Velcade 3.5 mg Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung

Fachinformation

Velcade®

Janssen-Cilag AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Bortezomib.

Hilfsstoff: Mannitol.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung:

Durchstechflaschen à 1,0 mg oder 3,5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Multiples Myelom

In Kombination mit Melphalan und Prednison bei bisher unbehandelten Patienten mit multiplem

Myelom.

In Kombination mit Standardchemotherapie und Stammzelltransplantation bei erwachsenen

Patienten mit multiplem Myelom.

Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom, welche mindestens

eine vorhergehende Therapie erhielten.

Mantelzell-Lymphom

In Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison zur Behandlung von

erwachsenen Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom, die für eine

hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Mantelzell-Lymphom Stadium III/IV,

welche mindestens eine vorhergehende Therapie erhielten und bei welchen vor Beginn der Therapie

mit Bortezomib eine Translokation t (11; 14) (q13; q32) oder Überexpression von Cyclin D1

nachgewiesen wurde. Behandelt werden sollten nur Patienten, bei welchen eine

Stammzelltransplantation nicht durchführbar ist.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Velcade sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie

initiiert und durchgeführt werden.

Velcade kann intravenös (1 mg/ml) oder subkutan (2,5 mg/ml) verabreicht werden. Zubereitung der

Injektionslösung und Handhabung siehe «Sonstige Hinweise».

Dosierungsschema

Velcade wird in einem dreiwöchigen Therapiezyklus in einer Dosierung von 1,3 mg/m²

Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11;

Mindestzeitspanne von 72 Stunden zwischen zwei Dosen) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen

Therapiepause. Die Dauer der Kombinationstherapie-Behandlung ist variabel (siehe unten).

Multiples Myelom - Unbehandelte Patienten, Kombination mit Melphalan und Prednison

Zusätzlich zu Velcade wird orales Melphalan (9 mg/m² Körperoberfläche) und orales Prednison (60

mg/m² Körperoberfläche) an den Tagen 1–4 jedes zweiten Zyklus (Zyklen 1, 3, 5, 7) verabreicht.

Nach 8 Zyklen Velcade im obigen Schema folgen 10 weitere Zyklen, in welchen Velcade nur noch

einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 jedes Zyklus verabreicht wird. Die Melphalan und

Prednison Dosierung bleibt gleich wie in den ersten 8 Zyklen.

Multiples Myelom - Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation

Velcade wird in Kombination mit Standardchemotherapie (Dosierung siehe jeweilige

Fachinformation) über 3–4 Zyklen verabreicht (Therapiepause 10–18 Tage).

Multiples Myelom und Mantelzelllymphom - Rezidivierende/refraktäre Patienten

Velcade wird gemäss obigem Schema verabreicht. Bei einem kompletten Ansprechen, sollte über

weitere zwei Zyklen behandelt werden. Bei Patienten, die ansprechen, aber keine vollständige

Remission haben, wird empfohlen, über insgesamt 8 Zyklen zu behandeln. Erfahrungen mit einer

Wiederholung der Behandlung sind begrenzt.

Mantelzell-Lymphom - Unbehandelte Patienten, Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid,

Doxorubicin und Prednison

Velcade wird nach Dosierungsschema über 6 Zyklen verabreicht. Für Patienten, bei welchen in

Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wird, werden 2 weitere Zyklen Velcade empfohlen.

Zusätzlich zu Velcade werden Rituximab (375 mg/m2 Körperoberfläche), Cyclophosphamid (750

mg/m2 Körperoberfläche) und Doxorubicin (50 mg/m2 Körperoberfläche) als intravenöse Infusion

am Tag 1 eines jeden Zyklus verabreicht. Orales Prednison (100 mg/m2 Körperoberfläche) wird an

den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Zyklus verabreicht.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem

Myelom und Mantelzell-Lymphom

Bei Auftreten peripherer Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 ist die Dosis auf 1,0 mg/m²

zu reduzieren oder das Behandlungsschema auf einmal wöchentlich 1,3 mg/m2 zu ändern.

Bei Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3 ist die Behandlung

bis zum Abklingen der Symptome abzusetzen. Anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit

einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m² einmal wöchentlich.

Bei Neuropathie mit Schweregrad 4 und/oder schwerer autonomer Neuropathie ist die Velcade-

Behandlung abzubrechen.

Bei sonstiger nicht-hämatologischer Toxizität Grad 3 oder hämatologischer Toxizität Grad 4:

Absetzen der Behandlung bis zum Abklingen der Symptome. Anschliessend kann die Behandlung

mit einer reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m² reduziert auf 1,0 mg/m²; 1,0

mg/m² reduziert auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizitätssymptome nicht abklingen, muss ein Abbruch

der Velcade-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Effekte – in Kombination mit Melphalan und Prednison

bei bisher unbehandeltem multiplem Myelom

Hämatologische Toxizität

Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus sollte die Thrombozytenzahl ≥70× 109/l und der ANC

≥1,0× 109/l betragen.

Bei Auftreten einer anhaltenden Neutropenie Grad 4 oder Thrombozytopenie oder

Thrombozytopenie mit Blutungen, welche im vorhergehenden Zyklus beobachtet wurden, sollte eine

Reduktion der Melphalandosis um 25% in Betracht gezogen werden.

Bei einer Thrombozytenzahl ≤30× 109/l oder ANC ≤0,75× 109/l am Tag der Velcade-Gabe (ausser

am Tag 1) sollte die Velcade-Dosis nicht gegeben werden. Die Velcade-Behandlung kann

wiederaufgenommen werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben.

Wenn mehrere Velcade-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben wurden (≥3 Dosen während der

zweimal wöchentlichen Therapie oder ≥2 Dosen während der wöchentlichen Therapie), sollte die

Velcade Dosis um ein Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1,0 mg/m², oder von 1,0

mg/m² auf 0,7 mg/m²).

Nicht-hämatologische Toxizität

Bei nicht-hämatologischer Toxizität Grad ≥3 siehe Anweisungen unter Dosisanpassungen bei

rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom.

Für weitere Informationen betreffend Melphalan und Prednison sollte deren Fachinformation

konsultiert werden.

Dosisanpassungen bei multiplen Myelom in Kombination mit Standardtherapie und

Stammzelltransplantation siehe Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem

Myelom

Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-

Lymphom

Vor dem ersten Tag jedes Zyklus (ausser Zyklus 1) sollte:

·Die Thrombozytenzahl ≥100× 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 109/l betragen.

·Der Hämoglobinwert ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l) betragen.

·Die nicht-hämatologische Toxizität sollte wieder Grad 1 oder den Ausgangswert erreicht haben.

Die Velcade-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades

ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Die Velcade-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die

Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Velcade-

Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf

0,7 mg/m2) wiederaufgenommen werden.

Bei Velcade-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die

Behandlung wie unter «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen» beschrieben

abzusetzen und/oder anzupassen.

Bei Auftreten einer Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7

Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10× 109/l sollte die Velcade-Behandlung für bis zu

2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75× 109/l und eine Thrombozytenzahl

≥25× 109/l aufweist. Anschliessend sollte Velcade um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3

mg/m2 auf 1 mg/m2 oder von 1 mg/m2 auf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizität nach Absetzen von

Velcade nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Velcade-Behandlung abgebrochen werden.

Bei einer Thrombozytenzahl <25× 109/l oder ANC <0,75× 109/l am Tag der Velcade-Gabe (ausser

an Tag 1) sollte die Velcade-Dosis nicht gegeben werden.

Für die Dosierungsanweisungen zu Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison siehe

die jeweilige Fachinformation.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Velcade in der Pädiatrie ist nicht untersucht worden und die

Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Es liegen keine Hinweise vor, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist. Eine

erhöhte Empfindlichkeit bei einzelnen älteren Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert. Es fand sich bei Patienten mit

mässiger Einschränkung der Nierenfunktion keine Korrelation der Plasmaspiegel mit der

Kreatininclearance. Es fand sich auch keine Korrelation der Inhibition der Proteasom-Aktivität mit

der Kreatininclearance. Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind sehr

begrenzt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden,

besonders bei einer Kreatininclearance ≤20 ml/Min. Eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht

gezogen werden. Da eine Dialyse die Velcade-Konzentration verringern kann, soll das Arzneimittel,

falls bei Dialysepatienten benötigt, nach der Dialyse verabreicht werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Patienten mit leichter Leberstörung brauchen keine Dosisanpassung und sollten entsprechend der

empfohlenen Dosierung behandelt werden. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung

sollte die Bortezomib Behandlung im ersten Zyklus mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m2

begonnen werden. Danach kann in Abhängigkeit von der Patientenverträglichkeit eine

Dosissteigerung auf 1,0 mg/m2 oder eine Dosisreduktion auf 0,5 mg/m2 in Erwägung gezogen

werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bortezomib, Bor oder dem Hilfsstoff.

Schwangerschaft/Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es sind tödlich verlaufende Fälle bei intrathekaler Verabreichung von Velcade aufgetreten. Velcade

ist nur zur intravenösen und subkutanen Anwendung bestimmt und darf nicht intrathekal verabreicht

werden.

Das Gesamtblutbild einschliesslich Thrombozytenzählung und Laborparameter wie Natrium,

Kalium, Calcium, Kreatinin und Leberenzyme sollte während der gesamten Behandlung mit Velcade

regelmässig kontrolliert werden.

Im Rahmen der klinischen Studien wurden verschiedentlich schwere Senkungen von Natrium,

Kalium und Calcium im Plasma beobachtet. Elektrolytstörungen sollten klinisch angemessen

korrigiert werden.

Periphere Neuropathie (PN)

Im Zusammenhang mit der Velcade-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neurophathie auf,

die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neurophathie mit

oder ohne sensorischer, peripherer Neuropathie berichtet worden.

Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger, sorgfältiger Nutzen-

Risiko Abwägung mit Velcade behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu

gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein,

neuropathischer Schmerz oder Schwäche.

Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollten

neurologisch untersucht werden. Zur Anpassung der Dosis und des Verabreichungsschemas von

Velcade siehe «Dosierung/Anwendung». Eine Verbesserung oder eine Behebung der peripheren

Neuropathie wurde bei 51% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad ≥2 in der Phase-III-

Studie sowie bei 71% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 in Phase-II-Studien,

beobachtet.

Bei Patienten, die Velcade in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermassen mit

Neuropathien verbunden sind (z.B.Thalidomid [in der Schweiz nicht zugelassen], Amiodaron,

Virostatika, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine), soll eine frühe und regelmässige Überwachung

von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in

Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in

Betracht gezogen werden. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome

Neuropathie zu einigen unerwünschten Wirkungen beitragen, wie z.B. orthostatische Hypotonie und

schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie

und ihren Beitrag zu diesen unerwünschten Wirkungen vor.

Epileptische Anfälle

Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von

Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten

mit einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden.

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Selten tritt ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) auf. Es ist charakterisiert

durch Kopfschmerzen, einen veränderten Bewusstseinszustand, Sehstörungen bis hin zu Blindheit

und Krampfanfälle. Oft ist das Syndrom von einer arteriellen Hypertonie begleitet. Eine Diagnostik

mit Magnetresonanztomographie sollte erfolgen. Bei Vorliegen eines PRES soll die Therapie

abgebrochen werden. Es gibt keine Daten zur erneuten Verabreichung von Bortezomib an Patienten,

die zuvor ein PRES erlitten hatten.

Hypotonie

Im Zusammenhang mit der Velcade-Behandlung kann eine orthostatische/posturale Hypotonie

auftreten. In den meisten Fällen ist diese leicht bis mittelschwer; sie kann während der gesamten

Behandlungsdauer auftreten. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer Hypotonie

traten Synkopen auf. Die Patienten sollten angehalten werden, sich an ihren Arzt oder ihre Ärztin zu

wenden, wenn Symptome wie Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten. Vorsicht

ist geboten beim gleichzeitigem Gebrauch von Arzneimittel, die eine Erniedrigung des Blutdruckes

verursachen können. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Synkopen/orthostatischer Hypotonie in

der Anamnese, im Besonderen bei Patienten, die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechen

dehydriert sind. Eine Dosisanpassung einer blutdrucksenkenden Medikation und Flüssigkeitsersatz

sollte erfolgen und die Gabe von Mineralokorticoiden und/oder Sympathomimetika sollte in

Erwägung gezogen werden.

Herzstörungen

Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu

auftretende Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei Patienten unter der

Behandlung mit Bortezomib beobachtet. In einer Phase-III-Studie (mit Velcade vs. Dexamethason

beim multiplen Myelom) trat Herzinsuffizienz in der Velcade-Gruppe bei 7 (2%) von 331 Patienten

mit multiplem Myelom und in der Dexamethason-Gruppe bei 3 (<1%) von 332 Patienten mit

multiplem Myelom auf. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf eine Herzinsuffizienz hindeuten.

Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden Herzkrankheiten sollten sorgfältig überwacht

werden.

In den klinischen Studien gab es vereinzelte Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls, ein kausaler

Zusammenhang ist nicht gesichert. Die bisherigen Erfahrungen sind limitiert. Gemäss guter

medizinischer Praxis ist Vorsicht geboten, wenn Velcade in Kombination mit Arzneimitteln

verabreicht wird, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können.

Renale Störungen

Renale Komplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Diese Patienten

sollten engmaschig überwacht werden.

Bei den Probanden mit einer Kreatininclearance ≤60 ml/min, die in der nicht-randomisierten Studie

M34103-053 (PINNACLE) Velcade Monotherapie gegen rezidivierendes/refraktäres MCL erhielten,

traten mehr hochgradige unerwünschte Ereignisse auf und es kam häufiger zum Abbruch der

Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignissen sowie zu deutlich höheren (10% oder höher)

Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie, Asthenie, Erbrechen, Husten, peripherer Neuropathie,

Schwindel, Appetitmangel und Dehydrierung als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Solche

Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Tumor-Lyse-Syndrom

Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen abtöten kann,

können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für ein Tumor-

Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten.

Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmassnahmen sollten

eingeleitet werden.

Patienten mit Leberstörung

Bortezomib wird über Leberenzyme metabolisiert. Die Bortezomib Exposition ist bei Patienten mit

mässiger oder schwerer Leberstörung erhöht. Diese Patienten sollten mit reduzierten Bortezomib-

Dosen behandelt und bezüglich Toxizität engmaschig überwacht werden (siehe «Spezielle

Dosierungsanweisungen» unter «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Seltene Fälle

akuten Leberversagens sind bei Patienten mit mehrfacher Begleitmedikation und schwerwiegenden

Begleiterkrankungen berichtet worden. Es wurde auch von asymptomatischer Zunahme der

Leberenzymwerte, von Hyperbilirubinämie und Hepatitis berichtet. Diese Veränderungen können

nach dem Absetzen von Velcade reversibel sein. Es liegt nur limitierte Information zur erneuten

Gabe von Velcade bei diesen Patienten vor.

Pulmonale Störungen

Bei Patienten unter Velcade-Therapie gab es seltene Fälle von akuten, diffus infiltrierten

Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie z.B. Pneumonitis, interstitielle Pneumonie,

Lungeninfiltration und Atemnotsyndrom (Adult Respiratory Distress Syndrome – ARDS). Einzelne

dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang. Ein grösserer Teil dieser Berichte stammte aus Japan. Im

Falle neu auftretender oder sich verschlechternder Lungenerkrankungen sollte eine sofortige

diagnostische Untersuchung durchgeführt und die Patienten sollten entsprechend behandelt werden.

Vor Therapiebeginn sollte eine Thorax-Röntgenuntersuchung durchgeführt werden. Diese dient zur

Bestimmung, ob weiterführende diagnostische Untersuchungen durchgeführt werden sollten. Im

Weiteren können potentielle Lungenveränderungen nach der Therapie festgestellt werden.

Thrombozytopenie/Neutropenia

Velcade ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Velcade-Behandlungszyklus am tiefsten und hatte

typischerweise bis zum nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht. Das zyklische Muster

von Absinken und Erholen der Thrombozytenzahl war in den Studien zum multiplen Myelom und

Mantelzell-Lymphom konsistent und bei keinem der untersuchten Therapie-Regime gab es Hinweise

auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie.

Die Thrombozytenzahl sollte vor der Gabe jeder Velcade-Dosis kontrolliert werden. Die Velcade-

Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl <25× 109/l beträgt (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Im Vergleich zur Behandlung des multiplen Myeloms führte Velcade bei Mantelzell-Lymphom

Frontline Behandlung zu bedeutend mehr und/oder ausgeprägteren Thrombozytopenien, welche mit

Blutungen assoziiert sein können.

In der multiplem Myelom Studie mit Velcade vs. Dexamethason lag der mittlere Tiefpunkt der

Thrombozytenzahl bei ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie

zeigt eine gewisse Abhängigkeit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung. Die Inzidenz von

bedeutenden Blutungsereignissen (≥ Grad 3) war in beiden Studienarmen ähnlich: Bei Velcade

betrug sie 4% und bei Dexamethason 5%.

Eine vorübergehende Neutropenie, die zwischen den Behandlungszyklen reversibel war und keine

Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte, wurde sowohl bei MM als auch bei MCL Patienten

beobachtet. Die Neutrophilenzahl bei bisher unbehandelten MCL Patienten war an Tag 11 eines

jeden Velcade-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten

Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an.

Die Neutrophilenzahl sollte vor der Gabe jeder Velcade-Dosis kontrolliert werden. Die Velcade-

Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Neutrophilenzahl <0,75× 109/l beträgt (siehe

«Dosierung/Anwendung»).

Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika geboten (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom

P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 und ein Substrat von CYP 1A2, 2C9, 2C19

und 3A4 ist.

Da CYP 2D6 nur eine beschränkte Rolle (7%) im Metabolismus von Bortezomib spielt, wird nicht

erwartet, dass der Phenotyp der CYP 2D6 Langsam-Metabolisierer die Gesamt-Disposition von

Bortezomib beeinflusst.

Einfluss von CYP3A4 Induktoren/Inhibitoren

Rifampicin:

Basierend auf den Daten von 6 Patienten fand sich eine mittlere Verminderung der AUC von

Bortezomib um 45% bei Komedikation mit Rifampicin. Die gleichzeitige Anwendung von

Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren wird deshalb nicht empfohlen, da die Wirksamkeit

reduziert werden kann. Beispiele für CYP3A4-Induktoren sind Rifampicin, Carbamazepin,

Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut.

Bei Komedikation mit Dexamethason, ein schwacher CYP3A4 Induktor fand sich kein signifikanter

Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.

Ketoconazol:

Basierend auf den Daten von 12 Patienten fand sich eine Erhöhung der AUC von Bortezomib um

35% (CI90% [3,2–77,2]) bei Komedikation mit Ketoconazol. Eine engmaschige Überwachung bei

Patienten, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol,

Ritonavir) erhalten, ist erforderlich.

In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde der Einfluss von Omeprazol, einem

potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik vom Bortezomib untersucht. Basierend auf

den Daten von 17 Patienten fand sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von

Bortezomib.

Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomib mit CYP 3A4 Substraten und mit oralen

Antidiabetika geboten.

Während der klinischen Studien wurden bei Diabetikern, die orale Antidiabetika erhielten,

Hypoglykämie und Hyperglykämie berichtet. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die

mit Velcade behandelt werden, ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der

Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Klinische Daten zur Anwendung von Velcade während der Schwangerschaft liegen nicht vor.

Die Fertilität beim Tier ist beeinträchtigt. Tierstudien zur Untersuchung der Geburt und der

postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Bortezomib ist

während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt während der Behandlung mit Velcade eine

Schwangerschaft ein, muss der Arzt unverzüglich kontaktiert werden. Es ist erforderlich, die

Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hinzuweisen.

Es ist nicht bekannt, ob Velcade in die Muttermilch übertritt. Während der Behandlung mit Velcade

soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit Velcade kann zu Fatigue/Abgeschlagenheit, Schwindel, Ohnmachtsanfällen,

orthostatischer Hypotonie oder verschwommener Sicht führen. Aus diesem Grunde sind die

Patienten angehalten, vorsichtig zu sein, wenn sie am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen

bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen der klinischen Studien wurden 3625 Patienten mit Velcade behandelt. Die am häufigsten

gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung waren Übelkeit, Durchfall,

Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere

Neuropathie (einschliesslich sensorische), Kopfschmerzen, Parästhesien, verminderter Appetit,

Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes Zoster und Myalgie. Zu den gelegentlich gemeldeten

schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehören Herzinsuffizienz, Tumorlyse-Syndrom,

pulmonale Hypertonie, PRES (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom), akute infiltrative

Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathien.

Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die während der klinischen Studien

oder während der Post-Marketing Erfahrungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Velcade

beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind definiert als:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000

bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der vorliegenden Daten nicht

abgeschätzt werden).

Infektionen

Häufig: Herpes Zoster (inkl. disseminiert und ophthalmisch#), Pneumonie, Infektion, Herpes

simplex, Pilzinfektion.

Gelegentlich: Virale Infektionen, bakterielle Infektionen, Sepsis (inkl. Septischer Schock#),

Bronchopneumonie, Infektion mit Herpes-Viren, herpetische Meningoenzephalitis#, Bakteriämie

(inkl. durch Staphylokokken verursacht), Hordeolum, Influenza, Zellulitis, katheterbedingte

Infektion, Hautinfektion, Ohrinfektion, Staphylokokken-Infektion, Zahn - und orale

Weichgewebeinfektion.

Selten: Meningitis (inkl. bakterielle), Infektion mit Epstein-Barr-Virus, Herpes genitalis, Tonsillitis,

Mastoiditis, post-virales Erschöpfungssyndrom.

Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie#*.

* Bei mit Velcade behandelten Patienten wurde über sehr seltene Fälle von John-Cunningham-

Virusinfektionen (JC-Virusinfektionen) unbekannter Kausalität, die zu PML und Tod führten,

berichtet.

Neoplasmen

Selten: Maligne Neoplasie, Nierenzellkarzinom, Massenbildung, Mycosis fungoides, gutartiges

Neoplasma.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Thrombozytopenie (33%), Neutropenie (22%), Anämie (18%), Leukopenie (12%).

Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie.

Gelegentlich: Panzytopenie, Koagulopathie, Leukozytose, Lymphadenopathie.

Selten: Disseminierte intravaskuläre Koagulation#, Thrombozytose, Hyperviskositätssyndrom,

thrombozytopenische Purpura, hämorrhagische Diathese, lymphozytäre Infiltration.

Immunsystem

Gelegentlich: Angioödem#, Überempfindlichkeitsreaktion.

Selten: Anaphylaktischer Schock, Typ-III Immunkomplex-vermittelte Reaktion, aktiviertes

Makrophagen Syndrom.

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Hyperthyreose, unangemessene Sekretion des antidiuretischen Hormons.

Selten: Cushing-Syndrom, Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (16%).

Häufig: Elektrolytstörung, Dehydratation, Enzym-Anomalien, Hyperglykämie.

Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom, Gedeihstörung, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Diabetes

mellitus, Flüssigkeitsretention, Gicht.

Selten: Azidose, Fluid-Overload-Syndrom, Hypovolämie, Stoffwechselkrankheit, Vitamin B-

Komplex-Mangel, Vitamin B12-Mangel, gesteigerter Appetit, Alkohol-Unverträglichkeit.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Stimmungsschwankungen, Angststörung, Schlafstörung.

Gelegentlich: Psychische Störung, Halluzinationen, Verwirrtheit, Ruhelosigkeit.

Selten: Suizidalität, anormale Traumzustände, Anpassungsstörung, Delirium, psychotische Störung,

verminderte Libido.

Nervensystem

Sehr häufig: Neuropathie (inkl. Periphere) (22%), periphere sensorische Neuropathie (16%),

Dysaesthesie (15%), Neuralgie(12%).

Häufig: Periphere motorische Neuropathie, Verlust des Bewusstseins (inkl. Synkopen),

Kopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie.

Gelegentlich: Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, Gedächtnisstörung,

Enzephalopathie#, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)#, zerebelläre

Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen (inkl. Ataxie), Neurotoxizität, Krämpfe, Post Zoster-

Neuralgie, Sprachstörung, Restless-Legs-Syndrom, Migräne, Ischias, Aufmerksamkeitsstörung,

abnormale Reflexe, Parosmie, autonome Neuropathie#.

Selten: Intrakranielle Blutung, Hirnödem, Hirnblutung, transitorische ischämische Attacke, Koma,

kraniale Lähmung, Paralyse, Hirnstamm-Syndrom, zerebrovaskuläre Störung, motorische

Neuropathie, Läsion der Nervenwurzeln, Kompression des Rückenmarks, kognitive Störung, Parese,

Präsynkope, psychomotorische Hyperaktivität, Ungleichgewicht des vegetativen Nervensystems,

motorische Störung, Radikulitis, Erkrankung des Nervensystems, Speichelfluss, Hypotonie.

Augen

Häufig: Lidschwellung, abnormes Sehen (inkl. verschwommenes Sehen), Konjunktivitis.

Gelegentlich: Augenblutung, Infektion des Augenlids, Augenentzündung, okuläre Hyperämie,

Diplopie, trockenes Auge, Augenreizung, Augenschmerzen, Augenausfluss, Augenleiden (inkl.

Augenlid).

Selten: Sehbehinderung (bis zur Erblindung), Hornhautläsion, Exophthalmus, Retinitis, Skotom,

erworbene Entzündung der Tränendrüsen, Photophobie, Photopsie, Optikusneuropathie#.

Ohr und Innenohr

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Dysakusis (inkl. Tinnitus), Hörbeeinträchtigung (bis und mit Taubheit#), Ohr-

Beschwerden.

Selten: Ohrblutung, Vestibuläre Neuronitis.

Herz

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: Herztamponade#, Herzstillstand, Herzflimmern (inkl. Vorhofflimmern),

Herzinsuffizienz (inkl. links und rechts ventrikulär), Arrhythmie, Herzklopfen, Angina pectoris,

Perikarditis, Kardiomyopathie, ventrikuläre Dysfunktion, Bradykardie.

Selten: Vorhofflattern, Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Erkrankung (inkl. kardiogener Schock),

atrioventrikulärer Block#, Torsade de pointes, instabile Angina, Koronarinsuffizienz,

Mitralklappeninsuffizienz, Sinusarrest, Elektrokardiogramm QT Verlängerung/T Welle abnormal.

Gefässe

Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hypertonie.

Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis (inkl. oberflächliche), Blutung,

Kreislaufkollaps (inkl. hypovolämischer Schock), Venenentzündung, Hitzewallung, Hämatom,

ungenügende periphere Durchblutung, Vaskulitis, Blässe.

Selten: Periphere Embolie, Lymphödem, Erythromelalgie, Vasodilatation, venenbedingte

Hautverfärbung, venöse Insuffizienz.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Infektion der unteren/oberen Atemwege, Husten.

Gelegentlich: Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (inkl. akutes), chronisch obstruktive

Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie#, Hypoxämie, Atemwegsobstruktion, Hypoxie,

Bronchialerkrankungen, Pleuritis, Schluckauf, Rhinorrhö, Dysphonie, pfeifender Atem.

Selten: Respiratorische Insuffizienz, Pneumothorax, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Atelektase,

Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonie, respiratorische Alkalose, Tachypnoe,

Lungenfibrose, Hypokapnie, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Engegefühl im

Hals, trockener Rachen, erhöhte Sekretion in den oberen Atemwegen, Rachenreizung.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Erbrechen und Übelkeit (36%), Diarrhö (30%), Obstipation (20%).

Häufig: Gastrointestinale Blutung (inkl. Schleimhautblutung), Dyspepsie, Stomatitis, geblähter

Bauch, oropharyngeale Schmerzen, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen (inkl. gastrointestinale

Schmerzen), Störungen im Mundbereich, Blähungen.

Gelegentlich: Pankreatitis (inkl. chronische), gastrointestinale Obstruktion (inkl. Ileus),

Hämatemesis, Schwellung der Lippen, Ulzeration im Mundbereich, Enteritis, Gastritis,

gastrointestinale Entzündung, Zahnfleischbluten, gastroösophageale Refluxkrankheit, Ösophagitis,

Dysphagie, Kolitis, ischämische Kolitis#, Reizdarmsyndrom, gastrointestinale Störung,

gastrointestinale Motilitätsstörung, Störung der Speicheldrüse.

Selten: Akute Pankreatitis#, Peritonitis, Zungenödem, Aszites, Cheilitis, Stuhlinkontinenz, Magen-

Darm-Geschwüre und Perforationen, Analsphinkter-Atonie, Kotsteine, rektaler Ausfluss,

oropharyngeale Blasenbildung, Lippenschmerzen, Analfissur, Änderung der Stuhlgewohnheiten,

Proktalgie, abnormale Fäzes, gastrointestinale Fehlbildung.

Leber und Galle

Häufig: Aspartataminotransferase (AST)-Erhöhung.

Gelegentlich: Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhung, Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzyme,

Hepatitis, Cholestase, erhöhte alkalische Phosphatase, abnormaler Leberfunktionstest, γ-GT-

Transaminase-Erhöhung, Hyperbilirubinämie.

Selten: Leberversagen, Hepatomegalie, Budd-Chiari-Syndrom, hepatische Hämorrhagie,

Cholelithiasis.

Haut

Sehr häufig: Hautausschlag (10%).

Häufig: Pruritus, Erythem, Dermatitis, trockene Haut.

Gelegentlich: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse#,

Urtikaria, Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet Syndrom)#, Haarwachstums-Störungen,

Petechien, Ekchymosen, Hautläsionen, Purpura, Hautknötchen, Psoriasis, Hyperhidrose, nächtliche

Schweissausbrüche, Akne, Blutblase, Pigmentierungsstörung, Nagelstörung.

Selten: toxischer Hautausschlag, Hautreaktion, lymphozytäre Infiltration vom Typ Jessner, Hand-

Fuss-Syndrom, subkutane Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, kalter Schweiss, Sweet

Syndrome, Erythrosis, Knötchen, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Seborrhö, Ichthyosis.

Muskelskelettsystem

Häufig: Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen im Bewegungsapparat,

Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Muskelzucken, Gelenkschwellung, Arthritis, Gelenksteife, Myopathie, Schweregefühl.

Selten: Rhabdomyolyse, Kiefergelenk-Syndrom, Fisteln, Gelenkerguss, Kieferschmerzen,

Infektionen und Entzündungen von Skelettmuskulatur und Bindegewebe, Knochenerkrankung,

Daktylitis, Synovialzyste.

Nieren und Harnwege

Häufig: Kreatininerhöhung.

Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, chronisches Nierenversagen,

Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie,

Oligurie, Pollakisurie.

Selten: Blasenirritation, verringerte Kreatininclearance, verringerte glomeruläre Filtrationsrate,

abnormaler Nierenfunktionstest.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Vaginale Blutung, Schmerzen im Genitalbereich, erektile Dysfunktion.

Selten: Prostatitis, Erkrankung der Hoden, Erkrankung der weiblichen Brust, Empfindlichkeit der

Nebenhoden, Epididymitis, Schmerzen im Beckenbereich, Ulzeration der Vulva.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Fieber (15%), Müdigkeit (24%), Asthenie (11%).

Häufig: Ödem (inkl. peripher), Schüttelfrost, Schmerzen, Reaktion an der Injektionsstelle,

Unwohlsein, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen

in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, katheter-assoziierte Komplikation, Durst,

Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der

Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Erkrankung der Schleimhaut.

Selten: Tod (inkl. sudden death), Multiorganversagen, Amyloidose, Blutung an der Injektionsstelle,

Hernie, Phlebitis an der Injektionsstelle, Wundheilungsstörung, Entzündung, Empfindlichkeit,

Reizbarkeit, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen im Katheterbereich, Fremdkörpergefühl.

# beobachtete UW nach Marktzulassung

Folgende Ereignisse (hauptsächlich hämatologischer Art) traten in Studie LYM-3002 bei Patienten

mit MCL signifikant häufiger auf als in früheren Studien bei Patienten mit multiplem Myelom:

Neutropenie (79,2% vs. 18,0%); Thrombozytopenie (67,9% vs. 30,5%); Leukopenie (41,7% vs.

10,0%); Anämie (35,8% vs. 17,0%); Lymphopenie (20,0% vs. 5,0%); febrile Neutropenie (15,0% vs.

0,8%); Pneumonie (10,0% vs. 3,2%); periphere sensorische Neuropathie (22,1% vs. 15,4%).

Darüber hinaus traten die folgenden Ereignisse in früheren Studien bei Patienten mit multiplem

Myelom signifikant häufiger auf als in Studie LYM-3002 bei Patienten mit MCL: Übelkeit und

Erbrechen (36,8% vs. 22,1%); Diarrhö (30,3% vs. 23,8%); Fatigue (24,2% vs. 17,5%); Neuropathien

(23,1% vs. 7,5%); Ausschlag (10,7% vs. 3,0%); Abdominal-/GI-Schmerzen (9,2% vs. 3,8%);

Kopfschmerz (8,9% vs. 0,8%).

Herpes Zoster Virus-Reaktivierung

Bei Patienten unter Behandlung mit Velcade sollte der Arzt eine antivirale Prophylaxe in Betracht

ziehen. In der Phase-III-Studie an Patienten mit vorhergehend unbehandeltem multiplem Myelom

war die Inzidenz der Reaktivierung von Herpes Zoster häufiger bei Patienten, welche mit VcMP

behandelt wurden, als bei Patienten, die mit MP behandelt wurden (14% respektive 4%). 26% der

Patienten im VcMP-Arm erhielten prophylaktisch ein antivirales Agens. 17% der Patienten des

VcMP Therapie-Armes, welche keine antivirale Prophylaxe erhielten, hatten ein Auftreten von

Herpes Zoster, verglichen zu 3% der Patienten, welche eine antivirale Prophylaxe erhielten.

Überdosierung

Bei Patienten mit einer Dosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das

akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit tödlichem Ausgang

mit dieser Überdosierung in Verbindung gebracht.

Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Velcade. Im Falle einer

Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter der Patienten überwacht werden und geeignete

Massnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Gabe von Flüssigkeit, blutdrucksteigernden

und/oder inotropen Arzneimitteln) und der Körpertemperatur ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX32

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Bortezomib ist ein selektiver, reversibler Proteasom-Inhibitor und hemmt die chymotrypsinartige

Aktivität des 26S-Proteasoms in Säugerzellen. Der Proteinkomplex des 26S-Proteasoms baut

ubiquitin-gebundene Proteine ab. Dieser Degradationsweg spielt eine wichtige Rolle bei der

Kontrolle der Konzentration bestimmter Proteine und dem Erhalt der Homöostase innerhalb der

Zellen. Die Hemmung des 26S-Proteasoms verhindert diesen Proteinabbau, was eine Vielzahl von

intrazellulären Signalkaskaden beeinflussen kann. Diese Störung der Zellhomöostase kann zum

Zelltod führen.

Experimentell konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen in vitro

zytotoxisch wirkt. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei

präklinischen Tumormodellen, einschliesslich des multiplen Myeloms.

Daten aus in-vitro- ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die

Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert.

Entsprechende Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter fortgeschrittenen

osteolytischen Erkrankungen leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien bei Patienten mit vorhergehend unbehandeltem multiplem Myelom

In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit

Melphalan (9 mg/m²) + Prednison (60 mg/m²) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m²) +

Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die

durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m² und in

den Zyklen 9–18; 4 mg/m². Der Follow-up dauerte in Median 16 Monate.

Das mediane Alter der Patienten, lag bei 71 Jahren. Ein Drittel der Patienten hatten einen Karnofsky-

Performance-Index ≤70 und 5% der Patienten hatten eine Kreatininclearance ≤30 ml/Min.

Der primäre Endpunkt war Time to Progression (TTP), Sekundäre Endpunkte waren unter anderem

Overall Response Rate, Progression-free Survival (PFS) und Overall Survival.

Im primären Endpunkt TTP fand sich ein signifikanter Vorteil für den VcMP-Arm im Vergleich zum

MP-Arm, 631 vs. 456 Tage, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Auch im progressionsfreien

Überleben (PFS) fand sich ein signifikanter Unterschied mit 556 vs. 425 Tagen, HR 0,609 (0,486;

0,763); p=0,0001.

Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse war der primäre Endpunkt TTP erreicht und

den Patienten in der MP-Studiengruppe wurde die Behandlung mit VcMP angeboten. Der mediane

Follow-up lag bei 16,3 Monaten.

Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Follow-up von 60,1 Monaten

durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR

0,695; p=0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im

VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der

Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.

Die Complete Response Rate von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) und Overall Response Rate von

71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach

1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9

Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm).

In den Qualtiy of Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.

Patienten welche für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen

Zwei offene, komparative Phase-III-Studien (MMY-3003, IFM-2005-01) schlossen 1'315 Patienten

(Frauen und Männer bis zu 65 Jahren mit vorgängig unbehandeltem multiplem Myelom ein [Durie-

Salmon-Stadium II oder III] und ECOG PS von 0 bis 3). Die Patienten erhielten entweder eine

VELCADE-enthaltende Induktionsbehandlung (n= 657) oder eine Induktionsbehandlung ohne

VELCADE (n=658).

Die mit VELCADE behandelte Gruppe wies im Vergleich mit der Behandlungsgruppe ohne

VELCADE ein verbessertes PFS auf und hatte eine verbesserte Posttransplantations- und

Postinduktions-Ansprechrate.

In der nachfolgenden Tabelle ist die Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus den Studien

MMY-3003 und IFM-2005-01 dargestellt:

% Postinduktion

% Posttransplantation

(Median Monate)

% OS

(bei 3 Jahre)

CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR

HO)VON (MMY-3003)

VcAD 11* 18*

23* 33*

35,0*

28,1

IFM-2005-01

18* 38*

36,1b

29,7

CR = complete response, nCR=near complete response, ORR=overall response rate; defined as ≥ PR,

OS=overall survival, PFS=progression free survival, PR=partial response; VAD=vincristine,

doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone, VcAD=VELCADE, doxorubicin (Adriamycin),

dexamethasone.

* (p <0,05); a definiert als ≥ PR; b (p=0,058)

Klinische Studien bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Velcade wurden in der empfohlenen Dosierung in einer

offenen, randomisierten, vergleichenden, internationalen Phase-III-Studie untersucht; die Prüfung

wurde an 669 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom, die 1–3 vorherige

Behandlungen durchlaufen hatten, durchgeführt. Insgesamt 663 Patienten erhielten entweder Velcade

(n=331) oder hochdosiertes Dexamethason (n=332) und insgesamt 627 Patienten waren hinsichtlich

des Ansprechens auswertbar.

In dieser Studie wurde Velcade 1,3 mg/m² über maximal 39 Wochen als intravenöse Bolusinjektion

verabreicht: Zunächst über 8 Zyklen à 21 Tage (Behandlung an Tag 1, 4, 8, 11, plus 10-tägige

Therapiepause) gefolgt von 3 Zyklen à 35 Tage (Behandlung an Tag 1, 8, 15, 22, plus 13-tägige

Therapiepause).

Der Altersmedian der mit Velcade behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84

Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten

(inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-

Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Velcade 38% (CR 6%, PR 32%), bei

Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt «Zeit bis zur Progression» fand sich

mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Velcade, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im

Sekundärendpunkt «Überleben» fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Velcade mit

p=0,001.

Zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Velcade wurden in einer offenen,

multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie ausgewertet; die Prüfung wurde an 202 Patienten mit

rezidivierendem und refraktärem multiplem Myelom durchgeführt, die vorher mindestens 2

Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten Behandlung

eine Krankheitsprogression beobachtet wurde. Der Altersmedian der Patienten lag bei 59 Jahren

(Bereich: 34 bis 84 Jahre). Die Response-Rate betrug 28% (CR 2,7%, PR 25%), und die mediane

Zeitdauer bis zur Response betrug 38 Tage. Die mediane Überlebensdauer betrug 17 Monate. Die

mittlere Anzahl von verabreichten Behandlungszyklen betrug 6.

Patienten, die auf eine Velcade-Monotherapie nicht ausreichend ansprachen, konnten zusätzlich eine

hochdosierte Dexamethason-Behandlung erhalten (oral 20 mg am Tag der Verabreichung von

Velcade und 20 mg am Tag nach der Verabreichung, d.h. an Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12,

insgesamt also 160 mg über 2 Wochen). Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit

Dexamethason in Kombination mit Velcade unter diesem Schema behandelt und in der Response-

Analyse berücksichtigt. 7% der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie eine partielle

Response.

In einer offenen, multizentrischen, unkontrollierten Phase-II-Studie [M34103-053 (PINNACLE)] bei

rezidivierendem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom wurden 155 Patienten mit fortgeschrittener

Erkrankung behandelt, welche mindestens eine vorherige Behandlung durchlaufen hatten. Velcade

wurde in der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m² verabreicht. Die mediane Anzahl der

verabreichten Zyklen in der Studie betrug 4 und 8 bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Die

Ansprechrate betrug 33% (CR 6%, PR 27%). Die Zeit bis zur Progression betrug 6,2 Monate.

Vorgängig unbehandeltes Mantelzell-Lymphom

Eine randomisierte offene Phase-III-Studie (LYM-3002) wurde an 487 erwachsenen Patienten mit

vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (Stadium II, III oder IV) durchgeführt, um

festzustellen, ob Velcade in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und

Prednison (VcR-CAP) im Vergleich zur Kombination Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin,

Vincristin und Prednison (R-CHOP) eine Verbesserung im progressionsfreien Überleben (PFS)

erzielt. In dieser klinischen Studie erfolgte eine unabhängige pathologische Bestätigung sowie

radiologische Beurteilung des Ansprechens.

Die Patienten im VcR-CAP-Arm erhielten intravenös verabreichtes Velcade (1,3 mg/m2) an den

Tagen 1, 4, 8 und 11 (Therapiepause Tage 12-21), Rituximab (375 mg/m2) an Tag 1,

Cyclophosphamid (750 mg/m2) an Tag 1, Doxorubicin (50 mg/m2) an Tag 1 und Prednison (100

mg/m2) an den Tagen 1-5 des 21-tägigen Therapiezyklus. Patienten, bei welchen in Zyklus 6

erstmals ein Ansprechen festgestellt wurde, wurden zwei weitere Zyklen verabreicht.

Das mediane Patientenalter betrug 66 Jahre, 74% der Patienten waren männlich, 66% waren

kaukasischer und 32% asiatischer Herkunft. Bei 69% der Patienten war das Knochenmarkaspirat

und/oder die Knochenmarkbiopsie MCL-positiv, 35% der Patienten hatten einen internationalen

prognostischen Index (IPI) von 3 (hoch-mittel) und 74% wiesen Krankheitsstadium IV auf. Die

mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in beiden Behandlungsarmen lag bei 6, wobei 17% der

Patienten in der R-CHOP-Gruppe und 14% der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe bis zu 2

zusätzliche Zyklen erhielten. Die Mehrheit der Patienten in beiden Gruppen erhielt 6 oder mehr

Therapiezyklen (83% in der R-CHOP-Gruppe und 84% in der VcR-CAP-Gruppe).

In der VcR-CAP-Gruppe wurde eine Verbesserung des primären Endpunkts PFS von 59% (Hazard

Ratio [HR] = 0,63; p <0,001) im Vergleich zur R-CHOP-Gruppe beobachtet (median = 24,7 Monate

vs. median = 14,4 Monate).

Ein statistisch signifikanter Vorteil (p <0,001) zugunsten der VcR-CAP-Behandlungsgruppe

gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 vs. 16,1 Monate), TNT

(median 44,5 vs. 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 vs. 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane

Dauer des vollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18

Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der VcR-CAP-Gruppe

21,4 Monate länger (median 36,5 Monate vs. 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Bei einer

medianen Dauer der Nachbeobachtung von 40 Monaten fiel das mediane OS (56,3 Monate in der R-

CHOP-Gruppe und noch nicht erreicht in der VcR-CAP-Gruppe) zugunsten der VcR-CAP-Gruppe

aus (geschätzte HR = 0,80; p = 0,173). Im Hinblick auf die Verlängerung des Gesamtüberlebens

zeigte sich eine Tendenz zugunsten der VcR-CAP-Gruppe; die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate

betrug in der R-CHOP-Gruppe 53,9% und in der VcR-CAP-Gruppe 64,4%.

Die Studie LYM-3002 zeigte, dass die Substitution von Vincristin mit VELCADE zu zusätzlicher

hämatologischer Toxizität (vor allem Thrombozytopenie und Neutropenie) und gastrointestinalen

Nebenwirkungen führte. Die Neuropathie-Rate war geringer als aufgrund von vorgängigen

Erfahrungen beim multiplen Myelom erwartet wurde. Hämatologische Toxizitäten und Infektionen

waren unter den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit VcR-CAP. Thrombozytopenie und

Neutropenie waren zyklisch und vorübergehend und konnten mit supportiver Therapie und

Dosisanpassungen kontrolliert werden. In der VcR-CAP-Gruppe traten mehr Grad 3 oder

höhergradige und schwerwiegende Nebenwirkungen auf als in der R-CHOP-Gruppe.

Behandlungsabbrüche und behandlungsbedingte Todesfälle waren selten und in beiden

Behandlungsgruppen vergleichbar.

In der Kombinationsstudie an Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom lag die

Inzidenz unerwünschter Thrombozytopenie-Ereignisse (≥ Grad 4) unter der Kombination von

Velcade mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) bei 32% versus

2% im Rituximab-, Cyclophosphamid-, Doxorubicin-, Vincristin- und Prednison-Arm (R-CHOP-

Arm). Die Inzidenz unerwünschter Blutungsereignisse (≥ Grad 3) lag im VcR-CAP-Arm bei 1,7% (4

Patienten) und im R-CHOP-Arm bei 1,2% (3 Patienten).

Todesfälle als Folge von Blutungsereignissen traten in keinem der beiden Arme auf. ZNS-

Blutungsereignisse gab es im VcR-CAP-Arm keine; im R-CHOP-Arm kam es zu 1 Blutungsereignis.

Thrombozytentransfusionen wurden bei 23% der Patienten im VcR-CAP-Arm und bei 3% der

Patienten im R-CHOP-Arm vorgenommen.

Die Neutropenie-Inzidenz (≥ Grad 4) lag im VcR-CAP-Arm bei 70% und im R-CHOP-Arm bei

52%. Die Inzidenz febriler Neutropenien (≥ Grad 4) betrug im VcR-CAP-Arm 5% und im R-CHOP-

Arm 6%. Unterstützung mit koloniestimulierenden Faktoren wurde im VcR-CAP-Arm bei einem

Anteil von 78% geleistet und im R-CHOP-Arm bei 61%.

Vergleichsstudie i.v vs s.c. Injektion

In einer offenen, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III wurde die Wirksamkeit und

Sicherheit der subkutanen Verabreichung (s.c.) von Velcade mit der intravenösen Verabreichung

(i.v.) bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom verglichen. Behandelt wurde mit

Velcade Monotherapie i.v. oder s.c. 1,3 mg/m 2.

Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Non-inferiority mit einer

Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8

Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten,

wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das

mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug

11,8 Monate.

Pharmakokinetik

Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUClast

war nach wiederholten Dosen von 1,3 mg/m2 zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichung

vergleichbar. Die Cmax war allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach

der i.v. Verabreichung (223 ng/ml).

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen

1659 und 3294 L. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn

gefunden.

Metabolismus

Bortezomib wird überwiegend metabolisiert unter Beteiligung von CYP 3A4, 2C19, 1A2 und 2C9.

Über Bor-Abspaltung kommt es zur Bildung von zwei inaktiven Metaboliten, welche im weiteren

hydroxyliert werden.

Elimination

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt über die Niere und Galle. Dies ist beim Menschen nicht

anteilsmässig untersucht. Nach einmaliger intravenöser Verabreichung nehmen die

Plasmakonzentrationen von Bortezomib biphasisch ab.

Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Bortezomib nach Mehrfachdosierung liegt

zwischen 40–193 Stunden. Nach der ersten Dosis wird Bortezomib schneller eliminiert.

Die mittlere Clearance nach einer Einzeldosis wird auf 102–112 l/h geschätzt und liegt zwischen 15–

32 l/h bei nachfolgenden Dosisgaben von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m².

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen keine Untersuchungen vor.

Die Auswirkungen von Geschlecht und Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurden

nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche:

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu

1,3 mg/m2 als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer

Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte

Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.

Niereninsuffizienz:

Die Bortezomib-Exposition war bei Patienten mit verschiedenen Schweregraden der

Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten in allen Gruppen vergleichbar, allerdings sind aufgrund

der hohen Variabilität der Bortezomib-Clearance und aufgrund der geringen Zahl untersuchter

Patienten keine Dosisempfehlungen abzuleiten.

Leberfunktionsstörung:

Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die

pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche

mit Bortezomib Dosierungen von 0.5 bis 1.3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten

mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von

Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1,0–1,5×

ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0× ULN; schwer bei SGOT beliebig,

Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige

Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger

oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.

Präklinische Daten

In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden,

gehörten zu den Hauptzielorganen der Gastrointestinaltrakt (dies führte zu Erbrechen und/oder

Diarrhö) sowie die hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe (dies führte zu Zytopenien im

peripheren Blut, Atrophie des lymphatischen Gewebes und Zellarmut des Knochenmarks). Weiterhin

wurden periphere Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen Nervenaxone (in Affen, Mäusen

und Hunden) sowie leichte Veränderungen der Nieren gesehen. Alle diese Zielorgane zeigten nach

Beendigung der Behandlung eine partielle bis vollständige Regeneration.

Pharmakologische Studien zur kardiovaskulären Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dass

intravenöse Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene klinische Dosis (auf mg/m²

Basis), in Zusammenhang mit einem Anstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität,

Hypotonie und Tod stehen. Die verminderte kardiale Kontraktilität und der Hypotonus sprachen auf

die Akutintervention mit positiv inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an. Bei Studien an

Hunden wurde ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.

Bortezomib war in den in vitro Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Eizellen des

chinesischen Hamsters bei einer Dosis von nur 3,125 µg/ml positiv für klastogene Aktivität

(strukturelle Chromosomenaberrationen). Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test)

und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.

Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei

maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der maternal

toxischen Dosen. Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von

reproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In einer 6-

monatigen Studie an Ratten wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den

Ovarien beobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die

männliche oder die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungstudien

wurden nicht durchgeführt.

Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Die rekonstituierte Lösung (siehe «Hinweise für die Handhabung») ist physikalisch und chemisch 8

Stunden bei 25 °C stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus

mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie vor

der Verabreichung bis maximal 8 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Behältnis in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht

zu schützen. Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bei der Handhabung von Velcade, der Zubereitung der Injektionslösung und der Entsorgung sind die

Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Velcade ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Nicht benötigte Arzneimittel und

Abfallmaterial sollten unter Beachtung der lokalen Vorschriften entsorgt werden.

Während der gesamten Handhabung von Velcade ist strikt auf eine aseptische Technik zu achten, da

das Präparat keine Konservierungsstoffe enthält.

Zubereitung der Injektionslösung

Velcade 1,0 mg Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung ist nur für die intravenöse

Anwendung vorgesehen.

Velcade 3,5 mg Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung ist für die intravenöse oder

subkutane Anwendung vorgesehen.

Da für jede Verabreichungsroute eine andere Konzentration der rekonstituierten Lösung erforderlich

ist, ist bei der Berechnung des Injektionsvolumens Vorsicht geboten.

Der Inhalt der Durchstechflaschen sollte ausschliesslich mit physiologischer Natriumchloridlösung

(0,9% NaCl) gemäss den folgenden Anweisungen in Abhängigkeit der Verabreichungsroute

rekonstituiert werden.

Bei der intravenösen Verabreichung (i.v.) wird Velcade (1 mg/ml) als Bolusinjektion während 3 bis

5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter verabreicht, gefolgt von

einer Spülung mit 0,9% Natriumchloridlösung.

Bei der subkutanen Verabreichung (s.c.) wird Velcade (2,5 mg/ml) in den Oberschenkel oder in die

Bauchdecke injiziert. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden und mindestens 2,5 cm von

einer früheren Injektionsstelle entfernt sein. Es sollte nicht in entzündete oder indurierte Hautstellen

injiziert werden. Bei Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle sollte auf i.v. Injektionen

umgestellt werden.

Zubereitung für intravenöse Verabreichung:

Mit Velcade 1,0 mg

Jede Durchstechflasche Velcade 1,0 mg muss mit 1 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9

mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2

Minuten auf.

Nach der Rekonstitution enthält die 1 ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist

klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.

Mit Velcade 3,5 mg

Jede Durchstechflasche Velcade 3,5 mg muss mit 3,5 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9

mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2

Minuten auf.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung

ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.

Zubereitung für subkutane Verabreichung

Jede Durchstechflasche Velcade 3,5 mg sollte mit 1,4 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9

mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2

Minuten auf.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 2,5 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung

ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.

i.v.

s.c.

Velcade

1,0 mg

Velcade

3,5 mg

Velcade

3,5 mg

Volumen der hinzugefügten 0,9% NaCl

1,0 ml

3,5 ml

1,4 ml

Endkonzentration nach Rekonstituierung

(mg/ml)

1,0 mg/ml 1,0 mg/ml 2,5 mg/ml

Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare und farblose Lösung ergeben. Parenterale

Arzneimittelprodukte sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung untersucht

werden, wenn Lösung und Behälter dies ermöglichen. Falls eine Verfärbung oder Partikel beobachtet

werden, sollte das rekonstituierte Produkt nicht verwendet werden.

Zulassungsnummer

56976 (Swissmedic).

Packungen

Velcade 1,0 mg: 1 Durchstechflasche [A]

Velcade 3,5 mg: 1 Durchstechflasche [A]

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.

Stand der Information

Januar 2018.