Valcyte Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
valganciclovirum
Verfügbar ab:
Roche Pharma (Schweiz) AG
ATC-Code:
J05AB14
INN (Internationale Bezeichnung):
valganciclovirum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
valganciclovirum 450 mg bis valgancicloviri hydrochloridum 496.3 mg, excipiens pro compresso Dunst.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Virostaticum
Zulassungsnummer:
55905
Berechtigungsdatum:
2001-12-27

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Valcyte®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Was ist Valcyte und wann wird es angewendet?

Valcyte Filmtabletten enthalten als Wirkstoff Valganciclovir, eine antivirale Substanz. Valcyte

Filmtabletten werden eingesetzt zur Behandlung von Cytomegalovirus (CMV)-bedingten

Netzhautentzündungen (CMV Retinitis), die das Sehen gefährden, bei Patienten mit erworbenem

Immunmangelsyndrom (AIDS), oder zur Vorbeugung von CMV-Erkrankungen bei Patienten nach

einer Organtransplantation, weil bei ihnen das Immunsystem medikamentös gedämpft wird, um eine

Abstossung des transplantierten Organs zu verhindern.

Valcyte darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Was sollte dazu beachtet werden?

Valcyte darf nur nach genauer Beurteilung des Krankheitszustandes und auf Verschreibung des

Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Wann darf Valcyte nicht angewendet werden?

Valcyte darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Valganciclovir,

Ganciclovir oder bei einer Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe. Kinder, Schwangere und

stillende Mütter sowie Männer, die ein Kind zeugen wollen, dürfen Valcyte nicht einnehmen.

Wann ist bei der Einnahme von Valcyte Vorsicht geboten?

·Es ist sehr wichtig, dass Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Valcyte und

mindestens 30 Tage danach wirksame empfängnisverhütende Massnahmen anwenden. Männer

sollten ebenfalls während und mindestens 90 Tage nach der Behandlung Kondome

(empfängnisverhütende Barrieremassnahmen) verwenden.

·Aufgrund einer möglichen gekreuzten Überempfindlichkeitsreaktion ist Vorsicht geboten, wenn

Valcyte gemeinsam mit Aciclovir oder Penciclovir verabreicht wird.

·Falls Sie bisher mit Cymevene Kapseln (Ganciclovir) behandelt wurden, muss beachtet werden,

dass Valcyte Filmtabletten 10-mal mehr Ganciclovir ergeben als Cymevene Kapseln; deshalb kann

1 Cymevene Kapsel nicht durch 1 Valcyte Filmtablette ersetzt werden. Es ist deshalb wichtig, nicht

mehr Valcyte Filmtabletten einzunehmen, als der Arzt bzw. die Ärztin verschrieben hat, da

andernfalls das Risiko einer Überdosierung besteht.

·Bei einer starken Verminderung bestimmter weisser Blutzellen und/oder einer Verminderung der

Blutplättchen kann die Behandlung mit Valcyte nicht begonnen werden.

·Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird der Arzt bzw. Ärztin die Dosierung

entsprechend reduzieren.

·Während der Behandlung mit Valcyte wird der Arzt bzw. die Ärztin Blutbild und Nierenfunktion

regelmässig überprüfen.

·Bei Hämodialyse.

·Bei Patienten mit präexistierender hämatologischer Zytopenie oder mit substanzbedingter

hämatologischer Zytopenie in der Vorgeschichte sowie bei Patienten unter Strahlentherapie.

·Wenn die Patienten schon älter sind.

·Die Anwendung bei Kindern wird nicht empfohlen.

·Wenn im gleichen Zeitraum Arzneimittel eingenommen werden, welche einen oder mehrere der

folgenden Wirkstoffe enthalten: Kombination Imipenem - Cilastatin, Zidovudin, Didanosin,

Stavudin, Probenecid; Mycophenolat - Mofetil, Tacrolimus, Trimethoprim, Cyclosporin, Dapson,

Pentamidin, Flucytosin, Doxorubicin, Vincristin, Vinblastin, Hydroxyharnstoff, Adriamycin,

Amphotericin B, pegylierte Interferone/Ribavirin oder wenn andere Arzneimittel gegen Viren oder

Arzneimittel zur Behandlung von Krebs, die die Funktion der Nieren oder die Produktion von

Blutzellen reduzieren, eingenommen werden.

Einfluss auf das Lenken von Motorfahrzeugen und das Bedienen von Maschinen

Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Schwindel, Störung der Bewegungskoordination und/oder

Verwirrtheitszustände können unter der Behandlung mit Valcyte auftreten. Aufgaben, die volle

Wachsamkeit erfordern (einschliesslich der aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und des

Bedienens von Werkzeugen oder Maschinen), sind in solchen Fällen beeinträchtigt.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden,

·Allergien haben oder

·andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden!

Darf Valcyte während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Valcyte darf nicht während der Schwangerschaft, während der Wehen und bei der Niederkunft

eingenommen werden, ebensowenig von stillenden Müttern.

Valganciclovir kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Valcyte Filmtabletten behandelt

werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis mindestens 90 Tage danach

Kondome zur (barrierewirksamen) Empfängnisverhütung zu verwenden. Frauen sollten während der

Behandlung mit Valcyte Filmtabletten und mindestens 30 Tage danach eine wirksame

Schwangerschaftsverhütung betreiben.

Wie verwenden Sie Valcyte?

Valcyte ist gemäss den Richtlinien des Arztes bzw. der Ärztin einzunehmen.

Halten Sie sich unbedingt an die vorgeschriebene Tagesdosis, um Überdosierungen zu vermeiden.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gelten folgende Dosierungsrichtlinien:

Anfangsdosierung zur Behandlung einer CMV-Retinitis

Für die Anfangstherapie beträgt die empfohlene Dosis 21 Tage lang zweimal täglich 2 Filmtabletten

zu 450 mg. Diese Dosierung darf nicht länger fortgeführt werden, da sich das Risiko für

schwerwiegende unerwünschte Wirkungen erhöht.

Erhaltungsdosierung zur Behandlung einer CMV-Retinitis

Nach der Anfangstherapie oder bei Patienten mit inaktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene

Dosis einmal täglich 2 Filmtabletten zu 450 mg.

Dosierung zur Vorbeugung einer CMV-Erkrankung nach Organtransplantationen

Bei Nierentransplantatempfängern beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 2 Filmtabletten zu

450 mg, wobei die Therapie innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation beginnt und bis zum

200. Tag nach der Transplantation fortgeführt wird.

Bei Empfängern anderer Organtransplantate beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 2

Filmtabletten zu 450 mg, wobei die Therapie innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation

beginnt und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wird.

Falls Sie eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, oder falls während der Behandlung die

Nierenfunktion abnimmt (z.B. bei schweren anderen Infektionen) ist unbedingt eine Anpassung der

Dosierung erforderlich, um das Risiko für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen zu verringern.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihnen deshalb eine geringere Dosierung verschreiben.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel

wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer

Ärztin oder Apothekerin.

Art und Dauer der Anwendung

Um eine bessere Aufnahme des Wirkstoffes aus dem Magen-Darm-Trakt zu erreichen, sollten die

Filmtabletten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Mit den Filmtabletten ist mit

Vorsicht umzugehen. Sie dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden und sind unzerkaut zu

schlucken.

Die Dauer der Behandlung mit Valcyte Filmtabletten wird vom Arzt bzw. von der Ärztin bestimmt.

Falls sich die Netzhautentzündung während der Erhaltungstherapie mit Valcyte Filmtabletten

verschlechtert, kann der Arzt bzw. die Ärztin ihnen raten, die Anfangstherapie zu wiederholen.

Welche Nebenwirkungen kann Valcyte haben?

Es ist schwierig zu beurteilen, ob eine unerwünschte Wirkung auf die Einnahme von Valcyte oder

auf die Erkrankung zurückzuführen ist. In Abhängigkeit Ihres Zustandes wird Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin Ihnen den Unterbruch oder Abbruch der Therapie mit Valcyte nahelegen.

Informieren Sie deshalb sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eine Veränderung Ihres

Zustandes während der Anwendung von Valcyte bemerken.

Valcyte enthält den Wirkstoff Valganciclovir, der nach der Einnahme der Filmtabletten rasch in

Ganciclovir (Cymevene®) umgewandelt wird. Daher werden im Folgenden die unerwünschten

Wirkungen von Valganciclovir und Ganciclovir aufgelistet.

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind Durchfall, hohes Fieber, Übelkeit

(Krankheitsgefühl), Abnahme der Zahl weisser und roter Blutkörperchen.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung häufig bis sehr häufig

beobachtet:

Verdauungstrakt: Erbrechen, Magenschmerzen, Verstopfung, vergrösserter Unterleib, Entzündung

der Bauchspeicheldrüse, Durchfall, Übelkeit, Blähung, Bauchschmerzen, Schluckbeschwerden,

Mundgeschwüre, Verdauungsstörungen.

Infektionen: Pilzinfektionen im Mundbereich, Infektion im oberen und unteren Atmungstrakt, Sepsis,

Entzündungen des Unterhautzellgewebes, Infektion der Harnwege, Grippe.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle: abnormale Leberfunktionstests, Leberfunktionsstörung.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Erhöhung der Blutenzyme, Gewichtsverlust, verminderter

Appetit.

Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs: Ohrenschmerzen.

Störungen des Blut- und Lymphsystems: Blutarmut, Veränderungen des Blutbildes.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Ekzem, Nachtschweiss, Hautausschlag,

Jucken, Haarausfall.

Atmungsorgane: Husten, Atemschwierigkeiten.

Störungen des Nervensystems: Schlaflosigkeit, Schwindel, Gefühlsverlust oder Kribbeln und

Brennen an den Händen und Füssen (periphere Neuropathie), vermindertes Berührungs- und

Schmerzempfinden, Kopfschmerzen, Krämpfe, Störung des Geschmackssinns.

Psychiatrische Störungen: Niedergeschlagenheit, Verwirrung, Angst, Libidoverlust.

Augenleiden: Netzhautablösung, Sehstörung, Mouches volantes, Bindehautentzündung, Schmerzen

am Auge, Makulaödem.

Muskelskelettsystem: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen.

Funktionsstörungen der Gefässe: erniedrigter Blutdruck, Venenentzündung.

Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege: verminderte Nierenfunktion, verringerte renale

Kreatinin-Clearance, erhöhter Blutkreatininspiegel.

Allgemeine Störungen: Überempfindlichkeit (Erkrankung des Immunsystems), Müdigkeit (Mangel

an Energie), Schmerzen, Schüttelfrost, Schwäche, allgemeiner krankhafter Gesundheitszustand.

Weitere, bei der Anwendung weniger häufig beobachtete unerwünschte Wirkungen sind:

Verminderung der Knochenmarkfunktion, Psychosen, Halluzinationen, Denkstörungen, abnormale

Träume, emotionale Labilität, abnorme Schläfrigkeit, Mundtrockenheit, Schwitzen, Demenz,

Unruhe, Zittern, krankhaft gesteigerte Extrabewegungen, Muskelzucken, Erstarrung,

Netzhautentzündungen, Grüner Star und Sehschwäche, Taubheit, Ohrsausen, veränderter Herzschlag,

Unfruchtbarkeit des Mannes, Impotenz, Asthma, Nierenversagen, Blut im Urin, Schmerzen im

Brustkorb, Stuhlinkontinenz, Rachenschmerzen, Leberentzündungen, schwere allergische

Reaktionen, Nesselsucht, trockene Haut, tiefe Venenthrombose, Pollakisurie und erhöhte

Miktionsfrequenz, vermehrtes Wasserlassen, potentiell lebensbedrohliche Blutungen im

Zusammenhang mit einer verminderten Anzahl Blutplättchen, Störungen der

Bewegungskoordination, Koma.

Falls Sie eine der oben genannten unerwünschten Wirkungen feststellen, oder wenn Sie

Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder Apotheker

bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Die Filmtabletten dürfen weder zerdrückt noch zerbrochen werden. Inhalation oder ein direkter

Kontakt von Tablettenpartikeln einer beschädigten Filmtablette mit der Haut ist zu vermeiden. Im

Falle eines Haut- oder Schleimhautkontaktes sofort gründlich mit Wasser und Seife waschen, Augen

nur mit Wasser gründlich spülen.

Das Arzneimittel ist von Kindern fernzuhalten. Bei Raumtemperatur (unter 30 °C) und geschützt vor

Licht in der geschlossenen Packung aufbewahren. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem

Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Therapieabschluss oder Verfall ist Valcyte der Abgabestelle zu retournieren.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Valcyte enthalten?

1 Filmtablette enthält als Wirkstoff 450 mg Valganciclovir in Form von Valganciclovirhydrochlorid

und Hilfsstoffe zur Herstellung von Filmtabletten.

Zulassungsnummer

55905 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Valcyte? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Packung mit 60 Filmtabletten zu 450 mg.

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Diese Packungsbeilage wurde im Juli 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Valcyte®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Valganciclovirum (ut valganciclovirum HCl).

Hilfsstoffe:

Excipiens pro compr. obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Eine rosafarbene gewölbte ovale Filmtablette enthält 450 mg Valganciclovir (freie Base) in Form

von 496,3 mg Valganciclovir-Hydrochlorid, Prägung «VGC» und «450».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Valcyte ist für die Induktionstherapie einer aktiven CMV-Retinitis bei Patienten mit erworbenem

Immundefizienzsyndrom (Aids) indiziert, deren Sehvermögen gefährdet zu sein scheint.

Bei Patienten mit Aids kann Valcyte zur Erhaltungstherapie nach Abschluss der

Induktionsbehandlung sowie für die Therapie einer inaktiven CMV-Retinitis verwendet werden. Die

Notwendigkeit, eine Erhaltungstherapie in die Wege zu leiten oder fortzusetzen, muss unter

Berücksichtigung der allgemeinen Immunitätslage, der CD4-Zellzahl, sowie des Ansprechens des

Patienten auf Veränderungen seiner Anti-HIV-Therapie in regelmässigen Abständen überprüft

werden.

Valcyte ist zur Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Empfängern eines soliden Organtransplantats,

die einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, indiziert. Bei lebertransplantierten Patienten in der

Valganciclovir-Gruppe (einmal täglich 900 mg) wurde eine höhere Inzidenz von CMV-

Erkrankungen beobachtet als in der Ganciclovir-Gruppe (dreimal täglich 1 g oral). Patienten mit

Lungentransplantationen wurden in den klinischen Studien mit Valcyte nicht untersucht.

Dosierung/Anwendung

Vorsicht – Um eine Überdosierung zu vermeiden, müssen die Dosierungsempfehlungen strikt

eingehalten werden. Um unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einer Überdosierung zu

vermeiden, muss insbesondere darauf geachtet werden, dass die Dosis bei jeglicher Abnahme der

Nierenfunktion (z.B. bei schweren anderen Infektionen) neu angepasst wird.

Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus den Filmtabletten von Valcyte ist wesentlich höher als die

Bioverfügbarkeit aus den Kapseln mit Ganciclovir (Cymevene®); es kann daher nicht im Verhältnis

1:1 von Valcyte auf Kapseln mit Ganciclovir umgestellt werden.

Übliche Dosierung

Valcyte wird oral verabreicht und sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe

«Pharmakokinetik Absorption und Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Valganciclovir wird schnell und umfassend zum Wirkstoff Ganciclovir umgewandelt. Da die

Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valcyte bis um das 10-fache höher als aus Ganciclovir

Kapseln (Cymevene®) ist, muss die unten beschriebene Dosierung und Verabreichung von Valcyte

Filmtabletten strikt eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und

«Überdosierung»).

Induktionstherapie der CMV-Retinitis

Für Patienten mit aktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis 21 Tage lang zweimal täglich

900 mg Valganciclovir (zwei Filmtabletten zu 450 mg). Eine längere Induktionstherapie kann das

Risiko einer Knochenmarktoxizität erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis

Nach der Induktionstherapie oder bei Patienten mit inaktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene

Dosis einmal täglich 900 mg Valganciclovir (zwei Filmtabletten zu 450 mg). Bei Patienten, bei

denen sich die Retinitis verschlechtert, kann die Induktionstherapie wiederholt werden.

Die Dauer der Erhaltungstherapie sollte individuell festgelegt werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte bei der Behandlung der CMV-Retinitis wurden bislang

nicht in adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien an pädiatrischen Patienten belegt.

Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantationspatienten

Bei Nierentransplantatempfängern beträgt die empfohlene Dosis 900 mg (zwei Filmtabletten zu

450 mg) einmal täglich, wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation

beginnt und bis zum 200. Tag nach der Transplantation fortgeführt wird.

Bei Patienten, die ein anderes solides Organtransplantat als eine Niere erhalten haben, beträgt die

empfohlene Dosis 900 mg Valganciclovir (zwei Filmtabletten zu 450 mg) einmal täglich, wobei die

Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation beginnt und bis zum 100. Tag nach

der Transplantation fortgeführt wird.

Die Filmtabletten sollten möglichst mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Der Serumkreatininspiegel oder die geschätzte Kreatininclearance müssen sorgfältig überwacht

werden. Die Dosis ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance entsprechend der folgenden

Tabelle anzupassen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ein Schätzwert für die Kreatininclearance entsprechend dem Serumkreatinin kann nach folgender

Formel berechnet werden:

Für Männer = (140 – Alter [Jahre]) × (Körpergewicht [kg]) : (72) × (0,011 × Serumkreatinin

[µmol/l])

Für Frauen = 0,85 × Wert für Männer

Tabelle 1: Valcyte, Filmtabletten, Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

ClCr

(ml/min

Induktionsdosis mit

Valganciclovir

Erhaltungsdosis/Dosis für die Prophylaxe mit

Valganciclovir

≥60

900 mg (2 Filmtabletten) zweimal

täglich

900 mg (2 Filmtabletten) einmal täglich

40–59

450 mg (1 Filmtablette) zweimal

täglich

450 mg (1 Filmtablette) einmal täglich

25–39

450 mg (1 Filmtablette) einmal

täglich

450 mg (1 Filmtablette) alle 2 Tage

10–24

450 mg (1 Filmtablette) alle 2 Tage

450 mg (1 Filmtablette) zweimal wöchentlich

Dialysepatienten

Für dialysepflichtige Patienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben

werden. Daher soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei Kindern nicht belegt worden. Die Verwendung von

Valcyte bei Kindern wird nicht empfohlen, da die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valcyte

bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht wurden (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit sind bei dieser Patientenpopulation nicht untersucht worden.

Bei Erwachsenen über 65 Jahren sind keine Studien durchgeführt worden. Da die renale Clearance

mit dem Alter abnimmt, sollte bei der Verabreichung von Valcyte an ältere Patienten insbesondere

deren Nierenstatus berücksichtigt werden (siehe Tabelle 1 und Abschnitt «Pharmakokinetik, Kinetik

spezieller Patientengruppen und Ältere Patienten»).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valcyte sind bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht

untersucht worden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen und

Leberinsuffizienz»).

Art und Dauer der Anwendung (Applikationsart)

Valcyte wird oral angewendet und sollte, wenn immer möglich, zu den Mahlzeiten eingenommen

werden (siehe «Pharmakokinetik Absorption»).

Die Filmtabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden.

Da Valcyte beim Menschen potenziell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit

zerbrochenen Filmtabletten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Direkter Kontakt von zerbrochenen oder zerdrückten Filmtabletten mit Haut oder Schleimhäuten

resp. Inhalation von Pulverbestandteilen ist zu vermeiden. Im Falle eines solchen Kontakts gründlich

mit Wasser und Seife abwaschen, Augen nur mit klarem Wasser gründlich spülen.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der Indikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kontraindikationen

Valcyte ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber

Valganciclovir, Ganciclovir oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Während der Schwangerschaft, während der Stillzeit und bei Männern, die ein Kind zeugen wollen,

ist Valcyte kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kreuzallergie

Wegen der ähnlichen chemischen Struktur von Ganciclovir und der von Aciclovir und Valaciclovir

kann es zwischen diesen Arzneimitteln zu einer Kreuzallergie kommen. Daher ist Vorsicht geboten,

wenn Valcyte Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Aciclovir oder Penciclovir (oder auf

deren Prodrugs, Valaciclovir bzw. Famciclovir) verordnet wird.

Mutagenität, Teratogenität, Karzinogenität, Fertilität und Empfängnisverhütung

In Tierstudien hat sich Ganciclovir als mutagen, teratogen, aspermatogen und karzinogen erwiesen

und beeinträchtigte die Fertilität. Valcyte ist deshalb beim Menschen als potenziell teratogene und

karzinogene Substanz anzusehen, die möglicherweise Geburtsdefekte und Krebserkrankungen

verursachen kann. Vor der Einleitung einer Therapie mit Valganciclovir oder Ganciclovir sollten die

Patienten daher auf die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufmerksam gemacht und

angewiesen werden, mindestens eine zuverlässige, vorzugsweise aber zwei Verhütungsmethoden

anzuwenden. Valcyte kann beim Mann eine vorübergehende oder dauerhafte Hemmung der

Spermatogenese verursachen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit», «Unerwünschte Wirkungen» und

«Präklinische Daten»).

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während und für mindestens

30 Tage nach der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmassnahmen zu treffen. Sexuell

aktiven Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Valcyte und für mindestens 90 Tage

danach Empfängnisverhütungsmassnahmen mit Barrierewirkung zu treffen es sei denn, dass bei ihrer

Partnerin die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe «Präklinische Daten»).

Myelosuppression

Valcyte sollte bei Patienten mit präexistierender hämatologischer Zytopenie oder mit

substanzbedingter hämatologischer Zytopenie in der Vorgeschichte sowie bei Patienten unter

Strahlentherapie mit Vorsicht angewendet werden.

Bei mit Valcyte (und Ganciclovir) behandelten Patienten wurden eine schwere Leukopenie,

Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarkinsuffizienz und aplastische

Anämie beobachtet. Eine Therapie sollte nicht eingeleitet werden, wenn die absolute

Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/µl oder die Thrombozytenzahl unter 25'000/µl oder der

Hämoglobinspiegel unter 8 g/dl liegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte

Wirkungen»).

Es wird empfohlen, bei allen Patienten während der Therapie das grosse Blutbild und die

Thrombozytenzahl zu überwachen, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

(siehe «Laborwertveränderungen»). Wegen der Häufigkeit der Leukopenie wird empfohlen, die

Leukozytenzahl während der ersten 14 Tage der Behandlung jeden zweiten Tag zu kontrollieren. Bei

den Patienten, die nach früherer Verabreichung von Valganciclovir/Ganciclovir eine Leukopenie

gezeigt haben oder bei denen die Leukozytenzahl vor der Behandlung weniger als 2000/mm³ beträgt,

sollte das Blutbild jeden Tag kontrolliert werden. Bei Patienten mit schwerer Leukopenie,

Neutropenie, Anämie und/oder Thrombozytopenie wird eine Behandlung mit hämatopoietischen

Wachstumsfaktoren und/oder eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen (siehe «Unerwünschte

Wirkungen»).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist in Abhängigkeit von der Kreatininclearance

eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik spezieller

Patientengruppen»).

Für Dialysepatienten (ClCr <10 ml/min) kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Daher

soll Valcyte bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung Kinetik

spezieller Patientengruppen»).

Anwendung zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bei Patienten, die Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnehmen, wurden Krampfanfälle

beobachtet. Deshalb sollte Valcyte nur gleichzeitig mit Imipenem-Cilastatin gegeben werden, wenn

der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt (siehe «Interaktionen»).

Sowohl Zidovudin als auch Valcyte können eine Neutropenie und Anämie verursachen. Manche

Patienten vertragen unter Umständen keine gleichzeitige volldosierte Therapie mit diesen beiden

Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»).

Da die Plasmakonzentrationen von Didanosin während einer Begleittherapie mit Valcyte ansteigen

können, müssen die Patienten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin überwacht werden

(siehe «Interaktionen»).

Eine gleichzeitige Behandlung mit Valcyte und Arzneimitteln, die als myelosuppressiv bekannt sind

oder die Nierenfunktion beeinträchtigen können, kann zu verstärkten toxischen Wirkungen führen

(siehe «Interaktionen»).

Die Anwendung von Valcyte bei Kindern wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valcyte ist bis um das 10-fache höher als aus Ganciclovir

Kapseln (Cymevene®). Ganciclovir Kapseln dürfen nicht in einem Verhältnis von eins zu eins durch

Valcyte ersetzt werden. Patienten, die von Ganciclovir Kapseln auf Valcyte umgestellt werden,

sollten darauf hingewiesen werden, dass ein Risiko einer Überdosierung besteht, wenn sie mehr als

die verschriebene Dosierung von Valcyte einnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» und

«Überdosierung»). In die kontrollierte klinische Studie mit Valganciclovir zur Prophylaxe der CMV-

Erkrankung nach Organtransplantation (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»),

waren keine Patienten nach Lungentransplantation eingeschlossen. Die Erfahrungen in diesen

Patientengruppen sind deshalb begrenzt.

Bei Anwendung von Valcyte und/oder Ganciclovir wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel,

Ataxie und/oder Verwirrtheit angegeben.

Interaktionen

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen

Arzneimittelwechselwirkungen mit Valcyte

Valcyte ist das Prodrug von Ganciclovir. Deshalb sind die Arzneimittelwechselwirkungen zu

erwarten, die bei Ganciclovir auftreten.

Imipenem-Cilastatin

Bei Patienten, die gleichzeitig Imipenem-Cilastatin und Ganciclovir einnahmen, wurden

Krampfanfälle angegeben und eine pharmakodynamische Wechselwirkung zwischen diesen beiden

Substanzen erscheint möglich. Diese Arzneimittel dürfen daher nur gleichzeitig gegeben werden,

wenn der potentielle Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen

Toxische Wirkungen können sich verstärken, wenn Ganciclovir/Valganciclovir gleichzeitig mit

anderen Arzneimitteln verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken

oder die Nierenfunktion beeinträchtigen. Dazu zählen Nukleosidanaloga (z.B. Zidovudin, Didanosin,

Stavudin), Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Mycophenolat-mofetil),

antineoplastische Substanzen (z.B. Doxorubicin, Vinblastin, Vincristin, Hydroxyharnstoff) und

infektionshemmende Substanzen (Trimethoprim/Sulfonamide, Dapson, Amphotericin B, Flucytosin,

Pentamidin) sowie pegylierte Interferone/Ribavirin.

Da Ganciclovir über die Nieren ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik»), kann die Toxizität

auch verstärkt werden, wenn Valcyte gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die die renale

Clearance von Ganciclovir verringern und damit dessen Konzentration im Körper erhöhen könnten.

Die renale Clearance von Ganciclovir könnte durch zwei Mechanismen gehemmt werden: (a) durch

Nephrotoxizität, verursacht durch Wirkstoffe wie z.B. Cidofovir und Foscarnet, und (b) durch

kompetitive Hemmung der aktiven tubulären Sekretion in der Niere, verursacht z.B. durch andere

Nukleosidanaloga.

Diese Arzneimittel sollten daher nur gleichzeitig mit Valganciclovir angewendet werden, wenn der

mögliche Nutzen die potentiellen Risiken übersteigt (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Zidovudin

Zidovudin und Ganciclovir können eine Neutropenie und Anämie verursachen bei gleichzeitiger

Verabreichung dieser Substanzen kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung stattfinden.

Daher könnten manche Patienten unter Umständen keine volldosierte Begleittherapie mit diesen

beiden Arzneimitteln vertragen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Didanosin

Für die Plasmakonzentrationen von Didanosin wurde bei Verabreichung mit intravenösem

Ganciclovir bei intravenösen Dosen von 5 und 10 mg/kg/Tag ein Anstieg der AUC um 38 bis 67%

beobachtet. Dies bestätigt eine pharmakokinetische Wechselwirkung bei gleichzeitiger

Verabreichung dieser Substanzen. Es fand sich kein signifikanter Effekt auf die Ganciclovir-

Konzentrationen. Die Patienten sollten engmaschig auf toxische Wirkungen von Didanosin (z.B.

Pankreatitis) überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Probenecid

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Probenecid und oralem Ganciclovir kam es zu einer statistisch

signifikant geringeren renalen Clearance von Ganciclovir (20%), die zu einer statistisch signifikant

höheren Exposition führte (40%). Diese Veränderungen entsprachen einer Wechselwirkung, die auf

einem kompetitiven Mechanismus bei der renal-tubulären Exkretion beruht. Patienten, die

Probenecid und Valganciclovir einnehmen, sollten daher engmaschig auf toxische Wirkungen von

Ganciclovir überwacht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Die Sicherheit von Valcyte bei der Anwendung bei Schwangeren wurde nicht systematisch

untersucht. Ganciclovir, der metabolisierte Wirkstoff von Valcyte, passiert leicht die menschliche

Plazenta. Aufgrund seines pharmakologischen Wirkungsmechanismus und der in tierexperimentellen

Studien mit Ganciclovir beobachteten Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten») besteht

grundsätzlich das Risiko teratogener Wirkungen beim Menschen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während und für mindestens

30 Tage nach der Behandlung wirksame Empfängnisverhütungsmassnahmen zu treffen. Sexuell

aktiven Männern wird empfohlen, während der Behandlung mit Valcyte und für mindestens 90 Tage

danach Kondome zur Kontrazeption zu benutzen, es sei denn, dass bei ihrer Partnerin die

Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen ist (siehe «Präklinische Daten»).

Valcyte darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der

therapeutische Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko einer teratogenen Schädigung des

Kindes überwiegt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ganciclovir beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aus

tierexperimentellen Daten geht hervor, dass Ganciclovir in der Milch laktierender Ratten

ausgeschieden wird. Es ist daher wahrscheinlich, dass Ganciclovir in die Muttermilch übertritt und

möglicherweise bei gestillten Säuglingen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst. Daher

muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Bei Anwendung von Valcyte und/oder Ganciclovir wurden Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel

und Verwirrtheit angegeben. Solche Wirkungen beeinträchtigen Aufgaben, die Aufmerksamkeit

erfordern, darunter auch die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und das Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung schnell in

Ganciclovir umgewandelt wird. Die unerwünschten Wirkungen, die bei der Anwendung von

Ganciclovir bekannt sind, sind daher auch für Valcyte zu erwarten. Alle in den klinischen Studien

mit Valcyte beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden zuvor bei Ganciclovir beobachtet.

Daher sind in der Auflistung der unerwünschten Reaktionen unerwünschte Arzneimittelreaktionen

aufgeführt, die bei Anwendung von intravenösem oder oralem Ganciclovir (nicht mehr erhältlich)

oder von Valganciclovir gemeldet worden sind.

Bei Patienten unter Behandlung mit Valganciclovir/Ganciclovir sind die schwersten und häufigsten

unerwünschten Arzneimittelreaktionen hämatologische Reaktionen wie Neutropenie, Anämie und

Thrombozytopenie.

Die in der Auflistung der unerwünschten Reaktionen angegebenen Häufigkeiten stammen aus einem

kombinierten Kollektiv von Patienten (n = 1704), die im Rahmen von klinischen Studien eine

Erhaltungstherapie mit Ganciclovir (Studien GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226,

AVI 034, GAN 041) oder Valganciclovir (Studien WV1537, WV15705) erhalten haben. Ausnahmen

sind anaphylaktische Reaktion, Agranulozytose und Granulozytopenie, deren Häufigkeiten aus Post-

Marketing-Erfahrungen stammen.

Die Häufigkeiten sind prozentual und als CIOMS-Häufigkeitskategorien nach der folgenden

Definition angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis

<1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10000).

Das Gesamtsicherheitsprofil von Ganciclovir/Valganciclovir bei HIV-Patienten und bei

Transplantatempfängern stimmt überein, ausser dass Netzhautablösung nur bei Patienten mit CMV-

Retinitis beschrieben worden ist. Es gibt allerdings gewisse Unterschiede hinsichtlich der Häufigkeit

bestimmter Reaktionen. Valganciclovir ist mit einem höheren Diarrhö-Risiko verbunden als

intravenöses Ganciclovir. Pyrexie, Candida-Infektionen, Depression, schwere Neutropenie

(ANC <500/µl) und Hautreaktionen werden bei Patienten mit HIV häufiger berichtet, während

Funktionsstörungen der Nieren und Leber häufiger bei Organtransplantatempfängern berichtet

werden.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:

Sehr häufig: Candida-Infektionen, einschliesslich oraler Candidiasis (22%), Infektion der oberen und

unteren Atemwege (16%).

Häufig: Sepsis (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%), Influenza, Infektion der Harnwege (in

einzelnen klinischen Studien bis zu 11%), Zellulitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Sehr häufig: Neutropenie (26%), Anämie (20%).

Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 38%), Panzytopenie

(in einzelnen klinischen Studien bis zu 31%).

Gelegentlich: Knochenmarkinsuffizienz.

Selten: Aplastische Anämie, Agranulozytose*, Granulozytopenie*.

Unbekannt: potentiell lebensbedrohliche Blutungen im Zusammenhang mit Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig: Überempfindlichkeit.

Selten: Anaphylaktische Reaktion*.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Sehr häufig: Appetitmangel (12%).

Häufig: Gewichtsabnahme.

Psychiatrische Erkrankungen:

Häufig: Depression, Verwirrtheit, Angststörung, Libidoverlust.

Gelegentlich: Agitiertheit, Psychose, anomales Denken, Halluzinationen, abnormale Träume.

Unbekannt: emotionale Labilität.

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Kopfschmerz (17%).

Häufig: Insomnie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), periphere Neuropathie, Schwindel,

Parästhesie, Hypoästhesie, Krämpfe, Dysgeusie (Störung des Geschmackssinns).

Gelegentlich: Tremor (in einzelnen klinischen Studien bis zu 27%), Somnolenz, Myoklonus,

Mundtrockenheit, Schwitzen, Stupor, Demenz, Ataxie.

Unbekannt: Hyperkinesie, Koma.

Augenerkrankungen:

Häufig: Netzhautablösung** (in einzelnen klinischen Studien bis zu 14%), Sehstörung (in einzelnen

klinischen Studien bis zu 18%), Mouches volantes (in einzelnen klinischen Studien bis zu 12%),

Augenschmerzen, Konjunktivitis, Makulaödem.

Gelegentlich: Retinitis.

Unbekannt: Glaukom, Amblyopie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Häufig: Ohrenschmerzen.

Gelegentlich: Taubheit, Tinnitus.

Herzerkrankungen:

Gelegentlich: Herzrhythmusstörungen, Tachykardien.

Selten: pektanginöse Schmerzen.

Gefässerkrankungen:

Häufig: Hypotonie, ThrombophlebitisGelegentlich: tiefe Venenthrombosen.

Unbekannt: Vasodilatation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr häufig: Husten (18%), Dyspnoe (12%).

Selten: Asthma (ähnliche Beschwerden).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Sehr häufig: Diarrhö (34%), Übelkeit (26%), Erbrechen (15%), Abdominalschmerzen (11%).

Häufig: Obstipation (in einzelnen klinischen Studien bis zu 21%), Dyspepsie (in einzelnen klinischen

Studien bis zu 13%), Flatulenz (in einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Oberbauchschmerzen,

Mundulzeration, Dysphagie, abdominal Aufblähungen, Pankreatitis.

Gelegentlich: Stuhlinkontinenz.

Selten: Rachenschmerzen.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig: Erhöhung der Konzentration der alkalischen Phosphatase im Blut, Leberfunktionsstörung (in

einzelnen klinischen Studien bis zu 13%), Erhöhung der Aspartataminotransferase, Erhöhung der

Alaninaminotransferase.

Gelegentlich: Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Sehr häufig: Dermatitis (12%).

Häufig: Nachtschweiss, Pruritus, Ausschlag, Alopezie.

Gelegentlich: trockene Haut, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Häufig: Rückenschmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 18%), Myalgie, Arthralgie,

Muskelspasmen.

Unbekannt: Myasthenie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Häufig: Beeinträchtige Nierenfunktion, verringerte renale Kreatinin-Clearance, erhöhter

Blutkreatininspiegel (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%).

Gelegentlich: Niereninsuffizienz, Hämaturie (in einzelnen klinischen Studien bis zu 16%), erhöhter

Harnstoff, Hyponatriämie.

Pollakisurie, Änderungen der Miktionsfrequenz.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Gelegentlich: Unfruchtbarkeit beim Mann, Impotenz.

Unbekannt: Brustschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Pyrexie (34%), Müdigkeit (19%).

Häufig: Schmerzen (in einzelnen klinischen Studien bis zu 11%), Schüttelfrost, Krankheitsgefühl,

Asthenie.

Gelegentlich: Schmerzen im Brustkorb.

** Netzhautablösung wurde nur bei AIDS-Patienten beschrieben, die wegen CMV-Retinitis

behandelt wurden.

* Die Häufigkeiten dieser unerwünschten Reaktionen entsprechen den Post-Marketing-Erfahrungen.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen

Neutropenie

Das Neutropenierisiko ist auf der Basis der Neutrophilenzahl vor der Behandlung nicht

prognostizierbar. Neutropenie tritt in der Regel in der ersten oder zweiten Woche der

Einleitungstherapie auf. Nach Absetzen des Medikaments oder nach einer Dosisreduktion

normalisiert sich die Zellzahl meist innerhalb von 2 bis 5 Tagen (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Thrombozytopenie

Bei Patienten mit niedriger Thrombozytenzahl zum Behandlungsbeginn (<100'000/ml) besteht ein

erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Thrombozytopenie. Das Thrombozytopenierisiko ist bei

Patienten mit iatrogener Immunsuppression aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva höher

als bei AIDS-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere

Thrombozytopenie kann mit potenziell lebensbedrohlicher Blutung einhergehen.

Einfluss der Behandlungsdauer oder der Indikation auf unerwünschte Reaktionen

Schwere Neutropenie (ANC <500/μl) tritt bei Patienten mit CMV-Retinitis (16%) unter Behandlung

mit Valganciclovir häufiger auf als bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten haben

und mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir behandelt werden. Bei Patienten unter Behandlung

mit Valganciclovir oder oralem Ganciclovir bis Tag 100 nach der Transplantation betrug die

Inzidenz schwerer Neutropenie 5% bzw. 3%, während sie bei Patienten unter Behandlung mit

Valganciclovir bis Tag 200 nach der Transplantation 10% betrug.

Bei Patienten, die ein solides Organtransplantat erhalten hatten und bis Tag 100 oder Tag 200 nach

der Transplantation mit Valganciclovir oder mit oralem Ganciclovir behandelt wurden, erhöhte sich

der Serumkreatininspiegel stärker als bei Patienten mit CMV-Retinitis. Allerdings tritt bei

Empfängern eines soliden Organtransplantats unabhängig von der Behandlung häufiger eine

Beeinträchtigung der Nierenfunktion auf.

Bei Hochrisikopatienten, die ein Nierentransplantat erhalten hatten, änderte sich das

Gesamtsicherheitsprofil von Valcyte bei Verlängerung der Prophylaxe um bis zu 200 Tage nicht. In

dem 200 Tage lang behandelten Arm wurde eine etwas höhere Leukopenie-Inzidenz verzeichnet,

während die Inzidenzen von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie in beiden Armen

vergleichbar waren.

Laborwertveränderungen

Die dokumentierten Laborwertveränderungen bei erwachsenen Patienten mit CMV Retinitis und bei

erwachsenen Empfängern eines soliden Organtransplantats, die bis zum 100. Tag nach

Transplantation Valganciclovir erhielten, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Inzidenz der

Laborwertveränderungen war vergleichbar mit der bei verlängerter Prophylaxe auf bis zu 200 Tage

bei Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern.

Tabelle 2: Laborwertveränderungen

Laborwertveränderungen

Patienten mit CMV-

Retinitis

Patienten nach solider

Organtransplantation

Valganciclovir

n = 370

Valganciclovir

n = 244

Orales Ganciclovir

n = 126

Neutropenie: ANC/µl

<500

500–<750

750–<1000

Anämie: Hämoglobin g/dl

<6,5

6,5–<8,0

8,0–<9,5

Thrombozytopenie: Thrombozyten/µl

<25'000

25'000–<50'000

50'000–<100'000

Serumkreatinin mg/dl

>2,5

>1,5–2,5

Post-Marketing-Erfahrungen

Siehe unerwünschte Wirkungen weiter oben. Die in der Post-Marketing-Phase angegebenen

unerwünschten Wirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien mit Valcyte und

Ganciclovir/Valganciclovir beobachtet wurden.

Überdosierung

Erfahrung mit Überdosierung mit Valganciclovir und intravenösem Ganciclovir

Es ist zu erwarten, dass eine Überdosierung von Valganciclovir möglicherweise auch zu einer

stärkeren Nierentoxizität führen kann (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Berichte über Überdosierungen mit intravenösem Ganciclovir, mitunter mit tödlichem Ausgang,

liegen aus klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen vor. In einigen dieser Fälle wurden

keine unerwünschten Wirkungen angegeben. Bei den meisten Patienten traten eine oder mehrere der

folgenden unerwünschten Wirkungen auf:

Hämatotoxizität: Myelosuppression, einschliesslich Panzytopenie, medulläre Aplasie, Leukopenie,

Neutropenie, Granulozytopenie.

Hepatotoxizität: Hepatitis, Leberfunktionsstörung.

Nierentoxizität: Verschlechterung einer Hämaturie bei einem Patienten mit bereits bestehender

Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, erhöhtes Kreatinin.

Gastrointestinale Toxizität: Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen.

Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krampfanfall.

Bei Patienten, die eine Überdosis Valganciclovir erhalten, kann eine Hämodialyse und Hydratation

wirksam sein, um die Blutplasmaspiegel zu senken (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen -

Dialysepatienten»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J05AB14

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatikum zur systemischen Anwendung.

Valganciclovir ist ein L-Valyl-Ester (Prodrug) von Ganciclovir, der nach oraler Verabreichung durch

intestinale und hepatische Esterasen schnell in Ganciclovir umgewandelt wird. Ganciclovir ist ein

synthetisches Analogon von 2'-Desoxyguanosin, das die Replikation von Herpesviren in vitro und in

vivo hemmt. Die empfindlichen Viren beim Menschen umfassen das humane Zytomegalievirus

(HCMV), die Herpes-simplex-Viren 1 und 2 (HSV-1 und HSV-2), die humanen Herpesviren 6, 7

und 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), das Epstein-Barr-Virus (EBV), das Varicella-Zoster-Virus (VZV)

und das Hepatitis-B-Virus.

In CMV-infizierten Zellen wird Ganciclovir zunächst durch die virale Proteinkinase UL97 zu

Ganciclovir-Monophosphat phosphoryliert. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt durch zelluläre

Kinasen, wobei Ganciclovir-Triphosphat gebildet wird, das dann langsam intrazellulär metabolisiert

wird. Es wurde gezeigt, dass dies in HSV- und HCMV-infizierten Zellen mit Halbwertzeiten von 18

beziehungsweise zwischen 6 und 24 Stunden nach Entfernen von extrazellulärem Ganciclovir

stattfindet. Da die Phosphorylierung weitgehend von der viralen Kinase abhängt, erfolgt die

Phosphorylierung von Ganciclovir bevorzugt in virusinfizierten Zellen.

Die virostatische Aktivität von Ganciclovir ist durch die Hemmung der viralen DNA-Synthese durch

zwei Mechanismen bedingt:

·kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosin-Triphosphat in die DNA durch die virale

DNA-Polymerase, und

·Einbau von Ganciclovir-Triphosphat in die virale DNA, was zum Abbruch der viralen DNA-Kette

führt oder nur eine sehr geringfügige weitere Verlängerung dieser DNA-Kette zulässt.

Antivirale Aktivität

Die antivirale Aktivität in vitro, gemessen als IC50 von Ganciclovir gegenüber CMV, liegt im

Bereich von 0,08 µM (0,02 µg/ml) bis 14 µM (3,5 µg/ml).

Die klinische antivirale Wirkung von Valcyte wurde bei der Behandlung von Aids-Patienten mit neu

diagnostizierter CMV-Retinitis nachgewiesen (klinische Studie WV15376). Die CMV-Ausscheidung

im Urin nahm von 46% (32/69) der Patienten bei Studienbeginn auf 7% (4/55) der Patienten nach

vierwöchiger Behandlung mit Valcyte ab.

Klinische Wirksamkeit

Therapie der CMV-Retinitis

Klinische Studien mit Valcyte wurden bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis durchgeführt.

Valcyte hat sich zur Induktionstherapie bei CMV-Retinitis als vergleichbar wirksam wie

intravenöses Ganciclovir erwiesen. In einer offenen randomisierten und kontrollierten Studie wurden

160 Patienten mit Aids und neu diagnostizierter CMV-Retinitis nach einem Randomisierungsschema

entweder einer Therapie mit Valcyte Filmtabletten (zweimal täglich 900 mg während 21 Tagen,

anschliessend einmal täglich 900 mg während 7 Tagen) oder mit intravenös verabreichter Lösung

von Ganciclovir (zweimal täglich 5 mg/kg während 21 Tagen, gefolgt von einmal täglich 5 mg/kg

während 7 Tagen) zugeführt. Die medianen Werte betrugen für das Alter 39 Jahre, für den

Ausgangswert der HIV-1-RNA 4,9 log10 und für die CD4-Zellzahl 23 Zellen/mm3. Die

Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis mittels anonymer Überprüfung von

Netzhautaufnahmen, die bei der Erhebung der Ausgangswerte sowie in der vierten Woche

angefertigt worden waren, stellte das primäre Beurteilungskriterium für die dreiwöchige

Induktionstherapie dar. In Tabelle 3 sind die Resultate nach vier Wochen aufgeführt.

Tabelle 3: Anonyme Überprüfung der Netzhautaufnahmen in der vierten Woche von Studie

WV15376

Cymevene®

i.v.

Valcyte

Bestimmung der Progression der CMV-Retinitis in der vierten Woche

n = 80

n = 80

Progression

Keine Progression

Behandlungsabbruch wegen unerwünschter Wirkungen

Nicht zur Kontrolle erschienen

CMV bei Erhebung der Ausgangswerte nicht bestätigt oder Fotografien bei

Erhebung der Ausgangswerte nicht auswertbar

Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis

Bezüglich der Wirksamkeit von Valcyte bei der Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis liegen keine

klinischen Vergleichsdaten vor, da Valcyte sämtlichen Patienten der Studie WV15376 nach der

4. Woche offen verabreicht wurde. Die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) für

Ganciclovir ist jedoch nach Verabreichung von einmal täglich 900 mg Valganciclovir (Valcyte)

ähnlich wie nach der einmal täglichen intravenösen Gabe von 5 mg/kg Ganciclovir (Cymevene®).

Obschon der Cmax-Wert für Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir niedriger ist als

nach intravenöser Gabe von Ganciclovir, liegt er über dem Cmax-Wert, der nach oraler

Verabreichung von Ganciclovir erreicht wird. Die Anwendung von Valganciclovir zur

Erhaltungstherapie wird daher durch ein Plasmakonzentration-Zeit-Profil gestützt, das demjenigen

von zwei bereits zugelassenen Präparaten für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis ähnlich ist.

Die mittlere (mediane) Zeit von der Randomisierung bis zur Progression der CMV-Retinitis betrug in

der Gruppe, die die Induktions- und Erhaltungstherapie mit Valcyte erhielt, 226 (180) Tage und in

der Gruppe, die eine Induktionstherapie mit intravenösem Ganciclovir und eine Erhaltungstherapie

mit Valcyte erhielt, 219 (126) Tage.

Obschon keine direkten Vergleichsdaten vorliegen, kann mit Valcyte eine systemische Exposition

mit Ganciclovir erreicht werden, die der vergleichbar ist, wie sie mit den empfohlenen Dosen von

intravenösem Ganciclovir erzielt wird, das sich bei der Behandlung der CMV-Retinitis als wirksam

erwiesen hat. Es wurde gezeigt, dass die AUC von Ganciclovir mit der Zeit bis zur Progression einer

CMV-Retinitis korreliert.

Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantationspatienten

Eine doppelblinde, double-dummy klinisch kontrollierte Vergleichsstudie ist bei Empfängern von

Herz-, Leber- und Nierentransplantaten (Patienten nach Lungentransplantation wurden nicht in die

Studie eingeschlossen) mit erhöhtem CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) durchgeführt worden. Die

Patienten erhielten entweder Valcyte (900 mg einmal täglich) oder orales Ganciclovir (1000 mg

dreimal täglich), wobei die Verabreichung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann

und bis zum 100. Tag nach der Transplantation fortgeführt wurde. Die Inzidenz einer durch ein

«Endpoint Committee» anerkannten CMV-Erkrankung (CMV-Syndrom + gewebsinvasive

Erkrankung) in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation betrug in der Gruppe unter Valcyte

12,1% (n = 239), gegenüber 15,2% in der Gruppe unter oralem Ganciclovir (n = 125). Die

überwiegende Mehrzahl dieser Fälle trat nach Beendigung der Prophylaxe (d.h. nach dem 100. Tag)

auf, wobei die Erkrankungen in der Gruppe unter Valganciclovir insgesamt später auftraten als in der

Gruppe unter oralem Ganciclovir.

Bezüglich Transplantationsorgan erzielten Valganciclovir und orales Ganciclovir folgende

Ergebnisse:

Inzidenz einer CMV-Erkrankung nach Organtyp (ITT, EC)

Orales Ganciclovir

(n = 125)

Valganciclovir

(n = 239)

Total

(n = 364)

Alle Organe (n = 364)

15,2 (19)

12,1 (29)

13,2 (48)

Herz (n = 56)

9,5 (2)

5,7 (2)

7,1 (4)

Leber (n= 177)

11,9 (7)

18,6 (22)

16,4 (29)

Nieren (n = 120)

23,1 (9)

6,2 (5)

11,7 (14)

Nieren-Pankreas (n = 11) 16,7 (1)

9,1 (1)

Die Inzidenz akuter Abstossungsreaktionen in den ersten 6 Monaten lag bei 29,7% für Patienten, die

randomisiert der Gruppe unter Valganciclovir zugeteilt worden waren, verglichen mit 36,0% bei der

Gruppe unter oralem Ganciclovir. Die Inzidenz eines Transplantatverlustes war mit 0,8% in beiden

Studiengruppen gleich.

Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei 326 Nierentransplantatempfängern mit hohem

CMV-Erkrankungsrisiko (D+/R-) untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der Verlängerung der

CMV-Prophylaxe mit Valcyte von 100 auf 200 Tage nach der Transplantation. Die Patienten wurden

randomisiert (1:1) und erhielten Valcyte Filmtabletten (900 mg einmal täglich), wobei die

Behandlung innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begann und bis zum 200. Tag oder bis

zum 100. Tag nach der Transplantation gefolgt von der Gabe eines Placebos für 100 Tage,

fortgesetzt wurde.

Die Verlängerung der CMV-Prophylaxe mit Valcyte bis zum 200. Tag nach der Transplantation bei

Hochrisiko-Nierentransplantatempfängern erwies sich in den ersten 12 Monaten nach der

Transplantation hinsichtlich der Prävention einer CMV-Erkrankung gegenüber der 100-tägigen

Behandlung überlegen.

Der Anteil der Patienten, die während der ersten 12 Monate nach der Transplantation eine CMV-

Erkrankung entwickelten, ist in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Anteil der Nierentransplantatempfänger mit CMV-Erkrankung1, ITT-Population nach 12

Monaten

Valganciclovir

900 mg einmal

täglich

100 Tage

Valganciclovir

900 mg einmal

täglich

200 Tage

p-Wert nach Cochran-Mantel-

Haenszel

Patienten mit bestätigter oder

vermuteter CMV-Erkrankung2

71/163

(43,6%)

36/155

(23,2%)

0,0001

Patienten mit bestätigter CMV-

Erkrankung

60/163

(36,8%)

25/155

(16,1%)

<0,0001

1 CMV-Erkrankung ist definiert als CMV-Syndrom oder gewebeinvasives CMV.

2 Bestätigtes CMV ist ein klinisch bestätigter Fall von CMV-Erkrankung. Ein Verdacht auf CMV-

Erkrankung lag vor, wenn bei den Patienten kein 52-Wochen-Untersuchungsbefund oder keine

Bestätigung einer CMV-Erkrankung vor diesem Zeitpunkt vorlag.

Die Transplantatüberlebensrate betrug 12 Monate nach der Transplantation 98,2% (160/163), wenn

100 Tage lang behandelt wurde, und 98,1% (152/155), wenn 200 Tage lang behandelt wurde. Die

Inzidenz einer mittels Biopsie nachgewiesenen akuten Abstossung 12 Monate nach der

Transplantation betrug 17,2% (28/163), wenn 100 Tage lang behandelt wurde, und 11,0% (17/155),

wenn 200 Tage lang behandelt wurde.

Virusresistenz

Nach chronischer Verabreichung von Valganciclovir können gegen Ganciclovir resistente Viren

auftreten, indem es zu einer Selektion von Mutationen im viralen Kinase-Gen (UL97), das für die

Monophosphorylierung von Ganciclovir verantwortlich ist, oder des viralen Polymerase-Gens

(UL54) kommt. Mutationen im UL97-Gen treten früher und häufiger auf als Mutationen im UL54-

Gen. Viren, die Mutationen im UL97-Gen enthalten, sind nur gegen Ganciclovir allein resistent; die

am häufigsten dokumentierten Substitutionen dabei sind: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S

und C603W. Viren mit Mutationen im UL54-Gen können eine Kreuzresistenz gegen andere

Virostatika, die an der viralen Polymerase ansetzen, aufweisen und umgekehrt.

Aminosäuresubsitutionen im UL54-Genprodukt, die zur Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und

Cidofovir führen, sind generell innerhalb der Exonuklease-Domänen und in der Region V lokalisiert.

Dagegen sind Aminosäuresubstitutionen, die eine Kreuzresistenz gegen Foscarnet verursachen,

breiter verteilt; sie treten jedoch gehäuft innerhalb und zwischen den Regionen II (Codon 696-742)

und III (Codon 805-845) auf.

Therapie der CMV-Retinitis

Eine genotypische Analyse von CMV in polymorphkernigen Leukozyten-(PMNL)-Isolaten von

148 Patienten, die an einer klinischen Studie mit CMV-Retinitis teilnahmen, zeigte, dass 2,2%, 6,5%,

12,8% und 15,3% der Isolate nach 3, 6, 12 beziehungsweise 18 Monaten Behandlung mit

Valganciclovir UL97-Mutationen tragen. Eine phänotypische Resistenz wurde nicht identifiziert;

allerdings standen nur sehr wenige CMV-Kulturisolate zur Analyse zur Verfügung.

Prophylaxe einer CMV-Erkrankung bei Transplantationspatienten

Die Resistenz wurde anhand einer genotypischen Analyse von CMV in Proben mit

polymorphkernigen Leukozyten untersucht, die a) am 100. Tag (Ende der Prophylaxe mit dem

Prüfarzneimittel) und b) in Fällen mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung innerhalb von 6 Monaten

nach der Transplantation entnommen worden waren. Von den 245 Patienten, die randomisiert der

Gruppe Valganciclovir zugeteilt worden waren, waren 198 Proben, die vom 100. Tag stammten, für

die Untersuchung verfügbar. In diesen Proben wurden keine Mutationen zu einer Resistenz gegen

Ganciclovir festgestellt. Diesem Resultat stehen 2 Mutationen zu einer Resistenz gegen Ganciclovir

(1,9%) in den 103 Proben von Patienten aus der Vergleichsgruppe mit oralem Ganciclovir

gegenüber.

Von den 245 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Valganciclovir zugeteilt worden waren,

wurden die Proben von 50 Patienten mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Es wurden

keine Resistenzmutationen beobachtet. Von den 127 Patienten, die randomisiert der

Vergleichsgruppe mit Ganciclovir zugeordnet worden waren, wurden die Proben von 29 Patienten

mit Verdacht auf eine CMV-Erkrankung getestet. Bei zwei dieser Proben wurden

Resistenzmutationen festgestellt, was einer Inzidenz von 6,9% entspricht.

Die Resistenz wurde in einer Studie untersucht, bei der die CMV-Prophylaxe mit Valganciclovir von

100 auf 200 Tage nach Transplantation bei erwachsenen Nierentransplantatempfängern mit hohem

Risiko für eine CMV-Erkrankung (D+/R-) verlängert wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen,

Klinische Wirksamkeit»). Bei fünf Patienten der 100-Tage-Gruppe und vier Patienten der 200-Tage-

Gruppe, die die Kriterien für die Resistenzanalyse erfüllten, wurden Aminosäuresubstitutionen

detektiert, die bekanntermassen mit der Ganciclovir-Resistenz assoziiert sind. Bei sechs Patienten

wurden die folgenden mit Resistenz assoziierten Aminosäuresubstitutionen innerhalb des

Genprodukts pUL97 nachgewiesen: A440V, M460V und C592G (in der 100-Tage-Gruppe) sowie

M460V und C603W (in der 200-Tage-Gruppe). Bei drei Patienten wurden zudem die folgenden

Aminosäuresubstitutionen im Genprodukt pUL54 detektiert, die mit einer Resistenz assoziiert sind:

E315D (in der 100-Tage Gruppe) sowie E315D und P522S (in der 200-Tage Gruppe). Insgesamt

wurden bei den Patienten bekannte, mit Ganciclovir-Resistenz assoziierte Aminosäuresubstitutionen

häufiger während der Prophylaxetherapie als nach Abschluss der Prophylaxetherapie festgestellt

(während Therapie: 5/12 [42%] versus nach Therapie: 1/58 [2%]). Die Möglichkeit der viralen

Resistenz sollte bei Patienten, die nur ein geringfügiges klinisches Ansprechen zeigen oder bei denen

es während der Therapie zu persistierender Virusausscheidung kommt, in Betracht gezogen werden.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir wurden bei HIV- und CMV-

seropositiven Patienten, bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis, sowie bei Empfängern von

soliden Organtransplantaten untersucht.

Die massgebenden Parameter für die Exposition gegenüber dem aus Valganciclovir stammenden

Ganciclovir sind die Bioverfügbarkeit und die Nierenfunktion. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir

aus Valganciclovir lag für alle untersuchten Patientenpopulationen auf vergleichbarem Niveau. Die

systemische Exposition von Herz-, Nieren- und Lebertransplantatempfängern gegenüber Ganciclovir

nach oraler Verabreichung von Valganciclovir war bei Anwendung des nierenfunktionsabhängigen

Dosierungsalgorithmus ähnlich.

Eine Dosisproportionalität im Hinblick auf die AUC von Ganciclovir nach Verabreichung von

Valganciclovir im Dosisbereich von 450 bis 2'625 mg wurde nur nach Nahrungsaufnahme

nachgewiesen.

Absorption

Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung gut aus dem

Gastrointestinaltrakt resorbiert und in der Darmwand und Leber rasch zu Ganciclovir metabolisiert

wird. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach oraler Verabreichung von Valganciclovir mit einer

Mahlzeit beträgt ungefähr 60%. Die systemische Exposition mit Valganciclovir ist vorübergehend

und geringfügig, die AUC24- und Cmax-Werte betragen ungefähr 1% beziehungsweise 3% der

entsprechenden Werte von Ganciclovir.

Die systemische Exposition mit Ganciclovir nach oraler Gabe von 900 mg Valganciclovir beträgt

24,9 ± 4,5 µg.h/ml gegenüber 25,6 ± 5,1 µg.h/ml nach 5 mg/kg Ganciclovir. Die zugehörigen Werte

für die Spitzenkonzentration betragen 5,15 ± 1,2 µg/ml bzw. 9,31 ± 2,1 µg/ml.

Wenn Valganciclovir in der Dosis von 875 mg (die empfohlenen Dosierung beträgt 900 mg) mit

einem Standardfrühstück (Speck und Rührei) eingenommen wurde, stiegen gegenüber dem

Nüchternzustand sowohl die mittlere AUC24 von Ganciclovir (um ungefähr 30%) als auch die

mittleren Cmax -Werte von Ganciclovir (um ungefähr 14%) an. Deshalb wird empfohlen, Valcyte zu

den Mahlzeiten einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die pharmakokinetischen Resultate aus einer Studie mit HIV- und CMV-positiven Teilnehmern, zu

denen auch schwer kranke Patienten gehörten, waren ähnlich wie die Ergebnisse, die bei weniger

schwer erkrankten Personen festgestellt wurden.

Valganciclovir bei HIV- und CMV-positiven Patienten

Die systemische Exposition bei HIV- und CMV-positiven Patienten nach zweimal täglicher

Anwendung von Ganciclovir und Valcyte über eine Woche zeigt die folgenden Werte:

Parameter

Ganciclovir

(5 mg/kg, i.v.)

n = 18

Valcyte (900 mg

Valganciclovir, p.o.)

n = 25

Ganciclovir Valganciclovir

AUC(0-12 ) (µg .h/ml) 28,6 ± 9,0

32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22

Cmax (µg/ml)

10,4 ± 4,9

6,7 ± 2,1

0,18 ± 0,06

Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit von Ganciclovir bei der Verlängerung der Zeit bis zum

Fortschreiten der CMV-Retinitis mit der systemischen Exposition (AUC) korreliert.

Valganciclovir bei Patienten nach Organtransplantation

Die systemische Exposition (im steady state) von Empfängern solider Organtransplantate gegenüber

Ganciclovir nach täglicher oraler Verabreichung von Ganciclovir und Valganciclovir ergibt die

folgenden Werte:

Parameter

Ganciclovir

(1000 mg 3× täglich)

n = 82

Valcyte (900 mg Valganciclovir, 1× täglich)

n = 161

Ganciclovir

AUC(0-24 ) (µg.h/ml) 28,0 ± 10,9

46,3 ± 15,2

Cmax (µg/ml)

1,4 ± 0,5

5,3 ± 1,5

Nach oraler Gabe von Valganciclovir gemäss dem Nierenfunktions-Dosierungsalgorithmus ist die

systemische Exposition von Ganciclovir bei Herz-, Nieren- und Lebertransplantat-Empfängern

gleich.

Distribution

Wegen der schnellen Umwandlung von Valganciclovir zu Ganciclovir wurde die Proteinbindung von

Valganciclovir nicht bestimmt. Das Verteilungsvolumen von Ganciclovir im Fliessgleichgewicht

betrug nach intravenöser Verabreichung 0,680 ± 0,161 l/kg. Bei intravenösem Ganciclovir korreliert

das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht, wobei die Werte für das Verteilungsvolumen im

Gleichgewichtszustand im Bereich von 0,54−0,87 l/kg liegen. Ganciclovir gelangt in die

Zerebrospinalflüssigkeit. Die Bindung an Plasmaproteine betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen

von 0,5 und 51 µg/ml 1-2%.

Metabolismus

Valganciclovir wird schnell zur Ganciclovir hydrolysiert; es wurden keine anderen Metaboliten

nachgewiesen. Ganciclovir selbst wird kaum metabolisiert. Kein Metabolit von oral verabreichtem

radioaktiv markiertem Ganciclovir (Einmaldosis von 1000 mg) machte mehr als 1-2% der in den

Fäzes oder im Urin wiedergefundenen Radioaktivität aus.

Elimination

Nach Verabreichung von oralem Valganciclovir wird die Substanz rasch zu Ganciclovir hydrolysiert.

Ganciclovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion aus dem systemischen

Blutkreislauf eliminiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde i.v. verabreichtes

Ganciclovir innerhalb von 24 Stunden zu mehr als 90% unverändert im Urin wiedergefunden. Bei

Patienten mit normaler Nierenfunktion gingen die Post-Peak-Plasmakonzentrationen von

Valganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 0,4 Std. bis 2,0 Std. zurück. Bei diesen

Patienten gehen die Konzentrationen von Ganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 3,5 bis

4,5 Stunden ähnlich zurück wie nach direkter i.v. Verabreichung von Ganciclovir.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Es sind keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Valganciclovir oder Ganciclovir bei

Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt worden. Da Valganciclovir jedoch ein Propharmakon von

Ganciclovir ist, Ganciclovir überwiegend renal ausgeschieden wird und sich die renale Clearance im

Alter verringert, wird es bei älteren Patienten voraussichtlich zu einer Verringerung der

Gesamtkörperclearance von Ganciclovir und zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von

Ganciclovir kommen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Ganciclovir nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 900 mg

Valganciclovir wurde bei 24 ansonsten gesunden Personen mit Nierenbeeinträchtigung beurteilt.

Kreatinin-clearance

(ml/min)

Anzahl

Probanden

AUC(0-∞)

(µg.h/ml)

Cmax

(µg/ml)

>70

27,8 ± 7,0

5,56 ± 1,61 3,46 ± 0,66

51–70

50,5 ± 23,2 6,88 ± 2,54 4,85 ± 1,36

21–50

99,7 ± 54,8 7,08 ± 1,62 10,2 ± 4,4

11–20

252 ± 63

8,54 ± 1,20 21,8 ± 5,2

≤10

407 ± 83

10.5 ± 2,7

68,1 ± 35

Bei Nierenschädigungen kam es zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus

Valganciclovir mit entsprechender Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.

Deshalb ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich

(siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stabile Patienten nach Lebertransplantation

Die Pharmakokinetik des aus Valganciclovir gebildeten Ganciclovirs bei stabilen

lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht

(n = 28). Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis

von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%. Die AUC0–

24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg

intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz unter Therapie mit Valganciclovir wurde keine

pharmakokinetische Studie durchgeführt, und es liegen auch keine Populations-PK-Daten zu dieser

Patientengruppe vor.

Patienten mit Mukoviszidose

In einer Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurde die systemische Ganciclovir-Exposition im

Steady-State bei Lungentransplantatempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (N = 31) untersucht,

die im Rahmen ihrer Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg Valcyte pro Tag behandelt

wurden. Die Studie zeigte bei den untersuchten 16 CF-Patienten gegenüber den 15 Patienten ohne

CF keine geringere Exposition. Die Ganciclovir-Exposition bei Lungentransplantatempfängern war

vergleichbar mit den Konzentrationen, die sich bei Empfängern anderer solider Organtransplantate

bezüglich der Prävention von CMV-Erkrankungen als wirksam erwiesen haben. Die Studie vermag

aber die Möglichkeit nicht ganz auszuschliessen, dass bei bestimmten Patienten mit CF die

Ganciclovir-Exposition geringer und das Risiko für eine Ganciclovir-Resistenz höher sein kann

(insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Pankreas Insuffizienz).

Präklinische Daten

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, d.h. mit Ganciclovir beobachtete Wirkungen gelten

genauso auch für Valganciclovir. Die in präklinischen Studien beobachtete Toxizität von

Valganciclovir entsprach derjenigen von Ganciclovir und wurde durch Ganciclovirkonzentrationen,

die der beim Menschen verabreichten Initialdosis entsprachen bzw. darunter lagen, ausgelöst.

Bei diesen toxischen Erscheinungen handelte es sich um – irreversible – Gonadotoxizität

(Hodenzellverlust) und Nephrotoxizität (Urämie, Zelldegeneration) sowie um – reversible –

Myelotoxizität (Anämie, Neutropenie, Lymphozytopenie) und Magen-Darm-Toxizität (Nekrose der

Schleimhautzellen).

In weiteren präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ganciclovir mutagen, karzinogen, teratogen,

embryotoxisch sowie aspermatogen (d.h. es beeinflusst die männliche Fertilität) ist und die weibliche

Fertilität beeinträchtigt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum

verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht über 30 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Die Filmtabletten dürfen nicht zerbrochen oder zerdrückt werden. Da Valcyte beim Menschen

potentiell teratogen und karzinogen wirkt, ist beim Umgang mit zerbrochenen Filmtabletten Vorsicht

geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Direkter Kontakt von zerbrochenen

oder zerdrückten Filmtabletten mit Haut oder Schleimhäuten resp. Inhalation von

Pulverbestandteilen ist zu vermeiden. Im Falle eines solchen Kontakts gründlich mit Wasser und

Seife abwaschen, Augen mit sterilem Wasser, wenn nicht verfügbar, mit klarem Wasser gründlich

spülen.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste fachgerecht zu

entsorgen.

Zulassungsnummer

55905 (Swissmedic).

Packungen

Valcyte 450 mg Filmtabletten: 60 Filmtabletten [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.

Stand der Information

Juli 2018.

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