperhidrose, nächtliche
Schweissausbrüche, Akne, Blutblase, Pigmentierungsstörung, Nagelstörung.
Selten: toxischer Hautausschlag, Hautreaktion, lymphozytäre Infiltration vom Typ Jessner, Hand-
Fuss-Syndrom, subkutane Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, kalter Schweiss, Sweet
Syndrome, Erythrosis, Knötchen, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Seborrhö, Ichthyosis.
Muskelskelettsystem
Häufig: Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen im Bewegungsapparat,
Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen.
Gelegentlich: Muskelzucken, Gelenkschwellung, Arthritis, Gelenksteife, Myopathie, Schweregefühl.
Selten: Rhabdomyolyse, Kiefergelenk-Syndrom, Fisteln, Gelenkerguss, Kieferschmerzen,
Infektionen und Entzündungen von Skelettmuskulatur und Bindegewebe, Knochenerkrankung,
Daktylitis, Synovialzyste.
Nieren und Harnwege
Häufig: Kreatininerhöhung.
Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, chronisches Nierenversagen,
Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie,
Oligurie, Pollakisurie.
Selten: Blasenirritation, verringerte Kreatininclearance, verringerte glomeruläre Filtrationsrate,
abnormaler Nierenfunktionstest.
Reproduktionssystem und Brust
Gelegentlich: Vaginale Blutung, Schmerzen im Genitalbereich, erektile Dysfunktion.
Selten: Prostatitis, Erkrankung der Hoden, Erkrankung der weiblichen Brust, Empfindlichkeit der
Nebenhoden, Epididymitis, Schmerzen im Beckenbereich, Ulzeration der Vulva.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Fieber (15%), Müdigkeit (24%), Asthenie (11%).
Häufig: Ödem (inkl. peripher), Schüttelfrost, Schmerzen, Reaktion an der Injektionsstelle,
Unwohlsein, Gewichtsabnahme.
Gelegentlich: allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen
in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, katheter-assoziierte Komplikation, Durst,
Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der
Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Erkrankung der Schleimhaut.
Selten: Tod (inkl. sudden death), Multiorganversagen, Amyloidose, Blutung an der Injektionsstelle,
Hernie, Phlebitis an der Injektionsstelle, Wundheilungsstörung, Entzündung, Empfindlichkeit,
Reizbarkeit, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen im Katheterbereich, Fremdkörpergefühl.
# beobachtete UW nach Marktzulassung
Folgende Ereignisse (hauptsächlich hämatologischer Art) traten in Studie LYM-3002 bei Patienten
mit MCL signifikant häufiger auf als in früheren Studien bei Patienten mit multiplem Myelom:
Neutropenie (79,2% vs. 18,0%); Thrombozytopenie (67,9% vs. 30,5%); Leukopenie (41,7% vs.
10,0%); Anämie (35,8% vs. 17,0%); Lymphopenie (20,0% vs. 5,0%); febrile Neutropenie (15,0% vs.
0,8%); Pneumonie (10,0% vs. 3,2%); periphere sensorische Neuropathie (22,1% vs. 15,4%).
Darüber hinaus traten die folgenden Ereignisse in früheren Studien bei Patienten mit multiplem
Myelom signifikant häufiger auf als in Studie LYM-3002 bei Patienten mit MCL: Übelkeit und
Erbrechen (36,8% vs. 22,1%); Diarrhö (30,3% vs. 23,8%); Fatigue (24,2% vs. 17,5%); Neuropathien
(23,1% vs. 7,5%); Ausschlag (10,7% vs. 3,0%); Abdominal-/GI-Schmerzen (9,2% vs. 3,8%);
Kopfschmerz (8,9% vs. 0,8%).
Herpes Zoster Virus-Reaktivierung
Bei Patienten unter Behandlung mit Velcade sollte der Arzt eine antivirale Prophylaxe in Betracht
ziehen. In der Phase-III-Studie an Patienten mit vorhergehend unbehandeltem multiplem Myelom
war die Inzidenz der Reaktivierung von Herpes Zoster häufiger bei Patienten, welche mit VcMP
behandelt wurden, als bei Patienten, die mit MP behandelt wurden (14% respektive 4%). 26% der
Patienten im VcMP-Arm erhielten prophylaktisch ein antivirales Agens. 17% der Patienten des
VcMP Therapie-Armes, welche keine antivirale Prophylaxe erhielten, hatten ein Auftreten von
Herpes Zoster, verglichen zu 3% der Patienten, welche eine antivirale Prophylaxe erhielten.
Überdosierung
Bei Patienten mit einer Dosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das
akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit tödlichem Ausgang
mit dieser Überdosierung in Verbindung gebracht.
Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Velcade. Im Falle einer
Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter der Patienten überwacht werden und geeignete
Massnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Gabe von Flüssigkeit, blutdrucksteigernden
und/oder inotropen Arzneimitteln) und der Körpertemperatur ergriffen werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XX32
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Bortezomib ist ein selektiver, reversibler Proteasom-Inhibitor und hemmt die chymotrypsinartige
Aktivität des 26S-Proteasoms in Säugerzellen. Der Proteinkomplex des 26S-Proteasoms baut
ubiquitin-gebundene Proteine ab. Dieser Degradationsweg spielt eine wichtige Rolle bei der
Kontrolle der Konzentration bestimmter Proteine und dem Erhalt der Homöostase innerhalb der
Zellen. Die Hemmung des 26S-Proteasoms verhindert diesen Proteinabbau, was eine Vielzahl von
intrazellulären Signalkaskaden beeinflussen kann. Diese Störung der Zellhomöostase kann zum
Zelltod führen.
Experimentell konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen in vitro
zytotoxisch wirkt. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei
präklinischen Tumormodellen, einschliesslich des multiplen Myeloms.
Daten aus in-vitro- ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die
Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert.
Entsprechende Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter fortgeschrittenen
osteolytischen Erkrankungen leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien bei Patienten mit vorhergehend unbehandeltem multiplem Myelom
In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit
Melphalan (9 mg/m²) + Prednison (60 mg/m²) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m²) +
Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die
durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m² und in
den Zyklen 9–18; 4 mg/m². Der Follow-up dauerte in Median 16 Monate.
Das mediane Alter der Patienten, lag bei 71 Jahren. Ein Drittel der Patienten hatten einen Karnofsky-
Performance-Index ≤70 und 5% der Patienten hatten eine Kreatininclearance ≤30 ml/Min.
Der primäre Endpunkt war Time to Progression (TTP), Sekundäre Endpunkte waren unter anderem
Overall Response Rate, Progression-free Survival (PFS) und Overall Survival.
Im primären Endpunkt TTP fand sich ein signifikanter Vorteil für den VcMP-Arm im Vergleich zum
MP-Arm, 631 vs. 456 Tage, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Auch im progressionsfreien
Überleben (PFS) fand sich ein signifikanter Unterschied mit 556 vs. 425 Tagen, HR 0,609 (0,486;
0,763); p=0,0001.
Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse war der primäre Endpunkt TTP erreicht und
den Patienten in der MP-Studiengruppe wurde die Behandlung mit VcMP angeboten. Der mediane
Follow-up lag bei 16,3 Monaten.
Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Follow-up von 60,1 Monaten
durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR
0,695; p=0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im
VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der
Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.
Die Complete Response Rate von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) und Overall Response Rate von
71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach
1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9
Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm).
In den Qualtiy of Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.
Patienten welche für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen
Zwei offene, komparative Phase-III-Studien (MMY-3003, IFM-2005-01) schlossen 1'315 Patienten
(Frauen und Männer bis zu 65 Jahren mit vorgängig unbehandeltem multiplem Myelom ein [Durie-
Salmon-Stadium II oder III] und ECOG PS von 0 bis 3). Die Patienten erhielten entweder eine
VELCADE-enthaltende Induktionsbehandlung (n= 657) oder eine Induktionsbehandlung ohne
VELCADE (n=658).
Die mit VELCADE behandelte Gruppe wies im Vergleich mit der Behandlungsgruppe ohne
VELCADE ein verbessertes PFS auf und hatte eine verbesserte Posttransplantations- und
Postinduktions-Ansprechrate.
In der nachfolgenden Tabelle ist die Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus den Studien
MMY-3003 und IFM-2005-01 dargestellt:
% Postinduktion
% Posttransplantation
(Median Monate)
% OS
(bei 3 Jahre)
CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR
HO)VON (MMY-3003)
VcAD 11* 18*
23* 33*
35,0*
28,1
IFM-2005-01
18* 38*
36,1b
29,7
CR = complete response, nCR=near complete response, ORR=overall response rate; defined as ≥ PR,
OS=overall survival, PFS=progression free survival, PR=partial response; VAD=vincristine,
doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone, VcAD=VELCADE, doxorubicin (Adriamycin),
dexamethasone.
* (p <0,05); a definiert als ≥ PR; b (p=0,058)
Klinische Studien bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Velcade wurden in der empfohlenen Dosierung in einer
offenen, randomisierten, vergleichenden, internationalen Phase-III-Studie untersucht; die Prüfung
wurde an 669 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom, die 1–3 vorherige
Behandlungen durchlaufen hatten, durchgeführt. Insgesamt 663 Patienten erhielten entweder Velcade
(n=331) oder hochdosiertes Dexamethason (n=332) und insgesamt 627 Patienten waren hinsichtlich
des Ansprechens auswertbar.
In dieser Studie wurde Velcade 1,3 mg/m² über maximal 39 Wochen als intravenöse Bolusinjektion
verabreicht: Zunächst über 8 Zyklen à 21 Tage (Behandlung an Tag 1, 4, 8, 11, plus 10-tägige
Therapiepause) gefolgt von 3 Zyklen à 35 Tage (Behandlung an Tag 1, 8, 15, 22, plus 13-tägige
Therapiepause).
Der Altersmedian der mit Velcade behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84
Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten
(inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-
Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Velcade 38% (CR 6%, PR 32%), bei
Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt «Zeit bis zur Progression» fand sich
mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Velcade, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im
Sekundärendpunkt «Überleben» fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Velcade mit
p=0,001.
Zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Velcade wurden in einer offenen,
multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie ausgewertet; die Prüfung wurde an 202 Patienten mit
rezidivierendem und refraktärem multiplem Myelom durchgeführt, die vorher mindestens 2
Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten Behandlung
eine Krankheitsprogression beobachtet wurde. Der Altersmedian der Patienten lag bei 59 Jahren
(Bereich: 34 bis 84 Jahre). Die Response-Rate betrug 28% (CR 2,7%, PR 25%), und die mediane
Zeitdauer bis zur Response betrug 38 Tage. Die mediane Überlebensdauer betrug 17 Monate. Die
mittlere Anzahl von verabreichten Behandlungszyklen betrug 6.
Patienten, die auf eine Velcade-Monotherapie nicht ausreichend ansprachen, konnten zusätzlich eine
hochdosierte Dexamethason-Behandlung erhalten (oral 20 mg am Tag der Verabreichung von
Velcade und 20 mg am Tag nach der Verabreichung, d.h. an Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12,
insgesamt also 160 mg über 2 Wochen). Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit
Dexamethason in Kombination mit Velcade unter diesem Schema behandelt und in der Response-
Analyse berücksichtigt. 7% der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie eine partielle
Response.
In einer offenen, multizentrischen, unkontrollierten Phase-II-Studie [M34103-053 (PINNACLE)] bei
rezidivierendem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom wurden 155 Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung behandelt, welche mindestens eine vorherige Behandlung durchlaufen hatten. Velcade
wurde in der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m² verabreicht. Die mediane Anzahl der
verabreichten Zyklen in der Studie betrug 4 und 8 bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Die
Ansprechrate betrug 33% (CR 6%, PR 27%). Die Zeit bis zur Progression betrug 6,2 Monate.
Vorgängig unbehandeltes Mantelzell-Lymphom
Eine randomisierte offene Phase-III-Studie (LYM-3002) wurde an 487 erwachsenen Patienten mit
vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (Stadium II, III oder IV) durchgeführt, um
festzustellen, ob Velcade in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und
Prednison (VcR-CAP) im Vergleich zur Kombination Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin,
Vincristin und Prednison (R-CHOP) eine Verbesserung im progressionsfreien Überleben (PFS)
erzielt. In dieser klinischen Studie erfolgte eine unabhängige pathologische Bestätigung sowie
radiologische Beurteilung des Ansprechens.
Die Patienten im VcR-CAP-Arm erhielten intravenös verabreichtes Velcade (1,3 mg/m2) an den
Tagen 1, 4, 8 und 11 (Therapiepause Tage 12-21), Rituximab (375 mg/m2) an Tag 1,
Cyclophosphamid (750 mg/m2) an Tag 1, Doxorubicin (50 mg/m2) an Tag 1 und Prednison (100
mg/m2) an den Tagen 1-5 des 21-tägigen Therapiezyklus. Patienten, bei welchen in Zyklus 6
erstmals ein Ansprechen festgestellt wurde, wurden zwei weitere Zyklen verabreicht.
Das mediane Patientenalter betrug 66 Jahre, 74% der Patienten waren männlich, 66% waren
kaukasischer und 32% asiatischer Herkunft. Bei 69% der Patienten war das Knochenmarkaspirat
und/oder die Knochenmarkbiopsie MCL-positiv, 35% der Patienten hatten einen internationalen
prognostischen Index (IPI) von 3 (hoch-mittel) und 74% wiesen Krankheitsstadium IV auf. Die
mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in beiden Behandlungsarmen lag bei 6, wobei 17% der
Patienten in der R-CHOP-Gruppe und 14% der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe bis zu 2
zusätzliche Zyklen erhielten. Die Mehrheit der Patienten in beiden Gruppen erhielt 6 oder mehr
Therapiezyklen (83% in der R-CHOP-Gruppe und 84% in der VcR-CAP-Gruppe).
In der VcR-CAP-Gruppe wurde eine Verbesserung des primären Endpunkts PFS von 59% (Hazard
Ratio [HR] = 0,63; p <0,001) im Vergleich zur R-CHOP-Gruppe beobachtet (median = 24,7 Monate
vs. median = 14,4 Monate).
Ein statistisch signifikanter Vorteil (p <0,001) zugunsten der VcR-CAP-Behandlungsgruppe
gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 vs. 16,1 Monate), TNT
(median 44,5 vs. 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 vs. 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane
Dauer des vollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18
Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der VcR-CAP-Gruppe
21,4 Monate länger (median 36,5 Monate vs. 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Bei einer
medianen Dauer der Nachbeobachtung von 40 Monaten fiel das mediane OS (56,3 Monate in der R-
CHOP-Gruppe und noch nicht erreicht in der VcR-CAP-Gruppe) zugunsten der VcR-CAP-Gruppe
aus (geschätzte HR = 0,80; p = 0,173). Im Hinblick auf die Verlängerung des Gesamtüberlebens
zeigte sich eine Tendenz zugunsten der VcR-CAP-Gruppe; die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate
betrug in der R-CHOP-Gruppe 53,9% und in der VcR-CAP-Gruppe 64,4%.
Die Studie LYM-3002 zeigte, dass die Substitution von Vincristin mit VELCADE zu zusätzlicher
hämatologischer Toxizität (vor allem Thrombozytopenie und Neutropenie) und gastrointestinalen
Nebenwirkungen führte. Die Neuropathie-Rate war geringer als aufgrund von vorgängigen
Erfahrungen beim multiplen Myelom erwartet wurde. Hämatologische Toxizitäten und Infektionen
waren unter den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit VcR-CAP. Thrombozytopenie und
Neutropenie waren zyklisch und vorübergehend und konnten mit supportiver Therapie und
Dosisanpassungen kontrolliert werden. In der VcR-CAP-Gruppe traten mehr Grad 3 oder
höhergradige und schwerwiegende Nebenwirkungen auf als in der R-CHOP-Gruppe.
Behandlungsabbrüche und behandlungsbedingte Todesfälle waren selten und in beiden
Behandlungsgruppen vergleichbar.
In der Kombinationsstudie an Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom lag die
Inzidenz unerwünschter Thrombozytopenie-Ereignisse (≥ Grad 4) unter der Kombination von
Velcade mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) bei 32% versus
2% im Rituximab-, Cyclophosphamid-, Doxorubicin-, Vincristin- und Prednison-Arm (R-CHOP-
Arm). Die Inzidenz unerwünschter Blutungsereignisse (≥ Grad 3) lag im VcR-CAP-Arm bei 1,7% (4
Patienten) und im R-CHOP-Arm bei 1,2% (3 Patienten).
Todesfälle als Folge von Blutungsereignissen traten in keinem der beiden Arme auf. ZNS-
Blutungsereignisse gab es im VcR-CAP-Arm keine; im R-CHOP-Arm kam es zu 1 Blutungsereignis.
Thrombozytentransfusionen wurden bei 23% der Patienten im VcR-CAP-Arm und bei 3% der
Patienten im R-CHOP-Arm vorgenommen.
Die Neutropenie-Inzidenz (≥ Grad 4) lag im VcR-CAP-Arm bei 70% und im R-CHOP-Arm bei
52%. Die Inzidenz febriler Neutropenien (≥ Grad 4) betrug im VcR-CAP-Arm 5% und im R-CHOP-
Arm 6%. Unterstützung mit koloniestimulierenden Faktoren wurde im VcR-CAP-Arm bei einem
Anteil von 78% geleistet und im R-CHOP-Arm bei 61%.
Vergleichsstudie i.v vs s.c. Injektion
In einer offenen, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III wurde die Wirksamkeit und
Sicherheit der subkutanen Verabreichung (s.c.) von Velcade mit der intravenösen Verabreichung
(i.v.) bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom verglichen. Behandelt wurde mit
Velcade Monotherapie i.v. oder s.c. 1,3 mg/m 2.
Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Non-inferiority mit einer
Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8
Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten,
wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das
mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug
11,8 Monate.
Pharmakokinetik
Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUClast
war nach wiederholten Dosen von 1,3 mg/m2 zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichung
vergleichbar. Die Cmax war allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach
der i.v. Verabreichung (223 ng/ml).
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen
1659 und 3294 L. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn
gefunden.
Metabolismus
Bortezomib wird überwiegend metabolisiert unter Beteiligung von CYP 3A4, 2C19, 1A2 und 2C9.
Über Bor-Abspaltung kommt es zur Bildung von zwei inaktiven Metaboliten, welche im weiteren
hydroxyliert werden.
Elimination
Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt über die Niere und Galle. Dies ist beim Menschen nicht
anteilsmässig untersucht. Nach einmaliger intravenöser Verabreichung nehmen die
Plasmakonzentrationen von Bortezomib biphasisch ab.
Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Bortezomib nach Mehrfachdosierung liegt
zwischen 40–193 Stunden. Nach der ersten Dosis wird Bortezomib schneller eliminiert.
Die mittlere Clearance nach einer Einzeldosis wird auf 102–112 l/h geschätzt und liegt zwischen 15–
32 l/h bei nachfolgenden Dosisgaben von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m².
Kinetik spezieller Patientengruppen
Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen keine Untersuchungen vor.
Die Auswirkungen von Geschlecht und Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurden
nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche:
Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu
1,3 mg/m2 als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer
Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte
Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
Niereninsuffizienz:
Die Bortezomib-Exposition war bei Patienten mit verschiedenen Schweregraden der
Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten in allen Gruppen vergleichbar, allerdings sind aufgrund
der hohen Variabilität der Bortezomib-Clearance und aufgrund der geringen Zahl untersuchter
Patienten keine Dosisempfehlungen abzuleiten.
Leberfunktionsstörung:
Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die
pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche
mit Bortezomib Dosierungen von 0.5 bis 1.3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten
mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von
Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1,0–1,5×
ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0× ULN; schwer bei SGOT beliebig,
Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige
Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger
oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
Präklinische Daten
In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden,
gehörten zu den Hauptzielorganen der Gastrointestinaltrakt (dies führte zu Erbrechen und/oder
Diarrhö) sowie die hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe (dies führte zu Zytopenien im
peripheren Blut, Atrophie des lymphatischen Gewebes und Zellarmut des Knochenmarks). Weiterhin
wurden periphere Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen Nervenaxone (in Affen, Mäusen
und Hunden) sowie leichte Veränderungen der Nieren gesehen. Alle diese Zielorgane zeigten nach
Beendigung der Behandlung eine partielle bis vollständige Regeneration.
Pharmakologische Studien zur kardiovaskulären Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dass
intravenöse Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene klinische Dosis (auf mg/m²
Basis), in Zusammenhang mit einem Anstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität,
Hypotonie und Tod stehen. Die verminderte kardiale Kontraktilität und der Hypotonus sprachen auf
die Akutintervention mit positiv inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an. Bei Studien an
Hunden wurde ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.
Bortezomib war in den in vitro Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Eizellen des
chinesischen Hamsters bei einer Dosis von nur 3,125 µg/ml positiv für klastogene Aktivität
(strukturelle Chromosomenaberrationen). Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test)
und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.
Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei
maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der maternal
toxischen Dosen. Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von
reproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In einer 6-
monatigen Studie an Ratten wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den
Ovarien beobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die
männliche oder die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungstudien
wurden nicht durchgeführt.
Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet
werden.
Die rekonstituierte Lösung (siehe «Hinweise für die Handhabung») ist physikalisch und chemisch 8
Stunden bei 25 °C stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus
mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie vor
der Verabreichung bis maximal 8 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern. Behältnis in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht
zu schützen. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Bei der Handhabung von Velcade, der Zubereitung der Injektionslösung und der Entsorgung sind die
Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.
Velcade ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Nicht benötigte Arzneimittel und
Abfallmaterial sollten unter Beachtung der lokalen Vorschriften entsorgt werden.
Während der gesamten Handhabung von Velcade ist strikt auf eine aseptische Technik zu achten, da
das Präparat keine Konservierungsstoffe enthält.
Zubereitung der Injektionslösung
Velcade 1,0 mg Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung ist nur für die intravenöse
Anwendung vorgesehen.
Velcade 3,5 mg Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung ist für die intravenöse oder
subkutane Anwendung vorgesehen.
Da für jede Verabreichungsroute eine andere Konzentration der rekonstituierten Lösung erforderlich
ist, ist bei der Berechnung des Injektionsvolumens Vorsicht geboten.
Der Inhalt der Durchstechflaschen sollte ausschliesslich mit physiologischer Natriumchloridlösung
(0,9% NaCl) gemäss den folgenden Anweisungen in Abhängigkeit der Verabreichungsroute
rekonstituiert werden.
Bei der intravenösen Verabreichung (i.v.) wird Velcade (1 mg/ml) als Bolusinjektion während 3 bis
5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter verabreicht, gefolgt von
einer Spülung mit 0,9% Natriumchloridlösung.
Bei der subkutanen Verabreichung (s.c.) wird Velcade (2,5 mg/ml) in den Oberschenkel oder in die
Bauchdecke injiziert. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden und mindestens 2,5 cm von
einer früheren Injektionsstelle entfernt sein. Es sollte nicht in entzündete oder indurierte Hautstellen
injiziert werden. Bei Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle sollte auf i.v. Injektionen
umgestellt werden.
Zubereitung für intravenöse Verabreichung:
Mit Velcade 1,0 mg
Jede Durchstechflasche Velcade 1,0 mg muss mit 1 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9
mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2
Minuten auf.
Nach der Rekonstitution enthält die 1 ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist
klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.
Mit Velcade 3,5 mg
Jede Durchstechflasche Velcade 3,5 mg muss mit 3,5 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9
mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2
Minuten auf.
Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung
ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.
Zubereitung für subkutane Verabreichung
Jede Durchstechflasche Velcade 3,5 mg sollte mit 1,4 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9
mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2
Minuten auf.
Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 2,5 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung
ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.
i.v.
s.c.
Velcade
1,0 mg
Velcade
3,5 mg
Velcade
3,5 mg
Volumen der hinzugefügten 0,9% NaCl
1,0 ml
3,5 ml
1,4 ml
Endkonzentration nach Rekonstituierung
(mg/ml)
1,0 mg/ml 1,0 mg/ml 2,5 mg/ml
Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare und farblose Lösung ergeben. Parenterale
Arzneimittelprodukte sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung untersucht
werden, wenn Lösung und Behälter dies ermöglichen. Falls eine Verfärbung oder Partikel beobachtet
werden, sollte das rekonstituierte Produkt nicht verwendet werden.
Zulassungsnummer
56976 (Swissmedic).
Packungen
Velcade 1,0 mg: 1 Durchstechflasche [A]
Velcade 3,5 mg: 1 Durchstechflasche [A]
Zulassungsinhaberin
Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.
Stand der Information
Januar 2018.