Truxima 100 mg/10 ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

26-09-2021

Wirkstoff:
rituximabum
Verfügbar ab:
IQONE HEALTHCARE SWITZERLAND SA
ATC-Code:
L01XC02
INN (Internationale Bezeichnung):
rituximabum
Darreichungsform:
konzentrat zur herstellung einer infusionslösung
Zusammensetzung:
rituximabum 100 mg, natrii chloridum, trinatrii citras dihydricus, polysorbatum 80, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 10 ml corresp. natrium 52.6 mg.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Biotechnologika
Therapiebereich:
Non-hodgkin-lymphomen, rheumatoider arthritis, vaskulitis mit den ANCA
Zulassungsnummer:
66648
Berechtigungsdatum:
2018-09-06

Dokumente in anderen Sprachen

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-08-2020

Truxima®

iQone Healthcare switzerland Sàrl

Zusammensetzung

Wirkstoff: Rituximabum.

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, trinatrii citras dihydricus, polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösung zum Verdünnen zur Herstellung einer Infusionslösung enthält

100 mg Rituximab.

1 Durchstechflasche mit 50 ml Lösung zum Verdünnen zur Herstellung einer Infusionslösung enthält

500 mg Rituximab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Rheumatoide Arthritis

Truxima in Kombination mit Methotrexat (MTX) ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit

mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) indiziert nach Versagen einer oder

mehrerer Therapien mit Tumornekrosefaktor- (TNF-) Hemmern.

ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV)

Truxima in Kombination mit Kortikosteroiden ist zur Behandlung von Patienten mit schwerer aktiver

ANCA-assoziierter Vaskulitis (Granulomatose mit Polyangiitis (auch bekannt als Morbus Wegener) und

mikroskopische Polyangiitis) indiziert.

Die vergleichende Wirksamkeit und Sicherheit von Truxima bei Non-Hodgkin-Lymphom wurde nicht

belegt.

Dosierung/Anwendung

Die Infusionen von Truxima sollten in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die

Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können. Die Infusionen sollten unter

unmittelbarer Aufsicht eines im jeweiligen Anwendungsbereich erfahrenen Arztes verabreicht werden.

Truxima kann ambulant verabreicht werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotension

entwickeln, sollten während mindestens 24 Stunden überwacht werden.

Truxima wird nach Verdünnung mittels eines separaten Zugangs als intravenöse Infusion verabreicht.

Truxima darf nicht unverdünnt i.v. injiziert werden und die zubereitete Infusionslösung darf nicht als

Kurzinfusion verabreicht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird

empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Vor jeder Verabreichung von Truxima soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/

Antipyretikum (z.B. Paracetamol/Acetaminophen) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin),

verabreicht werden.

Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere,

wenn Truxima nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen während der Behandlung:

Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Truxima zu reduzieren. Wenn Truxima in Kombination mit

einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die üblichen Dosisreduktionen der Chemotherapeutika

durchgeführt werden.

Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den

ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h

gesteigert werden.

Weitere Infusionen: Weitere Infusionen von Truxima können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von

100 mg/h begonnen werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten um 100 mg/h bis auf

einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann.

Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen eines beginnenden Zytokinfreisetzungssyndroms

(Cytokine Release Syndrome) zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei

Patienten die Anzeichen von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) zeigen,

insbesondere schwere Dyspnoe, Bronchospasmus oder Hypoxie, ist die Infusion sofort zu unterbrechen.

Bei allen Patienten darf die Infusion erst dann wieder begonnen werden, wenn alle klinischen Symptome

vollständig verschwunden und die Laborwerte im Normbereich sind. Zu diesem Zeitpunkt kann die

Infusion mit auf die Hälfte reduzierter Infusionsgeschwindigkeit wieder aufgenommen werden. Wenn

dieselben schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen erneut auftreten, ist ein Abbruch der

Behandlung zu erwägen.

Rheumatoide Arthritis

Zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs soll eine Prämedikation mit

Glukokortikoiden verabreicht werden. Die Patienten sollten 100 mg Methylprednisolon i.v. erhalten; die

Gabe sollte jeweils 30 Minuten vor jeder Infusion mit Truxima abgeschlossen sein (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ein Behandlungszyklus mit Truxima besteht aus zwei i.v. Infusionen zu je 1'000 mg im Abstand von

2 Wochen. Je nach Krankheitsverlauf können weitere Behandlungszyklen verabreicht werden.

Erste Infusion: Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den

ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h

gesteigert werden. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 4 Stunden und 15 Minuten.

Weitere Infusionen von Truxima können mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen

werden, die im weiteren Verlauf in Abständen von 30 Minuten jeweils um 100 mg/h bis auf einen

Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden kann. Dies entspricht einer Verabreichungsdauer von 3

Stunden und 15 Minuten.

Alternative Verabreichung von darauf folgenden Infusionen mit einer Konzentration von 4 mg/ml in

einem Volumen von 250 ml über 120 Minuten:

Wenn die Patienten bei ihrer vorgängigen Infusion kein schwerwiegendes infusionsbedingtes

unerwünschtes Ereignis entwickelt haben, kann die nächste Infusion mit einer Dauer von 2 Stunden

verabreicht werden. Für diese Verabreichungsvariante wird empfohlen, eine Infusionslösung mit einer

Konzentration von 4 mg/ml in einem Volumen von 250 ml herzustellen (entspricht 1 g Truxima auf

250 ml fertige Infusionslösung). Begonnen wird dabei mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 250 mg/h

in den ersten 30 Minuten und fortgesetzt mit einer Geschwindigkeit von 600 mg/h über die nächsten 90

Minuten. Wird die Infusion über 2 Stunden vertragen, kann diese Infusionsgeschwindigkeit bei den

weiteren Infusionen und Zyklen beibehalten werden.

Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Krankheit, einschliesslich Herzrhythmusstörungen,

oder mit schwerwiegenden IRRs auf eine vorgängige biologische Therapie oder auf Truxima, sollten

nicht mit der Infusionsalternative über 2 Stunden behandelt werden.

Nach Beendigung der Infusion sollte der intravenöse Zugang während mindestens 1 Stunde in situ

belassen werden, damit bei Bedarf Arzneimittel i.v. verabreicht werden können. Treten während dieser

Zeit keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf, kann der intravenöse Zugang entfernt werden.

In einer Dosisfindungsstudie bei einer weniger therapieresistenten Patientenpopulation, die nicht auf

eine Vorbehandlung mit DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs) angesprochen hatte, erwies

sich die Behandlung mit 2× 500 mg pro Zyklus als ähnlich wirksam wie 2× 1'000 mg (gemäss dem

Endpunkt ACR20). Dosen von weniger als 2× 500 mg pro Zyklus wurden nicht untersucht.

Der Bedarf für weitere Zyklen sollte 24 Wochen nach dem vorherigen Zyklus aufgrund von

verbleibender oder wiedergekehrter Krankheitsaktivität beurteilt werden. Eine Wiederbehandlung sollte

erfolgen, wenn die verbleibende Krankheitsaktivität über einem DAS28-ESR-Wert von 2.6 liegt. Wenn

der DAS28-ESR-Wert unter 2.6 liegt, sollte eine Wiederbehandlung erfolgen, sobald die

Krankheitsaktivität wieder ansteigt (auf DAS28-ESR >2.6).

Die Behandlung mit Truxima sollte lediglich bei Patienten fortgeführt werden, bei denen der DAS28-

ESR-Wert nach zwei Behandlungszyklen um mindestens 1.2 DAS28-ESR Einheiten abgefallen ist.

Liegt der letzte Behandlungszyklus mit Truxima ≥52 Wochen zurück, sollte bei der ersten Infusion des

neuen Zyklus die gleiche Infusionsgeschwindigkeit wie bei der Erstdosis gewählt werden.

Bei Vorbehandlung mit TNF-Hemmern muss vor Beginn der Therapie mit Truxima die Therapie mit

Etanercept für mindestens 4 Wochen und mit Infliximab oder Adalimumab für mindestens 8 Wochen

beendet sein.

Die Anwendung von Truxima wird bei Methotrexat-naiven Patienten nicht empfohlen, da ein günstiges

Nutzen-Risiko-Verhältnis nicht bewiesen wurde.

ANCA-assoziierte Vaskulitis

Die Behandlung sollte nur von in der Behandlung rheumatischer und immunologischer Erkrankungen

erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.

Die empfohlene Dosierung von Truxima zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis beträgt

375 mg/m2 Körperoberfläche, verabreicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion während

4 Wochen.

Zur Behandlung der schweren Symptome einer Vaskulitis wird in Kombination mit Truxima die

Verabreichung von täglich 1'000 mg Methylprednisolon intravenös während 1 bis 3 Tagen empfohlen,

gefolgt von 1 mg/kg Körpergewicht/Tag oralem Prednison (maximal 80 mg/Tag und entsprechend dem

klinischen Bedarf so rasch wie möglich auszuschleichen), während und nach der Behandlung mit

Truxima.

Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wird bei Bedarf während und nach der Behandlung mit

Truxima eine Pneumocystis jiroveci Pneumonie (PCP)-Prophylaxe empfohlen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung und Sicherheit von Truxima bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft

worden.

Betagte Patienten

Bei betagten Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV). Rituximab in Kombination mit

Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Während oder nach der Anwendung von Rituximab sind Fälle von progressiver multifokaler

Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatten Rituximab in

Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer

Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome

entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.

Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich

verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML

verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind

vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite

oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie

Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und

Persönlichkeitsveränderungen führen.

Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit

Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer

Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen,

insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische

Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre Pflegepersonen

über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die der Patient selbst

nicht wahrnimmt.

Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die

Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss Truxima

dauerhaft abgesetzt werden.

Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit PML

eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher Nachweis

einer PML und das Aussetzen der Therapie mit Truxima zu einer vergleichbaren Stabilisierung oder

Verbesserung führen können.

Patienten mit rheumatoider Arthritis & ANCA-assoziierter Vaskulitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Truxima für die Behandlung von anderen

Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis und der ANCA-assoziierten Vaskulitis wurden

nicht untersucht.

Vor Beginn der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis sollte ein Elektrokardiogramm

durchgeführt werden.

Infusionsreaktionen

Die Verabreichung von Truxima kann mit IRRs verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen

und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Symptome, die auf eine IRR hinweisen

sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen,

angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige

Hypotonie oder Hypertonie. Vor jeder Truxima -Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem

Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA-Patienten soll

zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit

Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei ANCA-assoziierter

Vaskulitis Patienten wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.

Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten IRRs leichten

bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3'095 Patienten (<1%) mit rheumatoider

Arthritis, die eine erste Infusion von Rituximab erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine

schwere Reaktion während der Infusion auf.

Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung ist bei RA über vier schwere IRRs mit letalem Ausgang

berichtet worden (bei total ca. 150'000 behandelten RA-Patienten). Patienten mit vorbestehenden

Herzerkrankungen sowie Patienten, bei denen bereits früher unerwünschte kardiopulmonale Wirkungen

aufgetreten sind, sollten engmaschig überwacht werden.

Im Allgemeinen war der Anteil an Patienten, die eine IRR durchmachten, nach der ersten Infusion eines

Zyklus höher als nach der zweiten Infusion. Folgezyklen mit Rituximab wurden von den Patienten

besser vertragen als der erste Zyklus.

Die gemeldeten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusion von Rituximab

langsamer verabreicht oder unterbrochen wurde und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum sowie –

vereinzelt und bei Bedarf – Sauerstoff, eine i.v. Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und

Glukokortikoide verabreicht wurden. Je nach Schweregrad der IRRs und den erforderlichen

Massnahmen muss Truxima vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. In den meisten Fällen

kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der

Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) weiter verabreicht

werden.

Anaphylaktische sowie andere Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei Beginn, während und nach der

i.v. Verabreichung von Proteinen an Patienten gemeldet worden. Arzneimittel zur Behandlung von

Überempfindlichkeitsreaktionen, z.B. Adrenalin, Antihistaminika und Glukokortikoide, sollten zum

sofortigen Gebrauch bereitstehen, falls es während der Verabreichung von Truxima zu einer allergischen

Reaktion kommt.

Infusionsbedingte Reaktionen bei ANCA-assoziierter Vaskulitis Patienten waren vergleichbar mit

denjenigen, die bei RA Patienten beobachtet worden sind.

Pulmonale Ereignisse

Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz

aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In

einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen

Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen

Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome

engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder besteht

ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter

Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem

Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das

Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei

Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine

symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Herz-Kreislauf

Da es während der Rituximab -Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte

erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die

Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von Rituximab sind Fälle beobachtet

worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen

wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Patienten

mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und

-flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht

werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.

Überwachung des Blutbilds

Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5× 109/l und/oder Thrombozytenzahlen

<75× 109/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten

limitiert sind.

Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung

ist indiziert.

Infektionen

Nach der Behandlung mit Truxima besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. Truxima sollte

Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte

Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen).

Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von Truxima an Patienten geboten, die rezidivierende oder

chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten

schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im

Anschluss an eine Behandlung mit Truxima eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und

entsprechend behandelt werden.

Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige

davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines

solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit Truxima sollte die Behandlung dauerhaft

abgebrochen werden.

Schwere virale Infektionen

Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Truxima behandelt werden. Schwere virale

Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation

von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab

gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie

oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher

schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-

simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch

Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.

Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige

tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine

zytostatische Chemotherapie. Die Kausalität ist nicht klar abgrenzbar.

Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Truxima entsprechend den lokalen

Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens

eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt

werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Truxima behandelt werden. Patienten mit

positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung

begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen

medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.

Schutzimpfungen

Bei RA-Patienten sollte der Arzt den Impfstatus vor der Therapie mit Truxima überprüfen und die

lokalen/nationalen Richtlinien für Schutzimpfungen von Erwachsenen gegen Infektionskrankheiten

beachten. Die Impfung sollte mindestens vier Wochen vor der ersten Verabreichung von Truxima

abgeschlossen sein.

Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen sollten während der Therapie mit Truxima nicht durchgeführt

werden.

Das Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe kann unter und nach der Therapie mit Truxima vermindert

sein. Beim Vergleich von Patienten, die entweder mit Truxima und Methotrexat oder nur mit

Methotrexat behandelt wurden, wurden 6 Monate nach Behandlungsende mit Truxima vergleichbare

Ansprechraten auf Tetanus-Recall-Antigen (39% vs. 42%) und verminderte Ansprechraten auf

Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (43% vs. 82%) gezeigt.

Bei wiederholter Behandlung mit Truxima über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der

Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza, Mumps, Rubella, Varizellen

und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.

Magen-Darm-Trakt

Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei

Patienten beobachtet, die Rituximab erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen,

insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung

durchgeführt werden.

Störungen des Nervensystems

Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen

Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS)

gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und

veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines

PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den

gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der

Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.

Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Truxima für die Behandlung anderer Autoimmunkrankheiten als

rheumatoide Arthritis wurde nicht untersucht.

Es liegen keine Daten bei Patienten mit Anämie (Hb <8,5 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile

<1'500/μl) vor.

Interaktionen

Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen Truxima und anderen

Arzneimitteln vor. Insbesondere sind die Interaktionen von Rituximab in Kombination mit

Chemotherapie (z.B. CHOP, CVP) nicht untersucht worden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fludarabin oder Cyclophosphamid mit Rituximab führt nicht zur

Beeinflussung der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten, ebenso nicht die gleichzeitige

Verabreichung von Methotrexat mit Rituximab.

Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichimären Antikörpern

(HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn

sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt

werden.

Es liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten über die gleichzeitige

Anwendung von Truxima und TNF-Hemmern vor. Nach Abschluss der Therapie mit Truxima sollten

während mindestens 8 Wochen keine TNF-Hemmer verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen

Retentionszeit von Rituximab in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter

während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit Truxima wirksame kontrazeptive Methoden

anwenden.

In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten

festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber

MabThera exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase

festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler

Exposition gegenüber Truxima wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine ausreichenden und gut

kontrollierten Daten aus Studien mit Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die

während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion

und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf Truxima nicht bei Schwangeren

angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollen eine

effektive kontrazeptive Methode anwenden und bis 12 Monate nach Ende der Behandlung mit Truxima

weiterführen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch

übertreten und Rituximab in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten

Frauen nicht stillen, wenn sie mit Truxima behandelt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Truxima auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten

unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss

einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach IRRs sollte die Stabilisierung des

Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrungen aus klinischen Studien in der rheumatoiden Arthritis und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis

Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich

(≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfekt, Infektionen (61,6%).

Häufig: Pneumonie, Bronchitis, Sinusitis, Gastroenteritis, Tinea pedis.

Einzelne Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathien (PML), Serumkrankheit-ähnliche

Reaktionen und Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (16,2%), Leukopenie (10,1%).

Unter der Behandlung mit Rituximab wurden bei RA-Patienten neutropenische Ereignisse beobachtet,

welche mehrheitlich vorübergehend und von leichtem oder mässigem Schweregrad waren. Neutropenien

können mehrere Monate nach der Verabreichung von Rituximab auftreten.

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten 0,94% (13/1382) der mit

Rituximabbehandelten Patienten und 0,27% (2/731) der Patienten unter Placebo schwere Neutropenien.

Selten: Nach der Markteinführung wurden neutropenische Ereignisse einschliesslich schwerer, spät

einsetzender und persistierender Neutropenien gemeldet, darunter einige, die mit tödlich verlaufenden

Infektionen verbunden waren.

Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis entwickelten 24% der Patienten in der Rituximab-

Gruppe und 23% der Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe eine Neutropenie CTC Grad 3 oder

höher. Die Auswirkung von mehreren Truxima -Behandlungszyklen auf die Entwicklung einer

Neutropenie bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurde in klinischen Studien nicht

untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab bei pädiatrischen Patienten ist nicht geprüft worden. Bei

mit Rituximab behandelten pädiatrischen Patienten wurde Hypogammaglobulinämie festgestellt; bei

einigen Fällen war sie schwer und erforderte eine längerdauernde Substitutionsbehandlung mit

Immunglobulinen. Die Folgen eines Langzeitmangels an B-Lymphozyten bei pädiatrischen Patienten

sind nicht bekannt.

Störungen des Immunsystems

Sehr häufig: IRRs (12,1%).

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Gelegentlich: Generalisierte Ödeme, Bronchospasmus, Stenoseatmung, Larynxödem, angioneurotisches

Ödem, generalisierter Juckreiz, Anaphylaxie, anaphylaktoide Reaktion.

Selten: Anaphylaktische Reaktionen, Kehlkopfödem, Angioödem.

Sehr selten: Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung ist über schwere IRRs mit letalem Ausgang

berichtet worden.

Bei RA-Patienten und bei ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden Hypogammaglobulinämien (IgM, IgG

oder IgA unterhalb des Normbereichs) beobachtet.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypercholesterinämie, Hitzewallungen.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14,1%).

Häufig: Depression, Angst.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (17,2%).

Häufig: Migräne, Parästhesie, Schwindel, ischialgiforme Schmerzen.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (12,1%).

Häufig: Hypotonie.

Atmungsorgane

Sehr häufig: Husten (13,1%), Epistaxis (11,1%), Dyspnoe (10,1%).

Selten: Bronchospasmus, Stenoseatmung.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (18,2%), Diarrhöe (17,2%).

Häufig: Dyspepsie, Oberbauchschmerzen, gastroösophagealer Reflux, Mundulzeration.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (10,1%).

Häufig: Urtikaria, Alopezie.

Selten: Juckreiz.

Über Einzelfälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), einige

davon mit tödlichem Ausgang, wurde aus post-marketing Erfahrungen berichtet.

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Muskelspasmen (17,2%), Arthralgie (13,1%).

Häufig: Muskelschmerzen, Osteoarthritis, Bursitis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Periphere Ödeme (16,2%), Müdigkeit (13,1%).

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhter ALT-Wert (13,1%).

Allgemeines

Häufig: Asthenie, Schüttelfrost.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor.

Einzeldosen von mehr als 1'000 mg sind nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht worden.

Die bisher höchste Dosis, die an Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet wurde,

betrug 5 g. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale identifiziert. Bei Patienten mit einer

Überdosierung sollte die Infusion umgehend abgesetzt, und der Patient sollte engmaschig überwacht

werden. Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten

Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC02

Wirkungsmechanismus

Rituximab ist ein monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das

Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf prä-B- und auf reifen B-Lymphozyten lokalisiert,

nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem

normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des

B-Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der

Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und

konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen Studien ist kein

Zusammenhang zwischen der Intensität der CD20 Expression auf den malignen Zellen und dem

Therapieansprechen gefunden worden.

Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse. Mögliche

Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine

Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose.

Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von Rituximab unter den Normalwert. Bei

Patienten die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen

innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von

12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden. Bei Patienten

mit rheumatoider Arthritis war die Dauer der B-Zell-Depletion variabel. Die Mehrzahl der Patienten

erhielt vor der vollständigen B-Zell-Repletion eine weitere Behandlung. Bei ANCA-assoziierter

Vaskulitis Patienten verminderten sich die CD19-B-Zellen im peripheren Blut nach den ersten beiden

Infusionen von Rituximab auf weniger als 10 Zellen/µl und verblieben bei den meisten Patienten auf

diesem Niveau bis zum 6. Monat.

Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten

nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten

(1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.

Bei 96 von 1'039 (9,2%) Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden humane anti-chimäre Antikörper

(HACA) nachgewiesen. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen

Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen

verbunden.

Insgesamt 23 von 99 (23%) mit Truxima behandelten Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis

wiesen nach 18 Monaten ein positives Testergebnis für HACA auf. Die klinische Relevanz der Bildung

von HACA bei Patienten, die mit Truxima behandelt werden, ist unklar.

Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-

Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rituximab zur Therapie der rheumatoiden Arthritis wurde in drei

randomisierten, kontrollierten, doppelblinden Multizenterstudien nachgewiesen.

Studie 1 (WA17042) war eine Phase III doppelblinde Vergleichsprüfung mit 517 Patienten, die auf eine

oder mehrere Therapien mit TNF-Hemmern ungenügend angesprochen hatten oder diese nicht

vertrugen. Um in die Studie zugelassen zu werden, mussten die Patienten an einer schweren, aktiven

rheumatoiden Arthritis leiden, die gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR)

diagnostiziert worden war. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz von Patienten, die nach

24 Wochen eine ACR20-Response erreicht hatten. Die Patienten erhielten im Abstand von 15 Tagen je

eine i.v. Infusion zu 1'000 mg Rituximab, die jeweils im Anschluss an die Infusion von 100 mg

Methylprednisolon erfolgte. Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine orale Therapie mit Methotrexat

(10–25 mg/Woche) sowie 60 mg Prednison oral vom 2. bis 7. Tag bzw. 30 mg vom 8. bis 14. Tag nach

der ersten Infusion.

Die Patienten wurden zur Ermittlung der langfristigen Endpunkte über die 24. Woche hinaus

nachbeobachtet; hierzu gehörte auch eine radiographische Beurteilung in der 56. Woche. Während

dieser Zeit erhielten die Patienten unter Umständen weitere Therapiezyklen mit Rituximab gemäss

einem unverblindeten Prüfplan für die erweiterte Studie.

Studie 2 (WA17043) war eine randomisierte, kontrollierte, doppelblinde, multifaktorielle (3× 3) Double-

Dummy-Studie (Phase II) zum Vergleich von zwei Dosierungsstufen Rituximab (2× 1'000 mg und 2×

500 mg). Rituximab wurde mit oder ohne Glukokortikoid-Infusionsbehandlung (eines von zwei

Therapieschemen) in Kombination mit wöchentlichen Methotrexatgaben an Patienten verabreicht, die an

aktiver rheumatoider Arthritis litten und auf eine Vorbehandlung mit mindestens 1-5 anderen DMARDs

als Methotrexat nicht angesprochen hatten.

Studie 3 (WA16291) war eine kontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie zur Beurteilung von

Rituximab als Monotherapeutikum bzw. in Kombination mit Cyclophosphamid oder Methotrexat bei

Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die auf eine Vorbehandlung mit einem oder mehreren

DMARDs nicht angesprochen hatten.

Als Vergleichsgruppe dienten in allen drei Studien Patienten, die wöchentliche Methotrexatgaben

erhielten (10–25 mg pro Woche).

Auswirkung auf die Krankheitsaktivität

In allen drei Studien bewirkte die Therapie mit 2× 1'000 mg Rituximab gegenüber einer Behandlung mit

Methotrexat allein einen signifikanten Anstieg des Anteils derjenigen Patienten, die eine Verbesserung

ihres ACR-Wertes um mindestens 20% erfuhren (siehe unten, Tabelle 4). Die therapeutische Wirkung

fiel bei allen Patienten ähnlich aus und war unabhängig von Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht,

Körperoberfläche, Rasse, Anzahl Vorbehandlungen oder Krankheitsstatus.

Eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung wurde auch bei sämtlichen individuellen

Komponenten der ACR-Response festgestellt (druckempfindliche und geschwollene Gelenke, globale

Beurteilung durch Patient und Arzt, HAQ Disability Index Score, Schmerzbeurteilung sowie C-reaktives

Protein (mg/dl).

Tabelle 1: Vergleich der ACR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen (ITT-

Population)

ACR-Response Placebo + MTX

Rituximab + MTX

2× 1'000 mg

Rituximab + MTX

2× 500 mg

Studie 1

(WA17042)1

N= 201

RF-positive und

-negative Patienten

N= 298

RF-positive und

-negative Patienten

ACR20

36 (18%)

153 (51%)3

ACR50

11 (5%)

80 (27%)3

ACR70

3 (1%)

37 (12%)3

Studie 2

(WA17043)2

N= 143

RF-positive und

-negative Patienten

N= 185

RF-positive und

-negative Patienten

N= 123

RF-positive

Patienten

ACR20

45 (31%)

96 (52%)4

68 (55%)4

ACR50

19 (13%)

61 (33%)4

40 (33%)4

ACR70

6 (4%)

28 (15%)4

16 (13%)5

Studie 3

(WA16291)2

N= 40

RF-positive

Patienten

N= 40

RF-positive

Patienten

ACR20

15 (38%)

28 (70%)5

ACR50

5 (13%)

17 (43%)5

ACR70

2 (5%)

9 (23%)5

1 Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer

2 Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs

3 p≤0,0001; 4 p≤0,001; 5 p <0,05

RF = Rheumafaktor

In der Studie 3 (WA16291) wurde in einem zusätzlichen Behandlungsarm die Wirksamkeit von

Rituximab in der Monotherapie untersucht. Dabei betrug die ACR20-Response 65%, während sie für

Methotrexat allein 38% betrug (p= 0,025).

Bei den mit Rituximab behandelten Patienten ging der Messwert für die Krankheitsaktivität (DAS28)

signifikant stärker zurück als bei Patienten, die mit Methotrexat allein behandelt wurden. Unter

Rituximab erzielten signifikant mehr Patienten eine moderate bis gute EULAR-Response als unter

Methotrexat allein (siehe unten, Tabelle 5).

Tabelle 2: Vergleich der DAS- und EULAR-Response in den verschiedenen Studien nach 24 Wochen

(ITT-Population)

Placebo + MTX

Rituximab + MTX

2× 1'000 mg

Rituximab +

2× 500 mg

Studie 1 (WA17042)¹

N= 201

RF-positive und -

negative Patienten

N= 298

RF-positive und -

negative Patienten

DAS28-Veränderung [Mittelwert

(Standardabweichung)]

-0,4 (1,2)

-1,9 (1,6)*

EULAR-Response (%)

Keine

Moderat

50%*

Studie 2 (WA17043)²

N= 143

RF-positive und -

negative Patienten

N= 185

RF-positive und -

negative Patienten

N= 123

RF-positive

Patienten

Durchschnittliche DAS28-Veränderung

(Standardabweichung)

-0,8 (1.4)

-2,0 (1,6)

-1,9 (1,4)

EULAR-Response

Keine

Moderat

Studie 3 (WA16291)²

N= 40

RF-positive Patienten

N= 40

RF-positive Patienten

DAS-Veränderung [Mittelwert

(Standardabweichung)]

-1,3 (1,2)

–2,6 (1,3)

EULAR-Response

Keine

Moderat

1 Unzureichendes Ansprechen auf TNF-Hemmer

2 Unzureichendes Ansprechen auf ein oder mehrere DMARDs

* p-Wert <0,0001. p-Werte für Studien 2 und 3 nicht berechnet.

RF = Rheumafaktor

Radiographisch ermitteltes Ansprechen

In der Studie (WA17042), in welcher TNF-IR-Patienten Rituximab zusammen mit Methotrexat

erhielten, liessen in der 56. Woche die Patienten der Gruppe Rituximab + Methotrexat eine signifikant

geringere radiographische Progression erkennen als die Patienten der Gruppe, die lediglich Methotrexat

erhalten hatte. Ausserdem kam es bei einem grösseren Anteil der Patienten, die mit Rituximab behandelt

wurden, bis zu 56 Wochen zu keiner weiteren Erosion (siehe unten, Tabelle 3).

Eine Hemmung der Progressionsrate der Gelenkschäden wurde ebenfalls bei der Langzeitbeobachtung

gezeigt. In der Studie WA17042 zeigte die radiologische Untersuchung nach 2 Jahren eine signifikant

verringerte Progression der strukturellen Gelenkschäden bei Patienten unter Rituximab (2× 1'000 mg) +

Methotrexat im Vergleich zu Methotrexat allein und einen signifikant höheren Anteil von Patienten ohne

weitere Progression der Gelenkschäden über die 2-Jahresperiode.

Tabelle 3: Radiologische Resultate nach 1 Jahr in der Studie WA17042 (MITT-Population)

Plazebo + MTX

Rituximab + MTX

(2× 1'000 mg)

Studie WA17042 (TNF-IR)

N= 184

N= 273

Durchschnittliche Änderung gegenüber der Baseline

Modifizierter Total Sharp Score

2,31

1,00

Erosions-Score

1,32

0,59

Score für Gelenkspaltverschmälerung

0,99

0,41

Anteil von Patienten ohne radiologische

Veränderungen

Anteil von Patienten ohne erosive Veränderungen

Auswirkung auf die Lebensqualität

Die mit Rituximab behandelten Patienten gaben eine Verbesserung sämtlicher patientenbezogener

Resultate (HAQ-DI-, FACIT-F- und SF-36-Fragebogen; siehe unten, Tabellen 4 und 5) an. Bei den mit

Rituximab behandelten Patienten wurde im Vergleich zu den Patienten, die Methotrexat allein erhielten,

eine signifikante Verringerung des Indexes für Behinderung (HAQ-DI) und Ermüdung (FACIT-F)

beobachtet, während sich in den Kategorien körperliche und geistige Gesundheit des SF-36-Fragebogens

eine Verbesserung zeigte.

Tabelle 4: Gesundheitsfragebogen Short Form Health Survey (SF-36): Durchschnittliche Verbesserung

der Ausgangswerte bis zur 24. Woche nach Kategorien

Studie 1 (WA17042)

Studie 2 (WA17043)

Placebo + MTX

N= 197

Rituximab

+ MTX

N= 294

Placebo

+ MTX

N= 141

Rituximab

+ MTX

N= 178

Geistige Gesundheit

Durchschnittliche Veränderung

(Standardabweichung)

1,3 (9,4)

4,7 (11,8)

1,8 (8,0)

3,2 (11,2)

p-Wert*

0,0002

Verbessert

40 (20%)

111 (38%) 29 (21%)

60 (34%)

Unverändert

128 (65%)

144 (49%) 99 (70%)

90 (51%)

Verschlechtert

29 (15%)

39 (13%)

13 (9%)

28 (16%)

p-Wert*

0,0015

Körperliche Gesundheit

Durchschnittliche Veränderung

(Standardabweichung)

0,9 (5,7)

5,8 (8,5)

1,96 (6,3) 6,1 (8,2)

p-Wert*

<0,0001

Verbessert

25 (13%)

141 (48%) 37 (26%)

88 (49%)

Unverändert

158 (80%)

136 (46%) 92 (65%)

81 (46%)

Verschlechtert

14 (7%)

17 (6%)

12 (9%)

9 (5%)

p-Wert*

<0,0001

* Die Daten von Studie 2 (WA17043) wurden keinem Test unterzogen

Kategorie Veränderung der geistigen Gesundheit: Veränderung >6,33 = Verbessert,

-6,33< = Veränderung <6,33 = unverändert, Veränderung <-6,33 = verschlechtert.

Kategorie Veränderung der körperlichen Gesundheit: Veränderung >5,42 = Verbessert,

-5,42< = Veränderung <5,42 = unverändert, Veränderung <-5,42 = verschlechtert

Tabelle 5: HAQ- und FACIT-F-Response in der 24. Woche von Studie 1 (WA17042)

Response in der 24. Woche:

Veränderung gegenüber

Ausgangswert

Placebo + MTX¹ N= 201

Mittelwert

(Standardabweichung)

Rituximab + MTX¹ N= 298

Mittelwert

(Standardabweichung)

p-Wert

HAQ²

-0,1 (0,5)

-0,4 (0,6)

<0,0001

FACIT-F³

-0,5 (9,8)

-9,1 (11,3)

<0,0001

1 Methotrexat

2 Health assessment questionnaire (HAQ)

3 Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)

Nach 24 Wochen war in allen drei Studien der Anteil der Patienten, bei dem sich eine klinisch

bedeutsame Verbesserung des HAQ-DI-Wertes zeigte (definiert als Abnahme des individuellen

Gesamtwertes um >0,25) unter Rituximab grösser als unter Methotrexat allein.

Laborwerte

Bei ungefähr 10% der Patienten mit rheumatoider Arthritis fiel der Test auf HACA in klinischen Studien

positiv aus. Das Auftreten von HACA war bei diesen Patienten weder mit einer klinischen

Verschlechterung noch mit einem erhöhten Risiko bezüglich Reaktionen auf anschliessende Infusionen

verbunden. Das Auftreten von HACA könnte einhergehen mit stärkeren IRRs oder allergischen

Reaktionen nach der zweiten Infusion nachfolgender Therapiezyklen. Eine fehlende B-Zell-Depletion

nach weiteren Behandlungszyklen wurde nur selten beobachtet.

In einer der Studien waren 15 von 308 (4,8%) der mit Rituximab und 8 von 209 (3,8%) der mit

Methotrexat allein behandelten Patienten am 1. Tag negativ bezüglich antinukleärer Antikörper (ANA)

und wurden in der 16. und/oder der 24. Woche ANA-positiv. Das Nebenwirkungsprofil bei diesen

Patienten lieferte keinerlei Hinweise auf eine neu einsetzende Autoimmunkrankheit.

Bei Rheumafaktor- (RF-) positiven Patienten wurden in allen drei Studien nach der Behandlung mit

Rituximab ein deutlicher Rückgang der Rheumafaktor-Konzentrationen beobachtet (Bereich: 45-64%).

Die Gesamtkonzentration der Immunglobuline im Plasma, die Gesamtlymphozytenzahl sowie die

Leukozyten blieben im Anschluss an eine Therapie mit Rituximab im Allgemeinen im Normalbereich,

mit Ausnahme eines vorübergehenden Rückgangs der Leukozytenzahl in den ersten vier Wochen nach

der Behandlung. Die Titer antigenspezifischer IgG-Antikörper gegen Mumps, Rubella, Varicella,

Tetanustoxoid, Grippe und Streptococcus pneumoniae blieben bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

nach der Behandlung mit Rituximab während 24 Wochen stabil.

Die Auswirkung von Rituximab auf verschiedene Biomarker wurde bei Patienten untersucht, die in

Studie 3 (WA16291) aufgenommen worden waren. Mit dieser Teilstudie wurde der Einfluss eines

Einzel-Therapiezyklus von Rituximab auf die Konzentration biochemischer Marker untersucht. Hierzu

gehörten Entzündungsmarker (Interleukin-6, C-reaktives Protein, Serum-Amyloidprotein A sowie die

Protein-S100-Isotypen A8 und A9), Autoantikörper (RF und anti-zyklisches citrulliniertes Peptid),

Immunglobulinproduktion und Knochenumbau [Osteocalcin und N-terminales Propeptid des Typ 1-

Kollagens (P1NP)]. Die Behandlung mit Rituximab – sowohl die Monotherapie als auch die

Kombinationstherapie mit Methotrexat oder Cyclophosphamid – verringerte gegenüber Methotrexat

allein die Konzentration von Entzündungsmarkern in den ersten 24 Nachbeobachtungswochen

signifikant. Die Konzentrationen der Knochenumbaumarker Osteocalcin und P1NP stiegen in den

Gruppen unter Rituximab im Vergleich zu Methotrexat allein signifikant an.

Studie mit einer verkürzten Infusionsdauer von 2 Stunden bei der zweiten Infusion und bei

Folgeinfusionen

In einer multizentrischen, offenen, einarmigen Studie erhielten 351 Patienten mit mittelschwerer bis

schwerer aktiver RA, die auf mindestens einen Tumor-Nekrose-Faktor-Inhibitor unzureichend

ansprachen und mit Methotrexat behandelt wurden, 2 Zyklen einer Behandlung mit Rituximab. Für die

Teilnahme an der Studie kamen Patienten in Frage, die Rituximab naïv waren (n=306), und solche, die

bereits eine Behandlung mit Rituximab erhalten hatten (n = 45).

Die Patienten erhielten 2 Zyklen Rituximab mit je 2× 1'000 mg + Methotrexat, wobei der erste Zyklus

an Tag 1 und 15 und der zweite Zyklus sechs Monate später an Tag 168 und 182 verabreicht wurde. Die

erste Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 1) wurde über einen Zeitraum von 4,25 Stunden (255

Minuten) verabreicht. Die zweite Infusion des ersten Zyklus (Infusion an Tag 15) sowie beide

Infusionen im zweiten Zyklus (Infusionen an Tag 168 und an Tag 182) wurden über einen Zeitraum von

2 Stunden verabreicht. Patienten, die bei einer Infusion eine schwerwiegende IRR entwickelten, wurden

aus der Studie ausgeschlossen.

Die primäre Zielsetzung der Studie war die Beurteilung der Sicherheit bei Verabreichung der zweiten

Infusion (Infusion an Tag 15) über einen Zeitraum von 2 Stunden (120 Minuten).

Inzidenz, Art und Schweregrad der IRR entsprachen denen, die bereits in der Vergangenheit bei

Infusionen mit langer Dauer beobachtet wurden. Es wurden keine schwerwiegenden IRR beobachtet.

Ein direkter Vergleich zur Infusion über 3 Stunden 15 Minuten liegt nicht vor. Von den 337 Patienten,

welche die Infusion an Studientag 15 erhielten, traten jedoch bei 10 Patienten, die bei der ersten Infusion

keine Reaktion gezeigt hatten, bei der Infusion an Tag 15 IRR (Erythem, Schüttelfrost, Übelkeit,

Kopfschmerzen, Parästhesie) 1. oder 2. Grades auf. Einer dieser Patienten brach die Studie aufgrund der

IRR ab (Urtikaria 2. Grades).

ANCA-assoziierte Vaskulitis

Insgesamt wurden 197 Patienten mit schwerer aktiver ANCA-assoziierter Vaskulitis (AAV) in eine

aktiv kontrollierte, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Non-Inferiority Studie aufgenommen

und behandelt. Die Patienten waren 15 Jahre alt oder älter, und bei ihnen wurde entweder eine schwere

aktive Granulomatose mit Polyangiitis, auch bekannt als Morbus Wegener (75% der Patienten) oder eine

mikroskopische Polyangitis (24% der Patienten) gemäss den Kriterien der Chapel-Hill-

Konsensuskonferenz diagnostiziert (bei 1% der Patienten war der ANCA-assoziierter Vaskulitis Typ

unbekannt).

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Behandlung mit

oralem Cyclophosphamid (2 mg/kg Körpergewicht/Tag) täglich während 3 bis 6 Monaten und

anschliessend Azathioprin oder Rituximab (375 mg/m2), einmal wöchentlich, während 4 Wochen. In

beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten eine intravenöse Puls-Therapie mit 1'000 mg

Methylprednisolon (oder einem anderen Glukokortikoid in äquivalenter Dosis) täglich während 1 bis 3

Tagen und anschliessend orales Prednison (1 mg/kg Körpergewicht/Tag, maximal 80 mg/Tag). Das

Ausschleichen des Prednisons musste innerhalb von 6 Monaten ab Beginn der Studienbehandlung

abgeschlossen werden.

Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer vollständigen Remission nach 6 Monaten, definiert als

ein Birmingham-Vaskulitis-Aktivitäts-Score für Wegener-Granulomatose (BVAS/WG) von 0 und

abgesetzte Glukokortikoidtherapie. Die vordefinierte Non-Inferiority Grenze für den

Behandlungsunterschied betrug 20%. Die Studie zeigte eine mindestens gleichwertige Wirksamkeit

(non-inferiority) von Rituximab gegenüber Cyclophosphamid hinsichtlich der vollständigen Remission

nach 6 Monaten (siehe unten, Tabelle 9). Auf der Basis von historischen Kontrolldaten war zudem die

Rate der vollständigen Remission im Rituximab-Behandlungsarm signifikant höher als die geschätzte

vollständige Remissionsrate bei Patienten mit schwerer ANCA-assoziierter Vaskulitis, die nicht oder nur

mit Glukokortikoiden behandelt wurden.

Eine Wirksamkeit wurde sowohl bei Patienten mit neu diagnostizierter ANCA-assoziierter Vaskulitis als

auch bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung festgestellt.

Tabelle 6: Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission nach 6 Monaten erreichten (Intent-to-

Treat-Population)

Rituximab

(N= 99)

Cyclophosphamid

(N= 98)

Behandlungsunterschied

(Rituximab – Cyclophosphamid)

Rate

63,6%

53,1%

10,6%

95,1% CI

(54,1%, 73,2%) (43,1%, 63,0%)

(−3,2%, 24,3%)

In der RAVE-Studie erhielten die Patienten in der Rituximab-Behandlungsgruppe keine

Erhaltungstherapie, wohingegen die Patienten in der Cyclophosphamid-Gruppe nach Induktion einer

Remission eine Azathioprin-Erhaltungstherapie erhielten. Die Erhaltung der Wirksamkeit in der RAVE-

Studie wurde nach 12 und 18 Monaten beurteilt; wichtigste sekundäre Endpunkte der Studie waren die

vollständige Remission nach 12 und 18 Monaten. In der Rituximab-Gruppe befanden sich 44% der

Patienten nach 6 und 12 Monaten und 38% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission. Von

den Patienten, die mit Cyclophosphamid (gefolgt von Azathioprin) behandelt wurden, befanden sich

38% nach 6 und 12 Monaten und 31% nach 6, 12 und 18 Monaten in vollständiger Remission.

Studien mit Truxima

Die Immunantwort auf das Biosimilar Truxima ist im Rahmen der klinischen Studien zum Vergleich mit

dem Referenzpräparat (MabThera/Rituxan) eingehend untersucht worden.

Rheumatoide Arthritis (RA)

Die Wirksamkeit von Truxima bei RA wurde in der Studie CT-P10 3.2 nachgewiesen.

Studie CT-P10 3.2 (randomisierte, kontrollierte, multizentrische, doppelblinde, prospektive 3-armige

Parallelgruppenstudie der Phase 3 bei Patienten mit RA): Im Hauptteil der Studie wurden jedem

Patienten, der die Kriterien erfüllte, 2 Zyklen Truxima oder Rituxan/MabThera (jeweils 1000 mg)

verabreicht; ein Zyklus umfasste hierbei jeweils 2 Infusionen im Abstand von 2 Wochen. Begleitend

wurden Methotrexat (7,5–25 mg/Woche p. o. oder parenteral) und Folsäure (≥5 mg/Woche) gegeben. In

der unverblindeten Verlängerungsphase der Studie wurde jedem Patienten, der die Kriterien erfüllte,

zwischen Woche 48 und 52 des Gesamtstudienzeitraums ein weiterer Behandlungszyklus mit entweder

Truxima oder Rituxan (1000 mg) verabreicht.

Die Auswertung des primären Wirksamkeitsendpunkts (ANCOVA der Veränderung der

Krankheitsaktivität laut DAS28 [CRP] in Woche 24 gegenüber Studienbeginn) belegt, dass die

Behandlungsergebnisse der mit Truxima und der mit den Referenzpräparaten (Rituxan + MabThera)

behandelten Gruppen vergleichbar sind.

Tabelle 7: Ergebnisse der Primäranalyse des DAS28 (ANCOVA) in Woche 24 in der Studie CT-P10 3.2

(zur Beurteilung der Wirksamkeit auswertbare Population)

Behandlungsgruppe

Least-Squares-Mittelwert

(SD)

Schätzer für den

Behandlungsunterschied

KI95%

DAS28 (CRP)

Truxima

139 -2,14 (0,177)

-0,05

(-0,29,

0,20)

Rituxan + MabThera 196 -2,09 (0,176)

ANCOVA: analysis of covariance (Kovarianzanalyse); KI: Konfidenzintervall, CRP: C-reaktives

Protein; DAS28: Disease Activity Score–28; SD: standard deviation (Standardabweichung); N: ANzahl

Patienten mit einer Bewertung

Die Veränderung der Krankheitsaktivität gegenüber Studienbeginn laut DAS28 (CRP) in Woche 24

(Woche 24 des ersten Zyklus; Hauptteil der Studie) und in Woche 48 (Woche 24 des zweiten Zyklus;

Verlängerung) war in den im Hauptteil der Studie mit Truxima, Rituxan und MabThera behandelten

Gruppen vergleichbar.

Der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (ACR 20, 50 und 70) in Woche 24 und in

Woche 48 war vergleichbar zwischen den Gruppen, die im Hauptteil der Studie mit Truxima, Rituxan

und MabThera behandelt worden waren.

Pharmakokinetik

Der mittlere Cmax-Wert nach der vierten Infusion von 375 mg/m2 war 486 µg/ml (77,5 bis

996,6 µg/ml). Im Anschluss an eine zweimalige intravenöse Verabreichung von Rituximab in Dosen von

500 bzw. 1'000 mg im Abstand von zwei Wochen wurden folgende Werte gemessen: durchschnittliche

Maximalkonzentration (Cmax) 183 µg/ml (Bereich 81,8 bis 279 µg/ml) bzw. 370 µg/ml (212 bis

637 µg/ml).

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im steady state betrug ca. 4,6 l (Bereich 1,7 bis 7,51 l).

Elimination

Rituximab wird wie alle Proteine in der Leber abgebaut. Die geschätzte mittlere terminale

Eliminationshalbwertszeit von Rituximab beträgt 20,8 bis 24 Tage (zwischen 6,1 und 52 Tage). Die

Tumormasse hat einen Einfluss auf die spezifische Clearance.

Spezielle Populationen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und WHO-Performancestatus hatten keinen Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Rituximab.

Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.

Studien zur Pharmakokinetik von Truxima

Die Ähnlichkeit der pharmakokinetischen Profile von Truxima und dem Rituximab-Referenzpräparat

wurde im Rahmen der pharmakokinetischen Analysen der klinischen Studien nachgewiesen.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität wurden nicht untersucht. Die Kombination von Rituximab und

Methotrexat wurde präklinisch nicht untersucht.

Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Javaneraffen durchgeführt worden, denen Dosen von bis

zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag),

ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden.

Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen

Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem

Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-

Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und

beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Zwischen Truxima und Polyvinylchlorid- oder Polyäthylen-Beuteln oder Infusions-Sets wurden keine

Inkompatibilitäten beobachtet.

Truxima darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Lösungen gemischt

werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Mögliche Auswirkungen auf den Impfschutz und auf diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis

von Antikörpern beruhen, wurden bisher nicht untersucht.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflaschen im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den

Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Die infusionsbereite Lösung von Truxima ist physikalisch-chemisch während 24 Stunden bei 2-8 °C und

während 12 Stunden bei 15-25 °C stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die infusionsbereite Lösung

sofort nach der Zubereitung verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung liegen die

Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach der Zubereitung bis zur Anwendung in der Verantwortung

des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die

Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Truxima ist eine klare, farblose Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne

Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird.

Die erforderliche Menge von Truxima ist unter aseptischen Bedingungen zu entnehmen und in einem

Infusionsbehälter, der sterile, pyrogenfreie 0,9%ige wässrige Kochsalzlösung oder 5%ige wässrige

Glukoselösung enthält, auf eine berechnete Rituximab-Konzentration von 1 bis 4 mg/ml zu verdünnen.

Zur Mischung der Lösung sollte der Beutel vorsichtig umgedreht werden, um Schaumbildung zu

vermeiden. Da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatisch

wirkende Substanzen enthält, muss unter sterilen Bedingungen gearbeitet werden. Parenteral zu

verabreichende Arzneimittel sollten vor der Applikation optisch auf Niederschläge oder Verfärbung

untersucht werden.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel-Reste nach den geltenden

lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

66648 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml): 2 [A]

Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (10 mg/ml): 1 [A]

Zulassungsinhaberin

iQone Healthcare Switzerland Sàrl, 1290 Versoix.

Stand der Information

Oktober 2018.

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