Valpro AL 500 mg Retardtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Natriumvalproat, Valproinsäure
Verfügbar ab:
ALIUD PHARMA GmbH
ATC-Code:
N03AG01
INN (Internationale Bezeichnung):
Sodium Valproate, Valproic Acid
Darreichungsform:
Retardtablette
Zusammensetzung:
Natriumvalproat 333.mg; Valproinsäure 145.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
59577.01.00

GEBRAUCHSINFORMATION: Information für Anwender

Valpro AL 500 mg Retardtabletten

Natriumvalproat 333 mg und Valproinsäure 145 mg (entspr. insgesamt 500 mg

Natriumvalproat)

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies

ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit.

Sie können dabei helfen, indem Sie jede auftretende Nebenwirkung melden.

Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Abschnitt 4.

WARNHINWEIS

Wird AL 500 mg Retardtabletten während der Schwangerschaft eingenommen,

kann es beim ungeborenen Kind zu schwerwiegenden Schädigungen führen.

Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, müssen Sie während

der gesamten Behandlung mit AL 500 mg Retardtabletten ohne Unterbrechung

eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption)

anwenden. Ihr Arzt wird dieses mit Ihnen besprechen, Sie müssen aber auch

den in Abschnitt 2 dieser Packungsbeilage angegebenen Anweisungen folgen.

Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren, wenn Sie

beabsichtigen, schwanger zu werden, oder vermuten, schwanger zu sein.

Sie dürfen die Einnahme von AL 500 mg Retardtabletten nur dann beenden,

wenn Ihr Arzt Sie dazu auffordert, da sich ansonsten Ihr Zustand verschlechtern

kann.

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Einnahme dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige

Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an

Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage

angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Valpro AL und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro AL beachten?

3. Wie ist Valpro AL einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Valpro AL aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Valpro AL und wofür wird es angewendet?

Valpro AL ist ein Mittel zur Behandlung von Anfallsleiden (Antiepileptikum).

Valpro AL wird angewendet zur Behandlung von

Anfällen, die von beiden Gehirnhälften ausgehen (generalisierte Anfälle, z.B.

Absencen, myoklonische und tonisch-klonische Anfälle),

Anfällen, die von einem umschriebenen Gebiet des Gehirns ausgehen

(fokalen Anfällen) und sich unter Umständen auf beide Hirnhälften

ausbreiten (sekundär generalisierte Anfälle).

Valpro AL kann bei anderen Anfallsformen, z.B. Anfällen mit gemischter

(komplexer) Symptomatik sowie bei Anfällen, die sich von einem

umschriebenen Hirngebiet auf beide Hirnhälften ausbreiten (sekundär

generalisierte Anfälle) zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen

Anfallsleiden verabreicht werden, wenn diese Anfallsformen auf die übliche

antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweis:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf

Valpro AL ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsäure zu achten.

Bei Kleinkindern ist Valpro AL nur in Ausnahmefällen Mittel der 1. Wahl; das

Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter besonderer Vorsicht nach strenger

Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst nicht zusammen mit anderen

Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet werden.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valpro AL beachten?

Valpro AL darf NICHT eingenommen werden

wenn Sie allergisch gegen Valproinsäure, Natriumvalproat oder einen der in

Abschnitt 6. genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

bei Lebererkrankungen in der eigenen oder familiären Vorgeschichte sowie

bestehenden schwerwiegenden Funktionsstörungen von Leber oder

Bauchspeicheldrüse.

bei Funktionsstörungen der Leber mit tödlichem Ausgang während einer

Valproinsäure-Behandlung bei Geschwistern.

bei angeborenen oder erworbenen Störungen im Stoffwechsel des

Blutfarbstoffes (Porphyrie).

bei bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (Störung des Abbaus

stickstoffhaltiger Stoffwechselprodukte).

bei Blutgerinnungsstörungen.

wenn Sie einen genetischen Defekt haben, der eine mitochondriale

Erkrankung verursacht (z.B. Alpers-Huttenlocher-Syndrom).

wenn Sie schwanger sind, es sei denn, es stehen keine anderen wirksamen

Alternativen für Sie zur Verfügung.

wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, dürfen Sie Valpro

AL nicht einnehmen, es sei denn, dass Sie während der gesamten

Behandlung mit Valpro AL eine wirksame Methode zur

Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden. Sie dürfen weder

die Einnahme von Valpro AL noch Ihre Empfängnisverhütung beenden,

bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird Sie weiter

beraten (siehe unter Abschnitt 2.: Schwangerschaft, Stillzeit und

Fortpflanzungsfähigkeit – Wichtige Hinweise für Frauen).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Valpro AL

einnehmen:

bei einer früheren Schädigung des Knochenmarks; in diesem Fall ist eine

strenge ärztliche Überwachung erforderlich (Blutbildkontrollen).

bei systemischen Lupus erythematodes (eine Reaktion der körpereigenen

Abwehr gegen eigenes Bindegewebe).

bei Stoffwechselerkrankungen, insbesondere angeborenen

Enzymmangelkrankheiten (siehe unter Abschnitt 2.: Valpro AL darf NICHT

eingenommen werden).

bei eingeschränkter Nierenfunktion und/oder Eiweißmangel im Blut kann

eine Verringerung der Valproinsäure -Dosis erforderlich sein.

vor einem chirurgischen oder zahnärztlichen Eingriff (z.B. dem Ziehen eines

Zahns). Da bei Einnahme von Valpro AL eine erhöhte Blutungsneigung

bestehen kann, muss der behandelnde Arzt darüber informiert werden, dass

Sie Valpro AL einnehmen, damit die Blutgerinnung überprüft wird.

bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die die Blutgerinnung

hemmen (z.B. Vitamin K-Antagonisten). Da es zu einer erhöhten

Blutungsneigung kommen kann, muss die Blutgerinnung (INR-Wert)

regelmäßig überprüft werden.

bei gleichzeitiger Anwendung von Acetylsalicylsäure kann die

Blutungsneigung verstärkt sein, so dass regelmäßige Kontrollen der

Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder

Blutplättchenzahl; siehe unter Abschnitt 2.: Einnahme von Valpro AL

zusammen mit anderen Arzneimitteln und 4. Welche Nebenwirkungen sind

möglich?). Generell sollte bei Kindern unter 12 Jahren die gleichzeitige

Einnahme von Valpro AL und Salicylaten (z.B. ASS, Aspirin) unterbleiben

und bei Jugendlichen nur auf ausdrückliche ärztliche Anweisung erfolgen.

bei einer bestehenden HIV-Infektion, da Valpro AL eventuell die

Vermehrung von HI-Viren stimulieren kann.

Ihnen ist bekannt, dass es in Ihrer Familie eine durch einen genetischen

Defekt verursachte mitochondriale Erkrankung gibt.

Unter der Therapie mit Valpro AL kann eine Gewichtszunahme auftreten. Sie

sollten Maßnahmen ergreifen, um diese möglichst gering zu halten.

Valpro AL kann Schilddrüsenhormone aus der Plasmaeiweißbindung

verdrängen, so dass diese rascher abgebaut werden und somit

fälschlicherweise ein Verdacht auf eine Schilddrüsenunterfunktion entstehen

kann.

Fragen Sie in diesen Fällen vor Behandlungsbeginn den Arzt. Dies gilt auch,

wenn diese Angaben bei Ihnen früher einmal zutrafen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Sie sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen, wenn Sie schwanger oder im

gebärfähigen Alter sind, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen ausdrücklich

empfohlen. Wenn Sie im gebärfähigen Alter sind, müssen Sie eine wirksame

Verhütungsmethode anwenden.

Warnhinweise:

Leber- und/oder Pankreasschädigung

Gelegentlich sind schwere (bis tödlich verlaufende) Schädigungen der Leber,

selten auch der Bauchspeicheldrüse aufgetreten.

Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kinder unter 3 Jahren mit

schweren Anfallsformen, besonders, wenn zusätzlich eine Hirnschädigung,

geistige Zurückgebliebenheit oder bekannte Stoffwechselstörungen vorliegen.

Bei diesen Patienten sollte Valpro AL möglichst als alleiniges Arzneimittel

gegen Anfallsleiden eingenommen werden.

In der Mehrzahl der Fälle wurden die Leberschäden in den ersten 6

Behandlungsmonaten beobachtet.

Daher ist insbesondere während der ersten 6 Behandlungsmonate eine

engmaschige ärztliche Überwachung der Patienten erforderlich.

Bei einer Schädigung der Leber oder der Bauchspeicheldrüse zeigen sich

klinische Auffälligkeiten häufig vor einer Veränderung der Blutwerte.

Patienten bzw. deren Eltern/Bezugspersonen sollen bei Auftreten der folgenden

Beschwerden sofort Kontakt mit dem behandelnden Arzt aufnehmen, da diese

Anzeichen einer Schädigung der Leber- oder Bauchspeicheldrüse sein können:

Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Abneigung gegen

gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valpro AL,

Müdigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstörungen,

Verwirrtheit, Unruhe,

Zunahme von Häufigkeit oder Schwere der Anfälle,

auffällig häufig blaue Flecken/Nasenbluten,

Wassereinlagerungen an den Augenlidern oder Beinen,

Gelbsucht.

Störungen des Harnstoffzyklus (Hyperammonämie)

Unter der Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln kann es zu einem

Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen. Suchen

Sie deshalb beim Auftreten von Symptomen wie Abgeschlagenheit, Müdigkeit,

Erbrechen, erniedrigtem Blutdruck oder bei Zunahme der Anfälle Ihren Arzt auf.

Dieser sollte dann die Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure

bestimmen; ggf. ist Valpro AL abzusetzen. Bei Verdacht auf eine bereits

bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte der

Ammoniakspiegel im Blut bereits vor Beginn der Valproinsäuretherapie

bestimmt werden (siehe unter Abschnitt 2.: Valpro AL darf NICHT

eingenommen werden).

Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Valpro AL

behandelt wurden, hatten Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich

das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken

haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt in Verbindung.

Kinder

Auf Grund des hohen Wirkstoffgehaltes ist Valpro AL im Allgemeinen für Kinder

unter 6 Jahren nicht geeignet. Hierfür stehen andere Darreichungsformen und

Dosisstärken zur Verfügung.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Bei Kleinkindern ist Valpro AL nur in Ausnahmefällen Mittel der ersten Wahl zur

Behandlung von Anfallsleiden; das Mittel sollte bei Kleinkindern nur unter

besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst

nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden angewendet

werden.

Einnahme von Valpro AL zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel

anwenden, kürzlich andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen

andere Arzneimittel anzuwenden.

Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel

einnehmen:

Carbapeneme (Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, wie z.B.

Imipenem, Panipenem, Meropenem).

Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure und Carbapenemen sollte

vermieden werden, weil dadurch die Wirksamkeit von Valproinsäure vermindert

werden kann.

Die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von Valpro AL werden verstärkt

durch:

Felbamat (Mittel gegen Anfallsleiden), das dosisabhängig die Serumkonzen-

trationen von freier Valproinsäure erhöht,

Cimetidin (Mittel gegen Magengeschwüre),

Erythromycin (Mittel gegen bakterielle Infektionen),

Acetylsalicylsäure (Mittel gegen Fieber und Schmerzen); die Konzentration

an freier Valproinsäure im Serum wird erhöht, zudem kann die

Blutungsneigung erhöht sein.

Die Wirkung von Valpro AL wird abgeschwächt durch:

Andere Arzneimittel gegen Anfälle wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon

und Carbamazepin, durch beschleunigte Valproinsäure-Ausscheidung,

Mefloquin (Mittel gegen Malaria).

Die Wirkung von Valpro AL kann verstärkt oder abgeschwächt werden durch:

Fluoxetin (Mittel gegen Depressionen) durch Erhöhung der Valproinsäure-

Konzentration im Serum. Es sind jedoch auch Fälle beschrieben, in denen

die Valproinsäure-Konzentration im Serum erniedrigt wurde.

Valpro AL verstärkt die Wirkung und teilweise die Nebenwirkungen von:

Arzneimitteln gegen Anfälle wie:

Phenobarbital (durch Erhöhung der Serumkonzentrationen von

Phenobarbital), was sich insbesondere bei Kindern in verstärkter

Müdigkeit äußern kann,

Phenytoin (durch Verminderung der Bindung des Phenytoins an

Plasmaeiweiß); hierdurch kann das Risiko für das Auftreten von

Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht sein (siehe

Abschnitt 4.: Welche Nebenwirkungen sind möglich),

Primidon,

Carbamazepin,

Felbamat; der Serumspiegel von Felbamat kann durch gleichzeitige

Anwendung von Valproinsäure verdoppelt werden,

Lamotrigin (durch Hemmung des Abbaus von Lamotrigin). Es besteht der

Verdacht, dass bei einer Kombination von Lamotrigin mit Valproinsäure

das Risiko von Hautreaktionen erhöht ist.

Neuroleptika (Mittel gegen seelische Erkrankungen),

Benzodiazepine (angst- und spannungslösende Arzneimittel wie Diazepam)

durch Erhöhung des freien Diazepams, verminderten Abbau und

verminderte Ausscheidung und Lorazepam (insbesondere durch

verminderte Ausscheidung),

Barbiturate (Beruhigungsmittel),

Arzneimittel gegen Depressionen,

Codein (u.a. in Hustenmitteln enthalten),

Zidovudin (Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen),

Arzneimittel mit gerinnungshemmender Wirkung (z.B. Vitamin K-

Antagonisten), da die Blutungsneigung erhöht sein kann.

Sonstige

Es gibt Hinweise darauf, dass bei gleichzeitiger Einnahme von Topiramat das

Risiko für Nebenwirkungen, die durch Valpro AL bedingt sind, ansteigt; diese

gilt insbesondere für eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie).

Bei Diabetikern kann eine Untersuchung auf Keton-Körper im Urin falsch

ausfallen, da Valproinsäure selbst teilweise zu Keton-Körpern verstoffwechselt

wird.

Andere Arzneimittel, die den Leberstoffwechsel belasten, können das Risiko der

Entstehung von Leberschäden erhöhen.

Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten ("Pille") wird

durch Valpro AL nicht vermindert.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und

Clonazepam (Arzneimittel gegen Anfälle) trat bei Patienten mit Anfällen vom

Absence-Typ (spezielle von beiden Gehirnhälften ausgehende Anfallsform) in

der Vorgeschichte ein Absence-Status (längerdauernder Dämmerzustand) auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung (seelische Störung) trat bei

gleichzeitiger Behandlung mit Valproinsäure, Sertralin (Antidepressivum) und

Risperidon (Neuroleptikum) eine Katatonie (Zustand starren Verharrens, der

durch Außenreize nicht zu beenden ist) auf.

Beachten Sie bitte, dass diese Angaben auch für vor kurzem angewendete

Arzneimittel gelten können.

Einnahme von Valpro AL zusammen mit Nahrungsmitteln,

Getränken und Alkohol

Alkoholkonsum kann die Wirkung von Valpro AL beeinflussen und die

Nebenwirkungen verstärken. Meiden Sie deshalb den Genuss von Alkohol

während der Behandlung.

Sie sollten möglichst keine sauren Getränke oder eisgekühlte Speisen

gleichzeitig mit Valpro AL einnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu

sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung

dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Schwangerschaft

Wichtige Hinweise für Frauen

Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Valpro AL nicht anwenden, es sei

denn, es stehen keine anderen wirksamen Alternativen für Sie zur

Verfügung.

Wenn Sie eine Frau sind, die schwanger werden könnte, dürfen Sie Valpro

AL nicht zur Behandlung von Epilepsie einnehmen, es sei denn, dass Sie

während der gesamten Behandlung mit Valpro AL eine wirksame Methode

zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption) anwenden. Sie dürfen

weder die Einnahme von Valpro AL noch Ihre Empfängnisverhütung

beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird

Sie weiter beraten.

Risiken von Valproat bei Einnahme während der Schwangerschaft (unabhängig

von der Erkrankung, wegen der Valproat angewendet wird)

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie beabsichtigen,

schwanger zu werden, oder wenn Sie schwanger sind.

Valproat kann das ungeborene Kind schädigen, wenn eine Frau das

Arzneimittel während der Schwangerschaft einnimmt.

Valproat birgt ein Risiko, wenn es während der Schwangerschaft

angewendet wird. Je höher die Dosis, desto höher das Risiko, es sind

jedoch alle Dosen risikobehaftet.

Das Arzneimittel kann schwerwiegende Geburtsfehler verursachen und die

Entwicklung des Kindes während des Wachstums beeinträchtigen. Zu den

beobachteten Geburtsfehlern zählen Spina bifida (bei der die Knochen der

Wirbelsäule nicht normal ausgebildet sind), Gesichts- und

Schädeldeformationen, Missbildungen des Herzens, der Nieren, der

Harnwege, der Sexualorgane sowie Gliedmaßendefekte.

Wenn Sie Valproat während der Schwangerschaft einnehmen, haben Sie

ein höheres Risiko als andere Frauen, ein Kind mit Geburtsfehlern zu

bekommen, die eine medizinische Behandlung erfordern. Da Valproat seit

vielen Jahren angewendet wird, ist bekannt, dass bei Frauen, die Valproat

einnehmen, ungefähr 10 von 100 Neugeborenen mit Geburtsfehlern zur

Welt kommen. Im Vergleich dazu sind es 2-3 von 100 Neugeborenen bei

Frauen ohne Epilepsie.

Schätzungen zufolge kann es bei bis zu 30-40 % der Kinder im

Vorschulalter, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat

eingenommen haben, zu Problemen in der frühkindlichen Entwicklung

kommen. Die betroffenen Kinder lernen langsamer laufen und sprechen,

sind geistig weniger leistungsfähig als andere Kinder und haben Sprach-

und Gedächtnisprobleme.

Autistische Störungen werden häufiger bei Kindern diagnostiziert, die

Valproat ausgesetzt waren, und es gibt einige Hinweise, dass bei diesen

Kindern das Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer

Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) erhöht ist.

Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, sollte Ihnen Ihr Arzt Valproat

nur dann verschreiben, wenn keine andere Behandlung bei Ihnen wirkt.

Bevor Ihr Arzt Ihnen dieses Arzneimittel verschreibt, wird er Ihnen erklären,

was Ihrem Baby zustoßen kann, wenn Sie unter Einnahme von Valproat

schwanger werden. Wenn Sie zu einem späteren Zeitpunkt entscheiden,

dass Sie ein Kind bekommen möchten, dürfen Sie die Einnahme Ihres

Arzneimittels oder Ihre Empfängnisverhütung nicht beenden, bevor Sie

darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben.

Wenn Sie ein Elternteil oder eine Betreuungsperson eines Mädchens sind,

das mit Valproat behandelt wird, müssen Sie den Arzt informieren, sobald

bei Ihrem Kind, das Valproat anwendet, die erste Regelblutung einsetzt.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Folsäure, wenn Sie

versuchen, schwanger zu werden. Folsäure kann das allgemeine Risiko für

Spina bifida und eine frühe Fehlgeburt verringern, das bei allen

Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das

Risiko für Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat

verbunden ist.

Bitte wählen Sie von den nachfolgend aufgeführten Situationen diejenigen

aus, die auf Sie zutreffen, und lesen Sie den entsprechenden Text durch:

ICH BEGINNE MIT DER BEHANDLUNG MIT VALPRO AL

ICH NEHME VALPRO AL EIN UND BEABSICHTIGE NICHT,

SCHWANGER ZU WERDEN

ICH NEHME VALPRO AL EIN UND BEABSICHTIGE, SCHWANGER ZU

WERDEN

ICH BIN SCHWANGER UND NEHME VALPRO AL EIN

ICH BEGINNE MIT DER BEHANDLUNG MIT VALPRO AL

Wenn Ihnen Valpro AL zum ersten Mal verschrieben wurde, hat Ihnen Ihr Arzt

die Risiken für das ungeborene Kind erklärt, falls Sie schwanger werden.

Sobald Sie alt genug sind, um schwanger werden zu können, müssen Sie

sicherstellen, dass Sie während der gesamten Behandlung mit Valpro AL ohne

Unterbrechung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder wenden Sie sich an eine Beratungsstelle zur

Familienplanung, falls Sie eine Beratung zur geeigneten Verhütungsmethode

benötigen.

Kernbotschaften:

Vor Beginn der Behandlung mit Valpro AL müssen Sie mit Hilfe eines

Schwangerschaftstests eine Schwangerschaft ausschließen, wobei Ihr Arzt

dieses Ergebnis bestätigen muss.

Während der gesamten Behandlung mit Valpro AL müssen Sie eine

wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption)

anwenden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über geeignete Methoden zur

Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption). Ihr Arzt wird Ihnen

Informationen zur Verhütung einer Schwangerschaft geben und Sie

eventuell weiter an einen Spezialisten zur diesbezüglichen Beratung

verweisen.

Sie müssen regelmäßig (mindestens einmal im Jahr) einen Spezialisten

aufsuchen, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist. Während

dieses Besuchs wird Ihr Arzt sich davon überzeugen, dass Sie alle Risiken

und Ratschläge zur Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft

kennen und diese verstanden haben.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu

werden.

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind oder

vermuten, schwanger zu sein.

ICH NEHME VALPRO AL EIN UND BEABSICHTIGE NICHT, SCHWANGER

ZU WERDEN

Wenn Sie die Behandlung mit Valpro AL fortsetzen und nicht beabsichtigen,

schwanger zu werden, müssen Sie sicherstellen, dass Sie während der

gesamten Behandlung mit Valpro AL ohne Unterbrechung eine wirksame

Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt

oder wenden Sie sich an eine Beratungsstelle zur Familienplanung, falls Sie

eine Beratung zur geeigneten Verhütungsmethode benötigen.

Kernbotschaften:

Während der gesamten Behandlung mit Valpro AL müssen Sie eine

wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption)

anwenden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über Maßnahmen zur Empfängnisverhütung

(Kontrazeption). Ihr Arzt wird Ihnen Informationen zur Verhütung einer

Schwangerschaft geben und Sie eventuell weiter an einen Spezialisten zur

diesbezüglichen Beratung verweisen.

Sie müssen regelmäßig (mindestens einmal im Jahr) einen Spezialisten

aufsuchen, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist. Während

dieses Besuchs wird Ihr Arzt sich davon überzeugen, dass Sie alle Risiken

und Ratschläge zur Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft

kennen und diese verstanden haben.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu

werden.

Sprechen Sie unverzüglich mit Ihrem Arzt, wenn Sie schwanger sind oder

vermuten, schwanger zu sein.

ICH NEHME VALPRO AL EIN UND BEABSICHTIGE, SCHWANGER ZU

WERDEN

Wenn Sie beabsichtigen, schwanger zu werden, müssen Sie zuerst einen

Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren.

Sie dürfen weder die Einnahme von Valpro AL noch Ihre Empfängnisverhütung

beenden, bevor Sie darüber mit Ihrem Arzt gesprochen haben. Ihr Arzt wird Sie

weiter beraten.

Bei Babys von Müttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein

schwerwiegendes Risiko für Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu

schwerwiegenden Behinderungen führen können. Ihr Arzt wird Sie an einen

Spezialisten überweisen, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist,

damit dieser bereits frühzeitig alternative Behandlungsoptionen prüfen kann. Ihr

Spezialist kann einige Maßnahmen ergreifen, damit Ihre Schwangerschaft so

reibungslos wie möglich verläuft und die Risiken für Sie und Ihr ungeborenes

Kind so weit wie möglich gesenkt werden können. Eventuell wird Ihr Spezialist,

lange bevor Sie schwanger werden, die Dosis von Valpro AL verändern oder

Sie auf ein anderes Arzneimittel umstellen oder die Behandlung mit Valpro AL

beenden. Damit wird sichergestellt, dass Ihre Erkrankung stabil bleibt.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Folsäure, wenn Sie

beabsichtigen, schwanger zu werden. Folsäure kann das allgemeine Risiko für

Spina bifida und eine frühe Fehlgeburt verringern, das bei allen

Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie das

Risiko für Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat verbunden

ist.

Kernbotschaften:

Sie dürfen die Einnahme von Valpro AL nur dann beenden, wenn Ihr Arzt

Sie dazu auffordert.

Setzen Sie Ihre Methoden zur Schwangerschaftsverhütung (Kontrazeption)

nicht ab, bevor Sie mit Ihrem Arzt gesprochen haben und gemeinsam einen

Plan erarbeitet haben, um sicherzustellen, dass Ihre Erkrankung gut

eingestellt ist und die Risiken für Ihr Baby minimiert wurden.

Zuerst müssen Sie einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren. Während

dieses Besuchs wird Ihr Arzt sich davon überzeugen, dass Sie alle Risiken

und Ratschläge zur Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft

kennen und diese verstanden haben.

Ihr Arzt wird, lange bevor Sie schwanger werden, versuchen, Sie auf ein

anderes Arzneimittel umzustellen, oder die Behandlung mit Valpro AL

beenden.

Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren, wenn

Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

ICH BIN SCHWANGER UND NEHME VALPRO AL EIN

Sie dürfen die Einnahme von Valpro AL nur dann beenden, wenn Ihr Arzt Sie

dazu auffordert, da sich ansonsten Ihr Zustand verschlechtern kann. Sie

müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren, wenn Sie

schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein. Ihr Arzt wird Sie weiter

beraten.

Bei Babys von Müttern, die mit Valproat behandelt wurden, besteht ein

schwerwiegendes Risiko für Geburtsfehler und Entwicklungsprobleme, die zu

schwerwiegenden Behinderungen führen können. Sie werden an einen

Spezialisten überwiesen, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist,

damit dieser alternative Behandlungsoptionen prüfen kann.

Für den Ausnahmefall, dass Valpro AL während der Schwangerschaft die einzig

geeignete Behandlungsoption darstellt, werden sowohl die Behandlung Ihrer

Grunderkrankung als auch die Entwicklung Ihres ungeborenen Kindes sehr

engmaschig überwacht. Sie und Ihr Partner können hinsichtlich einer

Schwangerschaft unter Valproat beraten und unterstützt werden.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Einnahme von Folsäure. Folsäure kann

das allgemeine Risiko für Spina bifida und eine frühe Fehlgeburt verringern, das

bei allen Schwangerschaften besteht. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sie

das Risiko für Geburtsfehler senkt, das mit der Einnahme von Valproat

verbunden ist.

Kernbotschaften:

Sie müssen unverzüglich einen Termin mit Ihrem Arzt vereinbaren, wenn

Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.

Sie dürfen die Einnahme von Valpro AL nur dann beenden, wenn Ihr Arzt

Sie dazu auffordert.

Kümmern Sie sich darum, dass Sie an einen Spezialisten überwiesen

werden, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist, damit dieser

die Notwendigkeit alternativer Behandlungsoptionen prüfen kann.

Sie müssen über die Risiken von Valpro AL während der Schwangerschaft

ausführlich aufgeklärt werden, einschließlich der fruchtschädigenden

Wirkungen (Teratogenität) und der Auswirkungen auf die Entwicklung bei

Kindern.

Kümmern Sie sich darum, dass Sie zur pränatalen Überwachung an einen

Spezialisten überwiesen werden, damit möglicherweise auftretende

Missbildungen erkannt werden können.

Lesen Sie sich bitte unbedingt die Patienteninformationsbroschüre durch.

Ihr Arzt wird mit Ihnen das jährlich auszufüllende Formular zur

Bestätigung der Risikoaufklärung besprechen und Sie bitten, es zu

unterschreiben, und es dann behalten. Von Ihrem Apotheker werden Sie

zudem eine Patientenkarte erhalten, die Sie an die Risiken bei Anwendung

von Valproat während der Schwangerschaft erinnern soll.

Stillzeit

Valproinsäure (der Wirkstoff von Valpro AL) tritt in die Muttermilch über. Es

muss vom behandelnden Arzt eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob

das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valpro AL

verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Valpro AL zu unterbrechen ist.

Fortpflanzungsfähigkeit

Dieses Arzneimittels kann Ihre Zeugungsfähigkeit beeinträchtigen. Einzelne

Fallberichte zeigten jedoch, dass diese Effekte nach dem Absetzen des

Wirkstoffes reversibel sind.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sie dürfen sich nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt an das Steuer eines

Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Besonders zu Beginn einer Behandlung mit Valpro AL und bei höherer

Dosierung und/oder gleichzeitiger Anwendung anderer, ebenfalls am

Zentralnervensystem angreifender Arzneimittel, können zentralnervöse

Wirkungen, wie z.B. Schläfrigkeit oder Verwirrtheit, das Reaktionsvermögen so

weit verändern, dass - unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden

Grundleidens - die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder

zum Bedienen von elektrischen Werkzeugen und Maschinen vermindert wird.

Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Valpro AL enthält Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 46,15057 mg Natrium (Hauptbestandteil von

Kochsalz/Speisesalz) pro Retardtablette. Dies entspricht 2,31% der für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der

Nahrung.

3. Wie ist Valpro AL einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt

oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie

sich nicht sicher sind.

Die Behandlung mit Valpro AL muss von einem Arzt eingeleitet und überwacht

werden, der auf die Behandlung von Epilepsie spezialisiert ist.

Falls vom Arzt nicht anders verordnet, ist die empfohlene Dosis

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu

kontrollieren, wobei Anfallsfreiheit bei möglichst niedriger Dosierung, besonders

auch in der Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt dürfen Sie keine Behandlungs-

oder Dosisänderungen vornehmen, um den Behandlungserfolg nicht zu

gefährden.

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis

zur optimal wirksamen Dosis.

Bei alleiniger Gabe (Monotherapie) beträgt die Anfangsdosis in der Regel 6-12

mg Natriumvalproat (entspr. 5-10 mg Valproinsäure)/kg Körpergewicht, die alle

4-7 Tage um etwa 6 mg Natriumvalproat (entspr. 5 mg Valproinsäure)/kg

Körpergewicht erhöht werden sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4-6 Wochen zu beobachten.

Die Tagesdosen sollten deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus

gesteigert werden.

Die mittlere Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlung im

Allgemeinen:

35 mg Natriumvalproat (entspr. 30 mg Valproinsäure)/kg Körpergewicht/Tag

für Kinder.

29 mg Natriumvalproat (entspr. 25 mg Valproinsäure)/kg Körpergewicht/Tag

für Jugendliche.

23 mg Natriumvalproat (entspr. 20 mg Valproinsäure/kg Körpergewicht/Tag

für Erwachsene und ältere Patienten.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen: siehe

Dosierungstabelle.

Die Tagesdosis wird auf 1-2 Einzelgaben verteilt.

Dosierungstabelle

Lebensalter

Körpergewicht

(in kg)

Durchschnittliche

Tagesdosis

Natriumvalproat

(in mg)

Erwachsene

ab ca. 60

1200-2100

Jugendliche ab ca. 14

Jahre

ca. 40-60

1000-1500

Kinder *

7-14 Jahre

ca. 25-40

750-1200

3-6 Jahre

ca. 15-25

450-750

* Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit retardierten

Darreichungsformen bei Kindern unter 6 Jahren vor. Deshalb sollten für diese

die zur Verfügung stehenden konventionellen Darreichungsformen mit

niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Lösung oder Tabletten mit 150 mg) verwendet

werden.

Für Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfügung stehenden

Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Lösung) verwendet

werden.

Wird Valpro AL zusammen mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden

angewendet oder soll es eine frühere Medikation ersetzen, muss die Dosis der

bis dahin angewendeten Arzneimittel gegen Anfallsleiden, besonders des

Phenobarbitals, unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene

Medikation abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Die Konzentration von Valproinsäure im Blutserum (bestimmt vor der 1.

Tagesdosis) sollte 100 µg/ml nicht überschreiten.

Valpro AL Retardtabletten sind teilbar, wodurch eine individuelle Dosierung

ermöglicht wird.

Besondere Patientengruppen

Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion und Eiweißmangel im Blut ist der

Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht zu ziehen und die Dosis

gegebenenfalls zu verringern. Entscheidend für eine Dosisanpassung sollte

jedoch das klinische Bild und nicht der Valproinsäurespiegel im Serum sein.

Wie viel von Valpro AL und wie oft sollten Sie Valpro AL

einnehmen?

Die erforderliche Anzahl wird im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau

festgelegt.

Bitte halten Sie sich an seine Anweisungen, da das Arzneimittel sonst nicht

richtig wirken kann.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Retardtabletten sollten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens

nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser)

eingenommen werden.

Die Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

Dauer der Anwendung

Die Behandlung von Anfallsleiden ist grundsätzlich eine Langzeitbehandlung.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer, Dosierung und das Absetzen von

Valpro AL sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater) in

Abhängigkeit vom individuellen Krankheitsverlauf entscheiden.

Im Allgemeinen ist eine Dosisverringerung und ein Absetzen des Arzneimittels

frühestens nach 2- bis 3-jähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosisverringerung über 1 bis 2 Jahre

erfolgen, Kinder können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen, anstelle

altersgemäßer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht

verschlechtern sollte.

Gelegentlich können die Bestandteile der Retardtabletten als weißer Rückstand

sichtbar im Stuhl wieder erscheinen. Dies bedeutet aber keine Beeinträchtigung

der Wirkung des Arzneimittels, da der Wirkstoff im Laufe der Darmpassage aus

dem Tablettengerüst (Matrix) vollständig herausgelöst wird.

Wenn Sie eine größere Menge von Valpro AL eingenommen haben,

als Sie sollten

Wenn Sie zu viel von Valpro AL eingenommen haben, nehmen Sie oder ihre

Angehörige sofort Kontakt zu einem Arzt auf (z.B. Vergiftungsnotruf).

Symptome einer Überdosierung können sein:

Verwirrtheit, Schläfrigkeit, Koma mit verminderter Muskelspannung, verminderte

Reflexe, Pupillenverengung sowie eingeschränkte Atem- oder Herzfunktion.

Darüber hinaus riefen hohe Dosen bei Erwachsenen wie bei Kindern

neurologische Störungen wie erhöhte Anfallsneigung oder

Verhaltensänderungen hervor.

Wenn Sie die Einnahme von Valpro AL vergessen haben

Keinesfalls dürfen Sie die vergessene Dosis durch die Einnahme der doppelten

Menge ausgleichen. Bitte nehmen Sie dann Ihr Arzneimittel weiter so ein, wie

es in seiner Anwendung vorgeschrieben ist.

Wenn Sie die Einnahme von Valpro AL abbrechen

Sie dürfen auf keinen Fall die Behandlung mit Valpro AL eigenmächtig

unterbrechen oder vorzeitig beenden. Sie können damit den Behandlungserfolg

gefährden und erneut epileptische Anfälle auslösen. Bitte sprechen Sie vorher

mit Ihrem Arzt, wenn Unverträglichkeiten oder eine Änderung in Ihrem

Krankheitsbild eintreten.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden

Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die

aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien

zugrunde gelegt:

Sehr häufig:

kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

Häufig:

kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Gelegentlich:

kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Selten:

kann bis zu 1 von 1.000 Behandelten betreffen

Sehr selten:

kann bis zu 1 von 10.000 Behandelten betreffen

Nicht bekannt:

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Mögliche Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Blutbildveränderungen auf Grund einer vorübergehenden

Unterdrückung des Knochenmarks, Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie)

einhergehend mit Blutergüssen und Blutungsneigung.

Gelegentlich: Blutungen.

Selten: Verringerung der Vorstufe eines Gerinnungsfaktors im Blut

(Fibrinogenmangel).

Sehr selten: Verminderung verschiedener weißer Blutkörperchen

(Lymphopenie, Neutropenie) bis hin zu schweren Blutbildveränderungen, z.B.

schwerwiegender Mangel an weißen Blutkörperchen einhergehend mit

plötzlichem hohem Fieber, starken Halsschmerzen und Eiterbläschen im Mund

(Agranulozytose), schwerwiegende Blutarmut (Anämie), Verminderung aller

Blutzellen (Panzytopenie); Zu viele weiße Blutzellen im Blut (Lymphozytose),

Verlängerung der Blutungszeit aufgrund einer eingeschränkten Bildung von

Blutgerinnseln und/oder einer bestimmten Erkrankung der Blutplättchen

(Mangel an Faktor VIll/von Willebrand Faktor).

Endokrine Erkrankungen

Häufig: unregelmäßige Menstruation.

Selten: fehlende Menstruation, zystisch vergrößerte Eierstöcke (polyzystische

Ovarien), erhöhte Testosteronspiegel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Erhöhung des Ammoniakspiegels im Blut (Hyperammonämie);

eine mäßig ausgeprägte, isoliert auftretende Hyperammonämie ist

üblicherweise vorübergehend und erfordert keinen Therapieabbruch. Eine

Hyperammonämie kann jedoch mit Beschwerden wie Erbrechen,

Gangunsicherheit, Teilnahmslosigkeit, zunehmender Bewusstseinstrübung,

erniedrigtem Blutdruck oder Zunahme der Anfallsfrequenz begleitet sein.

Selten: Auftreten einer bestimmten Nierenfunktionsstörung (Fanconi-Syndrom),

die sich nach Absetzen von Valpro AL wieder zurückbildet;

Stoffwechselerkrankung, die durch eine Störung der Bildung des roten

Blutfarbstoffes verursacht wird (Porphyrie), Fettleibigkeit.

Sehr selten: verminderte Natrium-Konzentration im Blut, Fälle von verminderter

Körpertemperatur wurden berichtet, ebenso ein bestimmter B-Vitaminmangel

(Biotin-Mangel).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Hyperaktivität, Gereiztheit, Verwirrtheit.

Sehr selten: Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Zittern der Hände, Missempfindungen (Parästhesien), Kopfschmerzen,

Müdigkeit, Schläfrigkeit, Teilnahmslosigkeit, Koordinationsstörungen (Ataxie),

z.B. Gangunsicherheit.

Gelegentlich: Hyperaktivität, Gereiztheit, Verwirrtheit.

Eine Erkrankung des Gehirns (Encephalopathie), einhergehend mit körperlicher

Erstarrung bei wachem Bewusstsein (Stupor) oder mit Schläfrigkeit

einhergehende Bewußtseinsstörung (Lethargie) bis hin zu vorübergehendem

Koma, z.T. mit erhöhter Anfallsfrequenz; die Beschwerden bilden sich nach

Absetzen von Valpro AL oder Verminderung der Dosis zurück, selten ist die

Encephalopathie jedoch chronisch. Die Mehrzahl dieser Fälle trat bei

gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln gegen Anfallsleiden,

insbesondere Phenobarbital, auf.

Bei einer Langzeitbehandlung mit Valpro AL zusammen mit anderen

Arzneimitteln gegen Anfallsleiden kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung

(Enzephalopathie) kommen, die mit vermehrten Krampfanfällen,

Antriebslosigkeit, körperlicher Erstarrung (Stupor) Muskelschwäche,

Bewegungsstörungen und Veränderungen irr. EEG einhergehen kann.

Muskelsteifigkeit (Spastizität).

Selten: Erhöhung des Ammoniakspiegels im Blut, einhergehend mit Störungen

des Nervensystems (siehe Abschnitt Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen),

Doppeltsehen.

Sehr selten: Hirnleistungsstörung, einhergehend mit einer Schrumpfung des

Gehirngewebes, die sich nach Absetzen von Valpro AL zurückbilden;

Parkinson-Syndrom (Zittern der Muskeln, eingeschränkte Bewegungen, so

genanntes Maskengesicht, etc.), das sich nach Absetzen von Valpro AL

zurückbildet.

Nicht bekannt: Benommenheit, extrapyramidale Störungen

(Bewegungsstörungen, die die Steuerung der Muskeltätigkeit durch das Gehirn

betreffen).

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

Selten: vorübergehender oder bleibender Hörverlust, wobei ein ursächlicher

Zusammenhang mit Valproinsäure nicht erwiesen ist.

Sehr selten: Ohrgeräusche (Tinnitus).

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Blutgefäßentzündung (Vaskulitis).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, gesteigerter Speichelfluss, Durchfall,

Magenschmerzen; diese Beschwerden treten gewöhnlich zu Beginn der

Behandlung auf und bilden sich von selbst oder nach Verringerung der Dosis

von Valpro AL zurück.

Selten: Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), teilweise mit

tödlichem Ausgang, Entzündung der Mundschleimhaut (Stomatitis).

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: schwerwiegende, bis tödlich verlaufende

Leberfunktionsstörungen, die unabhängig von der Dosis von Valpro AL

auftreten. Bei Kindern, besonders bei zusätzlicher gleichzeitiger Einnahme von

anderen Arzneimitteln gegen Anfälle ist das Risiko einer Leberschädigung

deutlich erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Überempfindlichkeit, vorübergehender und/oder dosisabhängiger

Haarausfall, Dünnerwerden des Haares, Nagel- und Nagelbetterkrankungen.

Gelegentlich: Schwellung (Angioödem) mit schmerzhaften, juckenden

Quaddeln, meistens im Bereich der Augen, Lippen, des Rachens und des

Kehlkopfes und manchmal an Händen, Füßen und im Genitalbereich,

Hautausschlag, Veränderungen der Haare (wie z.B. veränderte Haarstruktur,

Wechsel der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum), Ansammlung von

Gewebsflüssigkeit in Armen und Beinen (periphere Ödeme).

Selten: schwere Reaktionen der Haut, wie z.B. Hautausschlag (exanthematöser

Hautausschlag);Hautausschlag mit roten (nässenden) unregelmäßigen Flecken

(Erythema (exsudativum) multiforme), schwere, akute (Überempfindlichkeits-

)Reaktionen, die von Fieber und Hautbläschen/Hautabschälung begleitet

werden (toxische epidermale Nekrolyse bzw. Lyell-Syndrom), schwere

Überempfindlichkeitsreaktionen mit (hohem) Fieber, roten Flecken auf der Haut,

Gelenkschmerzen und/oder Augenentzündungen (Stevens-Johnson- Syndrom),

Syndrom mit durch Medikamente ausgelöstem Hautausschlag, Fieber und

Lymphknotenschwellung sowie mit einem Anstieg bestimmter weißer

Blutkörperchen (Eosinophilie) und möglicher Beeinträchtigung anderer Organe

(DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Reaktionen der körpereigenen Abwehr gegen eigenes Bindegewebe

(SLE; systemischer Lupus erythematodes).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: nächtliches Einnässen bei Kindern.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit oder Gewichtsabnahme,

Appetitverlust.

Weitere Nebenwirkungen

Es wurden Fälle von Verringerungen der Knochendichte (Osteoporose bis hin

zu Knochenbrüchen) berichtet. Bitte beraten Sie sich mit Ihrem Arzt oder

Apotheker, wenn Sie Antiepileptika über eine lange Zeit anwenden, wenn bei

Ihnen eine Osteoporose festgestellt wurde oder wenn Sie gleichzeitig Kortison

oder andere Steroidhormone einnehmen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder

Apotheker. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr

Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt

werden.

5. Wie ist Valpro AL aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der

Blisterpackung nach „verwendbar bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr

verwenden. Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des

angegebenen Monats.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie

das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie

tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Valpro AL 500 mg Retardtabletten enthält

Die Wirkstoffe sind: Natriumvalproat und Valproinsäure.

1 Retardtablette enthält 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsäure

(entspr. insgesamt 500 mg Natriumvalproat).

Die sonstigen Bestandteile sind

Acesulfam-Kalium, basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.),

Dibutyldecandioat, Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.),

Natriumdodecylsulfat, Siliciumdioxid-Hydrat, Titandioxid (E171).

Wie Valpro AL 500 mg Retardtabletten aussieht und Inhalt der

Packung

Weiße, oblongförmige Retardtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

Valpro AL 500 mg Retardtabletten ist in Packungen mit 50, 100, 200 (2 x 100)

und 200 Retardtabletten erhältlich.

Braunglasflasche (Typ III)

Valpro AL 500 mg Retardtabletten ist in Packungen mit 50, 100, 200 (2 x 100)

und 200 Retardtabletten erhältlich.

Flasche, PP

Valpro AL 500 mg Retardtabletten ist in Packungen mit 30, 50, 100, 200 (2 x

100) und 200 Retardtabletten erhältlich.

Pharmazeutischer Unternehmer

ALIUD PHARMA® GmbH

Gottlieb-Daimler-Straße 19

D-89150 Laichingen

info@aliud.de

Hersteller

STADA Arzneimittel AG, Stadastraße 2-18, 61118 Bad Vilbel

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im November 2018.

Unter diesem Link finden Sie das behördlich genehmigte Schulungsmaterial zur

Anwendung bei Mädchen und Frauen:

((Link zum Schulungsmaterial))

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies

ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall

einer Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen,

siehe Abschnitt 4.8.

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Valpro AL 300 mg Retardtabletten

Valpro AL 500 mg Retardtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Valpro AL 300 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 199,8 mg Natriumvalproat und 87 mg Valproinsäure

(entspr. insgesamt 300 mg Natriumvalproat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Retardtablette enthält

27,696948 mg Natrium.

Valpro AL 500 mg Retardtabletten

Jede Retardtablette enthält 333 mg Natriumvalproat und 145 mg Valproinsäure

(entspr. insgesamt 500 mg Natriumvalproat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Retardtablette enthält

46,15057 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Retardtablette

Weiße, oblongförmige Retardtablette mit beidseitiger Bruchkerbe.

Die Tabletten können in gleiche Dosen geteilt werden.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung von:

generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und

tonisch-klonischen Anfällen

fokalen und sekundär-generalisierten Anfällen

und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z.B. fokalen

Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatik sowie fokalen Anfällen

mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche

antiepileptische Behandlung nicht ansprechen.

Hinweise:

Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf

Valpro AL Retardtabletten ist auf ausreichende Serumspiegel von

Valproinsäure zu achten.

Bei Kleinkindern sind valproinsäurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen

Mittel erster Wahl; Valpro AL Retardtabletten sollten nur unter besonderer

Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als

Monotherapie angewendet werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosierung ist individuell vom (Fach-)Arzt zu bestimmen und zu kontrollieren,

wobei Anfallsfreiheit bei minimaler Dosierung, besonders auch in der

Schwangerschaft, angestrebt werden sollte.

Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter

Die Behandlung mit Valproat muss von einem in der Therapie von Epilepsie

erfahrenen Spezialisten eingeleitet und überwacht werden. Valproat darf nur

dann bei Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden,

wenn andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.

Valproat wird entsprechend dem Valproat-

Schwangerschaftsverhütungsprogramms verschrieben und abgegeben

(Abschnitte 4.3 und 4.4). Valproat sollte vorzugsweise als Monotherapie und in

der niedrigsten wirksamen Dosis verschrieben werden, wenn möglich als

Retardformulierung (siehe Abschnitt 4.6). Die tägliche Dosis sollte in

mindestens zwei Einzeldosen aufgeteilt werden (siehe Abschnitt 4.6).

Es empfiehlt sich ein stufenweiser (einschleichender) Aufbau der Dosierung bis

zur optimal wirksamen Dosis.

In der Monotherapie beträgt die Initialdosis in der Regel 6 - 12 mg Natriumvalproat

(entspr. 5 - 10 mg Valproinsäure)/kg Körpergewicht, die alle 4 - 7 Tage um etwa 6

mg Natriumvalproat (entspr. 5 mg Valproinsäure)/kg Körpergewicht erhöht werden

sollte.

Die volle Wirkung ist in einigen Fällen erst nach 4 - 6 Wochen zu beobachten. Die

Tagesdosen sollen deshalb nicht zu früh über mittlere Werte hinaus gesteigert

werden.

Die mittlere Tagesdosis beträgt während der Langzeitbehandlung im Allgemeinen

für:

Erwachsene und ältere Patienten: 23 mg Natriumvalproat (entspr. 20 mg

Valproinsäure)/kg Körpergewicht

Jugendliche: 29 mg Natriumvalproat (entspr. 25 mg Valproinsäure)/kg

Körpergewicht

Kinder: 35 mg Natriumvalproat (entspr. 30 mg Valproinsäure)/kg

Körpergewicht.

Entsprechend werden folgende orientierende Tagesdosen empfohlen:

Dosierungstabelle

Lebensalter

Körpergewicht

(in kg)

Durchschnittliche

Tagesdosis Natriumvalproat (in mg)

Erwachsene

ab ca. 60

1200 - 2100

Jugendliche

ab 14 Jahre

ca. 40 - 60

1000 - 1500

Kinder *

7 - 14 Jahre

ca. 25 - 40

750 - 1200

3 - 6 Jahre

ca. 15 - 25

450 - 750

* Für Kinder bis zu 3 Jahren sollten vorzugsweise die zur Verfügung stehenden

Darreichungsformen mit niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Lösung bzw. „Saft“)

verwendet werden.

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit den retardierten

Darreichungsformen bei Kindern unter 6 Jahren vor. Deshalb sollten für diese

die zur Verfügung stehenden konventionellen Darreichungsformen mit

niedrigerem Wirkstoffgehalt (z.B. Lösung bzw. „Saft“ oder Tabletten zu 150 mg)

verwendet werden.

Werden Valpro AL Retardtabletten in Kombination oder als

Substitutionstherapie zu einer früheren Medikation gegeben, muss die Dosis

der bis dahin eingenommenen Antiepileptika, besonders des Phenobarbitals,

unverzüglich vermindert werden. Falls die vorausgegangene Medikation

abgesetzt wird, hat dies ausschleichend zu erfolgen.

Da die enzyminduzierende Wirkung anderer Antiepileptika reversibel ist, ist

etwa 4 - 6 Wochen nach der letzten Einnahme eines solchen Antiepileptikums

der Serumspiegel der Valproinsäure zu kontrollieren und die Tagesdosis

gegebenenfalls zu reduzieren.

Die Serumkonzentration (bestimmt vor der 1. Tagesdosis) sollte 100 µg

Valproinsäure/ml nicht überschreiten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Hypoproteinämie muss der Anstieg an

freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis

gegebenenfalls reduziert werden. Entscheidend für eine Dosisanpassung sollte

jedoch das klinische Bild sein, da eine Bestimmung der Valproinsäure-

Gesamtkonzentration im Serum zu falschen Schlussfolgerungen führen kann

(siehe auch Abschnitt 5.2).

Die Tagesdosis wird auf 1 - 2 Einzelgaben verteilt. Die erforderliche Anzahl wird

im Einzelfall vom behandelnden Arzt genau festgelegt.

Die bisherige Behandlung mit konventionellen valproinsäurehaltigen

Arzneimitteln wird durch Valpro AL Retardtabletten schrittweise ersetzt, bis die

Behandlung mit Einzelgaben von Valpro AL Retardtabletten fortgeführt werden

kann.

Die Umstellung wird vom Arzt individuell vorgenommen. Für die Wahl der

Dosisstärke und Einnahmefähigkeit sind der Serumspiegel und das klinische

Bild ausschlaggebend.

Zur stufenweisen Steigerung der Dosis und für eine präzise Einstellung der

Erhaltungsdosis stehen Valpro AL Retardtabletten in 2 Stärken (äquivalent zu

300 mg bzw. 500 mg Natriumvalproat) zur Verfügung. Valpro AL

Retardtabletten sind teilbar, wodurch eine individuelle Dosierung ermöglicht

wird.

Art und Dauer der Anwendung

Die Retardtabletten sollten möglichst 1 Stunde vor den Mahlzeiten (morgens

nüchtern) unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (z.B. 1 Glas Wasser)

eingenommen werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell verschieden und wird vom

behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätzlich eine Langzeittherapie.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von Valpro AL

Retardtabletten sollte im Einzelfall ein Facharzt (Neurologe, Neuropädiater)

entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der

Medikation frühestens nach 2- bis 3-jähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das

Absetzen muss in schrittweiser Dosisreduktion über 1 bis 2 Jahre erfolgen,

Kinder können der Dosis pro kg Körpergewicht entwachsen, anstelle

altersgemäßer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Befund nicht

verschlechtern sollte.

Die Erfahrungen mit Valpro AL Retardtabletten in der Langzeittherapie sind,

besonders bei Kindern unter 6 Jahren, begrenzt.

4.3 Gegenanzeigen

Valpro AL Retardtabletten ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

Überempfindlichkeit gegen Valproinsäure, ihre Salze oder einen der in

Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese sowie

manifesten schwerwiegenden Leber- und Pankreasfunktionsstörungen,

Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer

Valproinsäure-Therapie bei Geschwistern,

Porphyrie,

Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe Abschnitte

4.4 und 4.8),

Blutgerinnungsstörungen.

Valproat darf nicht angewendet werden bei Patienten, die unter

mitochondrialen Erkrankungen leiden, die durch Mutationen in dem das

mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen

verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom,

sowie bei Kindern im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf

eine POLG-verwandte Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) besteht.

während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten

alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe

Abschnitte 4.4 und 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Anwendung

Leberfunktionsstörungen

Gelegentlich sind schwere Schädigungen der Leber mit tödlichem Ausgang

aufgetreten.

Am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an

schweren epileptischen Anfällen leiden, besonders wenn zusätzlich eine

Hirnschädigung, mentale Retardierung oder eine angeborene

Stoffwechselerkrankung vorliegen. Bei dieser Patientengruppe sollte die

Valproinsäure-Anwendung mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie

erfolgen, da das Risiko einer Hepatotoxizität bei Kombination mit anderen

Antikonvulsiva erhöht ist. Die Erfahrung hat gezeigt, dass oberhalb dieser

Altersgruppe (vor allem jenseits des 15. Lebensjahres) die Häufigkeit der

Lebererkrankungen beträchtlich abnimmt.

In der Mehrzahl der Fälle wurden Leberschäden innerhalb der ersten 6

Behandlungsmonate beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12.

Woche.

Klinische Symptome der Hepatotoxizität

Bei Leberschädigung zeigen sich klinische Auffälligkeiten zumeist schon vor der

Veränderung von Laborwerten. Der engmaschigen klinischen Überwachung der

Patienten kommt deshalb größere Bedeutung zu, als den Laborbefunden.

Patienten bzw. Bezugspersonen sind auf mögliche Zeichen einer Leber-

und/oder Pankreasschädigung hinzuweisen und anzuweisen, bei klinischen

Auffälligkeiten sofort den behandelnden Arzt zu informieren.

Auf folgende Symptome muss besonders geachtet werden:

Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fieber, Abneigung

gegen gewohnte Speisen, Abneigung gegen Valproinsäure,

Müdigkeit, Schlappheit, Teilnahmslosigkeit, Bewusstseinsstörungen,

Verwirrtheit, Unruhe,

Zunahme von Frequenz/Schwere der Anfälle,

Hämatome/Epistaxis,

Ödeme der Augenlider/unteren Extremitäten,

Ikterus.

Überwachung der Leberfunktion auf eine Hepatotoxizität

Vor Behandlungsbeginn sind grundsätzlich eine ausführliche klinische

Untersuchung (insbesondere hinsichtlich Stoffwechselstörungen, Hepatopathie,

Pankreasaffektionen und Gerinnungsstörungen) sowie laborchemische

Bestimmungen von Blutbild mit Thrombozyten, Bilirubin, SGOT, SGPT, gamma-

GT, Lipase, alpha-Amylase im Blut, Blutzucker, Gesamteiweiß, INR, PTT,

Fibrinogen, Faktor VIII und -assoziierten Faktoren indiziert.

Patienten bzw. deren Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6

Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:

Erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn, erste ärztliche

und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen.

Danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52.

Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34.

Weitere Laborkontrollen bei den Arztbesuchen:

Bei unauffälligem Kind:

Blutbild mit Thrombozyten, SGOT und SGPT und Gerinnungsparameter bei

jeder zweiten ärztlichen Untersuchung. Nach 12-monatiger Therapie ohne

Auffälligkeiten sind nur noch 2- 3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich.

Bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen:

Im ersten Halbjahr monatliche Kontrollen des klinischen Befundes und der

Laborparameter.

Wie bei den meisten Antiepileptika kann zu Behandlungsbeginn vereinzelt ein

vorübergehender Transaminasenanstieg ohne klinische Symptome auftreten. In

diesem Fall werden weitergehende Untersuchungen (einschließlich

Bestimmung der PTT) empfohlen; eine Dosisanpassung kann erwogen und,

falls erforderlich, sollten die Untersuchungen wiederholt werden.

Pankreatitis

Über schwere Pankreatitis, die tödlich verlaufen kann, wurde in seltenen Fällen

berichtet. Gefährdet sind insbesondere Kleinkinder, wobei sich das Risiko mit

zunehmendem Alter verringert. Schwere Krampfanfälle und neurologische

Störungen in Kombination mit anderen Antiepileptika können Risikofaktoren

sein. Leberversagen zusammen mit Pankreatitis erhöht das Risiko eines

tödlichen Ausgangs.

Patienten mit akuten Bauchschmerzen während der Behandlung mit

Valproinsäure sollten daher unverzüglich untersucht werden und, falls eine

Pankreatitis vorliegt, sollte die Behandlung mit Natriumvalproat gestoppt

werden.

Ein sofortiger Therapieabbruch sollte auch erwogen werden, wenn eines der

folgenden Symptome auftritt:

nicht erklärbare Störung des Allgemeinbefindens,

klinische Zeichen einer Leber-und/oder Pankreasschädigung,

Gerinnungsstörung,

mehr als 2-3-fache Erhöhung von SGPT oder SGOT auch ohne klinische

Zeichen (Enzyminduktion in der Leber durch Begleitmedikation ist zu

bedenken),

mäßige (1-1,5-fache) Erhöhung von SGPT oder SGOT bei gleichzeitig akut

fieberhafter Infektion,

ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus,

Auftreten dosisunabhängiger Nebenwirkungen.

Bei Anhalt für Hepatotoxizität sollte, sofern angewendet, eine gleichzeitige

Anwendung von Salicylaten gestoppt werden, da eine durch Valproinsäure

verursachte Hepatotoxizität sehr stark dem Reye-Syndrom ähneln kann.

Blutgerinnung

Neben der routinemäßigen Überwachung des Gerinnungsstatus (siehe

Überwachung der Leberfunktion auf eine Hepatotoxizität) ist vor chirurgischen

Eingriffen und Zahnextraktionen sowie bei spontanen Hämatomen und

Blutungen der Gerinnungsstatus zu überprüfen. Bei gleichzeitiger Einnahme

von Vitamin-K-Antagonisten wird eine engmaschige Kontrolle der INR

empfohlen. Ebenso kann bei gleichzeitiger Einnahme von Acetylsalicylsäure die

Blutungsneigung verstärkt sein, so dass regelmäßige Kontrollen der

Blutgerinnung erforderlich sind (Bestimmung der Blutungszeit und/oder der

Blutplättchenzahl).

Die gleichzeitige Einnahme von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und

Acetylsalicylsäure sollte bei Kindern unterbleiben und bei Jugendlichen nur

nach strenger Nutzen-Risiko- Abwägung erfolgen.

Knochenmarkschädigung

Patienten mit einer vorausgegangenen Knochenmarkschädigung müssen

streng überwacht werden.

Hyperammonämie mit neurologischen Symptomen

Bei Verdacht auf eine enzymatische Störung des Harnstoffzyklus sollte vor

Behandlungsbeginn aufgrund des Risikos einer Hyperammonämie unter

Valproat eine Untersuchung des Stoffwechsels durchgeführt werden (siehe

Abschnitt 4.3).

Bei Auftreten von Symptomen wie Apathie, Somnolenz, Erbrechen, Hypotonie

sowie Zunahme der Anfallsfrequenz unter Therapie mit Valproinsäure sind die

Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure zu bestimmen. Bei

bestehender symptomatischer Hyperammonämie ist Valproinsäure abzusetzen.

Dies sollte unter Verabreichung einer entsprechenden Dosis eines anderen

Antikonvulsivums erfolgen.

Zu beachten ist, dass zu Beginn einer Valproinsäure-Behandlung auch eine

harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und

Appetitlosigkeit, auftreten kann, die sich von selbst oder bei Dosisverringerung

wieder zurückbildet.

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial, und bei Kindern, die im Mutterleib

Valproat ausgesetzt sind, besteht ein hohes Risiko für angeborene

Missbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitt 4.6).

Valpro AL Retardtabletten ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten

alternativen Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6),

bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des

Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.6).

Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms:

Der verordnende Arzt muss sicherstellen,

dass die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden,

wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung

sicherzustellen, und dass Therapieoptionen besprochen werden und

gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist und die Maßnahmen

verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind,

dass alle Patientinnen hinsichtlich ihrer Gebärfähigkeit eingeschätzt werden,

dass die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und

neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat,

einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib

Valproat ausgesetzt sind,

dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit

erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu

unterziehen,

dass die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass

die Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung

mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden

anzuwenden (weitere Informationen sind im Unterabschnitt

„Empfängnisverhütung“ in diesem eingerahmten Warnhinweis zu finden),

dass die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens

jährlichen) Überprüfung der Behandlung versteht, die von einem in der

Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist,

dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen,

sobald sie eine Schwangerschaft plant, um eine rechtzeitige Diskussion und

Umstellung auf alternative Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis

und vor Beendigung der Empfängnisverhütung, sicherzustellen,

dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer

Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen,

dass die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat,

dass die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen

Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat

verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der

Risikoaufklärung).

Diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv

sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine

mögliche Schwangerschaft ausschließen.

Mädchen

Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von

Mädchen die Notwendigkeit verstehen, den Spezialisten zu informieren,

sobald bei dem Mädchen, das Valproat anwendet, die erste Regelblutung

einsetzt.

Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Eltern/Betreuer von

Mädchen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, umfassend über

die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer

Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes

dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind.

Bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat, muss der

verordnende Spezialist die Notwendigkeit der Therapie mit Valproat jährlich

neu beurteilen und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung ziehen.

Stellt Valproat die einzige geeignete Behandlungsoption dar, müssen die

notwendige Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und alle

anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms

besprochen werden. Der Spezialist sollte alles daran setzen, Mädchen auf

alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter

erreichen.

Schwangerschaftstest

Vor Beginn der Behandlung mit Valproat muss eine Schwangerschaft

ausgeschlossen werden. Um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer

Schwangerschaft auszuschließen, darf mit der Behandlung mit Valproat bei

Frauen im gebärfähigen Alter erst begonnen werden, wenn ein zuvor

durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma-basierter

Schwangerschaftstest) negativ ausgefallen ist und das Ergebnis durch

medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter, denen Valproat verschrieben wird, müssen

während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen

zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Diese Patientinnen müssen

umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert werden

und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen

werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden.

Mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine

anwenderunabhängige Form der Verhütung wie etwa ein Intrauterinpessar oder

Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisverhütung,

einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden. Bei der Wahl der

Verhütungsmethode sind die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu

berücksichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre

Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen. Selbst

bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen

für eine zuverlässige Verhütung befolgen.

Jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten

Der Spezialist hat mindestens einmal jährlich eine Beurteilung vorzunehmen, ob

Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt. Der Spezialist

sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung

zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der

Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat.

Schwangerschaftsplanung

Für die Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt,

schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener

Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative

Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles daran gesetzt werden, vor der

Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine

geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.6). Ist eine

Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden

Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten

Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Schwangerschaft

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss

sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit die

Behandlung mit Valproat erneut beurteilt und alternative Optionen erwogen

werden können. Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat

ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten

mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen

werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der

Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann (siehe Abschnitt

4.6).

Apotheker müssen sicherstellen,

dass die Patientenkarte bei jeder Abgabe von Valproat ausgehändigt wird

und dass die Patientinnen deren Inhalt verstehen,

dass Patientinnen darüber informiert sind, die Anwendung von Valproat

nicht abzubrechen und im Falle einer geplanten oder vermuteten

Schwangerschaft unverzüglich einen Spezialisten aufzusuchen.

Schulungsmaterial

Um Angehörigen von Gesundheitsberufen und Patientinnen dabei zu helfen,

eine Valproat-Exposition während der Schwangerschaft zu vermeiden, stellt der

Zulassungsinhaber Schulungsmaterial zur Verfügung, das entsprechende

Warnhinweise enthält sowie Leitlinien zur Anwendung von Valproat bei Frauen

im gebärfähigen Alter und Einzelheiten zum

Schwangerschaftsverhütungsprogramm. Allen Frauen im gebärfähigen Alter,

die Valproat anwenden, ist ein Leitfaden für Patienten und eine Patientenkarte

auszuhändigen.

Ein jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung ist

vom Spezialisten zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen

Beurteilung der Behandlung mit Valproat zu verwenden.

Suizidrisiko

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit

Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine

Metaanalyse randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika

zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und

suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser

Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die

Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valpro AL

Retardtabletten nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und

suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in

Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten

werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken

oder suizidales Verhalten auftreten.

Die gleichzeitige Einnahme von Valproinsäure/Valproaten und Carbapenemen

wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Schilddrüsenhormone

In Abhängigkeit von der Plasmakonzentration führt Valproat zur Verdrängung

von Schilddrüsenhormonen aus der Proteinbindung und zu rascherer

Metabolisierung, sodass fälschlicherweise ein Verdacht auf Hypothyreose

entstehen kann.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Hypoproteinämie kann

eine Dosisreduktion erforderlich sein, da die Konzentration an freier

Valproinsäure im Serum erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Da die

Überwachung der Plasmakonzentration allein irreführend sein kann, sollte die

Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfolgen.

Gewichtszunahme

Patienten sollten auf eine mögliche Gewichtszunahme zu Beginn der

Behandlung hingewiesen werden und die erforderlichen Maßnahmen müssen

ergriffen werden, um diese möglichst gering zu halten. Dies ist auch wichtig vor

dem Hintergrund, dass Gewichtszunahme ein Risikofaktor für ein

polyzystisches Ovarialsyndrom sein kann (siehe Abschnitt 4.8).

HIV-Replikation

In einzelnen Studien hat sich in vitro ein stimulierender Effekt von

Natriumvalproat auf die Replikation von HI-Viren gezeigt. Dieser In-vitro-Effekt

ist gering ausgeprägt und abhängig von den eingesetzten experimentellen

Modellen und/oder individuellen Reaktionen gegen-über Natriumvalproat auf

zellulärer Ebene. Klinische Konsequenzen dieser Beobachtungen sind nicht

bekannt. Unabhängig davon sollten diese Ergebnisse bei HIV-positiven

Patienten, die Natriumvalproat erhalten, in die Bewertung von Ergebnissen der

routinemäßigen Bestimmung der Virusbelastung einbezogen werden.

Reaktionen des Immunsystems

Valproinsäure kann, wenn auch selten, einen systemischen Lupus

erythematodes auslösen und einen bestehenden Lupus erythematodes

verschlimmern. Daher muss bei Patienten mit systemischem Lupus

erythematodes der Nutzen von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln gegen

mögliche Risiken abgewogen werden.

Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine

mitochondriale Erkrankung

Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale

Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des

kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So

wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die

durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma

(POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-

Syndrom, eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem

Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet.

POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit

entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-

verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich nicht geklärter

Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus

bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression,

axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie,

Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die

Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen

klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen

erfolgen (siehe Abschnitt 4.3).

Valpro AL 300 mg Retardtabletten

Dieses Arzneimittel enthält 27,696948 mg Natrium pro Retardtablette,

entsprechend 1,38% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen

maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Valpro AL 500 mg Retardtabletten

Dieses Arzneimittel enthält 46,15057 mg Natrium pro Retardtablette,

entsprechend 2,31% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen

maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Bei der Kombination von Valpro AL Retardtabletten mit anderen Antikonvulsiva

ist zu beachten, dass wechselseitige Beeinflussungen der

Wirkstoffkonzentrationen im Serum möglich sind.

Valproinsäure wird beeinflusst von:

Enzyminduzierende Antiepileptika wie Phenobarbital, Phenytoin, Primidon

und Carbamazepin erhöhen die Valproinsäure-Ausscheidung und vermindern

dadurch die Wirkung.

Felbamat erhöht dosisabhängig die Serumkonzentrationen von freier

Valproinsäure linear um 18%.

Mefloquin verstärkt den Abbau von Valproinsäure und besitzt außerdem

potenziell krampfauslösende Wirkungen. Eine gleichzeitige Anwendung kann

daher zu epileptischen Anfällen führen.

Ein Absinken der Serumkonzentrationen von Valproinsäure wurde beschrieben,

wenn gleichzeitig Carbapeneme angewendet wurden, was zu einer 60- bis

100%igen Senkung der Valproinsäurespiegel in etwa 2 Tagen führte. Aufgrund

des raschen Eintritts und des Ausmaßes des Absinkens werden die Folgen

einer Wechselwirkung zwischen Valproinsäure und Carbapenemen bei

Patienten, die stabil auf Valproinsäure eingestellt sind, als nicht kontrollierbar

angesehen und eine gleichzeitige Anwendung sollte daher vermieden werden

(siehe Abschnitt 4.4).

Die Valproinsäurekonzentration im Serum kann durch gleichzeitige Gabe von

Cimetidin, Erythromycin und Fluoxetin erhöht werden. Es sind jedoch auch

Fälle beschrieben, in denen die Valproinsäurekonzentration im Serum durch

gleichzeitige Fluoxetineinnahme erniedrigt wurde.

Bei gleichzeitiger Einnahme von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und

Antikoagulantien oder Antiaggreantien kann es zu erhöhter Blutungsneigung

kommen. Deshalb werden bei gleichzeitiger Anwendung regelmäßige

Kontrollen der Blutgerinnungswerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Darüber

hinaus können Arzneimittel mit einer hohen Plasmaproteinbindung, wie z.B.

Acetylsalicylsäure Valproinsäure kompetitiv aus ihrer Plasmaproteinbindung

verdrängen und die Konzentration an freier Valproinsäure im Serum erhöhen.

Rifampicin kann den Valproinsäureserumspiegel erniedrigen, was zu einem

fehlenden therapeutischen Effekt führt. Daher kann bei gleichzeitiger Gabe von

Rifampicin eine Dosisanpassung von Valproinsäure notwendig sein.

Valproinsäure beeinflusst:

Von besonderer klinischer Bedeutung ist die Erhöhung der Phenobarbital-

Konzentration durch Valproinsäure, was sich in einer starken Sedierung

(besonders bei Kindern) äußern kann. Falls diese auftritt, muss die

Phenobarbital- bzw. Primidondosis erniedrigt werden (Primidon wird z.T. zu

Phenobarbital metabolisiert). Deshalb ist insbesondere innerhalb der ersten 15

Tage einer Kombinationstherapie eine sorgfältige Überwachung

empfehlenswert.

Bei bestehender Therapie mit Phenytoin kann durch die zusätzliche Gabe von

Valpro AL Retardtabletten oder einer Dosiserhöhung von Valpro AL

Retardtabletten die Menge des freien Phenytoin ansteigen (Konzentration des

nicht eiweißgebundenen, wirksamen Anteils), ohne dass der Serumspiegel des

Gesamtphenytoins erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von

Nebenwirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (siehe

auch Abschnitt 4.8).

In der Kombinationstherapie von Valproinsäure mit Carbamazepin wurden

Symptome beschrieben, die möglicherweise auf die Potenzierung des toxischen

Effektes von Carbamazepin durch Valproinsäure zurückzuführen sind.

Klinisches Monitoring ist insbesondere zu Beginn der Kombinationstherapie

angezeigt; die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden.

Valproat verdrängte bei gesunden Probanden Diazepam aus der

Plasmaalbuminbindung und hemmte seinen Metabolismus. In

Kombinationsbehandlung kann die Konzentration von ungebundenem

Diazepam erhöht sowie die Plasmaclearance und das Verteilungsvolumen der

freien Diazepam-Fraktion (um 25%; 20%) reduziert werden. Die Halbwertszeit

bleibt jedoch unverändert.

Die gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Lorazepam hatte bei Gesunden

eine Erniedrigung der Plasmaclearance von Lorazepam um bis 40% zur Folge.

Der Serumspiegel von Phenytoin bei Kindern kann nach gleichzeitiger

Verabreichung von Clonazepam und Valproinsäure erhöht werden.

Valproinsäure hemmt den Metabolismus von Lamotrigin, dessen Dosierung

daher anzupassen ist. Bei einer Kombination von Lamotrigin und

valproinsäurehaltigen Arzneimitteln kann das Risiko von Hautreaktionen erhöht

sein, einzelne Fälle schwerer Hautreaktionen wurden berichtet, die innerhalb

von 6 Wochen nach Beginn einer Kombinationstherapie auftraten und sich

teilweise nach Absetzen der Medikation oder erst nach entsprechender

Behandlung zurückbildeten.

Valproinsäure kann den Serumspiegel von Felbamat um ca. 50% erhöhen.

Auch der Metabolismus und die Proteinbindung von anderen Wirkstoffen wie

Codein werden beeinflusst.

In Kombination mit Barbituraten, Benzodiazepinen sowie Neuroleptika und

Antidepressiva kann Valproinsäure die zentraldämpfende Wirkung dieser

Arzneimittel verstärken. Bei entsprechenden Kombinationen sollten die

Patienten sorgfältig beobachtet und die Dosierungen gegebenenfalls angepasst

werden.

Valproinsäure erhöht möglicherweise die Serumkonzentration von Zidovudin,

was zu verstärkter Toxizität des Zidovudins führen kann.

Sonstige:

In der Literatur finden sich Hinweise dafür, dass bei gleichzeitiger Einnahme

von Valproat und Topiramat das Risiko valproat-assoziierter Nebenwirkungen,

insbesondere einer Enzephalopathie mit oder ohne erhöhte Ammoniakspiegel,

ansteigt.

Die Wirkung von empfängnisverhütenden Hormonpräparaten („Pille“) wird

durch Valproinsäure nicht vermindert, da Valproinsäure keine

enzyminduzierende Wirkung besitzt.

Es wird darauf hingewiesen, dass potenziell hepatotoxische Arzneimittel, wie

auch Alkohol, die Lebertoxizität von Valproinsäure verstärken können.

Bei gleichzeitiger Behandlung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln und

Clonazepam trat bei Patienten mit Anfällen vom Absence-Typ in der

Vorgeschichte ein Absence-Status auf.

Bei einer Patientin mit schizoaffektiver Störung trat bei gleichzeitiger

Behandlung von Valproinsäure, Sertralin (Antidepressivum) und Risperidon

(Neuroleptikum) eine Katatonie auf.

Da Valproinsäure teilweise zu Ketonkörpern metabolisiert wird, sollte bei

Diabetikern mit Verdacht auf Ketoazidose eine mögliche falsch-positive

Reaktion eines Tests auf Ketonkörper-Ausscheidung berücksichtigt werden.

Werden Medikamente abgesetzt, die den Abbau von Valproinsäure

beschleunigen, steigt die Valproinsäure-Konzentration im Blut langsam an, so

dass die Valproinsäure- Konzentration über einen Zeitraum von 4-6 Wochen

kontrolliert werden muss. Die Valproinsäure-Tagesdosis ist gegebenenfalls zu

vermindern.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Valproat ist zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft

kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten Alternativen zur

Behandlung der Epilepsie zur Verfügung. Die Anwendung von Valproat bei

Frauen im gebärfähigen Alter ist kontraindiziert, es sei denn, die Bedingungen

des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten (siehe

Abschnitte 4.3 und 4.4).

Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant

Bei der Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt,

schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener

Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative

Behandlungsoptionen erwägen. Es sollte alles daran gesetzt werden, vor der

Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine

geeignete alternative Behandlung umzustellen (siehe Abschnitt 4.4). Ist eine

Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden

Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten

Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen.

Schwangere

Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von Epilepsie

kontraindiziert, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen

Behandlungen zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird, muss

sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit dieser

alternative Behandlungsoptionen erwägen kann. Während der Schwangerschaft

stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status

epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum

Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes führen kann.

Wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft

und nach sorgfältiger Erwägung alternativer Behandlungen der Ausnahmefall

eintritt, dass eine Schwangere Valproat zur Behandlung von Epilepsie erhalten

muss, wird Folgendes empfohlen:

Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen

Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt

einzunehmen sind. Es kann ratsam sein, die Anwendung einer

Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe

Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind,

sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in

Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die

Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und

entsprechend aufklären kann. Eine spezielle pränatale Überwachung ist

einzuleiten, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere

Missbildungen zu erkennen. Eine Folsäure-Supplementierung vor der

Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen

Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken. Jedoch lassen verfügbare

Daten nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung

Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenüber

Valproat bedingt sind, verhindert.

Risiken, die allgemein mit Antiepileptika in Verbindung gebracht werden:

Frauen im gebärfähigen Alter sollten unbedingt auf die Notwendigkeit der

Planung und Überwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden. Wenn

unter einer Behandlung mit Antiepileptika eine Schwangerschaft eintritt oder

wenn die Behandlung mit Antiepileptika in der Schwangerschaft erforderlich ist,

muss die Notwendigkeit einer Anfallskontrolle sorgfältig gegen das mögliche

Risiko dieser Therapie für das ungeborene Kind abgewogen werden.

Das Risiko für angeborene Fehlbildungen war bei Kindern um den Faktor 2-3

erhöht, deren Mütter während der Schwangerschaft ein Antiepileptikum

eingenommen hatten. Am häufigsten wurden Lippenspalten, kardiovaskuläre

Missbildungen und Neuralrohrdefekte beobachtet.

Da die gleichzeitige Anwendung mehrerer Antiepileptika das Risiko für

angeborene Fehlbildungen weiter erhöhen kann, sollte bei Frauen im

gebärfähigen Alter und besonders während der Schwangerschaft möglichst

eine Monotherapie durchgeführt werden. In keinem Fall sollte eine Behandlung

mit Antiepileptika ohne ärztlichen Rat abgebrochen werden, da unkontrollierte

Anfälle sowohl für die Mutter als auch für das ungeborene Kind

schwerwiegende Konsequenzen haben können.

Risiken, die mit Valproinsäure/Valproat in Verbindung gebracht werden:

Valpro AL darf nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im

gebärfähigen Alter und schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn,

dass andere Behandlungen nicht wirksam sind oder nicht vertragen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung zuverlässige

Verhütungsmethoden anwenden. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft

planen, sollten alle Möglichkeiten ausgeschöpft werden, um vor der Empfängnis

auf eine geeignete Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies möglich ist.

Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft

Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit

anderen Arzneimitteln mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert. Die

verfügbaren Daten legen nahe, dass bei der Behandlung von Epilepsie die

Anwendung von Valproat zusammen mit anderen Arzneimitteln zu einem

höheren Risiko für angeborene Missbildungen führt, als eine Valproat-

Monotherapie.

Angeborene Missbildungen

Daten aus einer Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien)

haben gezeigt, dass es bei 10,73% der Kinder von Frauen, die an Epilepsie

leiden und während der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat

erhalten haben, zu angeborenen Missbildungen gekommen ist (95% KI: 8,16-

13,29). Dies stellt ein höheres Risiko für schwerwiegende Missbildungen als in

der Allgemeinbevölkerung dar, in der das Risiko bei ca. 2-3% liegt. Das Risiko

ist dosisabhängig, doch es lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer

kein Risiko besteht, festlegen.

Die verfügbaren Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und

schwerwiegenderen Missbildungen. Zu den häufigsten Arten von Missbildungen

zählen Neuralrohrdefekte, faziale Dysmorphien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte,

Kraniostenose, Schädigungen des Herzens, der Nieren, des Urogenitaltraktes,

der Extremitäten (einschließlich bilateraler Aplasie des Radius) sowie

zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme.

Entwicklungsstörungen

Die Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt

waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und

körperliche Entwicklung kommen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu

sein, doch anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis,

unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen. Über den genauen

Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt

es keine gesicherten Erkenntnisse, und die Möglichkeit, dass das Risiko

während der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen

werden.

Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren,

zeigen, dass es bei bis zu 30-40% zu Verzögerungen in der frühkindlichen

Entwicklung kommt. Sie fangen zum Beispiel später an zu sprechen und zu

laufen, haben geringere geistige Fähigkeiten, eine geringe Sprachkompetenz

(Sprechen und Verstehen) und leiden unter Gedächtnisproblemen.

Der Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer

Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde, war um

durchschnittlich 7-10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen

Antiepileptika ausgesetzt waren. Obwohl die Bedeutung von Störfaktoren nicht

ausgeschlossen werden kann, steht jedoch fest, dass das Risiko einer

intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren,

unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann.

Über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor.

Die verfügbaren Daten zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat

ausgesetzt waren, im Vergleich zur allgemeinen Studienpopulation ein erhöhtes

Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und

frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen.

Begrenzte Daten legen nahe, dass bei Kindern, die Valproat im Mutterleib

ausgesetzt waren, eine höhere Wahrscheinlichkeit vorliegt, dass bei ihnen die

Symptome einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS)

auftreten.

Mädchen, weibliche Jugendliche und Frauen im gebärfähigen Alter (siehe oben

und in Abschnitt 4.4).

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft planen möchte

Während der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-

klonische Anfälle und Status epilepticus verbunden mit Hypoxie, ein

besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen

Kindes führen kann.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder schwanger sind, muss die

Behandlung mit Valproat neu überprüft werden.

Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten alle Möglichkeiten

ausgeschöpft werden, um vor der Empfängnis auf eine geeignete

Alternativbehandlung umzustellen, sofern dies möglich ist.

Die Behandlung mit Valproat sollte nicht abgesetzt werden, ohne dass ein Arzt

mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie den Nutzen und die Risiken der

Behandlung mit Valproat für die Patientin erneut bewertet hat. Wenn nach einer

sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung die Behandlung mit Valproat während der

Schwangerschaft fortgesetzt wird, gelten folgende Empfehlungen:

Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis und Aufteilung der täglichen

Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt

einzunehmen sind. Möglicherweise ist die Anwendung einer

Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe

Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden.

Eine Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko

für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht,

möglicherweise senken. Jedoch lassen verfügbare Hinweise nicht darauf

schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder

Missbildungen, die durch eine Exposition gegenüber Valproat bedingt sind,

verhindert.

Einleitung einer speziellen pränatalen Überwachung, um möglicherweise

auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen.

Risiken für Neugeborene

In sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der

Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, über das Auftreten eines

hämorrhagischen Syndroms berichtet. Dieses hämorrhagische Syndrom geht

mit Thrombozytopenie, Hypofibrinogenämie und/oder einer Abnahme

anderer Gerinnungsfaktoren einher. Es wurde darüber hinaus über

Afibrinogenämie berichtet, die zum Tod führen kann. Dieses Syndrom muss

jedoch von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren

hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren

unterschieden werden. Daher sollten bei Neugeborenen Thrombozytenzahl,

Fibrinogenspiegel im Plasma und Gerinnungsfaktoren untersucht sowie

Gerinnungstests durchgeführt werden.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des dritten Trimenons ihrer

Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, wurde über Fälle von

Hypoglykämie berichtet.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat

eingenommen haben, wurde über Fälle von Hypothyreose berichtet.

Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Trimenons ihrer

Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, kann es zu

Entzugserscheinungen (insbesondere zu Agitiertheit, Reizbarkeit,

Übererregbarkeit, Nervosität, Hyperkinesie, Tonusstörungen, Tremor,

Krämpfe und Störungen bei der Nahrungsaufnahme) kommen.

Stillzeit

Valproat tritt in die Muttermilch in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 %

des mütterlichen Serumspiegels über. Bei gestillten Neugeborenen/Kindern von

behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen (siehe

Abschnitt 4.8).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu

unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valpro AL verzichtet werden

soll bzw. die Behandlung mit Valpro AL zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl

der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die

Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei Frauen, die Valproinsäure/Valproat anwenden, wurde über Amenorrhoe,

Menstruationsstörungen, polyzystische Ovarien und erhöhte Testosteronspiegel

berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Verabreichung von Valproinsäure/Valproat

kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.8).

Aus Fallberichten geht hervor, dass die Fertilitätsstörungen nach dem Absetzen

der Behandlung reversibel sind.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Insbesondere zu Beginn einer Therapie mit Valpro AL Retardtabletten, bei höherer

Dosierung oder in Kombination mit am Zentralnervensystem wirkenden

Arzneimitteln können zentralnervöse Wirkungen wie z.B. Schläfrigkeit, Verwirrtheit

das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass - unabhängig von der

Auswirkung des behandelten Grundleidens - die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme

am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen oder zur Durchführung

von Tätigkeiten, die mit Absturz oder Unfallgefahr einhergehen, beeinträchtigt

wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien

zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich

(≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht

bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leichte, vollständig reversible Knochenmarkdepression,

Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Hämorrhagie.

Selten: Abnahme des Fibrogens; meist ohne klinische Symptome und

insbesondere- bei hohen Dosen.

Sehr selten: Lymphopenie, Neutropenie bis hin zu Agranulozytose. Anämie,

Panzytopenie. Lymphozytose.

Valproinsäure kann zu einer erniedrigten Konzentration von Fibrinogen bzw.

Faktor VIII führen sowie die sekundäre Phase der Plättchenaggregation

hemmen und dadurch eine verlängerte Blutungszeit bedingen (siehe Abschnitt

4.4).

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Unregelmäßige Menstruation.

Selten: Amenorrhoe, polyzystische Ovarien, erhöhte Testosteronspiegel.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperammonämie; mäßig ausgeprägte, isoliert auftretende

Hyperammonämien (d.h. ohne Symptome einer Leberfunktionsstörung) sind

üblicherweise vorübergehend und erfordern keinen Therapieabbruch.

Eine Hyperammonämie kann jedoch von klinischen Symptomen wie Erbrechen,

Ataxie, Apathie, zunehmender Bewusstseinstrübung, Hypotonie oder Zunahme

der Anfallsfrequenz begleitet sein. Bei Auftreten einer symptomatischen

Hyperammonämie ist Valproinsäure abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Selten: reversibles Fanconi-Syndrom (metabolische Azidose, Phosphaturie,

Aminoazidurie, Glucosurie), Porphyrie, Adipositas.

Sehr selten: Hyponatriämie.

Fälle von Hypothermie wurden berichtet.

Bei Kindern wurde über verminderte Bionitidase-Aktivität und Biotin-Mangel

berichtet.

Nicht bekannt: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Hyperaktivität, Reizbarkeit, Verwirrtheit, besonders zu Beginn der

Behandlung.

Sehr selten: Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Tremor der Hände, Parästhesien, Kopfschmerzen, Müdigkeit und

Somnolenz, Apathie und Ataxie.

Gelegentlich: Stupor oder Lethargie bis hin zum transienten Koma

(Enzephalopathie) wurden während der Behandlung mit Valproinsäure

beschrieben, zum Teil verbunden mit einer erhöhten Anfallsfrequenz. Die

Symptome bildeten sich bei Behandlungsende oder Dosisreduktion zurück,

selten treten jedoch chronische Enzephalopathien mit neurologischer

Symptomatik und Störungen höherer kortikaler Funktionen auf. Die Mehrzahl

dieser Fälle wurde bei einer Kombinationstherapie (insbesondere mit

Phenobarbital) oder nach einer raschen Dosiserhöhung berichtet.

Bei einer Langzeittherapie mit Valpro AL zusammen mit anderen Antiepileptika,

insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung

(Enzephalopathie) kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor,

Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (Choreatiforme

Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG.

Spastizität.

Selten: Hyperammonämie in Assoziation mit neurologischen Symptomen (siehe

Abschnitt „Stoffwechsel und Ernährungsstörungen"), Doppeltsehen.

Sehr selten: Reversible Demenz in Assoziation mit reversibler zerebraler

Atrophie wurde berichtet. Reversibler Parkinsonismus wurde vereinzelt

berichtet.

Nicht bekannt: Extrapyramidale Störungen, Sedierung.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Hörverlust (reversibel oder irreversibel, ein kausaler Zusammenhang

wurde bisher nicht gesichert).

Sehr selten: Tinnitus.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Vaskulitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen, Hypersalivation, Diarrhoe,

Magenschmerzen; diese sind gewöhnlich von vorübergehender Art und treten

zu Beginn der Behandlung auf.

Selten: Pankreatitis (manchmal mit tödlichem Ausgang, siehe Abschnitt 4.4),

Stomatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: dosisunabhängig auftretende schwerwiegende (bis tödlich

verlaufende) Leberfunktionsstörungen. Während der ersten 6

Behandlungsmonate und bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie

mit anderen Antiepileptika, ist das Risiko der Leberschädigung deutlich erhöht

(siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Überempfindlichkeit, vorübergehender und/oder dosisabhängiger

Haarausfall, Dünnerwerden des Haares, Nagel- und Nagelbetterkrankungen.

Gelegentlich: Angioödem, Hautausschlag, Veränderungen der Haare (wie z.B.

veränderte Haarstruktur, Wechsel der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum),

periphere Ödeme.

Selten: kutane Reaktionen wie z.B. exanthematöser Ausschlag, Erythema

multiforme, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-

Syndrom, Erythema multiforme, Syndrom der Medikamentenreaktion mit

Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: systemischer Lupus erythematodes.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Enuresis nocturna bei Kindern.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Angeborene Missbildungen und Entwicklungsstörungen (siehe Abschnitte 4.4

und 4.6).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Gewichtszunahme (siehe Abschnitt 4.4), gesteigerter Appetit oder

Gewichtsabnahme, Appetitverlust.

Weitere Nebenwirkungen:

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der

Osteoporose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die

Valproinsäure/Valproat über eine lange Zeit angewendet haben. Der

Mechanismus, über den Valproinsäure/Valproat den Knochen-Metabolismus

beeinflusst, ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von

großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des

Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von

Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation sollte an die Möglichkeit einer Mehrfach-

Intoxikation z.B. durch Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispielsweise in

suizidaler Absicht, gedacht werden.

Valproinsäure besitzt bei therapeutischen Serumspiegeln (Bereich 50 - 100

µg/ml) eine relativ geringe Toxizität. Sehr selten sind akute Intoxikationen mit

Valproinsäure bei Serumspiegeln über 100 µg/ml bei Erwachsenen als auch bei

Kindern vorgekommen.

Einzelfälle akuter und chronischer Überdosierungen mit tödlichem Ausgang

sind aus der Literatur bekannt.

Symptome der Intoxikation

Das Vergiftungsbild ist gekennzeichnet durch Verwirrtheitszustände, Sedation

bis hin zum Koma, Muskelschwäche und Hypo- bzw. Areflexie.

In Einzelfällen wurden Hypotension, Miosis, kardiovaskuläre wie respiratorische

Störungen, zerebrales Ödem, metabolische Azidose, Hypernatriämie

beobachtet.

Hohe Serumspiegel riefen bei Erwachsenen wie bei Kindern abnorme

neurologische Störungen wie z.B. erhöhte Anfallsneigung und

Verhaltensänderungen hervor.

Maßnahmen bei Intoxikationen

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Die Therapie muss sich deshalb auf allgemeine Maßnahmen zur Entfernung

des Wirkstoffes aus dem Organismus und Stützung der Vitalfunktionen

beschränken.

Wenn möglich ist initial, innerhalb von 30 Minuten nach Einnahme, Erbrechen

auszulösen bzw. Magenspülung und die Gabe von Aktivkohle vorzunehmen.

Hierbei ist intensivmedizinische Überwachung erforderlich. Es muss darauf

geachtet werden, eine Aspiration zu verhindern; in einigen Fällen können

Intubation und Bronchialtoilette erforderlich sein.

Hämodialyse und forcierte Diurese können wirksam sein. Die Peritonealdialyse

ist wenig wirksam.

Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten

Plasmasubstitution und -transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen

vor. Aus diesem Grund wird eine intensive internistische Therapie ohne

spezielle Detoxikationsverfahren, besonders bei Kindern, aber mit Kontrolle der

Serumkonzentration empfohlen.

Die intravenöse Gabe von Naloxon zur Aufhellung der Bewusstseinstrübung ist

in einem Fall als wirksam beschrieben worden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiepileptikum

ATC-Code: N03AG01

Valproinsäure ist ein Antiepileptikum, das keine strukturelle Ähnlichkeit mit

anderen antikonvulsiven Wirkstoffen zeigt. Als Wirkmechanismen von

Valproinsäure wird eine Erhöhung der GABA-mediierten Inhibition durch einen

präsynaptischen Effekt auf den GABA-Metabolismus und/oder eine direkte

postsynaptische Wirkung auf die Ionenkanälchen der neuronalen Membran

angenommen.

Valproinsäure ist in Wasser sehr schwer löslich (1:800), das Natriumsalz ist in

Wasser sehr leicht löslich (1:0,4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe werden die Valproinsäure und ihr Natriumsalz im

Gastrointestinaltrakt schnell und nahezu vollständig resorbiert.

Serumspiegel, Plasmaproteinbindung, Verteilung

Der Zeitpunkt der maximalen Serumkonzentration hängt von der galenischen

Darreichungsform ab:

Die maximale Serumkonzentration nach Einnahme einer Retardtablette Valpro

AL 300 mg wird innerhalb von 6 - 12 Stunden erreicht.

Über den gesamten Bereich von Tagesdosen bis zu 2000 mg besteht keine

lineare Beziehung zwischen Dosis und Serumkonzentration.

Der mittlere therapeutische Bereich der Serumkonzentration wird mit 50 - 100

µg/ml angegeben. Oberhalb von 100 µg/ml ist vermehrt mit Nebenwirkungen,

bis hin zur Intoxikation zu rechnen. Steady-State-Serumspiegel werden in der

Regel innerhalb von 5 Tagen erreicht.

In der Zerebrospinalflüssigkeit liegen die Valproinsäure-Konzentrationen bei

10% der jeweiligen Serumkonzentration.

Das Verteilungsvolumen ist altersabhängig und beträgt in der Regel 0,13 - 0,23

l/kg, bei Jüngeren 0,13 - 0,19 l/kg.

Valproinsäure wird zu 90 - 95% an Plasmaproteine gebunden, vornehmlich an

Albumin. Bei höherer Dosierung nimmt die Eiweißbindung ab. Die

Plasmaproteinbindung ist bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren-

oder Leberfunktionsstörungen niedriger. In einer Studie wurden erhöhte Werte

freien Wirkstoffes (8,5 bis über 20%) bei Patienten mit signifikant verminderter

Nierenfunktion beobachtet.

Die Valproinsäure-Gesamtkonzentration, bestehend aus freiem und

proteingebundenem Anteil, kann bei Vorliegen einer Hypoproteinämie jedoch im

Wesentlichen unverändert sein, sie kann aber auch aufgrund der vermehrten

Metabolisierung des freien Anteils vermindert sein.

Metabolismus, Ausscheidung

Die Biotransformation erfolgt über Glukuronidierung sowie β-(Beta-), ω-

(Omega-) und ω-1-(Omega-1-) Oxidation. Etwa 20% der applizierten Dosis

treten nach renaler Exkretion als Ester-Glukuronid im Harn auf. Es existieren

mehr als 20 Metaboliten, wobei die der Omega-Oxidation als hepatotoxisch

angesehen werden. Weniger als 5% der applizierten Dosis Valproinsäure

erscheinen unverändert im Urin.

Hauptmetabolit ist die 3-Keto-Valproinsäure, die zu 3 - 60% im Harn auftritt.

Dieser Metabolit ist bei der Maus antikonvulsiv wirksam, beim Menschen ist die

Wirkung noch nicht geklärt.

Plasmaclearance, Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaclearance betrug in einer Studie 12,7 ml/min bei Patienten mit

Epilepsie, bei Gesunden liegt sie bei 5 - 10 ml/min, bei Einnahme

enzyminduzierender Antiepileptika erhöht sie sich.

Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Monotherapie durchschnittlich bei 12 - 16

Stunden und bleibt auch bei Langzeittherapie konstant.

Bei Kombination mit anderen Arzneimitteln (z.B. Primidon, Phenytoin,

Phenobarbital und Carbamazepin) sinkt die Halbwertszeit auf Werte zwischen 4

und 9 Stunden, in Abhängigkeit von der Enzyminduktion. Neugeborene und

Kinder bis zu 18 Monaten zeigen Plasmahalbwertszeiten zwischen 10 und 67

Stunden. Die längsten Halbwertszeiten wurden unmittelbar nach der Geburt

beobachtet, oberhalb von 2 Monaten nähern sich die Werte denen von

Erwachsenen.

Bei Leberkranken ist die Halbwertszeit verlängert. Im Falle von Überdosierung

wurden Halbwertszeiten bis zu 30 Stunden beobachtet.

In der Schwangerschaft nimmt bei Zunahme des Verteilungsvolumens im

dritten Trimenon die hepatische und renale Clearance zu, mit einem möglichen

Abfall der Serumkonzentration bei gleich hoher Dosierung.

Ferner ist zu beachten, dass im Verlauf der Schwangerschaft sich die

Plasmaproteinbindung verändern und der freie (therapeutisch wirkende) Anteil

der Valproinsäure zunehmen kann.

Übergang in die Muttermilch

Valproinsäure ist plazentagängig und geht in die Muttermilch über. Im Steady

State beträgt die Konzentration in der Muttermilch bis ca. 10% der

Serumkonzentration.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität wurden nach hohen Dosen (250

mg/kg bei Ratten; 90 mg/kg bei Hunden) Atrophie der Hoden, Degeneration des

Ductus deferens und eine insuffiziente Spermatogenese sowie Lungen- und

Prostataveränderungen festgestellt.

Mutagenitätstests an Bakterien sowie an Ratten und Mäusen verliefen negativ.

Langzeituntersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei sehr

hohen Dosierungen wurden vermehrt subkutane Fibrosarkome bei männlichen

Ratten beobachtet. Valproinsäure erwies sich in Tierstudien als teratogen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Acesulfam-Kalium, basisches Butylmethacrylat-Copolymer (Ph. Eur.),

Dibutyldecandioat, Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.),

Natriumdodecylsulfat, Siliciumdioxid-Hydrat, Titandioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitäten

Es wird empfohlen, keine kohlensäurehaltigen Getränke wie Mineralwasser

oder Ähnliches zum Einnehmen zu verwenden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen

erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Valpro AL 300 mg Retardtabletten

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

Originalpackung mit 50, 100, 200 (2 x 100) und 200 Retardtabletten

Braunglasflasche (Typ III)

Originalpackung mit 50, 100, 200 (2 x 100) und 200 Retardtabletten

Valpro AL 500 mg Retardtabletten

Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen

Originalpackung mit 50, 100, 200 (2 x 100) und 200 Retardtabletten

Braunglasflasche (Typ III)

Originalpackung mit 50, 100, 200 (2 x 100) und 200 Retardtabletten

Flasche, PP

Originalpackung mit 30, 50, 100, 200 (2 x 100) und 200 Retardtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA

GmbH

Gottlieb-Daimler-Str. 19

D-89150 Laichingen

Telefon: 07333/96510

Telefax: 07333/9651-6004

info@aliud.de

8. Zulassungsnummern

59577.00.00

59577.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. Mai 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. Juli 2013

10. Stand der Information

November 2018

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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