Valdoxan 25 mg filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

06-02-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
agomelatinum
Verfügbar ab:
Servier (Suisse) SA
ATC-Code:
N06AX22
INN (Internationale Bezeichnung):
agomelatinum
Darreichungsform:
filmtabletten
Zusammensetzung:
agomelatinum 25 mg, excipiens pro compresso obducto.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Antidepressivum
Zulassungsnummer:
57596
Berechtigungsdatum:
2010-10-14

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen bzw. anwenden.

Dieses Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie dürfen es nicht an andere

Personen weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte

ihnen das Arzneimittel schaden. Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht

später nochmals lesen.

Valdoxan 25 mg

Was ist Valdoxan und wann wird es angewendet?

Valdoxan, welches den Wirkstoff Agomelatin enthält, gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die

als Antidepressiva bezeichnet werden und wird zur Behandlung von depressiven Erkrankungen bei

Erwachsenen angewendet.

Bei einer depressiven Erkrankung handelt es sich um eine andauernde Störung der Stimmungslage,

die das Leben im Alltag beeinträchtigt. Die Symptome der depressiven Erkrankung sind bei den

betroffenen Patienten bzw. Patientinnen unterschiedlich, dazu zählen jedoch häufig tiefe Traurigkeit,

ein Gefühl der Leere und/oder Wertlosigkeit, der Verlust des Interesses an Lieblingsbeschäftigungen,

Schlafstörungen, das Gefühl, gebremst zu sein, Angstgefühle sowie Gewichtsveränderungen.

Auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin.

Wann darf Valdoxan nicht angewendet werden?

Valdoxan darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:

-bei Überempfindlichkeit (Allergie) gegen den Wirkstoff Agomelatin oder einen der Hilfsstoffe von

Valdoxan,

-bei Leberfunktionsstörung (d.h.wenn Ihre Leber nicht richtig arbeitet),

-bei gleichzeitiger Einnahme von Fluvoxamin (ein anderes Arzneimittel zur Behandlung von

depressiven Erkrankungen) oder Ciprofloxacin (ein Antibiotikum).

Wann ist bei der Einnahme von Valdoxan Vorsicht geboten?

Es kann Gründe geben, weshalb Valdoxan möglicherweise nicht für Sie geeignet ist:

-Wenn bei Ihnen vor der Behandlung mit Valdoxan erhöhte Leberenzymwerte festgestellt wurden,

wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheiden, ob Valdoxan für Sie geeignet ist.

Was ist zu tun, um schwerwiegende Nebenwirkungen auf die Leber zu vermeiden:

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin sollte vor Beginn der Behandlung und vor Dosissteigerungen überprüft

haben, ob Ihre Leber richtig arbeitet. Bei manchen Patientinnen und Patienten können während der

Behandlung mit Valdoxan erhöhte Leberenzymwerte im Blut auftreten. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin

wird daher Laboruntersuchungen durchführen, um zu überprüfen, ob Ihre Leber richtig arbeitet, eine

Blutentnahme vor der ersten Einnahme und danach in regelmässigen Abständen. Während der ersten

6 Monate und nach Dosissteigerungen wird die Kontrolle alle 14 Tage bis monatlich gemacht. Nach

Auswertung dieser Laboruntersuchungen wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheiden, ob bei Ihnen

die Behandlung mit Valdoxan begonnen bzw. weitergeführt werden kann oder nicht.

-Achten Sie auf Anzeichen und Symptome, die darauf hindeuten, dass Ihre Leber nicht richtig

arbeitet.

-Wenn bei Ihnen eines der folgenden Anzeichen und Symptome von Leberprobleme auftritt:

Ungewöhnlich dunkler Urin, hell gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im Oberbauch,

ungewöhnliche Erschöpfung (vor allem im Zusammenhang mit den anderen hier aufgeführten

Symptomen), holen Sie unverzüglich den Rat Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein, der bzw. die

gegebenenfalls raten wird, Valdoxan abzusetzen.

-Wenn Sie unter einer bipolaren Störung (abwechselnd manische und depressive Phasen) leiden,

bereits manische Symptome hatten oder diese entstehen (d.h. eine Phase ungewöhnlich starker

Erregbarkeit und Gefühle), sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, bevor Sie beginnen, das

Arzneimittel einzunehmen bzw. weiterhin einnehmen (siehe auch „Welche Nebenwirkungen kann

Valdoxan haben?“).

-Wenn Sie Arzneimittel einnehmen, die die Leber beeinflussen, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre

Ärztin diesbezüglich um Rat.

-Wenn Sie übergewichtig oder fettleibig sind, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat.

-Wenn Sie Diabetiker sind, fragen Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat.

-Wenn Sie unter Demenz (zum Beispiel Symptomen wie Konzentrationsmangel und Vergesslichkeit)

leiden, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin individuell beurteilen, ob die Einnahme von Valdoxan für Sie

geeignet ist.

-Wenn Sie Nierenprobleme haben, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin individuell beurteilen, ob die

Einnahme von Valdoxan für Sie geeignet ist.

Kinder und Jugendliche

Valdoxan ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen bestimmt.

Ältere Patientinnen und Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Valdoxan bei Patienten und Patientinnen ab 75 Jahren ist nicht

belegt. Valdoxan sollte daher in dieser Altergruppe nicht angewendet werden.

Suizidgedanken und Verschlechterung Ihrer Depression

Wenn Sie depressiv sind, können Sie manchmal Gedanken daran haben, sich selbst zu verletzen oder

Suizid zu begehen. Solche Gedanken können bei der erstmaligen Anwendung von Antidepressiva

verstärkt sein, denn alle diese Arzneimittel brauchen einige Zeit bis sie wirken, gewöhnlich etwa

zwei Wochen, manchmal auch länger.

Das Auftreten derartiger Gedanken ist wahrscheinlicher,

-wenn Sie bereits früher einmal Gedanken daran hatten, sich das Leben zu nehmen oder daran

gedacht haben, sich selbst zu verletzen.

-wenn Sie ein junger Erwachsener sind. Ergebnisse aus klinischen Studien haben ein erhöhtes Risiko

für das Auftreten von Suizidverhalten bei jungen Erwachsenen (im Alter bis 25 Jahre) sowie auch bei

Kindern und Jugendlichen gezeigt, die unter einer psychiatrischen Erkrankung litten und mit einem

Antidepressivum behandelt wurden.

Gehen Sie zu einem Arzt bzw. einer Ärztin oder suchen Sie unverzüglich ein Krankenhaus auf, wenn

Sie zu irgendeinem Zeitpunkt Gedanken daran entwickeln, sich selbst zu verletzen oder sich das

Leben zu nehmen.

Es kann hilfreich sein, wenn Sie einer nahestehenden Person oder Verwandten erzählen, dass Sie

depressiv sind. Bitten Sie diese Personen, diese Packungsbeilage zu lesen. Fordern Sie sie auf, Ihnen

und auch Ihrem behandelnden Arzt bzw. Ärztin mitzuteilen, wenn sie den Eindruck haben, dass sich

Ihre Depression verschlimmert oder wenn sie sich Sorgen über Verhaltensänderungen bei Ihnen

machen.

Während der Behandlung mit Valdoxan sollte kein Alkohol getrunken werden.

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge

oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Es kann bei Ihnen unter anderem zu Schwindelgefühl

oder Schläfrigkeit kommen. Sie sollten sicherstellen bzw. mit Arzt resp. Ärztin abklären, dass Ihre

Reaktionsfähigkeit normal ist, bevor Sie sich ans Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen

bedienen.

Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin informieren, falls Sie rauchen oder Ihre

diesbezüglichen Gewohnheiten ändern.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Bitte nehmen Sie Valdoxan daher erst nach Rücksprache mit

Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Unverträglichkeit

gegenüber bestimmten Zuckern leiden.

Einnahme von Valdoxan zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie andere

Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen

andere Arzneimittel einzunehmen.

Sie dürfen Valdoxan nicht zusammen mit bestimmten Arzneimitteln einnehmen (siehe auch „Wann

darf Valdoxan nicht angewendet werden?“): Fluvoxamin (ein anderes Arzneimittel zur Behandlung

von depressiven Erkrankungen), und Ciprofloxacin (ein Antibiotikum) können die zu erwartende

Dosis von Valdoxan in Ihrem Blut verändern.

Es ist auch bei der gleichzeitigen Einnahme/Anwendung von Valdoxan und anderen Arzneimitteln,

wie z.B. Betablockern mit dem Wirkstoff Propanolol oder Arzneimitteln, die Östrogene enthalten,

bestimmten Antibiotika der Familie der Fluorochinolone (Enoxacine), Vorsicht geboten und Sie

müssen daher Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin darüber informieren, dass Sie solche Präparate

einnehmen/anwenden, bevor Sie Valdoxan einnehmen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder

äusserlich anwenden!

Darf Valdoxan während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie schwanger sind, eine Schwangerschaft

planen oder während der Einnahme von Valdoxan schwanger werden. Eine Anwendung in der

Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie stillen oder beabsichtigen zu stillen. Wenn

Sie Valdoxan einnehmen, sollten Sie abstillen.

Fragen Sie vor der Einnahme von allen Arzneimitteln Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin

oder Apothekerin um Rat.

Wie verwenden Sie Valdoxan?

Nehmen Sie Valdoxan immer genau nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin ein. Bitte fragen

Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht

ganz sicher sind.

Die übliche Dosierung von Valdoxan beträgt eine Tablette (25 mg) täglich abends mit einem Glas

Wasser. In bestimmten Fällen kann der Arzt bzw. die Ärztin nach zweiwöchiger Behandlung

entscheiden, eine höhere Dosis zu verschreiben (50 mg), das heisst zwei Tabletten abends. Dies ist

zugleich die Maximaldosis.

Valdoxan kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Bei den meisten depressiven Patienten bzw. Patientinnen beginnt Valdoxan innerhalb von zwei

Wochen nach Behandlungsbeginn auf die Symptome einer Depression zu wirken. Der Arzt bzw. die

Ärztin kann Ihnen Valdoxan auch dann noch verordnen, wenn Sie sich besser fühlen, um ein

Wiederauftreten Ihrer depressiven Symptome zu verhindern. Die Behandlung kann mehrere Monate

dauern.

Beenden Sie die Einnahme des Arzneimittels nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer

Ärztin, auch wenn Sie sich besser fühlen.

Wie wechselt man von einem Antidepressivum (selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

(SSRI)/ selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)) auf Valdoxan?

Wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihre bisherige antidepressive Behandlung von einem SSRI oder

SNRI auf Valdoxan umstellt, wird er bzw. sie Sie anleiten, wie Sie Ihr bisheriges Arzneimittel

absetzen sollen, wenn Sie mit der Einnahme von Valdoxan beginnen.

Im Zusammenhang mit dem Absetzen ihres bisherigen Arzneimittels können für einige Wochen

Absetzsymptome auftreten, selbst dann, wenn die Dosierung Ihres bisherigen Antidepressivums

schrittweise verringert wird.

Absetzsymptome beinhalten: Schwindel, Benommenheit, Schlafstörungen, Unruhe oder Angst,

Kopfschmerzen, Empfindungsstörungen (einschliesslich Parästhesien (Missempfinden, z.B. Kribbeln

oder taubes, schmerzhaft brennendes Gefühl)), Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen und Zittern. Diese

Beschwerden sind in der Regel schwach bis mässig ausgeprägt und verschwinden meistens spontan

innerhalb weniger Tage.

Sie sollten mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin besprechen, wie Sie am besten Ihr bisheriges

Antidepressivum absetzen, wenn Sie mit der Einnahme von Valdoxan beginnen.

Kontrolle der Leberfunktion:

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Laboruntersuchungen durchführen um zu überprüfen, ob Ihre Leber

richtig arbeitet, eine Blutentnahme vor der ersten Einnahme und während der ersten 6 Monate nach

Behandlungsbeginn alle 14 Tage bis monatlich. Wenn Ihr Arzt die Dosierung auf 50 mg erhöht,

sollten Laboruntersuchungen durchgeführt werden, zu Beginn der Dosissteigerung und während der

ersten 6 Monate nach der Erhöhung der Dosierung alle 14 Tage bis monatlich.

Falls es nach Ansicht des Arztes bzw. der Ärztin erforderlich ist, können daran anschliessend weitere

Laborkontrollen erfolgen.

Sie dürfen Valdoxan nicht nehmen, wenn Ihre Leber nicht richtig arbeitet.

Die Anwendung und Sicherheit von Valdoxan bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist

bisher nicht geprüft worden.

Wenn Sie eine grössere Menge von Valdoxan eingenommen haben, als Sie sollten:

Wenn Sie eine grössere Menge von Valdoxan als vorgesehen eingenommen haben, oder wenn zum

Beispiel ein Kind das Arzneimittel versehentlich eingenommen hat, konsultieren Sie unverzüglich

Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Überdosierung mit Valdoxan vor. Zu den berichteten

Symptomen gehören Schmerzen im oberen Bauchbereich, Schläfrigkeit, Ermüdung, Unruhe, Angst,

Anspannung, Schwindel, Zyanose (blaue Färbung der Haut) oder Unwohlsein.

Wenn Sie die Einnahme von Valdoxan vergessen haben:

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Nehmen Sie die nächste Dosis zur üblichen Zeit ein.

Der auf der Blisterpackung mit den Tabletten aufgedruckte Kalender soll Ihnen als Gedächtnisstütze

dienen, wann Sie zum letzten Mal eine Tabletten Valdoxan eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Valdoxan abbrechen:

Sie sollten mit Ihrem Arzt bzw. mit Ihrer Ärztin sprechen bevor Sie die Einnahme dieses

Arzneimittels beenden.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Welche Nebenwirkungen kann Valdoxan haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Valdoxan auftreten:

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen): Kopfschmerzen

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen): Schwindel, Schläfrigkeit,

Schlafschwierigkeiten (Schlaflosigkeit), Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Bauchschmerzen,

Rückenschmerzen, Müdigkeit, Angst, ungewöhnliche Träume, erhöhte Leberenzymwerte im Blut

(siehe auch „Wann ist bei der Einnahme von Valdoxan Vorsicht geboten?“), Erbrechen,

Gewichtszunahme.

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen): Migräne,

Missempfinden, z.B. Kribbeln oder taubes, schmerzhaft brennendes Gefühl in Fingern und Zehen

(Parästhesie), verschwommenes Sehen, Restless legs Syndrom (eine Erkrankung, die durch einen

unkontrollierbaren Bewegungsdrang in den Beinen gekennzeichnet ist), Ohrensausen (Tinnitus),

vermehrtes Schwitzen (Hyperhidrose), Ekzem, Juckreiz, Urtikaria (Nesselsucht), Unruhe,

Gereiztheit, Ruhelosigkeit, aggressives Verhalten, Alpträume, Manie/Hypomanie (siehe auch „Wann

ist bei der Einnahme von Valdoxan Vorsicht geboten?“), Suizidgedanken oder suizidales Verhalten,

Verwirrtheit, Gewichtsabnahme.

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen): Schwerer Hautausschlag

(erythematöser Hautausschlag), Gesichtsödem (Schwellung) und Angioödem (Anschwellen von

Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Hals, was zu Schwierigkeiten beim Atmen oder Schlucken führen

kann), Lebererkrankung (Hepatitis), gelbe Verfärbung der Haut oder des Weiss der Augen

(Gelbsucht), Leberversagen*, Halluzinationen, Unfähigkeit still zu halten (aufgrund körperlicher und

mentaler Unruhe), Unfähigkeit die Harnblase vollständig zu entleeren.

*es wurden wenige Fälle mit Lebertransplantation oder tödlichem Ausgang berichtet

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen:

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Auch bei Nebenwirkungen, die beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre

Ärztin bzw. Apothekerin orientieren.

Was ist ferner zu beachten?

Ausser Reichweite von Kindern und nicht über 30° C aufbewahren.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Valdoxan enthalten?

Der Wirkstoff ist Agomelatin. Jede Tablette enthält 25 mg Agomelatin.

Die Hilfsstoffe sind:

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Povidon (K30), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A),

Stearinsäure, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Glycerol, Macrogol

6000, Magnesiumstearat, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) und Titandioxid (E171),

Aluminiumsalz (E132).

Valdoxan 25 mg Filmtabletten sind länglich und orange gelb mit blauem Aufdruck des Firmenlogos

auf einer Seite.

Zulassungsnummer

57596 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Valdoxan? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Valdoxan Filmtabletten (Kalenderpackung): Packungen zu 28 und 98 Filmtabletten.

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A.

1242 Satigny

Diese Packungsbeilage wurde im Juli 2017 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Valdoxan® 25 mg

Servier (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Agomelatin.

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Povidon (K30), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ

A), Stearinsäure, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Eisen(III)-

hydroxid-oxid × H2O (E172), Glycerol, Macrogol 6000, Magnesiumstearat, Titandioxid (E171).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine Filmtablette Valdoxan enthält 25 mg Agomelatin.

Orange-gelbe, längliche Filmtablette mit blauem Aufdruck des Firmenlogos auf einer Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von depressiven Episoden Erwachsener gemäss ICD-10 (bzw. einer «Major Depression»

gemäss DSM IV) und anschliessende Erhaltungstherapie über 6-12 Monate bei den Patienten, deren

depressive Symptomatik auf Agomelatin in der Akutbehandlung gut angesprochen hat.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg, die einmal täglich abends einzunehmen ist. Sofern nach

zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der

möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht

werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.

Eine Entscheidung für eine Dosissteigerung muss gegen das höhere Risiko eines Anstiegs der

Transaminasenwerte abgewogen werden. Jede Dosissteigerung auf 50 mg sollte auf einer

individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung für den Patienten beruhen und die Vorgaben zur Kontrolle

der Leberfunktion sollten strikt befolgt werden.

Höhere tägliche Dosen als 50 mg sind nicht untersucht und dürfen nicht angewendet werden.

Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die Transaminasenwerte das 3-Fache des oberen

Normbereichs überschreitet (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Bei allen Patienten sollen Leberfunktionstests durchgeführt werden: eine Referenzblutentnahme vor

der ersten Einnahme und Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6

Monaten nach Therapiebeginn sowie danach, wenn klinisch indiziert (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn der Anstieg der

Transaminasen das 3-Fache des oberen Normbereichs überschreiten (siehe «Kontraindikationen» und

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach einer Dosissteigerung sollen Leberfunktionstests

erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

Patienten mit einer Depression sollen über einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monaten

behandelt werden um sicherzustellen, dass sie symptomfrei sind.

Valdoxan Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Wechsel der Therapie von einem SSRI/SNRI Antidepressivum zu Agomelatin:

Nach dem Absetzen von SSRI/SNRI Antidepressiva können bei Patienten Absetzsymptome

auftreten. Die Fachinformation des aktuell eingenommenen SSRI/SNRI sollte bezüglich des

Absetzens der Behandlung zu Rate gezogen werden, um dies zu vermeiden. Mit der Einnahme von

Agomelatin kann sofort begonnen werden, während die Dosis des SSRI/SNRI schrittweise reduziert

wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Spezielle Patientengruppen:

Kinder und Jugendliche:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren und

Jugendlichen zur Behandlung von Episoden einer Major Depression ist nicht erwiesen. Es liegen

keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es gibt im Anwendungsgebiet

von Episoden einer Major Depression keinen relevanten Nutzen von Valdoxan bei Kindern ab

Geburt bis zu einem Alter von 2 Jahren.

Ältere Patienten:

Bei älteren depressiven Patienten (<75 Jahre) wurde die Wirksamkeit und die Sicherheit von

Agomelatin (25 bis 50 mg/Tag) belegt. Bei Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit nicht belegt

(siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Agomelatin sollte deshalb nicht bei Patienten dieser Altersgruppe angewendet werden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Dosisanpassung hinsichtlich des Alters ist (bei Patienten <75 Jahre) nicht erforderlich (siehe

«Pharmakokinetik»).

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Es wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Agomelatin bei

Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beobachtet. Jedoch ist die klinische Datenlage über die

Anwendung von Valdoxan bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz begrenzt.

Daher ist Vorsicht bei der Anwendung von Valdoxan bei diesen Patienten geboten.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Valdoxan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe

«Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Absetzen der Behandlung:

Bei einem Absetzen der Behandlung ist kein Ausschleichen der Dosis erforderlich.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

·Eingeschränkte Leberfunktion (d.h. Leberzirrhose oder aktive Lebererkrankung) oder

Transaminasenerhöhung um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (siehe

«Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Gleichzeitige Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin)

(siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Notwendigkeit der Kontrolle der Leberfunktion:

Nach der Markteinführung sind bei Patienten, die mit Valdoxan behandelt wurden, Fälle von

Leberschädigung, einschliesslich Leberinsuffizienz (bei Patienten mit Risikofaktoren für eine

Leberschädigung in wenigen Ausnahmefällen mit tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation),

erhöhte Leberenzymwerte um mehr als das 10-fache des oberen Normbereichs, Hepatitis und Ikterus

berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten traten in den ersten

Behandlungsmonaten auf. Die Form der Leberschädigung ist überwiegend hepatozellulär.

Vor Beginn der Behandlung ist Vorsicht geboten und alle Patienten sollen während der Behandlung

engmaschig überwacht werden, vor allem Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung

oder bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer Leberschädigung führen können.

Vor Beginn der Behandlung:

Valdoxan soll bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung, wie z.B. Fettleibigkeit,

Übergewicht, nicht-alkoholisch bedingte Fettleber, Diabetes, Alkoholmissbrauch und/oder Konsum

beträchtlicher Mengen an Alkohol oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die zu einer

Leberschädigung führen können, nur nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko

angewendet werden. Vor Behandlungsbeginn sollen bei allen Patienten Transaminasenkontrollen

durchgeführt werden. Die Behandlung darf bei Ausgangswerten von ALT und/oder AST >3-fach

höher als der obere Normbereich nicht initiiert werden (siehe «Kontraindikationen»). Vorsicht ist

geboten bei der Anwendung von Valdoxan bei Patienten, die bereits vor der Behandlung erhöhte

Transaminasenwerte aufweisen (>als der obere Normbereich und ≤3-fach höher als der obere

Normbereich). In diesem Fall sind Laboruntersuchungen in den ersten drei Wochen der Behandlung

durchzuführen, zusätzlich zu den anderen schon empfohlenen Kontrollintervallen (s.u.).

Häufigkeit der Leberfunktionstests (Kontrolle der Transaminasen)

·Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme von Valdoxan durchführen

·und dann:

·Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn

·und danach, wenn klinisch angezeigt.

·Nach Dosissteigerung sollen diese Leberwertkontrollen erneut in derselben Häufigkeit wie zu

Beginn der Behandlung durchgeführt werden.

Bei jedem Patienten, bei dem erhöhte Transaminasenwerte auftreten, sollten diese

Leberwertkontrollen innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden

Während der Behandlung:

Valdoxan ist sofort abzusetzen, wenn:

·Symptome oder Anzeichen einer möglichen Leberschädigung auftreten (z.B. dunkler Urin, hell

gefärbter Stuhl, gelbe Haut/Augen, Schmerzen im rechten Oberbauch, anhaltende, neu auftretende

und unerklärliche Müdigkeit).

·Transaminasenwerte über das 3-Fache des oberen Normbereiches ansteigen.

Nach dem Absetzen von Valdoxan sollten Leberfunktionstests so lange wiederholt werden, bis die

Transaminasenwerte wieder den Normbereich erreicht haben.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen:

Valdoxan soll für die Behandlung der Depression bei Patienten unter 18 Jahren nicht eingesetzt

werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan in dieser Altersgruppe nicht belegt

wurden. Suizidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend

Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien bei Kindern und

Jugendlichen mit anderen Antidepressiva häufiger im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Ältere Patienten:

Bei Patienten ≥75 Jahre wurde die Wirksamkeit von Agomelatin nicht belegt. Agomelatin sollte

deshalb bei Patienten dieser Altersgruppe nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»

und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz:

Valdoxan sollte nicht zur Behandlung von depressiven Episoden bei älteren Patienten mit Demenz

angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit von Valdoxan bei diesen Patienten nicht

belegt wurden.

Bipolare Störung/Manie/Hypomanie:

Die Anwendung von Valdoxan wurde bei Patienten mit bipolarer Depression d.h. bei Patienten mit

Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte nicht systematisch untersucht. Valdoxan darf daher bei

Patienten mit bipolarer Störung, Manie oder Hypomanie in der Anamnese nur mit äusserster

Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Darüber hinaus kann eine

depressive Episode ein erstes Anzeichen einer bipolaren Störung sein. Im Allgemeinen wird davon

ausgegangen, dass die Behandlung einer solchen Episode mit einem Antidepressivum in

Monotherapie die Wahrscheinlichkeit von gemischten/manischen Episoden bei Patienten mit einem

Risiko für bipolare Störung erhöhen kann.

Die Behandlung soll abgebrochen werden, wenn bei einem Patienten manische Symptome auftreten.

Suizid/Suizidgedanken:

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken,

selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte

Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht

unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum

Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass

das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie

ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder

-versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht

werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von

Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren,

die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der

Patienten mit Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen

einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung

hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder

Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich

medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Um das Risiko einer absichtlichen Überdosierung möglichst gering zu halten, sollte zu Beginn der

Therapie die kleinste Packungsgrösse verschrieben werden.

Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»):

Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP1A2-Inhibitoren ist kontraindiziert (Fluvoxamin,

Ciprofloxacin). Bei gleichzeitiger Anwendung von Valdoxan mit mässigen CYP1A2-Inhibitoren

(z.B. Propranolol, Enoxacin) ist Vorsicht geboten, da dies zu einer erhöhten Agomelatin-Exposition

führen könnte.

Fertilität:

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keine Auswirkung von Agomelatin auf die

Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Lactose-Intoleranz:

Valdoxan enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-

Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Mögliche Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Agomelatin:

Agomelatin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) und durch

CYP2C9/2C19 (10%) metabolisiert. Arzneimittel, die mit diesen Isoenzymen interagieren, können

die Bioverfügbarkeit von Agomelatin entweder vermindern oder verstärken.

Fluvoxamin, ein starker CYP1A2- und moderater CYP2C9-Inhibitor, hemmt deutlich den

Metabolismus von Agomelatin. Dies führt zu einem 60-fachen (12- bis 412-fachen) Anstieg der

Agomelatin-Exposition. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Valdoxan und starken CYP1A2-

Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin) kontraindiziert.

Die Kombination von Agomelatin mit Östrogenen (mässige CYP1A2-Inhibitoren) führt zu einer

mehrfach erhöhten Agomelatin-Exposition. Obwohl es bei den 800 Patienten, die gleichzeitig

Östrogene erhielten, keine speziellen Anzeichen auf mangelnde Sicherheit gab, sollte die

gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und anderen mässigen CYP1A2-Inhibitoren (z.B.

Propranolol, Enoxacin) mit Vorsicht erfolgen, bis mehr Daten zur Verfügung stehen (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Rifampicin induziert alle drei an der Metabolisierung von Agomelatin beteiligten Cytochrom

Isoenzyme und kann daher die Bioverfügbarkeit von Agomelatin verringern.

Mögliche Wirkungen von Agomelatin auf andere Arzneimittel:

In vivo induziert Agomelatin CYP450-Isoenzyme nicht. Agomelatin hemmt in vivo weder CYP1A2

noch in vitro andere Cytochrom P450-Isoenzyme. Daher hat Agomelatin keinen Einfluss auf die

Exposition anderer Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 metabolisiert werden.

Arzneimittel, die stark an Plasmaproteine gebunden sind:

Agomelatin verändert nicht die freie Konzentration von Arzneimitteln, die stark an Plasmaproteine

gebunden sind und umgekehrt.

Andere Arzneimittel:

Phase 1-Studien ergaben keinen Nachweis für eine pharmakokinetische oder pharmakodynamische

Interaktion mit Arzneimitteln, die den entsprechenden Patienten gleichzeitig mit Valdoxan verordnet

werden könnten: Benzodiazepine, Lithium, Paroxetin, Fluconazol und Theophyllin.

Alkohol:

Die gleichzeitige Einnahme von Valdoxan und Alkohol ist nicht ratsam.

Rauchen:

Rauchen geht mit einer Steigerung der Aktivität von CYP1A2 einher, was zu einer Verminderung

der Agomelatin-Plasmakonzentration führen kann. Darauf ist bei Rauchern zu achten, vor allem bei

starken Rauchern (>15 Zigaretten/Tag) und insbesondere auch bei Änderung der

Rauchgewohnheiten.

Elektrokonvulsionstherapie (EKT):

Es liegen keine Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Agomelatin und EKT vor.

Tierstudien haben keine krampffördernden Eigenschaften gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300

Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Agomelatin bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf

Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen

(siehe «Präklinische Daten»). Eine Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Agomelatin in die Muttermilch beim Menschen übergeht. Agomelatin und

seine Metaboliten gehen in die Milch laktierender Ratten über. Mögliche Wirkungen von Agomelatin

auf das gestillte Kind wurden nicht festgestellt. Wenn eine Behandlung mit Agomelatin als

notwendig angesehen wird, sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von

Maschinen durchgeführt.

Da jedoch Schwindelgefühl und Schläfrigkeit häufige Nebenwirkungen darstellen, sollen Patienten

auf ihre möglicherweise eingeschränkte Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen hingewiesen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:

In klinischen Studien haben mehr als 8000 depressive Patienten Valdoxan erhalten. Die

Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mässig und traten während der ersten beiden

Behandlungswochen auf. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Übelkeit und

Schwindel. Diese Nebenwirkungen waren meistens vorübergehend und führten im Allgemeinen

nicht zum Abbruch der Behandlung.

Die nachfolgende Liste repräsentiert die unerwünschten Wirkungen, welche in Placebo-

kontrollierten und aktiv-kontrollierten Studien beobachtet wurden.

Diese unerwünschten Wirkungen werden nach folgenden Häufigkeiten aufgeführt: sehr häufig

(≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis

<1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten

nicht abschätzbar). Die Häufigkeiten sind nicht Placebo-korrigiert.

Psychiatrische Störungen:

Häufig: Angst, ungewöhnliche Träume*.

Gelegentlich: Suizidgedanken oder suizidales Verhalten (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»), Agitiertheit und damit verbundene Symptome* (wie Gereiztheit und

Unruhe), Aggression*, Alpträume*, Verwirrtheit, Manie/Hypomanie* (diese Symptome können

auch durch die Grunderkrankung bedingt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)).

Selten: Halluzinationen*.

Störungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit.

Gelegentlich: Migräne, Parästhesie, Restless leg Syndrom*.

Selten: Akathisie*.

Augenleiden:

Gelegentlich: verschwommenes Sehen.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs:

Gelegentlich: Tinnitus*.

Gastrointestinale Beschwerden:

Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Obstipation, Bauchschmerzen, Erbrechen*.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle:

Häufig: erhöhte AST- und/oder ALT-Werte (in klinischen Studien wurden Erhöhungen >3-fach

höher als der obere Normbereich bei 1.4% der Patienten unter Agomelatin 25 mg/Tag und 2.5%

unter Agomelatin 50 mg/Tag vs. 0.6% unter Placebo beobachtet).

Gelegentlich: erhöhte γ-GT* (Gammaglutamyltransferase) (>3-fach höher als der obere

Normbereich).

Selten: Hepatitis, erhöhte alkalische Phosphatase* (>3-fach höher als der obere Normbereich),

Leberinsuffizienz*(1), Ikterus*.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Ekzem, Pruritus*, Urtikaria*.

Selten: erythematöser Ausschlag, Gesichtsödem und Angioödem*.

Muskelskelettsystem:

Häufig: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Selten: Harnretention.

Allgemeine Störungen:

Häufig: Müdigkeit.

Untersuchungen:

Häufig: Gewichtszunahme*.

Gelegentlich: Gewichtsabnahme*.

* Nach der Markeinführung aufgetretene unerwünschte Wirkungen, für welche die Häufigkeit

anhand der Daten der klinischen Studien berechnet wurde.

(1) Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Leberschädigung wurden wenige Ausnahmefälle mit

tödlichem Ausgang oder Lebertransplantation berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen:

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, schwerwiegende oder neue

Nebenwirkungen an das Pharmacovigilance-Zentrum ihrer Region zu melden.

Überdosierung

Symptome

Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Überdosierung von Agomelatin vor. Die Erfahrung mit

Agomelatin-Überdosierungen zeigte, dass Schmerzen im Epigastrium, Schläfrigkeit, Ermüdung,

Agitation, Angst, Anspannung, Schwindel, Zyanose und Unwohlsein berichtet wurden. Eine Person,

die 2450 mg Agomelatin eingenommen hatte, erholte sich spontan ohne kardiovaskuläre und

biologische Auffälligkeiten.

Behandlung:

Für Agomelatin ist kein spezifisches Antidot bekannt. Eine Überdosierung sollte symptomatisch und

unter laufender Überwachung behandelt werden. Eine weitere Überwachung in einer spezialisierten

Einrichtung wird empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N06AX22

Wirkungsmechanismus:

Agomelatin ist ein melatonerger (MT1- und MT2-Rezeptoren) Agonist und 5-HT2C-Antagonist.

Bindungsstudien zeigen, dass Agomelatin keinen Effekt auf die Monoaminaufnahme hat und keine

Affinität zu α- und β-adrenergen, histaminergen, cholinergen, dopaminergen und Benzodiazepin-

Rezeptoren aufweist.

Agomelatin resynchronisiert circadiane Rhythmen in Tiermodellen.

Agomelatin erhöht die Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin speziell im frontalen Cortex und

hat keinen Einfluss auf den extrazellulären Serotoninspiegel.

Pharmakodynamische Eigenschaften:

Agomelatin hat in Tiermodellen für Depression (learned helplessness, despair-Test, chronic mild

stress) sowie auch in Modellen zu Stress und Angstzuständen antidepressive Effekte gezeigt.

Beim Menschen hat Valdoxan Einfluss auf die Phasenverschiebung; es induziert eine

Phasenvorverlagerung sowohl des Einschlafens als auch der Absenkung der Körpertemperatur und

des Beginns der Melatoninsekretion.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit:

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Valdoxan zur Behandlung von depressiven Episoden (Major

Depression) wurden in einem klinischen Studienprogramm mit 7900 Patienten untersucht, welche

mit Valdoxan behandelt wurden.

Zur Untersuchung der Kurzzeit-Wirksamkeit von Valdoxan bei depressiven Episoden einer Major

Depression bei Erwachsenen wurden zehn Placebo-kontrollierte Studien mit fixer Dosierung

und/oder Dosissteigerung durchgeführt. Nach dem Ende der Behandlung (über 6 oder 8 Wochen)

wurde die signifikante Wirksamkeit von Agomelatin 25-50 mg in sechs dieser zehn Placebo-

kontrollierten Doppelblindstudien gezeigt. Der primäre Endpunkt war die Änderung des HAM-D17

Score im Vergleich zu Baseline. Agomelatin zeigte keinen Unterschied gegenüber Placebo in zwei

Studien, in denen die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin Placebo überlegen war.

Agomelatin wurde nicht direkt mit Paroxetin oder Fluoxetin verglichen, da beide

Vergleichssubstanzen eingesetzt wurden, um die Assay-Sensitivität sicherzustellen. Zwei weitere

Studien konnten nicht bewertet werden, da sich die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder

Fluoxetin nicht von Placebo unterschieden. Jedoch war es in diesen Studien nicht zulässig die

Startdosis von Agomelatin, Paroxetin oder Fluoxetin zu erhöhen, selbst bei nicht ausreichender

Response.

Die Wirksamkeit wurde auch in der Subgruppe der Patienten mit schweren Depressionen (Baseline

HAM-D17 ≥25) in den positiven Placebo-kontrollierten Studien beobachtet.

Die Responderraten waren unter Valdoxan im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher.

Überlegenheit (2 Studien) oder Nicht-Unterlegenheit (4 Studien) im Vergleich zu SSRI/SNRI

(Sertralin, Escitalopram, Fluoxetin, Venlafaxin oder Duloxetin) wurde in sechs von sieben

Wirksamkeitsstudien in einer heterogenen Population von depressiven erwachsenen Patienten

gezeigt. Die antidepressive Wirksamkeit wurde entweder als primärer Endpunkt oder als sekundärer

Endpunkt anhand des HAM-D17 Score bewertet.

In einer von zwei Studien zur Rückfallprävention konnte der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit

gezeigt werden. Patienten, die auf eine 8- bzw. 10-wöchige Akutbehandlung mit Valdoxan 25-50 mg

(einmal täglich, open-label) ansprachen, wurden für weitere 6 Monate entweder auf Valdoxan 25-

50 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Valdoxan 25-50 mg einmal täglich zeigte eine

statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p=0,0001) bezogen auf das primäre

Zielkriterium (Prävention eines depressiven Rückfalls), gemessen als Zeit bis zum Auftreten eines

Rückfalls. Die Inzidenz für Rückfälle während der 6-monatigen doppelblinden follow-up-Phase

betrug 22% für Valdoxan bzw. 47% für Placebo.

Bei depressiven Patienten erhöhte Valdoxan 25 mg den «Slow Wave Sleep» ohne den REM (Rapid

Eye Movement)-Schlafanteil oder die REM-Latenz zu verändern. Valdoxan 25 mg induzierte auch

eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.

Eine Gesamtanalyse verschiedener Studien mit der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) ergab,

dass Agomelatin nicht im Zusammenhang mit sexueller Dysfunktion stand.

In einer Studie zur Beurteilung von Absetzsymptomen mittels der Discontinuation Emergent Signs

and Symptoms (DESS)-Checkliste bei Patienten in der Remission induzierte Valdoxan nach

abruptem Behandlungsabbruch kein Absetzsyndrom.

Valdoxan hat kein Missbrauchspotential, wie in Studien an gesunden Probanden mit Hilfe einer

speziellen visuellen Analogskala oder auch der Addiction Research Center Inventory (ARCI) 49-

Punkte-Liste festgestellt wurde.

Die Wirksamkeit von Agomelatin (25 bis 50 mg) bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde in einer

spezifischen 8-wöchigen Plazebo-kontrollierten Studie nachgewiesen, mit einem statistischen

signifikanten Unterschied auf den primären Endpunkt HAM-D-Gesamt score (p=0.013) und auf die

Responder Rate (Unterschied zum Placebo von 21%, p=0.004). Bei sehr alten Patienten (≥75 Jahre)

konnte keine Verbesserung beobachtet werden. Die Verträglichkeit bei älteren Patienten ist

vergleichbar mit der bei jüngeren Erwachsenen.

Eine spezifische kontrollierte Sicherheitsstudie über 3 Wochen wurde bei Patienten mit Episoden

einer Major Depression, die sich nur unzureichend unter Paroxetin (einem SSRI) oder Venlafaxin

(einem SNRI) verbesserte, durchgeführt. Studienziel war es, unterschiedliche Absetzstrategien bei

Umstellung von diesen Antidepressiva auf Agomelatin zu untersuchen: abruptes Absetzen,

schrittweises Absetzen über 1 Woche und schrittweises Absetzen über 2 Wochen.

Sowohl nach abruptem als auch bei ausschleichendem Absetzen der vorangegangenen Therapie

traten Absetzsymptome auf. Diese Absetzsymptome können mit einem fehlenden frühen Ansprechen

auf Agomelatin verwechselt werden.

Der Prozentsatz an Patienten mit zumindest einem Absetzsymptom eine Woche nach

Behandlungsende mit SSRI/SNRI war geringer in der Gruppe mit längerer Ausschleichphase

(schrittweises Absetzen des bisherigen SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 2 Wochen) im

Vergleich zur Gruppe mit kurzer Ausschleichphase (schrittweises Absetzen des bisherigen

SSRI/SNRI über einen Zeitraum von 1 Woche) sowie zur Gruppe mit abruptem Wirkstoffwechsel

(abruptes Absetzen): 56,1%, 62,6% bzw. 79,8%.

Pharmakokinetik

Absorption und Bioverfügbarkeit:

Agomelatin wird nach oraler Einnahme schnell und gut (≥ 80%) resorbiert. Die absolute

Bioverfügbarkeit ist gering (<5% bei der oralen therapeutischen Dosis) und die inter-individuelle

Variabilität ist beträchtlich. Die Bioverfügbarkeit ist bei Frauen höher als bei Männern. Sie wird

durch die Einnahme oraler Kontrazeptiva erhöht und durch Rauchen verringert. Die maximale

Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Im therapeutischen Dosisbereich nimmt die systemische Agomelatin-Exposition proportional zur

Dosis zu. Bei höherer Dosierung kommt es zu einer Sättigung des First-Pass-Effekts.

Die Bioverfügbarkeit und Resorptionsrate werden durch Nahrungsaufnahme (normale oder auch

stark fetthaltige Speisen) kaum verändert. Die Variabilität nimmt bei stark fetthaltigen Speisen zu.

Distribution:

Das Verteilungsvolumen beträgt im steady-state ungefähr 35 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt

95%, unabhängig von der Konzentration, und bleibt auch bei zunehmendem Alter sowie bei

Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert. Die ungebundene Fraktion ist jedoch bei Patienten mit

eingeschränkter Leberfunktion doppelt so hoch.

Metabolismus:

Nach oraler Einnahme wird Agomelatin schnell - hauptsächlich durch CYP1A2 in der Leber -

metabolisiert. Die Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C19 sind ebenfalls beteiligt, haben jedoch nur

einen geringen Anteil am Metabolismus.

Die Hauptmetaboliten, hydroxyliertes und demethyliertes Agomelatin, sind nicht aktiv und werden

rasch konjugiert und im Urin ausgeschieden.

Elimination:

Die Elimination erfolgt rasch. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 1 und 2 Stunden.

Die Clearance ist hoch (ungefähr 1100 ml/min) und hauptsächlich metabolisch.

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend (zu 80%) über den Urin in Form von Metaboliten. Die

Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs über den Urin ist vernachlässigbar.

Die Kinetik ist nach wiederholter Einnahme unverändert.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Patienten mit Niereninsuffizienz:

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde keine wesentliche Veränderung der

pharmakokinetischen Parameter beobachtet (n=8; 25 mg als Einzeldosis). Jedoch ist bei Patienten

mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten nur

begrenzt klinische Daten zur Verfügung stehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

In einer speziellen Studie bei zirrhotischen Patienten mit leichter chronischer (Child-Pugh Typ A)

oder mässiger (Child-Pugh Typ B) Leberfunktionseinschränkung war die Exposition nach Gabe von

Agomelatin 25 mg im Vergleich zu entsprechenden Probanden (Alter, Gewicht und

Rauchgewohnheiten) ohne Leberfunktionsstörung deutlich erhöht (70-fach bei Typ A bzw. 140-fach

bei Typ B) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten:

Pharmakokinetische Untersuchungen an älteren Patienten (≥65 Jahre) zeigten, dass bei einer Dosis

von 25 mg bei Patienten ≥75 Jahre die mittlere AUC und die mittlere Cmax um das 4-Fache und das

13-Fache höher waren als bei Patienten <75 Jahre. Die Gesamtzahl an Patienten mit einer Dosis von

50 mg war zu gering, um Rückschlüsse zu ziehen. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist

nicht erfordert.

Ethnische Gruppen:

Es liegen keine Daten zum Einfluss der Rasse auf die Pharmakokinetik von Agomelatin vor.

Präklinische Daten

Bei Mäusen, Ratten und Affen wurden sowohl nach einmaliger als auch nach wiederholter

Verabreichung hoher Dosen sedierende Effekte beobachtet.

Bei Nagern wurde ab einer Dosis von 125 mg/kg/Tag eine ausgeprägte Induktion von CYP2B sowie

eine mässige Induktion von CYP1A und CYP3A festgestellt, während bei Affen die Induktion von

CYP2B und CYP3A bei einer Dosis von 375 mg/kg/Tag gering war. In Toxizitätsstudien mit

wiederholter Applikation wurde bei Nagern und Affen keine Hepatotoxizität beobachtet.

Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen haben keinerlei Effekte von Agomelatin auf die

Fertilität, die embryofetale Entwicklung sowie auf die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt.

Agomelatin geht in die Plazenta und die Föten trächtiger Ratten über.

Eine Reihe von in vitro- und in vivo-Standarduntersuchungen zur Genotoxizität ergab, dass

Agomelatin kein mutagenes oder klastogenes Potential besitzt.

In Karzinogenitätsstudien induzierte Agomelatin in einer Dosierung, die mindestens 110-mal höher

war als die therapeutische Dosis, eine Zunahme der Inzidenz von Lebertumoren bei Ratten und

Mäusen. Die Lebertumore stehen höchstwahrscheinlich in Zusammenhang mit einer für Nager

spezifischen Enzyminduktion. Die Häufigkeit von gutartigen Mammafibroadenomen bei Ratten

nahm bei hohen Expositionen (60-fach höher als die therapeutische Dosis) zu, blieb jedoch im

Rahmen der Kontrollen.

Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keinen Effekt von Agomelatin auf den hERG (human

Ether à-go-go Related Gene)-Kanal oder auf das Aktionspotential von Purkinje-Zellen beim Hund

ergeben. Agomelatin hat keine prokonvulsiven Eigenschaften nach intraperitonealer Applikation von

Dosen bis zu 128 mg/kg bei Mäusen und Ratten gezeigt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit:

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise:

Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57596 (Swissmedic).

Packungen

Packungen mit 28 und 98 Filmtabletten. [B]

Zulassungsinhaberin

Servier (Suisse) S.A., 1242 Satigny.

Stand der Information

Juli 2017.

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