Valganciclovir Bluefish 450 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

20-11-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

20-11-2018

Wirkstoff:
Valganciclovirhydrochlorid
Verfügbar ab:
Bluefish Pharmaceuticals AB (publ) (8093076)
ATC-Code:
J05AB14
INN (Internationale Bezeichnung):
Valganciclovir hydrochloride
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Valganciclovirhydrochlorid (29931) 496,3 Milligramm
Verabreichungsweg:
zum Einnehmen
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
97345.00.00
Berechtigungsdatum:
2018-02-23

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Gebrauchsinformation: Information für Patienten

Valganciclovir Bluefish 450 mg Filmtabletten

Valganciclovir

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden

haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies

gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe

Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

1. Was ist Valganciclovir Bluefish und wofür wird es angewendet?

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valganciclovir Bluefish beachten?

3. Wie ist Valganciclovir Bluefish einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Valganciclovir Bluefish aufzubewahren?

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

1. Was ist Valganciclovir Bluefish und wofür wird es angewendet?

Valganciclovir Bluefish gehört zu einer Arzneimittelgruppe, die direkt das Wachstum der Viren

hemmt. Im Körper wird der Wirkstoff in den Tabletten – Valganciclovir – in Ganciclovir

umgewandelt. Ganciclovir hindert ein bestimmtes Virus, das Cytomegalievirus (CMV), daran, sich

zu vermehren und gesunde Zellen zu befallen. Bei Menschen mit einem geschwächten

Immunsystem kann CMV eine Infektion in verschiedenen Organen des Körpers auslösen. Diese

kann lebensbedrohlich sein.

Valganciclovir Bluefish wird angewendet:

zur Behandlung von CMV-bedingter Entzündung der Netzhaut der Augen von erwachsenen

Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS). Eine CMV-Infektion der Netzhaut

kann zu Sehstörungen bis hin zur Erblindung führen.

zur Vorbeugung einer CMV-Erkrankung bei Erwachsenen und Kindern, die bisher nicht mit

CMV infiziert waren und bei einer Transplantation das Organ eines CMV-infizierten Spenders

erhalten haben.

2. Was sollten Sie vor der Einnahme von Valganciclovir Bluefish beachten?

Valganciclovir Bluefish darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Valganciclovir, Ganciclovir oder einen der in Abschnitt 6. genannten

sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn Sie stillen.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Valganciclovir Bluefish einnehmen:

wenn Sie allergisch gegen Aciclovir, Penciclovir, Valaciclovir oder Famciclovir sind. Dies sind

andere Arzneimittel, die zur Behandlung viraler Infektionen angewendet werden.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Valganciclovir Bluefish ist erforderlich,

wenn die Anzahl Ihrer weißen oder roten Blutkörperchen oder Ihrer Blutplättchen (kleine

Zellen, die an der Blutgerinnung beteiligt sind) gering ist. Ihr Arzt wird vor Behandlungsbeginn mit

Valganciclovir Bluefish Blutuntersuchungen bei Ihnen durchführen. Weitere Blutuntersuchungen

werden während der Behandlung durchgeführt.

wenn Sie Bestrahlungen erhalten oder Dialysepatient sind.

wenn bei Ihnen ein Nierenleiden vorliegt. Es kann sein, dass Ihnen Ihr Arzt eine niedrigere

Dosis verschreibt und Ihr Blut während der Behandlung regelmäßig untersucht werden muss.

wenn Sie zur Zeit Ganciclovir-Kapseln einnehmen und Ihr Arzt Sie auf Valganciclovir Bluefish

umstellen möchte. Es ist wichtig, dass Sie nicht mehr als die von Ihrem Arzt verschriebene Anzahl

an Valganciclovir Bluefish Tabletten einnehmen, da die Gefahr einer Überdosierung besteht.

Einnahme von Valganciclovir Bluefish zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich

andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen,

auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.

Wenn Sie andere Arzneimittel zur gleichen Zeit wie Valganciclovir Bluefish einnehmen, könnte

diese Kombination die Wirkstoffmenge beeinflussen, die in Ihren Blutkreislauf gelangt, oder zu

schädlichen Wirkungen führen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Arzneimittel nehmen, die

einen der folgenden Wirkstoffe enthalten:

Imipenem-Cilastatin (ein Antibiotikum). Die gleichzeitige Einnahme mit Valganciclovir

Bluefish kann zu Krampfanfällen führen.

Zidovudin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Abacavir, Emtricitabin oder ähnliche

Arzneimittel zur Behandlung von AIDS

Adefovir oder andere Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis B

Probenecid (ein Arzneimittel gegen Gicht). Die gleichzeitige Einnahme von Probenecid und

Valganciclovir Bluefish kann den Ganciclovirgehalt in Ihrem Blut erhöhen.

Mycophenolatmofetil, Ciclosporin oder Tacrolimus (angewendet nach Organtransplantation)

Vincristin, Vinblastin, Doxorubicin, Hydroxycarbamid oder ähnliche Arzneimittel zur

Krebsbehandlung

Trimethoprim, Trimethoprim/Sulfonamid-Kombinationen und Dapson (Antibiotika)

Pentamidin (Arzneimittel zur Behandlung von Parasiten oder Lungeninfektionen)

Flucytosin oder Amphotericin B (Arzneimittel gegen Pilzerkrankungen)

Einnahme von Valganciclovir Bluefish zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken

Valganciclovir Bluefish sollte zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Wenn Sie aus

irgendeinem Grund nicht essen können, sollten Sie Ihre Dosis Valganciclovir Bluefish trotzdem

wie gewohnt einnehmen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Valganciclovir Bluefish nicht einnehmen, außer Ihr Arzt

empfiehlt es Ihnen. Wenn Sie schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden, müssen

Sie dies Ihrem Arzt mitteilen. Die Einnahme von Valganciclovir Bluefish während einer

Schwangerschaft kann Ihr ungeborenes Kind schädigen.

Sie dürfen Valganciclovir Bluefish nicht einnehmen, wenn Sie stillen. Wenn Ihr Arzt möchte, dass

Sie eine Behandlung mit Valganciclovir Bluefish beginnen, müssen Sie vor der ersten Einnahme

der Tabletten abstillen.

Frauen in gebärfähigem Alter müssen eine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, wenn sie

Valganciclovir Bluefish einnehmen und für mindestens 30 Tage nach dem Ende der Behandlung.

Männer, deren Partnerinnen schwanger werden könnten, müssen während der Einnahme von

Valganciclovir Bluefish Kondome benutzen und sollten auch bis 90 Tage nach dem Ende der

Behandlung weiterhin Kondome benutzen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Führen Sie kein Fahrzeug und bedienen Sie keine Maschinen, wenn Sie sich nach der Einnahme

dieses Arzneimittels benommen, müde, zittrig oder verwirrt fühlen.

Fragen Sie vor der Einnahme aller Arzneimittel Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

3. Wie ist Valganciclovir Bluefish einzunehmen?

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Sie müssen bei der Handhabung Ihrer Tabletten vorsichtig sein. Die Tabletten dürfen nicht

zerbrochen oder zerdrückt werden. Sie sollten die Tabletten unzerkaut und möglichst zusammen

mit einer Mahlzeit einnehmen. Sollten Sie versehentlich beschädigte Tabletten berührt haben,

waschen Sie sich die Hände gründlich mit Wasser und Seife. Wenn Ihnen etwas von dem

Tablettenpulver in die Augen gerät, spülen Sie die Augen mit sterilem Wasser bzw. mit sauberem

Wasser, wenn Sie kein steriles Wasser haben.

Sie müssen die von Ihrem Arzt verschriebene Anzahl an Tabletten genau einhalten, um eine

Überdosierung zu vermeiden.

Valganciclovir Bluefish Tabletten sollten, wenn möglich, mit Nahrungsmitteln eingenommen

werden – siehe Abschnitt 2.

Erwachsene

Vorbeugung einer CMV-Erkrankung bei Patienten nach Organtransplantation

Sie müssen mit der Einnahme dieses Arzneimittels innerhalb von 10 Tagen nach der

Transplantation beginnen. Die übliche Dosis beträgt zwei Tabletten EINMAL täglich. Nehmen Sie

diese Dosis bis zu 100 Tage nach Ihrer Organtransplantation ein. Nach einer Nierentransplantation

wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise empfehlen, die Tabletten für 200 Tage einzunehmen.

Behandlung einer akuten CMV-Retinitis bei AIDS-Patienten (sogenannte Initialtherapie)

Die übliche Dosis Valganciclovir Bluefish beträgt zwei Tabletten ZWEIMAL täglich für 21 Tage

(drei Wochen). Nehmen Sie diese Dosis nicht länger als 21 Tage lang ein, es sei denn, Ihr Arzt hat

Sie dazu angewiesen, da sich Ihr Risiko für mögliche Nebenwirkungen erhöhen kann.

Langzeitbehandlung zur Vorbeugung eines Wiederauftretens der akuten CMV-Retinitis bei

AIDS-Patienten (sogenannte Erhaltungstherapie)

Die übliche Dosis beträgt zwei Tabletten EINMAL täglich. Sie sollten versuchen, die Tabletten

möglichst jeweils zur gleichen Tageszeit einzunehmen. Ihr Arzt wird Ihnen mitteilen, wie lange Sie

die Einnahme von Valganciclovir Bluefish fortsetzen müssen. Falls sich bei dieser Dosis Ihre

Netzhautentzündung verschlimmert, kann Ihr Arzt Sie möglicherweise anweisen, die

Induktionstherapie wie oben beschrieben zu wiederholen oder Ihnen ein anderes Arzneimittel

gegen die CMV Entzündung verordnen.

Ältere Patienten

Valganciclovir wurde bei älteren Patienten nicht untersucht.

Patienten mit Nierenerkrankungen

Wenn Ihre Nieren nicht einwandfrei arbeiten, kann Ihr Arzt Sie anweisen, täglich weniger

Tabletten oder Ihre Tabletten nur an bestimmten Wochentagen einzunehmen. Es ist

sehr wichtig

dass Sie nur die Anzahl Tabletten einnehmen, die Ihr Arzt Ihnen verordnet hat.

Patienten mit Lebererkrankungen

Valganciclovir wurde bei Patienten mit Lebererkrankungen nicht untersucht.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Vorbeugung einer CMV-Erkrankung bei Patienten nach Organtransplantation

Kindern müssen mit der Einnahme dieses Arzneimittels innerhalb von 10 Tagen nach der

Transplantation beginnen. Die einzunehmende Dosis ist je nach Körpergröße des Kindes

verschieden und sollte EINMAL täglich eingenommen werden. Ihr Arzt wird basierend auf Größe,

Gewicht und Nierenfunktion Ihres Kindes die am besten geeignete Dosis festlegen. Die Einnahme

dieser Dosis sollte bis zu 100 Tage fortgesetzt werden. Wenn Ihr Kind ein Nierentransplantat

erhalten hat, wird Ihr Arzt Ihnen möglicherweise empfehlen, die Dosis 200 Tage lang

einzunehmen.

Für Kinder, die Valganciclovir Bluefish Filmtabletten nicht schlucken können, sollte die

Verfügbarkeit anderer Darreichungsformen geprüft werden, z. B. Pulver zur Herstellung einer

Lösung zum Einnehmen.

Wenn Sie eine größere Menge von Valganciclovir Bluefish eingenommen haben, als Sie

sollten

Setzen Sie sich bitte umgehend mit Ihrem Arzt oder Krankenhaus in Verbindung, wenn Sie mehr

als die verordnete Dosis eingenommen haben, oder dies vermuten. Die Einnahme zu vieler

Tabletten kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen, vor allem zu einer Störung des

Blutbildes oder der Nieren. Unter Umständen müssen Sie im Krankenhaus behandelt werden.

Wenn Sie die Einnahme von Valganciclovir Bluefish vergessen haben

Wenn Sie die Einnahme ihrer Tabletten vergessen haben, nehmen Sie die versäumte Dosis ein,

sobald Sie es bemerkt haben und nehmen Sie die folgende Dosis zur üblichen Zeit ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Valganciclovir Bluefish abbrechen

Beenden Sie die Behandlung nicht ohne ärztliche Anweisung.

Valganciclovir Bluefish enthält Allurarot-Aluminium-Komplex (E129 AL)

Valganciclovir Bluefish enthält Allurarot-Aluminium-Komplex (E129 AL), das Allergien auslösen

kann.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt

oder Apotheker.

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei

jedem auftreten müssen.

Allergische Reaktionen

Bei bis zu 1 von 1.000 Behandelten kann es zu einer plötzlichen und schweren allergischen

Reaktion auf Valganciclovir Bluefish kommen (anaphylaktischer Schock).

Beenden

Sie die

Einnahme von Valganciclovir Bluefish und begeben Sie sich in die Ambulanz des nächstgelegenen

Krankenhauses, wenn bei Ihnen eines der folgenden Symptome auftritt:

erhabener, juckender Hautausschlag

plötzliche Schwellungen von Rachen, Gesicht, Lippen und Mund, die zu Schluck- oder

Atemschwierigkeiten führen können

plötzliche Schwellungen von Händen, Füßen oder Fußgelenken.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Informieren Sie umgehend Ihren Arzt, wenn Sie eine der folgenden schweren Nebenwirkungen bei

sich bemerken – Ihr Arzt kann Sie dazu auffordern, die Anwendung von Valganciclovir

Bluefish abzubrechen und Sie benötigen möglicherweise eine sofortige medizinische

Behandlung:

Sehr häufig

: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

Verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen – mit Anzeichen für Infektionen, wie z. B.

Halsschmerzen, Mundgeschwüre oder Fieber

Verminderte Anzahl roter Blutkörperchen – Anzeichen schließen Gefühl der Kurzatmigkeit

oder Müdigkeit, Herzklopfen oder blasse Haut ein

Häufig:

kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

Blutinfektion (Sepsis) - Anzeichen schließen Fieber, Schüttelfrost, Herzklopfen, Verwirrtheit

und undeutliches Sprechen ein

Verminderte Anzahl der Blutplättchen – Anzeichen schließen leichteres Auftreten von

Blutungen oder blauen Flecken, Blut im Urin oder Stuhl oder Zahnfleischbluten ein. Die

Blutungen können stark sein.

Stark erniedrigte Anzahl der Blutzellen

Entzündung der Bauchspeicheldrüse - Anzeichen sind starke Bauchschmerzen, die in den

Rücken ausstrahlen

Krampfanfälle

Gelegentlich:

kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

Versagen des Knochenmarks Blutzellen zu produzieren

Halluzinationen - Hören oder Sehen von Dingen, welche nicht real sind

Abnormale Gedanken oder Gefühle, Verlust des Bezugs zur Realität

Versagen der Nierenfunktion

Nachfolgend werden die Nebenwirkungen angegeben, die während einer Behandlung mit

Valganciclovir oder Ganciclovir aufgetreten sind.

Sonstige Nebenwirkungen

Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal, wenn Sie eine der

nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen bei sich bemerken:

Sehr häufig

(kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

Pilzinfektion und Pilzinfektion im Mund

Infektionen der oberen Atemwege (z. B. Nebenhöhlenentzündung, Mandelentzündung)

Appetitverlust

Kopfschmerzen

Husten

Kurzatmigkeit

Durchfall

Übelkeit und Erbrechen

Bauchschmerzen

Ekzeme

Müdigkeit

Fieber

Häufig

(kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

Influenza/Gripe

Harnwegsinfektion – Anzeichen schließen Fieber, häufigeres Wasserlassen, Schmerzen beim

Wasserlassen ein

Infektion der Haut und der Gewebe unter der Haut

Milde allergische Reaktion - Anzeichen können rote und juckende Haut einschließen

Gewichtsverlust

Depression, Angst oder Verwirrtheit

Schlafstörungen

Schwäche oder Taubheit in Händen oder Füßen, was Ihr Gleichgewicht beeinträchtigen kann

Veränderung des Tastsinns, Kribbeln, Kitzeln, Stechen oder Brennen

Verändertes Geschmacksempfinden

Schüttelfrost

Entzündung des Auges (Konjunktivitis), Augenschmerzen oder Beeinträchtigung der Sehkraft

Ohrenschmerzen

Niedriger Blutdruck, was dazu führen kann, dass Ihnen schwindelig wird oder Sie in Ohnmacht

fallen

Schluckbeschwerden

Verstopfung, Blähungen, Verdauungsstörung, Magenschmerzen, geblähter Bauch

Mundgeschwüre

Abnormale Laborergebnisse von Leber und Nieren

Nächtliches Schwitzen

Juckreiz, Ausschlag

Haarausfall

Rückenschmerzen, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Muskelkrämpfe

Schwindel, Schwäche oder generelles Unwohlsein

Gelegentlich

(kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

Innere Unruhe

Tremor, Zittern

Taubheit

Ungleichmäßiger Herzschlag

Nesselsucht, trockene Haut

Blut im Urin

Unfruchtbarkeit bei Männern - Siehe Abschnitt „Fortpflanzungsfähigkeit”

Schmerzen im Brustraum

Eine Ablösung der Netzhaut des Auges trat nur bei AIDS-Patienten auf, die mit Valganciclovir

gegen eine CMV-Infektion behandelt wurden.

Zusätzliche Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Bei Kindern und Jugendlichen wurden ähnliche Nebenwirkungen berichtet wie bei Erwachsenen.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dies gilt

auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5. Wie ist Valganciclovir Bluefish aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Etikett der Flasche nach „Verwendbar bis“

angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten

Tag des angegebenen Monats.

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedingungen.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Apotheker,

wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum

Schutz der Umwelt bei.

6. Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Valganciclovir Bluefish enthält

Der Wirkstoff ist Valganciclovir.

Die sonstigen Bestandteile sind: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon (Ph.Eur.),

Stearinsäure und Povidon (K-29/32). Der Filmüberzug besteht aus Hypromellose, Macrogol,

Titandioxid (E171) und Allurarot-Aluminium-Komplex (E129 AL).

Wie Valganciclovir Bluefish aussieht und Inhalt der Packung

Valganciclovir Bluefish Tabletten sind rosafarbene ovale Tabletten mit der Prägung „450“ auf der

einen und glatt auf der anderen Seite. Die Tablette hat eine Länge von 16,5 mm.

Flasche aus Polyethylen (HDPE) mit Siegelfolie und Polyesterwatte.

60 Tabletten

Pharmazeutischer Unternehmer

Bluefish Pharmaceuticals AB

P.O. Box 49013

10028 Stockholm

Schweden

Mitvertrieb

Bluefish Pharma GmbH

Im Leuschnerpark 4

64347 Griesheim

Hersteller

EirGen Pharma Ltd.

Westside Business Park

Old Kilmeaden Road

Waterford

Ireland

oder

Millmount Healthcare

Units 5-7

Navan Enterprise Centre

Trim Road

Co. Meath

Ireland

oder

Millmount Healthcare,

Block 7

City North Business Campus

Stamullen

Co. Meath

Ireland

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Deutschland

Valganciclovir Bluefish 450 mg Filmtabletten

Österreich

Valganciclovir Bluefish 450 mg Filmtabletten

Portugal

Valganciclovir Bluefish 450 mg comprimidos revestidos por película

Schweden

Valganciclovir Bluefish 450 mg filmdragerade tabletter

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im November 2018.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valganciclovir Bluefish 450 mg Filmtabletten

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 450 mg Valganciclovir (als freie Base).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Filmtablette enthält 0,50 mg Allurarot-Aluminium-Komplex (E129 AL).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Rosafarbene ovale Tablette mit der Prägung „450“ auf der einen und glatt auf der anderen Seite.

Die Tablette hat eine Länge von 16,5 mm.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Valganciclovir Bluefish ist zur Initial- und Erhaltungstherapie der Cytomegalievirus (CMV)-

Retinitis bei erwachsenen Patienten mit erworbenem Immundefekt-Syndrom (AIDS) angezeigt.

Valganciclovir Bluefish ist zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei CMV-negativen

Erwachsenen und Kindern (ab der Geburt und bis 18 Jahren) angezeigt, die ein Organtransplantat

von einem CMV-positiven Spender erhalten haben.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Vorsicht - Um eine Überdosierung zu vermeiden, müssen die Dosierungsempfehlungen strikt

eingehalten werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9).

Valganciclovir wird nach oraler Anwendung rasch und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert.

Oral angewendetes Valganciclovir 900 mg zweimal täglich entspricht therapeutisch einer

intravenösen Gabe von Ganciclovir 5 mg/kg zweimal täglich.

Behandlung der Cytomegalievirus(CMV)- Retinitis

Erwachsene Patienten

Initialtherapie der CMV-Retinitis:

Bei Patienten mit aktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis 900 mg Valganciclovir

(zwei Valganciclovir Bluefish 450 mg Filmtabletten) zweimal täglich über 21 Tage, möglichst mit

einer Mahlzeit eingenommen. Eine länger dauernde Initialtherapie kann das Risiko myelotoxischer

Wirkungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis:

Nach der Initialtherapie bzw. bei Patienten mit inaktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene

Dosis 900 mg Valganciclovir (zwei Valganciclovir Bluefish 450 mg Filmtabletten) einmal täglich,

möglichst mit einer Mahlzeit eingenommen. Bei Verschlechterung der Retinitis kann die

Initialtherapie wiederholt werden; es ist jedoch an die Möglichkeit einer viralen

Arzneimittelresistenz zu denken.

Die Dauer einer Erhaltungstherapie sollte auf individueller Basis ermittelt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valganciclovir Bluefish zur Behandlung der CMV-Retinitis

wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht durch adäquate und gut kontrollierte klinische Studien

untersucht.

Prophylaxe der CMV-Erkrankung nach Organtransplantation

Erwachsene Patienten

Bei Patienten nach einer Nierentransplantation beträgt die empfohlene Dosis 900 mg (zwei

Valganciclovir Bluefish 450 mg Filmtabletten) einmal täglich. Die Behandlung wird innerhalb von

10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 100 Tage nach der Transplantation

fortgeführt. Die Prophylaxe kann bis 200 Tage nach der Transplantation fortgeführt werden (siehe

Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).

Bei Patienten nach einer anderen Organtransplantation als einer Nierentransplantation beträgt die

empfohlene Dosis 900 mg (zwei Valganciclovir Bluefish 450 mg Filmtabletten) einmal täglich. Die

Behandlung wird innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 100 Tage

nach der Transplantation fortgeführt.

Die Tabletten werden möglichst mit einer Mahlzeit eingenommen.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern (ab der Geburt) und Jugendlichen nach einer Organtransplantation, bei denen die

Gefahr besteht, eine CMV-Erkrankung zu entwickeln, basiert die empfohlene, einmal täglich

eingenommene Dosis Valganciclovir Bluefish auf der Körperoberfläche (KOF) sowie auf der

Kreatininclearance (ClCR) nach Schwartz (ClCRS) und wird anhand der folgenden Formel

berechnet:

Pädiatrische Dosis (mg) = 7 × KOF × ClCRS (siehe Mosteller-KOF und Schwartz-

Kreatininclearance- Formel unten).

Wenn die berechnete Schwartz-Kreatininclearance den Wert von 150 ml/min/1,73 m

überschreitet,

sollte für die Berechnung ein Maximalwert von 150 ml/min/1,73 m

verwendet werden:

wobei k = 0,45

für Patienten im Alter von < 2 Jahren, 0,55 für Jungen von 2 bis < 13 Jahren sowie

Mädchen von 2 bis 16 Jahren und 0,7 für Jungen von 13 bis 16 Jahren. Für Patienten älter als 16

Jahre gilt die Erwachsenendosis.

Die zugrundeliegenden k-Werte basieren auf der Jaffé-Methode zur Bestimmung des

Serumkreatinins und bedürfen einer Korrektur, wenn enzymatische Methoden verwendet werden.

*Eine Senkung der k-Werte kann für die entsprechenden Untergruppen erforderlich sein (z. B. bei

Kindern mit geringem Geburtsgewicht).

Bei Kindern und Jugendlichen nach einer Nierentransplantation sollte die Gabe der empfohlenen

Dosis (mg = 7 x KOF x ClCRS) einmal täglich innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation

begonnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgeführt werden.

Bei Kindern und Jugendlichen nach einer anderen Organtransplantation als einer

Nierentransplantation sollte die Gabe der empfohlenen Dosis (mg = 7 x KOF x ClCRS) einmal

täglich innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begonnen und bis 100 Tage nach der

Transplantation fortgeführt werden.

Für die tatsächlich gegebene Dosis sollten alle berechneten Dosen auf die nächsten 25 mg gerundet

werden. Wenn die berechnete Dosis 900 mg überschreitet, sollte eine Maximaldosis von 900 mg

gegeben werden. Die Lösung zum Einnehmen ist die bevorzugte Darreichungsform, da diese eine

Dosierung nach der obigen Formel ermöglicht. Es können jedoch auch Valganciclovir Bluefish

Filmtabletten gegeben werden, wenn die berechneten Dosen innerhalb von 10 % der verfügbaren

Tablettendosis liegen und der Patient in der Lage ist, die Tabletten zu schlucken.

Eine 450 mg Tablette kann zum Beispiel eingenommen werden, wenn die berechnete Dosis

zwischen 405 mg und 495 mg liegt. Wenn eine Lösung zum Einnehmen benötigt wird, sollten

andere Produkte als Valganciclovir Bluefish in Betracht gezogen werden.

Es wird empfohlen, die Serumkreatininspiegel regelmäßig zu überwachen und die Veränderungen

der Körpergröße und des Körpergewichts zu berücksichtigen, um gegebenenfalls die Dosis

während der Prophylaxe anzupassen.

Besondere Dosierungshinweise

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei pädiatrischen Patienten nach solider Organtransplantation (SOT) wird basierend

auf der Nierenfunktion und der Körperoberfläche des Patienten individualisiert.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit sind bei dieser Patientenpopulation nicht erwiesen. Es wurden

keine Studien an Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt. Da die Nierenfunktion mit dem Alter

abnimmt, sollte Valganciclovir Bluefish bei älteren Patienten unter besonderer Beachtung des

Nierenstatus angewendet werden (siehe tabellarische Auflistung unten; Siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Serumkreatininspiegel oder die geschätzte Kreatininclearance müssen sorgfältig überwacht

werden. Die Dosis ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance entsprechend der folgenden

Tabelle anzupassen (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Die Kreatininclearance (ml/min) kann entsprechend dem gemessenen Serumkreatinin nach

folgender Formel berechnet werden:

Für Männer = (140 – Alter [Jahre]) x (Körpergewicht [kg])

72 x 0,011 x Serumkreatinin [μmol/l]

Für Frauen = 0,85 x Wert für Männer

ClCR

(ml/min)

Initialdosis Valganciclovir

Erhaltungs-/Prophylaxedosis

Valganciclovir

≥ 60

900 mg (2 Tabletten) zweimal täglich

900 mg (2 Tabletten) einmal täglich

40-59

450 mg (1 Tablette) zweimal täglich

450 mg (1 Tablette) einmal täglich

25-39

450 mg (1 Tablette) einmal täglich

450 mg (1 Tablette) alle zwei Tage

10-24

450 mg (1 Tablette) alle zwei Tage

450 mg (1 Tablette) zweimal

wöchentlich

< 10

Nicht empfohlen

Nicht empfohlen

Dialysepflichtige Patienten

Für dialysepflichtige Patienten (ClCR < 10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben

werden. Daher darf Valganciclovir Bluefish Filmtabletten bei diesen Patienten nicht angewendet

werden (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valganciclovir Filmtabletten bei Patienten mit

eingeschränkter Leberfunktion sind nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie

Vor Therapieeinleitung siehe Abschnitt 4.4.

Wenn es unter der Therapie mit Valganciclovir Bluefish zu einer deutlichen Verschlechterung des

Blutbildes kommt, ist eine Behandlung mit hämatopoietischen Wachstumsfaktoren und/oder eine

Therapieunterbrechung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Valganciclovir Bluefish wird oral verabreicht und sollte möglichst mit einer Mahlzeit

eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Kindern und Jugendlichen, die die Valganciclovir Bluefish Filmtabletten nicht schlucken

können, sollten die Verfügbarkeit anderer angemessener Darreichungsformen geprüft werden.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

Die Tabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden. Da Valganciclovir Bluefish beim

Menschen potenziell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Tabletten

Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4). Direkter Kontakt von zerbrochenen oder zerdrückten

Tabletten mit Haut oder Schleimhäuten ist zu vermeiden. Wenn es dennoch zu einem solchen

Kontakt kommt, ist die Berührungsstelle gründlich mit Wasser und Seife zu reinigen, die Augen

sind mit sterilem Wasser oder, wenn dies nicht zur Verfügung steht, mit Leitungswasser gründlich

zu spülen.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Valganciclovir, Ganciclovir oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Valganciclovir Bluefish ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kreuzallergie

Aufgrund der Ähnlichkeit der chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und

Penciclovir ist das Auftreten einer Kreuzallergie zwischen diesen Substanzen möglich. Vorsicht ist

geboten, wenn Valganciclovir Bluefish Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen

Aciclovir oder Penciclovir (oder deren Prodrugs Valaciclovir bzw. Famciclovir) verschrieben wird.

Mutagenität, Teratogenität, Karzinogenität, Fertilität und Verhütung

Vor Beginn der Behandlung mit Valganciclovir Bluefish sind die Patienten hinsichtlich des

potenziellen Risikos für den Fetus aufzuklären. In Tierstudien erwies sich Ganciclovir als mutagen,

teratogen sowie karzinogen und beeinträchtigte die Fertilität. Valganciclovir Bluefish ist daher

beim Menschen als potenziell teratogen und karzinogen anzusehen und verursacht möglicherweise

Geburtsdefekte und Krebserkrankungen (siehe Abschnitt 5.3). Basierend auf klinischen und nicht

klinischen Studien gilt es ferner als wahrscheinlich, dass Valganciclovir Bluefish zu einer

vorübergehenden oder dauerhaften Unterdrückung der Spermatogenese führt. Frauen im

gebärfähigen Alter sollte geraten werden, während der Behandlung und für mindestens 30 Tage

danach eine wirksame Empfängnisverhütung zu praktizieren. Männer sollten unter der Behandlung

und noch mindestens 90 Tage danach Kondome zur Kontrazeption benutzen, es sei denn, dass bei

ihrer Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe Abschnitt 4.6,

Abschnitt 4.8 und Abschnitt 5.3).

Valganciclovir hat langfristig ein karzinogenes und reproduktionstoxisches Potenzial.

Myelosuppression

Unter Behandlung mit Valganciclovir (und Ganciclovir) wurden schwere Leukopenien,

Neutropenien, Anämien, Thrombozytopenien, Panzytopenien, Knochenmarkversagen und

aplastische Anämien beobachtet. Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn die absolute

Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/μl oder die Thrombozytenzahl unter 25.000/μl oder der

Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).

Wird die Prophylaxe länger als 100 Tage weitergeführt, sollte das mögliche Risiko zur

Entwicklung einer Leukopenie und Neutropenie in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2,

4.8 und 5.1).

Bei der Anwendung von Valganciclovir Bluefish bei Patienten mit bestehender Zytopenie oder

einer arzneimittelbedingten Zytopenie in der Anamnese sowie bei Patienten unter

Strahlenbehandlung ist Vorsicht geboten.

Es wird empfohlen, während der Behandlungsdauer das Differentialblutbild und die

Thrombozytenzahl regelmäßig zu überwachen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

sowie bei Kindern und Jugendlichen sollte eine verstärkte hämatologische Überwachung

gewährleistet sein, die mindestens bei jedem Besuch der Transplantationsklinik vorgenommen

werden sollte. Wenn sich eine schwere Leukopenie, Neutropenie, Anämie und/oder

Thrombozytopenie entwickelt, wird eine Behandlung mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren

und/oder eine Therapieunterbrechung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zu oral angewendetem Ganciclovir

Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus einer Einzeldosis von 900 mg Valganciclovir beträgt

etwa 60 %, verglichen mit etwa 6 % nach oraler Verabreichung von 1000 mg Ganciclovir (als

Kapseln). Überdosierungen mit Ganciclovir können lebensbedrohliche Nebenwirkungen

hervorrufen. Deshalb ist bei Einleitung der Behandlung und bei Umstellung von der Initial- auf die

Erhaltungstherapie eine sorgfältige Einhaltung der Dosisempfehlungen angebracht; eine

Umstellung von einer oralen Behandlung mit Ganciclovir auf Valganciclovir in Form von

Valganciclovir Bluefish Filmtabletten ist nicht im Verhältnis von 1:1 möglich. Patienten, die von

Ganciclovir-Kapseln umgestellt werden, sind auf das Risiko einer Überdosierung hinzuweisen,

wenn sie mehr als die vorgeschriebene Anzahl Valganciclovir Bluefish Filmtabletten einnehmen

(siehe Abschnitte 4.2 und 4.9).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind Dosisanpassungen auf Basis der Kreatininclearance

erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Bei Dialysepatienten sollen Valganciclovir Bluefish Filmtabletten nicht angewendet werden (siehe

Abschnitte 4.2 und 5.2).

Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten unter Imipenem/Cilastatin und Ganciclovir wurden Krampfanfälle beobachtet.

Valganciclovir darf nicht gleichzeitig mit Imipenem/Cilastatin verabreicht werden, es sei denn, der

Nutzen für den Patienten überwiegt die möglichen Risiken (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Verabreichung von Valganciclovir zusammen mit (a) Didanosin, (b) Arzneimitteln, die

bekanntermaßen myelosuppressiv sind (z. B. Zidovudin), oder (c) Substanzen, die die

Nierenfunktion beeinträchtigen, sind die Patienten engmaschig auf Anzeichen zusätzlicher

toxischer Wirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).

In die kontrollierte klinische Studie mit Valganciclovir zur Prophylaxe der CMV-Erkrankung nach

Organtransplantation, die in Abschnitt 5.1 näher beschrieben wird, waren keine Patienten nach

Lungen- oder Darmtransplantation eingeschlossen. Die Erfahrungen in dieser Patientengruppe sind

deshalb begrenzt.

Valganciclovir Bluefish enthält einen Azo-Farbstoff (Allurarot AC Aluminium Lake, E129), der

allergische Reaktionen hervorrufen kann.

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Valganciclovir

In vivo

wurden keine Arzneimittelinteraktionsstudien mit Valganciclovir durchgeführt. Da

Valganciclovir rasch und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert wird, werden für Valganciclovir

die gleichen Wechselwirkungen wie bei Ganciclovir erwartet.

Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Ganciclovir

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Probenecid

Die gleichzeitige Gabe von Probenecid und oralem Ganciclovir führte zu einer statistisch

signifikant reduzierten renalen Clearance von Ganciclovir (20 %) und somit zu einer statistisch

signifikant höheren Exposition (40 %). Diese Veränderungen entsprechen einem

Interaktionsmechanismus, bei dem die Substanzen um die renale tubuläre Sekretion konkurrieren.

Deshalb sollten Patienten, die Probenecid und Valganciclovir einnehmen, engmaschig auf toxische

Wirkungen von Ganciclovir überwacht werden.

Didanosin

Die Plasmakonzentrationen von Didanosin waren bei gleichzeitiger Anwendung von i.v.

Ganciclovir durchgängig erhöht. Bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag wurde ein

Anstieg der AUC von Didanosin um 38 bis 67 % beobachtet, wodurch eine pharmakokinetische

Interaktion während der gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel bestätigt wurde.

Signifikante Auswirkungen auf die Ganciclovir-Konzentration traten nicht auf. Die Patienten sind

engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin zu überwachen, z. B. Pankreatitis (siehe

Abschnitt 4.4).

Andere antiretroviral wirksame Substanzen

Cytochrom P450 Isoenzyme beeinflussen nicht die Pharmakokinetik von Ganciclovir.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Protease-Inhibitoren und nicht-nukleosidischen

Reverse-Transkriptase-Inhibitoren sind daher nicht zu erwarten.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Imipenem-Cilastatin

Bei gleichzeitiger Einnahme von Ganciclovir und Imipenem-Cilastatin wurden Krampfanfälle

berichtet und eine pharmakodynamische Interaktion zwischen diesen beiden Wirkstoffen kann

nicht ausgeschlossen werden. Diese Arzneimittel dürfen nur dann gleichzeitig verabreicht werden,

wenn der potenzielle Nutzen für den Patienten gegenüber den möglichen Risiken überwiegt (siehe

Abschnitt 4.4).

Zidovudin

Sowohl Zidovudin als auch Ganciclovir haben das Potenzial, eine Neutropenie und Anämie zu

verursachen. Eine pharmakodynamische Interaktion kann bei einer gleichzeitigen Anwendung

dieser Wirkstoffe auftreten. Einige Patienten könnten die gleichzeitige Anwendung mit der

vollständigen Dosierung nicht vertragen (siehe Abschnitt 4.4).

Andere mögliche Arzneimittelwechselwirkungen

Die Toxizität kann erhöht sein, wenn Ganciclovir/Valganciclovir gleichzeitig mit anderen

Wirkstoffen angewendet wird, die myelosuppressiv sind oder eine Nierenfunktionsstörung

verursachen können. Dies schließt Nukleosidanaloga (z. B. Zidovudin, Didanosin, Stavudin),

Nukleotidanaloga (z. B. Tenofovir, Adefovir), Immunsuppressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus,

Mycophenolatmofetil), antineoplastische Wirkstoffe (z. B. Doxorubicin, Vinblastin, Vincristin,

Hydroxyharnstoff) und Anti-Infektiva (Trimethoprim/Sulfonamide, Dapson, Amphotericin B,

Flucytosin, Pentamidin) ein. Daher sollten diese Arzneimittel nur für eine gleichzeitige

Anwendung mit Valganciclovir in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen für den

Patienten gegenüber den möglichen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Verhütung bei Männern und Frauen

Aufgrund der möglichen reproduktionstoxischen und teratogenen Wirkungen müssen Frauen im

gebärfähigen Alter darauf hingewiesen werden, während der Behandlung und für mindestens 30

Tage danach wirksame Empfängnisverhütungsmaßnahmen zu treffen. Männer müssen darauf

hingewiesen werden, während der Behandlung mit Valganciclovir und für mindestens 90 Tage

danach Kondome zur Kontrazeption zu benutzen, es sei denn, bei ihrer Partnerin ist die

Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Schwangerschaft

Die Sicherheit einer Anwendung von Valganciclovir bei schwangeren Frauen ist nicht erwiesen.

Ganciclovir, der metabolisierte Wirkstoff von Valganciclovir Bluefish, passiert die menschliche

Plazenta. Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in

tierexperimentellen Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt

5.3) besteht grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.

Valganciclovir Bluefish darf während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der

therapeutische Nutzen für die Mutter das potenzielle teratogene Risiko für den Fötus überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Die Möglichkeit,

dass Ganciclovir in die Muttermilch übergeht und bei gestillten Säuglingen schwerwiegende

Nebenwirkungen auslöst, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Tierexperimentelle Studien

ergaben, dass Ganciclovir in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden wird. Daher muss das

Stillen während der Behandlung mit Valganciclovir unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.3 und

5.3).

Fertilität

Eine klinische Studie mit einer geringen Anzahl an Nierentransplantationspatienten, die über einen

Zeitraum von bis zu 200 Tagen Valganciclovir zur CMV-Prophylaxe erhielten, zeigte

Auswirkungen von Valganciclovir auf die Spermatogenese, einschließlich verringerter

Spermiendichte und Spermienmotilität, gemessen nach Behandlungsende. Diese Wirkung scheint

reversibel zu sein. Etwa 6 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Valganciclovir, stiegen

die mittlere Spermiendichte und die Spermienmotilität wieder auf Werte an, die mit denen, die in

der unbehandelten Kontrollgruppe beobachtet wurden, vergleichbar waren.

In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Ganciclovir in als klinisch relevant erachteten

Dosierungen die Fertilität von männlichen und weiblichen Mäusen und hemmte die

Spermatogenese und induzierte Hodenatrophie bei Mäusen, Ratten und Hunden. Basierend auf

klinischen und nicht klinischen Studien, gilt es als wahrscheinlich, dass Ganciclovir (und

Valganciclovir) beim Menschen zu einer vorübergehenden oder dauerhaften Hemmung der

Spermatogenese führt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Bei Anwendung von Valganciclovir und/oder Ganciclovir wurden Nebenwirkungen wie zum

Beispiel Krampfanfälle, Schwindel und Verwirrtheitszustände berichtet. Solche Wirkungen können

Aufgaben, die Aufmerksamkeit erfordern, beeinträchtigen, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit

des Patienten und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8

Nebenwirkungen

a. Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, das nach oraler Gabe rasch und umfassend zu

Ganciclovir metabolisiert wird. Die für Ganciclovir bekannten Nebenwirkungen können daher auch

bei der Anwendung von Valganciclovir erwartet werden. Alle Nebenwirkungen, die bei

Valganciclovir in klinischen Studien beobachtet wurden, sind zuvor schon mit Ganciclovir

beobachtet worden. Deshalb sind Nebenwirkungen, welche bei Anwendung von i.v. oder oralem

Ganciclovir (letztere Darreichungsform nicht mehr erhältlich) oder von Valganciclovir berichtet

wurden, in der Tabelle der Nebenwirkungen unten enthalten.

Die schwerwiegendsten und häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit

Valganciclovir/Ganciclovir behandelt werden, sind hämatologische Reaktionen, die Neutropenie,

Anämie und Thrombozytopenie einschließen – siehe Abschnitt 4.4.

Die in der Tabelle aufgeführten Häufigkeiten der Nebenwirkungen stammen von einer gepoolten

Population von Patienten (n = 1.704), die eine Erhaltungstherapie mit Ganciclovir oder

Valganciclovir erhalten haben. Ausgenommen sind anaphylaktische Reaktion, Agranulozytose und

Granulozytopenie, deren Häufigkeiten leiten sich aus den Erfahrungen nach Markteinführung ab.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäß MedDRA-Datenbank aufgeführt. Die

Häufigkeitskategorien sind gemäß MedDRA-Konvention wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10),

häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr

selten (< 1/10.000).

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir ist bei HIV- und Transplantat-

Populationen konsistent mit Ausnahme von Netzhautablösung, welche nur bei Patienten mit CMV

Retinitis berichtet wurde. Jedoch gibt es bei bestimmten Nebenwirkungen Unterschiede

hinsichtlich der Häufigkeiten. Valganciclovir ist im Vergleich mit intravenösem Ganciclovir mit

einem höheren Risiko für Diarrhö assoziiert. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depression,

schwerwiegende Neutropenie (ANC < 500/μl) und Hautreaktionen treten häufiger bei Patienten mit

HIV auf. Renale und hepatische Funktionsstörungen werden häufiger bei Transplantatempfängern

berichtet.

b. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Körpersystem

Sehr häufig

(≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis

< 1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1000 bis

< 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000 bis

< 1/1000)

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Candida-

Infektionen

einschließlich

oraler

Candidose,

Infektionen

der oberen

Atemwege

Sepsis, Influenza,

Harnwegsinfektionen,

Zellgewebsentzündun

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Neutropenie,

Anämie

Thrombozytopenie,

Leukopenie,

Panzytopenie

Knochenmar

k-versagen

Aplastische

Anämie,

Agranulozytose

Granulozytopen

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität

Anaphylaktisch

e Reaktion

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörung

Verminderter

Appetit

Gewichtsverlust

Psychiatrische

Erkrankungen

Depression,

Verwirrtheit, Angst

Agitiertheit,

Psychose,

Denkstörunge

Halluzination

Körpersystem

Sehr häufig

(≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis

< 1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1000 bis

< 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000 bis

< 1/1000)

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerze

Insomnie, periphere

Neuropathie,

Hypästhesie,

Schwindel,

Parästhesie,

Krampfanfall,

Dysgeusie

(Geschmacksstörunge

Tremor

Augenerkrankunge

Sehstörungen,

Netzhautablösung**,

Mouches volantes,

Augenschmerzen,

Konjunktivitis,

Makulaödem

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Ohrenschmerzen

Taubheit

Herzerkrankungen

Arrhythmien

Gefäßerkrankunge

Hypotonie

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Husten,

Dyspnö

Erkrankungen des

Gastrointestinaltra

Diarrhö,

Übelkeit,

Erbrechen,

Bauchschmerz

Dyspepsie, Flatulenz,

Oberbauchschmerzen,

Obstipation,

Mundgeschwüre,

Dysphagie,

aufgetriebenes

Abdomen, Pankreatitis

Leber- und

Gallenerkrankunge

alkalische Phosphatase

im Blut erhöht,

Leberfunktionsstörung

, ASAT erhöht, ALAT

erhöht

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewe

Dermatitis

Nachtschweiß,

Pruritus, Ausschlag,

Alopezie

trockene

Haut,

Urtikaria

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankun

Rückenschmerzen,

Myalgie, Arthralgie,

Muskelspasmen

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Nierenfunktionsstörun

gen, Renale

Kreatininclearance

reduziert, erhöhte

Kreatininwerte im

Blut

Nierenversag

Hämaturie

Körpersystem

Sehr häufig

(≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis

< 1/10)

Gelegentlich

(≥ 1/1000 bis

< 1/100)

Selten

(≥ 1/10.000 bis

< 1/1000)

Erkrankungen der

Geschlechtsorgane

und der Brustdrüse

Männliche

Infertilität

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Pyrexie,

Fatigue

Schmerzen,

Schüttelfrost,

Krankheitsgefühl,

Asthenie

Brustschmerz

*Die Häufigkeiten dieser Nebenwirkungen sind aus Erfahrungen nach der Markteinführung

abgeleitet

**Netzhautablösung wurde nur bei HIV- Patienten berichtet, welche aufgrund einer CMV-

Retinitis behandelt wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Neutropenie

Das Risiko für das Auftreten einer Neutropenie ist auf Basis der Neutrophilenzahl vor der

Behandlung nicht vorhersehbar. Eine Neutropenie tritt normalerweise während der ersten oder

zweiten Woche der Induktionsbehandlung auf. Die Neutrophilenzahl normalisiert sich

normalerweise innerhalb von 2 bis 5 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels oder einer

Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.4).

Thrombozytopenie

Bei Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen zu Beginn der Behandlung (< 100.000/μl) besteht

ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie. Bei Patienten mit einer

iatrogenen Immunsuppression, verursacht durch eine Behandlung mit Immunsuppressiva, besteht

ein größeres Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie als bei Patienten mit AIDS (siehe

Abschnitt 4.4). Eine schwere Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlichen Blutungen

einhergehen.

Einfluss der Behandlungsdauer oder des Anwendungsgebietes hinsichtlich Nebenwirkungen

Eine schwere Neutropenie (ANC < 500/μl) wird häufiger bei CMV-Retinitis Patienten (14 %), die

mit Valganciclovir, intravenösem oder oralem Ganciclovir behandelt werden, beobachtet als bei

Transplantatempfängern, die Valganciclovir oder orales Ganciclovir erhalten. Die Häufigkeit für

das Auftreten einer schweren Neutropenie betrug bei Patienten, welche Valganciclovir oder orales

Ganciclovir bis Tag 100 nach Transplantation erhielten, 5 % bzw. 3 %. Bei Patienten, die

Valganciclovir bis Tag 200 nach Transplantation erhielten, betrug die Inzidenz einer schweren

Neutropenie hingegen 10 %.

Ein größerer Anstieg der Serumkreatininspiegel wurde bei Transplantatempfängern, die bis Tag

100 oder Tag 200 nach Transplantation mit Valganciclovir und oralem Ganciclovir behandelt

wurden, im Vergleich zu Patienten mit CMV-Retinitis, beobachtet. Jedoch ist eine

Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit solidem Organtransplantat eine häufige Erscheinung.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Valganciclovir änderte sich nicht mit der Verlängerung der

Prophylaxe bis auf 200 Tage bei Hochrisikopatienten mit einem Nierentransplantat. Die Inzidenz

für das Auftreten einer Leukopenie war im 200-Tage-Arm leicht erhöht, während die Inzidenz für

das Auftreten einer Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie in beiden Armen ähnlich war.

c. Kinder und Jugendliche

Valganciclovir wurde bei 179 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 3 Wochen bis 16 Jahren)

nach einer Organtransplantation, bei denen die Gefahr bestand, eine CMV-Erkrankung zu

entwickeln, und bei 133 Neugeborenen (im Alter von 2 bis 31 Tagen) mit symptomatischer

kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. Die Dauer der Ganciclovir-Exposition betrug 2 bis 200

Tage.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei der Behandlung in pädiatrischen klinischen

Studien waren Durchfall, Übelkeit, Neutropenie, Leukopenie und Anämie.

Das Gesamtsicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen nach Organtransplantation war mit

demjenigen bei Erwachsenen vergleichbar. Neutropenie wurde in den beiden durchgeführten

Studien bei Pädiatrie-Patienten nach Organtransplantation mit einer leicht höheren Inzidenz als bei

Erwachsenen berichtet, jedoch gab es bei Kindern und Jugendlichen keine Korrelation zwischen

Neutropenie und Infektionen. Ein höheres Risiko für Zytopenie bei Neugeborenen und Säuglingen

erfordert eine sorgfältige Überwachung der Blutwerte in diesen Altersgruppen (siehe Abschnitt

4.4).

Bei Kindern und Jugendlichen nach Nierentransplantation war die Verlängerung der

Valganciclovir-Exposition bis zu 200 Tagen nicht mit einem allgemeinen Anstieg der Inzidenz von

Nebenwirkungen verbunden. Die Inzidenz einer schweren Neutropenie (ANC < 500/μl) war bei

Pädiatrie-Patienten nach Nierentransplantation, die bis Tag 200 behandelt wurden, höher als bei

Kindern und Jugendlichen, die bis Tag 100 behandelt wurden, und ebenfalls höher im Vergleich zu

erwachsenen Patienten nach Nierentransplantation, die bis Tag 100 oder Tag 200 behandelt wurden

(siehe Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Behandlung von Neugeborenen und Säuglingen mit

symptomatischer kongenitaler CMV-Infektion mit Valganciclovir vor, jedoch scheint die

Sicherheit mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Valganciclovir/Ganciclovir konsistent zu sein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen von Valganciclovir und intravenösem Ganciclovir

Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierung von Valganciclovir möglicherweise auch zu einer

stärkeren Nierentoxizität führen kann (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Aus klinischen Studien und aus der Postmarketing-Erfahrung sind Berichte von Überdosierungen

mit i. v. Ganciclovir eingegangen, einige davon mit tödlichem Ausgang. In einigen dieser Fälle

wurden keine unerwünschten Ereignisse angegeben. Bei den meisten Patienten traten eines oder

mehrere der folgenden unerwünschten Ereignisse auf:

Hämatotoxizität: Myelosuppression einschließlich Panzytopenie, Knochenmarkversagen,

Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie.

Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung.

Nierentoxizität: Verschlechterung einer Hämaturie bei einem Patienten mit bereits bestehender

Nierenfunktionsstörung, akute Nierenschädigung, Kreatininanstieg.

Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen.

Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfall.

Hämodialyse und Flüssigkeitszufuhr können zur Senkung der Blutplasmaspiegel bei Patienten, die

eine Überdosis Valganciclovir erhalten haben, sinnvoll sein (siehe Abschnitt 5.2).

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Substanzen zur systemischen Anwendung, Nukleoside

und Nukleotide außer Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, ATC-Code: J05AB14

Wirkmechanismus

Valganciclovir ist ein L-Valinester (Prodrug) von Ganciclovir. Nach oraler Verabreichung wird

Valganciclovir rasch und umfassend von den intestinalen und hepatischen Esterasen zu Ganciclovir

metabolisiert. Ganciclovir ist ein synthetisches Analogon von 2'-Desoxyguanosin und hemmt

sowohl

in vitro

als auch

in vivo

die Replikation von Herpesviren. Zu den empfindlichen Viren beim

Menschen gehören das humane Cytomegalievirus (HCMV), die Herpes-simplex-Viren 1 und 2

(HSV-1 und HSV-2), die humanen Herpesviren 6, 7 und 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), das Epstein-

Barr-Virus (EBV), das Varicella-Zoster-Virus (VZV) und das Hepatitis-B-Virus (HBV).

In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zuerst von der viruseigenen Proteinkinase pUL97 zu

Ganciclovirmonophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre

Kinasen zu Ganciclovirtriphosphat, das dann im Zellinnern nur langsam abgebaut wird. Die

Halbwertszeit von Ganciclovirtriphosphat in HSV- und HCMV-infizierten Zellen beträgt nach

Entzug des extrazellulären Ganciclovirs 18 bzw. 6 bis 24 Stunden. Da die Phosphorylierung

größtenteils von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die Phosphorylierung von Ganciclovir

vorzugsweise in virusinfizierten Zellen.

Die virostatische Aktivität von Ganciclovir basiert auf der Hemmung der viralen DNA-Synthese

durch: (a) kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosintriphosphat in die DNA durch

die virale DNA-Polymerase und (b) Einbau von Ganciclovirtriphosphat in die virale DNA mit

nachfolgendem Abbruch der viralen DNA-Elongation oder starker Einschränkung der weiteren

viralen DNA-Elongation.

Antivirale Aktivität

Die antivirale Aktivität in vitro, gemessen als IC

von Ganciclovir gegenüber CMV, liegt im

Bereich von 0,08 μM (0,02 μg/ml) bis 14 μM (3,5 μg/ml).

Die klinische antivirale Wirkung von Valganciclovir wurde bei der Behandlung von AIDS-

Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen. Die CMV-Ausscheidung im Urin

nahm ab von 46 % (32/69) der Patienten bei Studienbeginn auf 7 % (4/55) der Patienten nach

vierwöchiger Behandlung mit Valganciclovir.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene Patienten

Behandlung der CMV-Retinitis

In einer Studie wurden Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis randomisiert einer

Initialtherapie mit entweder Valganciclovir 900 mg zweimal täglich oder i. v. Ganciclovir 5 mg/kg

zweimal täglich zugewiesen. Der Anteil der Patienten mit photographisch erfasstem Fortschreiten

der CMV-Retinitis in der vierten Woche war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar, und

zwar lag der Anteil an Patienten mit fortschreitender Erkrankung bei 7/70 bzw. 7/71 in den

Behandlungsarmen mit i. v. Ganciclovir bzw. Valganciclovir.

Nach der Initialtherapie erhielten alle Patienten in dieser Studie eine Erhaltungstherapie mit

Valganciclovir in einer Dosierung von 900 mg einmal täglich. Die mittlere (mediane) Zeit von der

Randomisierung bis zur Progression der CMV-Retinitis betrug in der Gruppe, die die Initial- und

Erhaltungstherapie mit Valganciclovir erhielt, 226 (160) Tage und in der Gruppe, die eine

Initialtherapie mit intravenösem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie mit Valganciclovir

erhielt, 219 (125) Tage.

Prophylaxe einer CMV-Erkrankung nach einer Transplantation

Bei Patienten mit hohem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) nach Herz-, Leber- oder

Nierentransplantation wurde eine doppelblinde, double-dummy kontrollierte Vergleichsstudie

durchgeführt, bei der die Patienten entweder Valganciclovir (900 mg einmal täglich) oder

Ganciclovir oral (1000 mg dreimal täglich) erhielten, beginnend innerhalb von 10 Tagen und bis

zum Tag 100 nach der Transplantation. Patienten nach Lungen- oder Darmtransplantation waren

nicht in die Studie eingeschlossen. Die Inzidenz der CMV-Erkrankung (CMV-Syndrom plus

invasive CMV-Erkrankung) betrug während der ersten 6 Monate nach Transplantation 12,1 % im

Studienarm, der Valganciclovir erhielt (n = 239) verglichen mit 15,2 % im Studienarm, der

Ganciclovir oral erhielt (n=125). Die überwiegende Mehrzahl der Fälle trat nach Beendigung der

Prophylaxe auf (d. h. nach Tag 100), wobei die Fälle im Arm mit Valganciclovir durchschnittlich

später auftraten als diejenigen im Studienarm mit oralem Ganciclovir. Die Inzidenz akuter

Abstoßungsreaktionen in den ersten 6 Monaten betrug 29,7 % bei Patienten, die randomisiert

Valganciclovir erhielten, gegenüber 36,0 % bei Patienten, die Ganciclovir oral erhielten. Die

Inzidenz eines Transplantatverlustes war mit 0,8 % in beiden Studienarmen gleich.

Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde an 326 Nierentransplantationspatienten mit

hohem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer

verlängerten CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation

zu bewerten. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Valganciclovir Tabletten (900

mg einmal täglich) beginnend innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation, entweder bis zum

Tag 200 nach der Transplantation oder bis zum Tag 100 nach der Transplantation und

anschließender Placebogabe über weitere 100 Tage.

Der Anteil der Patienten, die eine CMV-Erkrankung während der ersten 12 Monate nach der

Transplantation entwickelten, wird in nachstehender Tabelle gezeigt.

Prozentualer Anteil der Nierentransplantationspatienten mit einer CMV-Erkrankung

1

,

12 Monate ITT-Population

A

Valganciclovir

900 mg einmal täglich

100 Tage (n = 163)

Valganciclovir

900 mg einmal täglich

200 Tage (n = 155)

Differenz zwischen

den

Behandlungsgruppen

Patienten mit

bestätigter

oder

angenommener

CMV-

Erkrankung

71 (43.6 %)

[35.8 %; 51.5 %]

36 (23.2 %)

[16.8 %; 30.7 %]

20.3 %

[9.9 %; 30.8 %]

Patienten mit

bestätigter

CMV-

Erkrankung

60 (36.8 %)

[29.4 %; 44.7 %]

25 (16.1 %)

[10.7 %; 22.9 %]

20.7 %

[10.9 %; 30.4 %]

CMV-Erkrankung ist definiert entweder als CMV-Syndrom oder Gewebe-invasive CMV.

Bestätigte CMV ist ein klinisch bestätigter Fall einer CMV-Erkrankung. Eine CMV-Erkrankung

wurde angenommen, wenn es in Woche 52 keine Bewertung und keine Bestätigung einer CMV-

Erkrankung vor diesem Zeitpunkt gab.

Die Ergebnisse nach 24 Monaten stehen in Einklang mit den Ergebnissen nach 12 Monaten: Die

bestätigten oder angenommenen CMV-Erkrankungen betrugen 48,5 % im Studienarm mit der

Behandlung über eine Dauer von 100 Tagen und 34,2 % im Studienarm mit der Behandlung über

eine Dauer von 200 Tagen. Die Differenz zwischen beiden Behandlungsarmen betrug 14,3 %

[3,2 %; 25,3 %].

Es haben signifikant weniger Hochrisikopatienten nach einer Nierentransplantation eine CMV-

Erkrankung entwickelt, nachdem sie Valganciclovir zur CMV-Prophylaxe für 200 Tage nach der

Transplantation erhalten haben, im Vergleich zu Patienten, die Valganciclovir zur CMV-

Prophylaxe für 100 Tage nach der Transplantation erhalten haben.

Die Überlebensrate des Transplantats sowie das Auftreten einer durch Biopsie nachgewiesenen

akuten Abstoßungsreaktion war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Die Überlebensrate des

Transplantats betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,2 % (160/163) bei dem 100-Tage-

Dosierungsschema und 98,1 % (152/155) bei dem 200-Tage-Dosierungsschema. Nach bis zu 24

Monaten nach der Transplantation sind 4 weitere Fälle von Transplantatverlust aufgetreten, die alle

in der Behandlungsgruppe mit einer Behandlungsdauer von 100 Tagen aufgetreten sind. Die

Inzidenz, der durch Biopsie nachgewiesenen akuten Abstoßungsreaktion, betrug 12 Monate nach

der Transplantation 17,2 % (28/163) bei dem 100-Tage-Dosierungsschema und 11,0 % (17/155)

bei dem 200-Tage-Dosierungsschema. Nach bis zu 24 Monaten nach der Transplantation wurde

von einem weiteren Fall in der Behandlungsgruppe mit einer Behandlungsdauer von 200 Tagen

berichtet.

Virusresistenz

Nach chronischer Verabreichung von Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren

auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im Gen der viralen Kinase (UL97), das für

die Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, und/oder im viralen Gen der

Polymerase (UL54) kommt. Bei klinischen Isolaten sind unter den mit Ganciclovir-Resistenz

assoziierten Substitutionen am häufigsten die sieben kanonischen UL97 Substitutionen M460V/I,

H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W berichtet worden. Viren, die Mutationen im UL97-Gen

enthalten, sind nur gegen Ganciclovir resistent, während Viren mit Mutationen im UL54-Gen

resistent gegen Ganciclovir sind, jedoch eine Kreuzresistenz auch gegen andere Virostatika, die

ebenfalls an der viralen Polymerase angreifen, aufweisen können.

Behandlung der CMV-Retinitis

Die genotypische Analyse von CMV-Isolaten in polymorphkernigen Leukozyten (PMNL) von 148

Patienten mit CMV-Retinitis, die an einer klinischen Studie teilnahmen, zeigte, dass nach 3, 6, 12

bzw. 18 Monaten Behandlung mit Valganciclovir 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % bzw. 15,3 % der Isolate

UL97-Mutationen enthalten.

Prophylaxe einer CMV-Erkrankung nach Transplantation

Aktive Vergleichsstudie

Die Virusresistenz wurde durch genotypische Analyse von CMV in PNLM Proben untersucht, die

i.) am Tag 100 (d. h. am Ende der Prophylaxe mit der Studienmedikation) und ii.) bei Verdacht auf

eine CMV-Erkrankung, bis zu 6 Monate nach Transplantation genommen wurden. Von 245

Patienten, die für die Behandlung mit Valganciclovir randomisiert waren, standen 198 Tag-100-

Proben für die Untersuchung zur Verfügung. Es wurden keine Resistenzmutationen gegen

Ganciclovir beobachtet. Demgegenüber wurden in den 103 Proben der Patienten aus dem

Vergleichsarm, die Ganciclovir oral erhielten, 2 Ganciclovir-Resistenzmutationen (1,9 %)

festgestellt.

Von den 245 Patienten, die für Valganciclovir randomisiert waren, wurden Proben von 50

Patienten mit Verdacht auf CMV-Erkrankung untersucht, wobei wiederum keine

Resistenzmutationen gefunden wurden. Von den 127 Patienten, die dem Ganciclovir-

Vergleichsarm zugeteilt waren, wurden Proben von 29 Patienten mit Verdacht auf CMV-

Erkrankung untersucht, wobei zwei Resistenzmutationen festgestellt wurden, entsprechend einer

Inzidenz von 6,9 %.

Studie zur Verlängerung der Prophylaxe von 100 auf 200 Tage nach Transplantation

Genotypische Analysen wurden beim UL54 und UL97 Gen durchgeführt in extrahiertem Virus von

je 72 Patienten. Die Patienten haben den Resistenzanalysekriterien entsprochen: Patienten mit

positiver Viruslast (> 600 Kopien/ml) am Ende der Behandlung zur Prophylaxe und/oder Patienten,

die eine bestätigte CMV-Erkrankung nach bis zu 12 Monaten (52 Wochen) nach der

Transplantation entwickelt haben. Drei Patienten in jeder Behandlungsgruppe hatten eine bestätigte

Ganciclovir-Resistenzmutation.

Kinder und Jugendliche

Behandlung der CMV-Retinitis

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzprodukt, das Valganciclovir enthält,

eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien zur Behandlung

einer CMV-Infektion bei immungeschwächten Patienten in allen pädiatrischen Altersklassen

gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Prophylaxe einer CMV-Erkrankung nach Transplantation

In einer Phase-II-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei pädiatrischen

Empfängern eines Organtransplantats (im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren, n = 63) wurde

Valganciclovir einmal täglich bis zu 100 Tage angewendet. Die Dosierung erfolgte mit dem

pädiatrischen Algorithmus (siehe Abschnitt 4.2), der bei Kindern zu einer vergleichbaren

Exposition wie bei Erwachsenen führte (siehe Abschnitt 5.2). Die Beobachtung der Patienten nach

der Behandlung erstreckte sich auf 12 Wochen. Der CMV D/R Ausgangsserostatus war: D+/R- bei

40 %, D+/R+ bei 38 %, D-/R+ bei 19 % und D-/R- bei 3 % der Patienten. Das CM-Virus wurde bei

7 Patienten nachgewiesen. Die beobachteten Nebenwirkungen des Arzneimittels waren ähnlich

denen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).

Eine Phase-IV-Studie zur Untersuchung der Verträglichkeit bei Kindern und Jugendlichen (im

Alter von 1 bis 16 Jahren) nach Nierentransplantation (n = 57), die Valganciclovir einmal täglich

bis zu 200 Tage nach dem pädiatrischen Dosierungsalgorithmus erhielten (siehe Abschnitt 4.2),

zeigte eine niedrige Inzidenz von CMV. Die Nachbeobachtung der Patienten nach der Behandlung

betrug 24 Wochen. Der CMV D/R-Ausgangsserostatus war: D+/R+ bei 45 %, D+/R- bei 39 %, D-

/R+ bei 7 %, D-/R- bei 7 % und ND/R+ bei 2 % der Patienten. Bei 3 Patienten wurde eine CMV-

Virämie beobachtet. Bei einem Patienten wurde ein CMV-Syndrom vermutet, jedoch nicht durch

eine CMV PCR im Zentrallabor bestätigt. Die beobachteten Nebenwirkungen waren der Art nach

ähnlich denjenigen bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Daten stützen die Extrapolation der Wirksamkeitsdaten bei Erwachsenen auf Kinder und

erlauben Dosierungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche.

Eine Phase-I-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei Patienten (im Alter

von 3 Wochen bis 125 Tagen) nach einer Herztransplantation (n = 14), die an zwei

aufeinanderfolgenden Tagen jeweils eine Einzeldosis Valganciclovir nach dem pädiatrischen

Dosierungsalgorithmus erhielten (siehe Abschnitt 4.2), zeigte eine Verfügbarkeit, die derjenigen

bei Erwachsenen vergleichbar war (siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten wurden 7 Tage nach der

Behandlung nachbeobachtet. Das Sicherheitsprofil war konsistent mit demjenigen aus anderen

Studien bei Kindern und Erwachsenen, obwohl die Patientenzahl und die Valganciclovir-

Exposition in dieser Studie begrenzt waren.

Kongenitale CMV

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ganciclovir und/oder Valganciclovir wurde bei Neugeborenen

und Säuglingen mit symptomatischer, kongenitaler CMV-Erkrankung in zwei Studien untersucht.

In der ersten Studie wurden die Pharmakokinetik und Sicherheit einer Einzeldosis Valganciclovir

(Dosisbereich 14-16-20 mg/kg/Dosis) bei 24 Neugeborenen (im Alter von 8 bis 34 Tagen)

untersucht, die unter einer symptomatischen, kongenitalen CMV-Erkrankung litten (siehe

Abschnitt 5.2). Die Neugeborenen erhielten eine antivirale Therapie für 6 Wochen, wobei 19 der

24 Patienten bis zu 4 Wochen mit oral angewendetem Valganciclovir und anschließend 2 Wochen

mit i. v. verabreichtem Ganciclovir behandelt wurden. Die verbleibenden 5 Patienten erhielten

während der Studie die meiste Zeit i. v. verabreichtes Ganciclovir. In der zweiten Studie wurden

die Wirksamkeit und Sicherheit einer Valganciclovir-Behandlung über 6 Wochen im Vergleich zu

einer Behandlung über 6 Monate bei 109 Säuglingen (im Alter von 2 bis 30 Tagen) mit

symptomatischer, kongenitaler CMV-Erkrankung untersucht. Alle Säuglinge erhielten

Valganciclovir oral in einer Dosis von 16 mg/kg zweimal täglich über 6 Wochen. Nach 6 Wochen

wurden die Säuglinge randomisiert (1:1) einer Behandlung entweder mit Valganciclovir in der

gleichen Dosis oder mit einem entsprechenden Placebo zugeteilt und die Behandlung über 6

Monate fortgeführt.

Diese Therapie wird derzeit nicht für Valganciclovir empfohlen. Sowohl das Design der Studien als

auch die erhaltenen Ergebnisse sind zu eingeschränkt um angemessene Schlussfolgerungen zur

Wirksamkeit und Sicherheit von Valganciclovir zu ziehen.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir wurden bei HIV- und CMV-

seropositiven Patienten, bei Patienten mit AIDS und CMV-Retinitis sowie bei Patienten nach einer

Organtransplantation untersucht.

Eine Dosisproportionalität hinsichtlich des AUC-Wertes von Ganciclovir nach Anwendung von

Valganciclovir in einem Dosisbereich von 450 mg bis 2.625 mg konnte nur nach

Nahrungsaufnahme nachgewiesen werden.

Resorption

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir. Es wird aus dem Magen-Darm-Trakt gut resorbiert

und in der Darmwand und Leber rasch und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert. Die

systemische Exposition gegenüber Valganciclovir ist vorübergehend und gering. Die

Bioverfügbarkeit von Ganciclovir bei der oralen Einnahme von Valganciclovir beträgt bei allen

untersuchten Patientenpopulationen etwa 60 %, und die resultierende Konzentration von

Ganciclovir ist vergleichbar mit der Konzentration nach intravenöser Verabreichung von

Ganciclovir (siehe unten). Im Vergleich dazu beträgt die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach

Gabe von 1000 mg Ganciclovir p.o. (als Kapseln) 6 – 8 %.

Valganciclovir bei HIV-positiven und CMV-positiven Patienten

Die systemische Exposition bei HIV-positiven und CMV-positiven Patienten nach zweimal

täglicher Applikation von Ganciclovir und Valganciclovir über eine Woche zeigt die folgenden

Werte:

Parameter

Ganciclovir

(5 mg/kg, i. v.)

n = 18

Valganciclovir (900 mg, p.o.)

n = 25

Ganciclovir

Valganciclovir

(0 – 12)

(µg∙h/ml)

28,6 ± 9,0

32,8 ± 10,1

0,37 ± 0,22

(µg/ml)

10,4 ± 4,9

6,7 ± 2,1

0,18 ± 0,06

Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit von Ganciclovir bei der Verlängerung der Zeit bis zum

Fortschreiten der CMV-Retinitis mit der systemischen Exposition (AUC) korreliert.

Valganciclovir bei Patienten nach Organtransplantation

Die systemische Ganciclovir-Exposition im steady state bei Patienten nach einer

Organtransplantation nach täglicher oraler Gabe von Ganciclovir und Valganciclovir zeigt die

folgenden Werte:

Parameter

Ganciclovir

(1000 mg dreimal täglich)

n = 82

Valganciclovir (900 mg, einmal

täglich)

n = 161

Ganciclovir

(0 – 12)

(µg∙h/ml)

28,0 ± 10,9

46,3 ± 15,2

(µg/ml)

1,4 ± 0,5

5,3 ± 1,5

Nach oraler Gabe von Valganciclovir gemäß dem Nierenfunktions-Dosierungsalgorithmus ist die

systemische Exposition von Ganciclovir bei Herz-, Nieren- und Lebertransplantat-Empfängern

ähnlich.

Einfluss von Nahrung

Wurde Valganciclovir zusammen mit einer Mahlzeit in der empfohlenen Dosis von 900 mg

Valganciclovir verabreicht, so wurden für Ganciclovir sowohl höhere mittlere AUC-Werte (etwa

30 %) als auch höhere mittlere C

-Werte (etwa 14 %) als im Nüchternzustand festgestellt. Ebenso

nimmt auch die interindividuelle Variabilität bei der Ganciclovir-Exposition ab, wenn

Valganciclovir zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird. Valganciclovir wurde in

klinischen Studien nur zusammen mit den Mahlzeiten verabreicht. Daher wird empfohlen, dass

Valganciclovir mit den Mahlzeiten eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Wegen des raschen Abbaus von Valganciclovir zu Ganciclovir wurde die Proteinbindung von

Valganciclovir nicht bestimmt. Das Verteilungsvolumen von Ganciclovir im steady state (V

) nach

intravenöser Gabe lag bei 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Bei intravenös angewendetem Ganciclovir

korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht. Das Verteilungsvolumen beträgt im

Steady-State zwischen 0,54 l/kg - 0,87 l/kg. Ganciclovir tritt in den Liquor cerebrospinalis über.

Bei Ganciclovir-Konzentrationen zwischen 0,5 μg/ml und 51 μg/ml betrug die

Plasmaproteinbindung 1 % - 2 %.

Biotransformation

Valganciclovir wird schnell und umfassend zu Ganciclovir metabolisiert; es wurden keine anderen

Metaboliten nachgewiesen. Ganciclovir selbst wird in keinem signifikanten Ausmaß metabolisiert.

Elimination

Nach Einnahme von Valganciclovir wird der Wirkstoff schnell zu Ganciclovir hydrolisiert.

Ganciclovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion aus dem systemischen

Kreislauf eliminiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden mehr als 90 % des

intravenös angewendeten Ganciclovir innerhalb von 24 Stunden unmetabolisiert im Urin

nachgewiesen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion sinken die Ganciclovir-Konzentrationen

nach Anwendung von Valganciclovir und Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration mit einer

Halbwertszeit von 0,4 bis 2,0 Stunden.

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen

Kinder und Jugendliche

In einer Phase-II-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei pädiatrischen

Empfängern eines soliden Organtransplantats (im Alter von 4 Monaten bis 16 Jahren, n = 63)

wurde Valganciclovir einmal täglich für bis zu 100 Tage verabreicht. Die pharmakokinetischen

Parameter waren nach Transplantation der verschiedenen Organe und in den verschiedenen

Altersbereichen ähnlich und vergleichbar mit denen Erwachsener. Populationspharmakokinetische

Modellberechnungen ergaben eine Bioverfügbarkeit von näherungsweise 60 %. Die Clearance

wurde sowohl von der Körperoberfläche als auch von der Nierenfunktion positiv beeinflusst.

In einer Phase-I-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik und Sicherheit bei Kindern (im

Alter von 3 Wochen bis 125 Tagen, n = 14) nach einer Herztransplantation wurde Valganciclovir

einmal täglich an 2 Studientagen gegeben. Populationspharmakokinetische Schätzungen ergaben

eine mittlere Bioverfügbarkeit von 64 %.

Ein Vergleich der Ergebnisse dieser beiden Studien sowie die pharmakokinetischen Ergebnisse aus

der Erwachsenenpopulation zeigen, dass die Bereiche der AUC

0-24h

-Werte in allen Altersgruppen,

einschließlich der Erwachsenengruppe, sehr ähnlich waren. Die mittleren AUC

0-24h

- und C

Werte waren in allen pädiatrischen Altersgruppen unter 12 Jahren ebenfalls ähnlich, obwohl es

einen Trend hin zu absteigenden mittleren AUC

0-24h

- und C

-Werten in allen pädiatrischen

Altersgruppen gab, die mit zunehmendem Alter zu korrelieren schienen. Dieser Trend war bei den

mittleren Werten der Clearance und der Halbwertszeit (t

) deutlicher sichtbar. Dies ist allerdings

zu erwarten, da Änderungen des Gewichts, der Körpergröße und der Nierenfunktion, die im

Zusammenhang mit dem Wachstum der Patienten stehen, die Clearance beeinflussen, wie

populationspharmakokinetische Modellberechnungen zeigen.

Die folgende Tabelle fasst die Modell-berechneten AUC

0-24h

-Bereiche für Ganciclovir sowie die

Mittelwerte und Standardabweichungen für AUC

0-24h

, CL und t

für die relevanten

pädiatrischen Altersgruppen im Vergleich zu Daten von Erwachsenen aus diesen beiden Studien

zusammen:

PK

Parameter

Erwachsene*

Kinder und Jugendliche

18 Jahre

(n=160)

< 4 Monate

(n = 14)

4 Monate -

2

Jahre

(n=17)

> 2 - < 12

Jahre

(n=21)

12 – 16

Jahre

(n=25)

0-24h

(μg∙h/ml)

46,3 ± 15,2

68,1 ± 19,8

64,3 ± 29,2

59,2 ± 15,1

50,3 ± 15,0

0-24h

Bereich

15,4 - 116,1

34 - 124

34 - 152

36 - 108

22 - 93

(μg/ml)

5,3 ± 1,5

10,5 ± 3,36

10,3 ± 3,3

9,4 ± 2,7

8,0 ± 2,4

Clearance

(l/h)

12,7 ± 4,5

1,25 ± 0,473

2,5 ± 2,4

4,5 ± 2,9

6,4 ± 2,9

6,5 ± 1,4

1,97 ± 0,185

3,1 ± 1,4

4,1 ± 1,3

5,5 ± 1,1

* Aus dem Studienreport PV 16000 entnommen.

Die einmalige tägliche Valganciclovir Dosis basierte in beiden oben beschriebenen Studien auf der

Körperoberfläche (KOF) sowie der Kreatininclearance (CrCl), die mit einer modifizierten

Schwartz-Formel berechnet wurde und errechnete sich anhand des in Abschnitt 4.2 dargestellten

Algorithmus.

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir nach Gabe von Valganciclovir wurde ebenfalls in 2 Studien

bei Neugeborenen und Säuglingen mit symptomatischer, kongenitaler CMV-Erkrankung

untersucht. In der ersten Studie erhielten 24 Neugeborene, im Alter von 8 bis 34 Tagen zweimal

täglich intravenös 6 mg/kg Ganciclovir. Anschließend wurden die Patienten zweimal täglich mit

oral gegebenen Valganciclovir behandelt, wobei die Dosis von Valganciclovir Pulver zur

Herstellung einer Lösung zum Einnehmen im Bereich von 14 mg/kg bis 20 mg/kg lag. Die gesamte

Behandlungsdauer betrug 6 Wochen. Eine Dosis von zweimal täglich 16 mg/kg Valganciclovir

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen entsprach sowohl einer intravenösen

Behandlung mit zweimal täglich 6 mg/kg Ganciclovir bei Neugeborenen als auch einer

intravenösen Behandlung mit 5 mg/kg bei Erwachsenen.

In der zweiten Studie erhielten 109 Neugeborene (im Alter von 2 bis 30 Tagen) Valganciclovir

Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen zweimal täglich über 6 Wochen.

Anschließend erhielten 96 aus 109 der eingeschlossenen Patienten randomisiert entweder

Valganciclovir oder ein Placebo über 6 Monate. Der mittlere AUC

0-12h

-Wert war jedoch niedriger

im Vergleich zu den mittleren AUC

0-12h

-Werten aus der ersten Studie. Die folgende Tabelle zeigt

die mittleren AUC-, C

- und t

-Werte mit der jeweiligen Standardabweichung im Vergleich zu

Daten von Erwachsenen:

PK Parameter

Erwachsene

Kinder (Neugeborene und Säuglinge)

5 mg/kg GAN

Einzeldosis

(n=8)

6 mg/kg GAN

zweimal täglich

(n=19)

16 mg/kg VAL

zweimal täglich

(n=19)

16 mg/kg VAL

zweimal täglich

(n=100)

0-∞

(µg∙h/ml)

25,4 ± 4,32

0-12h

(µg∙h/ml)

38,2 ± 42,7

30,1 ± 15,1

20,85 ± 5,40

(µg/ml)

9,03 ± 1,26

12,9 ± 21,5

5,44 ± 4,04

t½ (h)

3,32 ± 0,47

2,52 ± 0,55

2,98 ± 1,26

2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, i. v.

VAL = Valganciclovir, oral

Diese Daten sind zu eingeschränkt um daraus Schlüsse über die Wirksamkeit oder

Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit kongenitaler CMV-Infektion ableiten zu

können.

Ältere Patienten

Es wurden keine klinischen Studien zur Pharmakokinetik von Valganciclovir oder Ganciclovir an

Patienten über 65 Jahren durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir nach einer einzelnen oralen Dosis von 900 mg

Valganciclovir wurde in 24 ansonsten gesunden Individuen mit Nierenfunktionsstörung

ausgewertet.

Die Pharmakokinetik-Parameter von Ganciclovir nach einer einzelnen oralen Dosis von 900 mg

Valganciclovir Tabletten bei Patienten mit unterschiedlichem Grad einer Nierenfunktionsstörung:

Geschätzte

Kreatinin-

Clearance

(mL/min)

Scheinbare Clearance

(mL/min) Mittelwert

Standardabweichung

AUClast (µg/mL)

Mittelwert ±

Standardabweichung

Halbwertszeit (h)

Mittelwert ±

Standardabweichung

51-70

249 ± 99

49,5 ± 22,4

4,85 ± 1,4

21-50

136 ± 64

91,9 ± 43,9

10,2 ± 4,4

11-20

45 ± 11

223 ± 46

21,8 ± 5,2

≤ 10

12,8 ± 8

366 ± 66

67,5 ± 34

Eine Abnahme der Nierenfunktion führte zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus

Valganciclovir mit einer entsprechenden Zunahme der terminalen Halbwertszeit. Deshalb ist bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte

4.2 und 4.4).

Dialysepatienten

Für dialysepflichtige Patienten kann eine Dosisempfehlung für Valganciclovir Bluefish 450 mg

Filmtabletten nicht gegeben werden, weil die für diese Patienten erforderliche individuelle

Valganciclovir Dosis unter der Dosisstärke der 450 mg Filmtabletten liegt. Valganciclovir Bluefish

Filmtabletten soll daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und

4.4).

Stabile Patienten nach Lebertransplantation

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir nach Anwendung von Valganciclovir bei stabilen Patienten

nach Lebertransplantation wurde in einer offenen 4-teiligen Crossover-Studie (n = 28) untersucht.

Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach Anwendung einer einzelnen Dosis von 900 mg

Valganciclovir betrug ungefähr 60 % nach Nahrungsaufnahme. Die Ganciclovir AUC0-24h war

vergleichbar mit der von 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir bei Lebertransplantationspatienten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es liegen keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Valganciclovir Bluefish 450

mg Filmtabletten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Von einer Beeinflussung der

Pharmakokinetik von Ganciclovir durch eine Leberfunktionsstörung ist jedoch eher nicht

auszugehen, da die Substanz über die Nieren ausgeschieden wird; deshalb wird auch keine

spezifische Dosisempfehlung gegeben.

Patienten mit zystischer Fibrose

In einer Phase-I-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik bei Empfängern eines

Lungentransplantates mit oder ohne zystischer Fibrose (ZF) wurden 31 Patienten (16 ZF/15 non-

ZF) nach der Transplantation zur Prophylaxe mit Valganciclovir 900 mg täglich behandelt. Die

Studie zeigte, dass eine zystische Fibrose bei Empfängern eines Lungentransplantates keinen

signifikanten Einfluss auf die durchschnittliche systemische Exposition von Ganciclovir hatte. Bei

Empfängern eines Lungentransplantates war die Ganciclovir-Exposition vergleichbar mit

derjenigen, deren Wirksamkeit in der Prävention einer CMV-Erkrankung bei Empfängern von

anderen soliden Organtransplantaten gezeigt worden war.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, d. h. mit Ganciclovir beobachtete Wirkungen

gelten genauso auch für Valganciclovir. Die in präklinischen Studien beobachtete Toxizität von

Valganciclovir entsprach derjenigen von Ganciclovir und wurde durch Ganciclovirkonzentrationen,

die der beim Menschen verabreichten Initialdosis entsprachen bzw. darunter lagen, ausgelöst.

Bei diesen toxischen Effekten handelte es sich um - irreversible - Gonadotoxizität

(Hodenzellverlust) und Nephrotoxizität (Urämie, Zelldegeneration) sowie um - reversible -

Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und Magen-Darm-Toxizität (Nekrose

der Schleimhautzellen).

Ganciclovir zeigte eine mutagene Wirkung bei Maus-Lymphomzellen und klastogene Wirkung bei

Säugerzellen. Diese Ergebnisse decken sich mit einer Studie, die eine Karzinogenität von

Ganciclovir bei Mäusen zeigte. Ganciclovir ist potenziell karzinogen.

Weitere Studien haben gezeigt, dass Ganciclovir teratogen und embryotoxisch ist, die

Spermatogenese hemmt (d. h.die männliche Fertilität beeinträchtigt) und die weibliche Fertilität

unterdrückt.

Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass Ganciclovir bei Ratten über die Muttermilch

ausgeschieden wird.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon (Ph.Eur.)

Stearinsäure

Povidon (K-29/32)

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol

Titandioxid (E171)

Allurarot-Aluminium-Komplex (E129 AL)

6.2

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Polyethylen (HDPE) mit Siegelfolie und Polyesterwatte:

60 Tabletten

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Bluefish Pharmaceuticals AB

P.O. Box 49013

10028 Stockholm

Schweden

8.

ZULASSUNGSNUMMER

97345.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

23.02.2018

10.

STAND DER INFORMATION

November 2018

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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