Tresuvi 10 mg/ml Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

05-08-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

05-08-2021

Wirkstoff:
Treprostinil
Verfügbar ab:
Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH (8090149)
Darreichungsform:
Infusionslösung
Zusammensetzung:
Treprostinil (32856) 10 Milligramm
Verabreichungsweg:
subkutane Anwendung; intravenöse Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
2205033.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-06-14

Dokumente in anderen Sprachen

MMR MMR - Englisch

23-07-2021

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Tresuvi 1°mg/ml Infusionslösung

Tresuvi 2,5°mg/ml Infusionslösung

Tresuvi 5°mg/ml Infusionslösung

Tresuvi 10°mg/ml Infusionslösung

Treprostinil

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der

Anwendung dieses Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals

lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt.

Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte

weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen

Beschwerden haben wie Sie.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder

das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser

Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Tresuvi und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Tresuvi beachten?

Wie ist Tresuvi anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Tresuvi aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Tresuvi und wofür wird es angewendet?

Was ist Tresuvi?

Der Wirkstoff von Tresuvi ist Treprostinil.

Treprostinil gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die ähnlich wirken wie die

natürlich vorkommenden Prostazykline. Prostazykline sind hormonähnliche Substanzen,

die den Blutdruck senken, indem sie entspannend auf die Blutgefäße wirken, sie dadurch

erweitern und so das Blut leichter hindurchfließen kann. Prostazykline können auch

hemmend auf die Blutgerinnung wirken.

Wofür wird Tresuvi angewendet?

Tresuvi wird zur Behandlung einer idiopathischen oder familiären (bzw. erblichen)

pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) bei Patienten mit mittelschweren Symptomen

verwendet. Die pulmonal-arterielle Hypertonie ist eine Erkrankung, bei der der

Blutdruck in den Gefäßen zwischen Herz und Lunge zu hoch ist, wodurch es zu

Kurzatmigkeit, Schwindel, Müdigkeit, Ohnmacht, Herzklopfen,

Herzrhythmusstörungen, trockenem Husten, Brustschmerz und geschwollenen

Knöcheln oder Beinen kommen kann.

Tresuvi wird anfangs als subkutane (d.h. unter die Haut gegebene) Dauerinfusion

angewendet. Manche Patienten können aufgrund von Schmerzen oder Schwellungen an

der Infusionsstelle eine Unverträglichkeit dagegen entwickeln. Ihr Arzt wird entscheiden,

ob Tresuvi stattdessen mittels intravenöser (direkt in eine Vene gegebene) Dauerinfusion

angewendet werden kann. Dazu ist es erforderlich, einen zentralen Venenkatheter

(Schlauch) einzuführen, der normalerweise am Hals, an der Brust oder in der

Leistengegend gelegt wird.

Wie wirkt Tresuvi?

Tresuvi senkt den Blutdruck in der Lungenarterie (Pulmonalarterie), indem der

Blutfluss verbessert und die Belastung für das Herz gesenkt wird. Verbesserter

Blutfluss führt zu einer besseren Sauerstoffversorgung des Körpers und verminderter

Belastung des Herzens, wodurch es effektiver arbeiten kann. Tresuvi mildert die

Beschwerden einer pulmonal-arteriellen Hypertonie und erhöht die körperliche

Leistungsfähigkeit bei Patienten, deren Aktivität eingeschränkt ist.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Tresuvi beachten?

Tresuvi darf nicht angewendet werden,

wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Treprostinil oder einen der in

Abschnitt 6 genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.

wenn bei Ihnen eine „pulmonale veno-okklusive Erkrankung“ diagnostiziert wurde.

Dies ist eine Erkrankung, bei der die Blutgefäße, die Blut durch die Lungen

transportieren, anschwellen und verstopfen, was zu erhöhtem Blutdruck in den

Blutgefäßen zwischen Herz und Lunge führt.

wenn Sie an einer schweren Lebererkrankung leiden.

wenn Sie Herzprobleme haben, zum Beispiel:

Myokardinfarkt (Herzinfarkt) innerhalb der letzten sechs Monate

schwere Herzrhythmusstörungen

schwere Erkrankung der Herzkranzgefäße oder instabile Angina Pectoris

diagnostizierter Herzfehler, wie zum Beispiel eine fehlerhafte Herzklappe,

die die Funktion des Herzens beeinträchtigt

Herzerkrankungen, die nicht behandelt oder ärztlich kontrolliert werden

wenn bei Ihnen ein besonders hohes Blutungsrisiko besteht, wie zum Beispiel bei

aktiven Magen-Darm-Geschwüren, bei Verletzungen und anderen Blutungen.

wenn Sie innerhalb der letzten 3 Monate einen Schlaganfall oder andere

Durchblutungsstörungen des Gehirns hatten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Bitte informieren Sie Ihren Arzt vor der Anwendung von Tresuvi

wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden.

wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden.

wenn Sie krankhaft übergewichtig sind (BMI (Body-Mass-Index) über 30 kg/m

wenn bei Ihnen eine Infektion mit dem menschlichen (humanen) Immunschwäche-

Virus (HIV) vorliegt.

wenn bei Ihnen erhöhter Blutdruck in den Lebervenen (portale Hypertonie) vorliegt.

wenn Sie einen angeborenen Herzfehler haben, der den Blutfluss in Ihrem Herzen

beeinträchtigt.

wenn Sie eine natriumarme Diät halten.

Bitte informieren Sie Ihren Arzt während der Anwendung von Tresuvi

wenn Ihr Blutdruck abfällt (Hypotonie).

wenn es bei Ihnen über einen kurzen Zeitraum zu deutlich stärkerer Atemnot oder

beständigem Husten kommt (dies kann durch eine Stauungslunge, Asthma oder eine

andere Erkrankung hervorgerufen werden).

Wenden Sie sich bitte sofort an Ihren

Arzt.

wenn Sie starke Blutungen haben, da Treprostinil das Blutungsrisiko erhöht, indem

es die Blutgerinnung hemmt.

wenn bei Ihnen Fieber auftritt, während Sie Tresuvi intravenös erhalten, oder die

intravenöse Infusionsstelle rot wird, anschwillt und/oder schmerz- und

berührungsempfindlich wird, da dies Anzeichen einer Infektion sein könnten.

Anwendung von Tresuvi zusammen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich

andere Arzneimittel angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel

anzuwenden. Bitte informieren Sie Ihren Arzt, falls Sie folgende Arzneimittel

einnehmen:

Arzneimittel zur Behandlung von

Bluthochdruck

(Antihypertensiva oder andere

Vasodilatatoren)

entwässernde

Arzneimittel (Diuretika) einschließlich Furosemid

blutgerinnungshemmende

Arzneimittel (Antikoagulanzien) wie Warfarin,

Heparin oder Produkte auf Stickstoffbasis

alle nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel (

NSAR

) (z. B.

Acetylsalicylsäure, Ibuprofen)

Arzneimittel, die die Wirkung von Tresuvi verstärken oder abschwächen können

(z. B. Gemfibrozil, Rifampicin, Trimethoprim, Deferasirox, Phenytoin,

Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut): der Arzt muss Ihre Tresuvi-Dosis

möglicherweise entsprechend anpassen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Die Anwendung von Tresuvi wird während der Schwangerschaft oder wenn Sie

beabsichtigen, schwanger zu werden oder vermuten, schwanger zu sein, nicht

empfohlen, es sei denn, Ihr Arzt hält dies für unerlässlich. Die Sicherheit dieses

Arzneimittels während der Schwangerschaft wurde bisher noch nicht nachgewiesen.

Während der Behandlung mit Tresuvi wird eine Empfängnisverhütung dringend

empfohlen.

Die Anwendung von Tresuvi wird während der Stillzeit nicht empfohlen, es sei denn,

Ihr Arzt hält dies für unerlässlich. Wenn Ihnen Tresuvi verordnet wird, sollten Sie

abstillen, denn es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder

beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses

Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Tresuvi kann zu niedrigem Blutdruck führen, der mit Schwindel oder Ohnmacht

einhergeht. In diesen Fällen dürfen Sie sich nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen

bzw. keine Werkzeuge oder Maschinen bedienen. Fragen Sie Ihren Arzt um Rat.

Tresuvi enthält Natrium

Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie eine kontrollierte Natriumdiät befolgen

müssen. Er/Sie wird dann berücksichtigen, dass eine Durchstechflasche Tresuvi die

folgenden Mengen an Natrium enthält:

Tresuvi 1 mg/ml Infusionslösung:

Dieses Arzneimittel enthält 36,8 mg Natrium (Hauptbestandteil von

Kochsalz/Speisesalz) pro 10-ml-Durchstechflasche. Dies entspricht 1,8% der für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Tresuvi 2,5 mg/ml Infusionslösung:

Dieses Arzneimittel enthält 37,3 mg Natrium (Hauptbestandteil von

Kochsalz/Speisesalz) pro 10-ml-Durchstechflasche. Dies entspricht 1,9% der für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Tresuvi 5 mg/ml Infusionslösung:

Dieses Arzneimittel enthält 39,1 mg Natrium (Hauptbestandteil von

Kochsalz/Speisesalz) pro 10-ml-Durchstechflasche. Dies entspricht 2,0% der für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Tresuvi 10 mg/ml Infusionslösung:

Dieses Arzneimittel enthält 37,4 mg Natrium (Hauptbestandteil von

Kochsalz/Speisesalz) pro 10-ml-Durchstechflasche. Dies entspricht 1,9% der für einen

Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

3.

Wie ist Tresuvi anzuwenden?

Wenden Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt an.

Fragen Sie bei Ihrem Arzt nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Art der Anwendung

Tresuvi darf nur als Dauerinfusion angewendet werden, entweder:

subkutan (unter die Haut) durch eine kleine Kanüle (Hohlnadel), die entweder am

Bauch oder

Oberschenkel eingeführt wird, oder

intravenös durch eine Kanüle (Katheter), die üblicherweise an Hals, Brust oder in

der Leistengegend eingeführt wird.

In beiden Fällen wird Tresuvi über eine tragbare Pumpe durch die Kanüle abgegeben.

Bevor Sie das Krankenhaus oder die Praxis verlassen, wird Sie der Arzt darüber

informieren, wie Sie das Tresuvi vorzubereiten haben und in welcher Geschwindigkeit

die Pumpe Tresuvi abgeben sollte. Man wird Sie ebenfalls mit dem korrekten Gebrauch

der Pumpe und damit, was sie tun müssen, wenn die Pumpe nicht mehr funktionieren

sollte, sowie mit Kontaktdaten, wen Sie im Notfall kontaktieren können, vertraut

machen.

Das Ausspülen des Infusionsschlauchs, während er angeschlossen ist, kann eine

versehentliche Überdosierung verursachen.

Tresuvi wird nur bei intravenöser Anwendung verdünnt:

Nur bei intravenöser Infusion:

Sie dürfen Ihre Treprostinil-Lösung nur mit sterilem

Wasser für Injektionszwecke oder mit 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung (wie

von Ihrem Arzt zur Verfügung gestellt) verdünnen, wenn es als eine intravenöse

Dauerinfusion angewendet wird.

Erwachsene

Tresuvi steht als 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml oder 10 mg/ml Infusionslösung zur

Verfügung. Ihr Arzt wird entscheiden, welche Infusionsrate und Dosierung für Ihre

Erkrankung geeignet ist.

Patienten mit Übergewicht

Wenn Sie Übergewicht haben (ein Gewicht, das Ihr ideales Körpergewicht um 30% oder

mehr übersteigt), wird Ihr Arzt die Anfangsdosis und darauffolgenden Dosen aufgrund

Ihres idealen Körpergewichts festlegen. Siehe auch Abschnitt 2 „Warnhinweise und

Vorsichtsmaßnahmen“.

Ältere Patienten

Ihr Arzt wird die Infusionsrate sowie die geeignete Dosierung für Ihre Erkrankung

festlegen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen stehen nur begrenzte Daten zur

Verfügung.

Dosisanpassung

Die Infusionsrate kann

ausschließlich unter ärztlicher Aufsicht

individuell verringert

oder erhöht werden.

Die Anpassung der Infusionsrate hat zum Ziel, eine wirksame Erhaltungsrate einzustellen,

mit der die Symptome einer pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) verbessert und

Nebenwirkungen minimiert werden.

Falls sich Ihre Symptome verstärken, Sie vollständige Ruhe benötigen, Ihr Bett nicht mehr

verlassen bzw. vom Stuhl nicht mehr aufstehen können oder falls irgendeine körperliche

Aktivität zu Unannehmlichkeiten führt bzw. Ihre Symptome auch im Ruhezustand

auftreten, erhöhen Sie nicht ohne ärztliche Empfehlung Ihre Dosis. Dieses Arzneimittel

kann eventuell nicht mehr ausreichend sein, um Ihre Erkrankung zu behandeln, und

möglicherweise ist eine andere Therapie erforderlich.

Wie kann eine Infektion des Blutkreislaufes während der Behandlung mit

intravenösem Tresuvi vermieden werden?

Wie bei jeder länger dauernden intravenösen Behandlung gibt es ein Risiko für

Infektionen des Blutkreislaufs. Ihr Arzt wird Sie darin einweisen, wie Sie dies verhindern

können.

Wenn Sie eine größere Menge Tresuvi angewendet haben, als Sie sollten

Falls Sie versehentlich eine Überdosis Tresuvi angewendet haben, können Übelkeit,

Erbrechen, Durchfall, niedriger Blutdruck (Schwindel, Benommenheit oder

Ohnmachtsanfälle), Hautrötungen im Gesicht und/oder Kopfschmerzen auftreten.

Sollte irgendeine dieser Wirkungen sich erheblich verschlimmern, dann sollten Sie

umgehend

Ihren Arzt oder ein Krankenhaus verständigen. Ihr Arzt kann die Infusion

reduzieren oder unterbrechen, bis Ihre Symptome abgeklungen sind. Die Tresuvi-Infusion

wird dann auf einem von Ihrem Arzt empfohlenen Dosisniveau wieder aufgenommen.

Wenn Sie die Anwendung von Tresuvi abbrechen

Wenden Sie Tresuvi immer nach Anweisung Ihres Arztes oder des klinischen

Fachpersonals an. Brechen Sie die Anwendung von Tresuvi nicht ab, wenn Ihnen Ihr Arzt

dies nicht geraten hat.

Ein abrupter Behandlungsabbruch oder eine plötzliche deutliche Verringerung der

Treprostinil-Dosis kann ein Wiederauftreten der pulmonal-arteriellen Hypertonie

verursachen und Ihre Beschwerden wieder verschlimmern.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren

Arzt oder Apotheker.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber

nicht bei jedem auftreten müssen.

Sehr häufige Nebenwirkungen (können bei mehr als 1 von 10 Behandelten auftreten)

Erweiterung der Blutgefäße und Hautrötung

Schmerzen oder Empfindlichkeit an der Infusionsstelle

Verfärbungen der Haut oder Blutergüsse an der Infusionsstelle

Kopfschmerzen

Hautausschlag

Übelkeit

Durchfall

Kieferschmerzen

Häufige Nebenwirkungen (können bei bis zu 1 von 10 Behandelten auftreten)

Schwindel

Erbrechen

Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle aufgrund niedrigen Blutdrucks

Juckreiz oder Hautrötungen

Schwellungen oder Flüssigkeitsansammlungen im Bereich der Füße, Knöchel oder

Beine

Blutungsepisoden wie z. B. Nasenbluten, Bluthusten, Blut im Harn,

Zahnfleischbluten, Blut im Stuhl

Gelenkschmerzen

Muskelschmerzen

Schmerzen in Armen und/oder Beinen

Andere mögliche Nebenwirkungen (Nicht bekannt - Häufigkeit auf Grundlage der

verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektion der Infusionsstelle

Abszess an der Infusionsstelle

Absinken der Blutgerinnungszellen (Blutplättchen/Thrombozyten) im Blut

(Thrombozytopenie)

Blutungen an der Infusionsstelle

Entzündungen des Gewebes unter der Haut (Cellulitis)

Knochenschmerzen

Hautausschlag mit Verfärbungen der Haut oder Erhebungen (Papeln)

Herzmuskelschwäche bei hohem Volumen des Blutes, das pro Zeitspanne vom

Herzen gepumpt wird, mit der Folge von Kurzatmigkeit, Ermüdung, Schwellung der

Beine- und des Bauches aufgrund von Flüssigkeitsansammlungen sowie

anhaltendem Husten

Zusätzliche Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem intravenösen

Verabreichungsweg (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Venenentzündung (Thrombophlebitis)

Bakterielle Infektion des Blutkreislaufs (Bakteriämie)* (siehe Abschnitt 3)

Septikämie (Blutvergiftung/Sepsis) (schwere bakterielle Infektion des Blutes)

*Lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende Fälle von bakteriellen Infektionen im Blut

wurden berichtet.

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt über die unten aufgeführte Meldestelle

anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen

über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

5.

Wie ist Tresuvi aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Durchstechflasche

nach Verfalldatum (MM/JJJJ) nicht mehr verwenden. Das Verfalldatum bezieht sich auf

den letzten Tag des angegebenen Monats.

Sie dürfen Tresuvi nicht verwenden, wenn Sie eine Beschädigung der Durchstechflasche,

Verfärbung oder andere Anzeichen einer Qualitätsbeeinträchtigung.

Haltbarkeit einer Tresuvi-Durchstechflasche nach Anbruch: Tresuvi-Infusionslösung muss

nach dem ersten Öffnen innerhalb von 30 Tagen verbraucht oder entsorgt werden.

Haltbarkeit während der Verwendung als subkutane Dauerinfusion

Während einer subkutanen Dauerinfusion muss ein einzelner Behälter (Spritze) mit

unverdünntem Tresuvi innerhalb von 72 Stunden aufgebraucht werden. Die chemisch-

physikalische und mikrobiologische Stabilität von unverdünntem Treprostinil in einem

Behältnis (Spritze) während der subkutanen Anwendung wurde für bis zu 72 Stunden bei

37°C nachgewiesen. Abweichende Lagerungszeiten und -bedingungen während der

Anwendung liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Haltbarkeit während der Verwendung als intravenöse Dauerinfusion mittels ambulanter

Infusionspumpe

Während einer intravenösen Dauerinfusion muss ein einzelner Behälter (Spritze) mit

verdünntem Tresuvi innerhalb von 24 Stunden aufgebraucht werden.

Die chemisch-physikalische und mikrobiologische Stabilität während der intravenösen

Anwendung von verdünntem Treprostinil in einem Behältnis wurde für bis zu 24 Stunden

bei 37°C nachgewiesen in Polyvinylchloride, Polypropylen und Glas (bei so niedrigen

Konzentration wie 0,004 mg/ml).

Um das Risiko einer Katheter-assoziierten Bakteriämie zu minimieren sollte eine

Verwendung von verdünntem Treprostinil eine maximale Dauer von 24 h nicht

übersteigen. Abweichende Lagerungszeiten und –bedingungen während der Anwendung

liegen in der Verantwortung des Anwenders.

Jegliche verbleibende verdünnte Lösung muss entsorgt werden.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z.B. nicht über die Toilette oder

das Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist,

wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Weitere Informationen finden Sie unter

www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Tresuvi enthält

Der Wirkstoff ist Treprostinil (1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml).

Tresuvi 1 mg/ml Infusionslösung

1 ml Infusionslösung enthält 1 mg Treprostinil (als Treprostinil-Natrium).

Tresuvi 2,5 mg/ml Infusionslösung

1 ml Infusionslösung enthält 2,5 mg Treprostinil (als Treprostinil-Natrium).

Tresuvi 5 mg/ml Infusionslösung

1 ml Infusionslösung enthält 5 mg Treprostinil (als Treprostinil-Natrium).

Tresuvi 10 mg/ml Infusionslösung

1 ml Infusionslösung enthält 10 mg Treprostinil (als Treprostinil-Natrium).

Die sonstigen Bestandteile sind:

Natriumcitrat, Natriumchlorid, Natriumhydroxid -Lösung (1 M), Salzsäure (1 M) (zur

pH-Wert-Einstellung), Metacresol (Ph.Eur.) und Wasser für Injektionszwecke.

Wie Tresuvi aussieht und Inhalt der Packung

Tresuvi wird in Form einer klaren, farblosen bis schwach gelben Lösung ohne sichtbare

Partikel in durchsichtigen 10-ml-Durchstechflaschen aus Glas geliefert, die mit einem

Gummistopfen mit farbig gekennzeichneten Schnappdeckeln (Kappen) verschlossen sind:

Tresuvi 1 mg/ml Infusionslösung

Tresuvi 1 mg/ml Infusionslösung hat einen

gelben

Gummischnappdeckel.

Tresuvi 2,5 mg/ml Infusionslösung

Tresuvi 2,5 mg/ml Infusionslösung hat einen

blauen

Gummischnappdeckel.

Tresuvi 5 mg/ml Infusionslösung

Tresuvi 5 mg/ml Infusionslösung hat einen

grünen

Gummischnappdeckel.

Tresuvi 10 mg/ml Infusionslösung

Tresuvi 10 mg/ml Infusionslösung hat einen

roten

Gummischnappdeckel.

Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

Pharmazeutischer Unternehmer

Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH

Wintergasse 85/1B

3002 Purkersdorf

Österreich

Hersteller

Amomed Pharma GmbH

Storchengasse 1

1150 Wien

Österreich

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes

(EWR) unter

den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Österreich

Treprostinil Orpha-Devel, Infusionslösung

Belgien

Tresuvi, Solution pour perfusion

Deutschland

Tresuvi,

1 mg/ml / 2,5 mg/ml / 5 mg/ml /10 mg/ml,

Infusionslösung

Estland

Tresuvi, Infusioonilahus

Frankreich

Treposuvi, Solution pour perfusion

Irland

Treposuvi, Solution for infusion

Italien

Tresuvi, Soluzione per infusione

Kroatien

Tresuvi, Otopina za infuziju

Lettland

Treposuvi, šķīdums infūzijām

Litauen

Tresuvi, Infuzinis tirpalas

Malta

Tresuvi, Solution for infusion

Niederlande

Treposuvi, Oplossing voor infusie

Schweden

Tresuvi, Infusionsvätska, lösning

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im 06/2021.

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tresuvi 10 mg/ml Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml Infusionslösung enthält 10 mg Treprostinil als Treprostinil-Natrium.

Jede

10-ml-Durchstechflasche

Infusionslösung

enthält

100 mg

Treprostinil

Treprostinil-Natrium.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Natrium: 37,4 mg (1,63 mmol) pro 10-ml-Durchstechflasche

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung

Klare, farblose bis leicht gelbe isotonische Lösung, frei von sichtbaren Partikeln

pH-Wert zwischen 6,0 und 7,2.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Behandlung von idiopathischer oder familiärer pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) zur

Verbesserung der Belastbarkeit und zur Milderung der Krankheitssymptome bei Patienten

mit New York Heart Association (NYHA)-Funktionsklasse III.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Tresuvi wird mittels subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion angewendet. Aufgrund

Risiken

Zusammenhang

zentralen

Venenverweilkathetern,

einschließlich

schwerer Infektionen des Blutkreislaufs, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die

bevorzugte Art der Anwendung und eine intravenöse Dauerinfusion sollte den Patienten

vorbehalten bleiben, die mit subkutaner Treprostinil-Infusion stabilisiert wurden und die

gegenüber dem subkutanen Verabreichungsweg eine Unverträglichkeit entwickelt haben

und bei denen diese Risiken für akzeptabel erachtet werden.

Die Behandlung sollte nur von Fachärzten, die in der Behandlung einer pulmonalen

Hypertonie erfahren sind, eingeleitet und kontrolliert werden.

Erwachsene

Behandlungsbeginn bei Patienten mit erstmaliger Prostazyklintherapie

Die Behandlung sollte unter genauer ärztlicher Aufsicht an einem Ort eingeleitet werden,

an dem eine intensive medizinische Pflege und Betreuung möglich ist.

empfohlene

initiale

Infusionsrate

beträgt

1,25 ng/kg/min.

schlechter

Verträglichkeit dieser Anfangsdosis sollte die Infusionsrate auf 0,625 ng/kg/min gesenkt

werden.

Dosisanpassung

Die Infusionsrate sollte in den ersten vier Wochen der Behandlung unter ärztlicher Aufsicht

schrittweise

1,25 ng/kg/min

Woche

gesteigert

werden

danach

2,5 ng/kg/min pro Woche.

Die Dosis sollte individuell unter ärztlicher Aufsicht auf eine optimale Erhaltungsdosis

eingestellt werden, die bei akzeptabler Verträglichkeit für den Patienten die Symptome der

pulmonalen arteriellen Hypertonie verbessert.

Bei den 12-wöchigen Hauptstudien wurde die Wirksamkeit nur aufrechterhalten, wenn die

Dosis durchschnittlich 3- bis 4-mal pro Monat erhöht wurde. Das Ziel der Anpassung der

chronischen Dosis ist es, eine Dosis zu finden, bei der die PAH-Symptome verbessert

werden

gleichzeitig

übermäßigen

pharmakologischen

Auswirkungen

Treprostinil auf ein Minimum beschränkt werden.

Nebenwirkungen wie Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen

und Diarrhoe hängen generell von der Höhe der angewendeten Treprostinil-Dosis ab. Sie

können im weiteren Behandlungsverlauf nachlassen. Wenn sie jedoch anhalten oder für

den Patienten unerträglich werden, kann die Infusionsrate gesenkt werden, um ihre

Intensität zu mindern.

In den Nachuntersuchungsphasen der klinischen Studien betrugen die nach 12 Monaten

erreichten

mittleren

Dosen

26 ng/kg/min,

nach

24 Monaten

36 ng/kg/min

nach

48 Monaten 42 ng/kg/min.

Bei Patienten mit Adipositas (Körpergewicht ≥ 30 % über dem Idealgewicht) sollten die

initiale Dosis und die darauf folgenden Dosissteigerungen auf dem Idealgewicht basieren.

abrupter

Therapieabbruch

oder

eine

plötzliche

signifikante

Verringerung

Treprostinil-Dosis kann einen Rebound der pulmonal-arteriellen Hypertonie verursachen.

Daher wird empfohlen, dass eine Unterbrechung der Treprostinil-Therapie vermieden wird

und die Infusion nach einer abrupten unbeabsichtigten Dosisreduktion oder Unterbrechung

sobald

möglich

Neuem

begonnen

wird.

optimale

Strategie

für

Wiederaufnahme der Treprostinil-Infusion muss von Fall zu Fall durch das entsprechende

medizinische Fachpersonal entschieden werden. In den meisten Fällen kann nach einer

Unterbrechung für wenige Stunden die Wiederaufnahme der Treprostinil-Infusion bei

gleicher Dosisrate erfolgen. Unterbrechungen für längere Phasen können eine erneute

Anpassung der Treprostinil-Dosis erforderlich machen.

Ältere Patienten

Klinische Studien mit Treprostinil enthielten keine ausreichende Anzahl von Patienten im

Alter von 65 Jahren oder darüber, um zu bestimmen, ob sie anders als jüngere Patienten

reagieren. Bei einer populationspharmakokinetischen Analyse (PK-Analyse) war die

Plasma-Clearance von Treprostinil um 20% reduziert. Generell muss die Dosis für ältere

Patienten vorsichtig ausgewählt werden, um die höhere Inzidenz einer reduzierten Leber-,

Nieren-

oder

Herzfunktion,

einer

Begleiterkrankung

oder

einer

zusätzlichen

Arzneimitteltherapie zu berücksichtigen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt nur wenige Daten über Patienten unter 18 Jahren. Aus den zur Verfügung stehenden

klinischen Studien geht nicht hervor, ob die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen

Dosierung für Erwachsene auch auf Kinder und Jugendliche übertragen werden kann.

Risikogruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve,

AUC) war bei leichter bis mäßiger Leberbeeinträchtigung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B,

um 260% bis 510% erhöht. Die Plasma-Clearance von Treprostinil wurde bei Patienten mit

leichter bis mäßiger Leberbeeinträchtigung um bis zu 80% reduziert. Daher sind Patienten

mit Leberbeeinträchtigung aufgrund des Risikos einer erhöhten systemischen Exposition,

welche

Verträglichkeit

verringern

einem

Anstieg

dosisabhängigen

Nebenwirkungen führen kann, mit Vorsicht zu behandeln.

initiale

Treprostinil-Dosis

sollte

0,625 ng/kg/min

reduziert

werden,

inkrementelle Erhöhungen der Dosis sollten vorsichtig erfolgen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da bisher keine klinischen Studien bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung durchgeführt

wurden, existieren keine Behandlungsempfehlungen für diese Patienten. Da Treprostinil

und seine Metaboliten primär über die Harnwege ausgeschieden werden, sollten Patienten

mit Nierenbeeinträchtigung vorsichtig behandelt werden, um Gesundheitsschäden durch

den möglichen Anstieg der systemischen Exposition zu vermeiden.

Methode zur Umstellung der Behandlung auf intravenös angewendetes Prostazyklin

(Epoprostenol)

Wenn ein Wechsel zu intravenös appliziertem Epoprostenol erforderlich ist, sollte die

Übergangsphase

unter

intensiver

ärztlicher

Aufsicht

durchgeführt

werden.

Anhaltspunkt kann der folgende empfohlene Plan für die Behandlungsumstellung hilfreich

sein. Treprostinil-Infusionen sollten zunächst langsam um 2,5 ng/ kg/min reduziert werden.

Nach mindestens 1 Stunde mit der neuen Treprostinil-Dosis kann mit der Epoprostenol-

Behandlung mit einer Höchstdosis von 2 ng/kg/min begonnen werden. Die Treprostinil-

Dosis sollte dann in Abständen von mindestens 2 Stunden reduziert werden, gleichzeitig

wird die Epoprostenol-Dosis allmählich erhöht, nachdem die Anfangsdosis mindestens

eine Stunde lang beibehalten wurde.

Art der Anwendung

Anwendung mittels subkutaner Dauerinfusion

Tresuvi wird mittels subkutaner Dauerinfusion über einen subkutanen Katheter und eine

ambulante Infusionspumpe angewendet.

Um mögliche Unterbrechungen bei der Arzneimittelzufuhr zu vermeiden, muss der Patient

immer über eine funktionsfähige Reservepumpe und subkutane Infusionssets verfügen,

falls technische Defekte an der Anwendungsausrüstung auftreten.

Die ambulante Infusionspumpe zur subkutanen Anwendung von unverdünntem Tresuvi

sollte:

1) klein und leicht sein

2) einstellbare Infusionsraten in Dosen von ca. 0,002 ml/h haben

Warnsignalen

für

Blockierungen

Anzeigen

für

leere

Batterien,

Programmierfehler und Funktionsstörungen ausgestattet sein

4) innerhalb von ± 6% der vorprogrammierten Infusionsrate akkurat sein und

5) (kontinuierlich oder pulsierend) überdruckgesteuert sein.

Der Pumpbehälter muss aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas angefertigt sein.

Patienten müssen eine gründliche Schulung in der Verwendung und Programmierung der

Pumpe und dem Anschluss und der Pflege des Infusionssets erhalten.

Ein Durchspülen der Infusionsleitung, während sie am Patienten angeschlossen ist, könnte

zu einer versehentlichen Überdosierung führen.

Die Infusionsraten

(ml/h) werden nach folgender Formel berechnet:

(ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/Treprostinil-Konzentration (mg/ml)]

D = verordnete Dosis, angegeben in ng/kg/min

W = Körpergewicht des Patienten, angegeben in kg

Tresuvi ist in folgenden Konzentrationen erhältlich: 1; 2,5; 5 und 10 mg/ml.

Bei der subkutanen Infusion wird Tresuvi

ohne weitere Verdünnung

mit einer auf der

Basis der Dosis des Patienten (ng/kg/min), seinem Körpergewicht (kg) und der Stärke der

verwendeten Tresuvi-Durchstechflasche (mg/ml) berechneten subkutanen Infusionsrate

(ml/h)

verabreicht.

Anwendung

kann

einziges

Behältnis

(Spritze)

unverdünntem Tresuvi bis zu 72 Stunden bei 37 °C verabreicht werden. Die subkutane

Infusionsrate wird mit folgender Formel berechnet:

* Umrechnungsfaktor von 0,00006 = 60 min/h × 0,000001 mg/ng

Berechnungsbeispiele für

subkutane Infusionen

sind:

Beispiel 1:

Für eine Person von 60 kg mit einer empfohlenen initialen Dosis von 1,25 ng/kg/min würde

Infusionsrate

Verwendung

Tresuvi-Stärke

1 mg/ml

folgendermaßen

berechnet:

Subkutane

Infusionsrate

(ml/h)

=

1,25

ng/kg/min

x

60

x

0,00006

= 0,005

ml/h

1

mg/ml

Beispiel 2:

Für eine Person von 65 kg mit einer Dosis von 40 ng/kg/min würde die Infusionsrate bei

Verwendung der Tresuvi-Stärke von 5 mg/ml folgendermaßen berechnet:

Subkutane

Infusionsrate

(ml/h)

=

Dosis

(ng/kg/min)

x

Körper-

gewicht

(kg)

x

0,00006*

Stärke der Tresuvi-Durchstechflasche

(mg/ml)

Subkutane

Infusionsrate

(ml/h)

=

40

ng/kg/min

x

65

x

0,00006

= 0,031

ml/h

5

mg/ml

Tabelle 1

sind

subkutanen

Infusionsraten

für

Patienten

unterschiedlichen

Körpergewichts für Tresuvi 10 mg/ml als Richtlinie aufgeführt. Sie entsprechen Dosen von

bis zu 155 ng/kg/min.

Tabelle 1:

Einstellung der Infusionsrate einer Pumpe (ml/h) zur subkutanen Anwendung von Tresuvi

bei einer Treprostinil-Konzentration von 10 mg/ml

Patientengewicht (kg)

Dosis

(ng/kg/min)

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

50

0,011

0,012

0,014

0,015

0,017

0,018

0,020

0,021

0,023

0,024

0,026

0,027

0,029

0,030

55

0,012

0,013

0,015

0,017

0,018

0,020

0,021

0,023

0,025

0,026

0,028

0,030

0,031

0,033

60

0,013

0,014

0,016

0,018

0,020

0,022

0,023

0,025

0,027

0,029

0,031

0,032

0,034

0,036

65

0,014

0,016

0,018

0,020

0,021

0,023

0,025

0,027

0,029

0,031

0,033

0,035

0,037

0,039

70

0,015

0,017

0,019

0,021

0,023

0,025

0,027

0,029

0,032

0,034

0,036

0,038

0,040

0,042

75

0,016

0,018

0,020

0,023

0,025

0,027

0,029

0,032

0,034

0,036

0,038

0,041

0,043

0,045

80

0,017

0,019

0,022

0,024

0,026

0,029

0,031

0,034

0,036

0,038

0,041

0,043

0,046

0,048

85

0,018

0,020

0,023

0,026

0,028

0,031

0,033

0,036

0,038

0,041

0,043

0,046

0,048

0,051

90

0,019

0,022

0,024

0,027

0,030

0,032

0,035

0,038

0,041

0,043

0,046

0,049

0,051

0,054

95

0,020

0,023

0,026

0,029

0,031

0,034

0,037

0,040

0,043

0,046

0,048

0,051

0,054

0,057

100

0,021

0,024

0,027

0,030

0,033

0,036

0,039

0,042

0,045

0,048

0,051

0,054

0,057

0,060

105

0,022

0,025

0,028

0,032

0,035

0,038

0,041

0,044

0,047

0,050

0,054

0,057

0,060

0,063

110

0,023

0,026

0,030

0,033

0,036

0,040

0,043

0,046

0,050

0,053

0,056

0,059

0,063

0,066

115

0,024

0,028

0,031

0,035

0,038

0,041

0,045

0,048

0,052

0,055

0,059

0,062

0,066

0,069

120

0,025

0,029

0,032

0,036

0,040

0,043

0,047

0,050

0,054

0,058

0,061

0,065

0,068

0,072

125

0,026

0,030

0,034

0,038

0,041

0,045

0,049

0,053

0,056

0,060

0,064

0,068

0,071

0,075

130

0,027

0,031

0,035

0,039

0,043

0,047

0,051

0,055

0,059

0,062

0,066

0,070

0,074

0,078

135

0,028

0,032

0,036

0,041

0,045

0,049

0,053

0,057

0,061

0,065

0,069

0,073

0,077

0,081

140

0,029

0,034

0,038

0,042

0,046

0,050

0,055

0,059

0,063

0,067

0,071

0,076

0,080

0,084

145

0,030

0,035

0,039

0,044

0,048

0,052

0,057

0,061

0,065

0,070

0,074

0,078

0,083

0,087

150

0,032

0,036

0,041

0,045

0,050

0,054

0,059

0,063

0,068

0,072

0,077

0,081

0,086

0,090

155

0,033

0,037

0,042

0,047

0,051

0,056

0,060

0,065

0,070

0,074

0,079

0,084

0,088

0,093

Die schraffierten Felder zeigen die höchste Infusionsrate an, die mit einem Spritzenwechsel

alle drei Tage möglich ist. (Eine Infusionsrate von 0,034 ml/h über 72 Stunden entspricht

einem Volumen von 2,448 ml.)

Verabreichung mittels intravenöser Dauerinfusion

Tresuvi wird mittels intravenöser Dauerinfusion über einen zentralen Venenkatheter

mithilfe einer ambulanten Infusionspumpe angewendet. Es kann außerdem vorübergehend

über eine periphere Venenkanüle angewendet werden, die vorzugsweise in eine große Vene

eingeführt wird. Die Anwendung einer peripheren Infusion über mehrere Stunden kann mit

einem erhöhten Risiko für eine Thrombophlebitis einhergehen (siehe Abschnitt 4.8).

Um mögliche Unterbrechungen bei der Arzneimittelzufuhr zu vermeiden, muss der Patient

für

Fall

einer

Fehlfunktion

Anwendungsgerätes

Zugang

zu einer Reserve-

Infusionspumpe und einem Reserve-Infusionssets haben.

Im Allgemeinen sollte die ambulante Infusionspumpe zur intravenösen Anwendung von

verdünntem Tresuvi:

klein und leicht sein

einstellbare Infusionsraten in Dosen von ca. 0,05 ml/h haben. Typische Flussraten

würden zwischen 0,4 ml und 2 ml pro Stunde liegen.

Warnsignalen

für

Blockierungen

Anzeigen

für

leere

Batterien,

Programmierfehler und Funktionsstörungen ausgestattet sein

innerhalb von ± 6% (oder besser) der Infusionsrate der stündlichen Dosis akkurat sein

überdruckgesteuert sein. Der Pumpbehälter muss aus Polyvinylchlorid, Polypropylen

oder Glas angefertigt sein.

Tresuvi sollte entweder mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder mit 0,9%igem

(w/v) Natriumchlorid zur Injektion verdünnt werden.

Es wird intravenös mittels

Dauerinfusion über einen operativ eingesetzten zentralen Venenverweilkatheter oder

vorübergehend mittels einer peripheren Venenkanüle unter Verwendung einer für die

intravenöse Arzneimittelzufuhr entwickelten Infusionspumpe angewendet.

Bei Verwendung einer geeigneten Infusionspumpe und eines entsprechenden Behälters

sollte

Planung

einer

gewünschten

Infusionsdauer

zunächst

eine

vorbestimmte

intravenöse

Infusionsrate

gewählt

werden.

maximale

Verwendungsdauer

verdünntem Tresuvi sollte 24 Stunden nicht überschreiten (siehe Abschnitt 6.3).

Typische intravenöse Infusionssystembehälter haben Volumina von 20, 50 oder 100 ml.

Nach Bestimmung der erforderlichen intravenösen Infusionsrate (ml/h) und der Dosis

(ng/kg/min) und des Körpergewichts (kg) des Patienten kann die verdünnte intravenöse

Treprostinil-Konzentration (mg/ml) mithilfe der folgenden Formel berechnet werden:

Schritt 1

Verdünnte

intravenöse

Treprostinil-

Konzentration

(mg/ml)

=

Dosis

(ng/kg/min)

x

Körper-

gewicht

(kg)

x

0,00006

Intravenöse Infusionsrate

(ml/h)

Die Tresuvi-Menge, die nötig ist, um die erforderliche verdünnte intravenöse Treprostinil-

Konzentration für die gegebene Behältergröße zu erhalten, kann dann mithilfe der

folgenden Formel berechnet werden:

Schritt 2

Tresuvi-

Menge

(ml)

=

Verdünnte intravenöse

Treprostinil-

Konzentration

(mg/ml)

x

Gesamtvolumen der verdünnten

Treprostinil-Lösung im Behälter

(ml)

Stärke der Tresuvi

Durchstechflasche

(mg/ml)

berechnete

Tresuvi-Menge

wird

dann

Behälter

zusammen

einem

ausreichenden Volumen an Verdünnungsmittel (steriles Wasser für Injektionszwecke oder

0,9%iges

(w/v)

Natriumchlorid

Injektion)

zugefügt,

gewünschte

Gesamtvolumen im Behälter zu erreichen.

Beispielberechnungen für

intravenöse Infusionen

lauten folgendermaßen:

Beispiel 3:

Für

eine

Person

60 kg

Körpergewicht

einer

Dosis

5 ng/kg/min,

einer

vorgegebenen intravenösen Infusionsrate von 1 ml/h und einem 50-ml-Behälter würde die

Konzentration

verdünnten

intravenösen

Treprostinil-Lösung

folgendermaßen

berechnet werden:

Schritt 1

Verdünnte

intravenöse

Treprostinil-

Konzentration

(mg/ml)

=

5

ng/kg/min

x

60

x

0,00006

= 0,018

mg/ml

(18.000 ng/ml)

1

ml/h

Die benötigte Tresuvi-Menge (Stärke der verwendeten Durchstechflasche 1 mg/ml) für

eine Gesamtkonzentration von verdünntem Treprostinil von 0,018 mg/ml bei einem

Gesamtvolumen von 50 ml würde folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 2

Tresuvi-Menge

(ml)

0,018

mg/ml

50

ml =

0,9

1

mg/ml

Die verdünnte intravenöse Treprostinil-Konzentration für die Person in Beispiel 3 würde

also zubereitet werden, indem 0,9 ml Tresuvi in der Stärke 1 mg/ml in einen passenden

Behälter

gegeben

werden,

zusammen

einem

ausreichenden

Verdünnungsmittelvolumen, um ein Gesamtvolumen von 50 ml im Behälter zu erhalten.

Die Flussrate der Pumpe für dieses Beispiel würde auf 1 ml/h eingestellt werden.

Beispiel 4:

Für eine Person mit 75 kg Körpergewicht bei einer Dosis von 30 ng/kg/min, einer

vorgegebenen intravenösen Infusionsrate von 2 ml/h und einem 100-ml-Behälter würde

Konzentration

verdünnten

intravenösen

Treprostinil-Lösung

folgendermaßen

berechnet werden:

Schritt 1

Verdünnte

intravenöse

Treprostinil-

Konzentration

(mg/ml)

=

30

ng/kg/min

x

75

x

0,00006

= 0,0675

mg/ml

(67.500 ng/ml)

2

ml/h

Die benötigte Tresuvi-Menge (Stärke der verwendeten Durchstechflasche 2,5 mg/ml) für

eine Gesamtkonzentration von verdünntem Treprostinil von 0,0675 mg/ml bei einem

Gesamtvolumen von 100 ml würde folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 2

Tresuvi-Menge

(ml)

0,0675

mg/ml

100

ml =

2,7

2,5

mg/ml

Die verdünnte intravenöse Treprostinil-Konzentration für die Person in Beispiel 4 würde

also zubereitet werden, indem 2,7 ml Tresuvi in der Stärke 2,5 mg/ml in einen passenden

Behälter

gegeben

werden,

zusammen

einem

ausreichenden

Verdünnungsmittel-

volumen, um ein Gesamtvolumen von 100 ml im Behälter zu erhalten. Die Flussrate der

Pumpe für dieses Beispiel würde auf 2 ml/h eingestellt werden.

Tabelle 2 gibt eine Orientierungshilfe für das Volumen (ml) von Tresuvi 10 mg/ml, das in

Behältern von 20 ml, 50 ml oder 100 ml (bei Infusionsraten von 0,4; 1 bzw. 2 ml/h) für

Patienten

unterschiedlichen

Körpergewichts

entsprechende

Dosen

100 ng/kg/min verdünnt werden muss.

Tabelle 2:

In Kassetten oder Spritzen zu verdünnendes Volumen (ml) von Tresuvi 10 mg/ml

20 ml (Infusionsrate 0,4 ml/h), 50 ml (Infusionsrate 1 ml/h), 100-ml-Kassette (Infusionsrate 2 ml/h)

Dosi

s

(ng/

kg/

min)

Patientengewicht(kg)

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

50

0,375

0,450

0,525

0,600

0,675

0,750

0,825

0,900

0,975

1,050

1,125

1,200

1,275

1,350

1,425

1,500

55

0,413

0,495

0,578

0,660

0,743

0,825

0,908

0,990

1,073

1,155

1,238

1,320

1,403

1,485

1,568

1,650

60

0,450

0,540

0,630

0,720

0,810

0,900

0,990

1,080

1,170

1,260

1,350

1,440

1,530

1,620

1,710

1,800

65

0,488

0,585

0,683

0,780

0,878

0,975

1,073

1,170

1,268

1,365

1,463

1,560

1,658

1,755

1,853

1,950

70

0,525

0,630

0,735

0,840

0,945

1,050

1,155

1,260

1,365

1,470

1,575

1,680

1,785

1,890

1,995

2,100

75

0,563

0,675

0,788

0,900

1,013

1,125

1,238

1,350

1,463

1,575

1,688

1,800

1,913

2,025

2,138

2,250

80

0,600

0,720

0,840

0,960

1,080

1,200

1,320

1,440

1,560

1,680

1,800

1,920

2,040

2,160

2,280

2,400

85

0,638

0,765

0,893

1,020

1,148

1,275

1,403

1,530

1,658

1,785

1,913

2,040

2,168

2,295

2,423

2,550

90

0,675

0,810

0,945

1,080

1,215

1,350

1,485

1,620

1,755

1,890

2,025

2,160

2,295

2,430

2,565

2,700

95

0,713

0,855

0,998

1,140

1,283

1,425

1,568

1,710

1,853

1,995

2,138

2,280

2,423

2,565

2,708

2,850

100

0,750

0,900

1,050

1,200

1,350

1,500

1,650

1,800

1,950

2,100

2,250

2,400

2,550

2,700

2,850

3,000

Einweisung für Patienten, die eine intravenöse Dauerinfusion erhalten

Das für die Behandlung verantwortliche Klinikteam muss sicherstellen, dass der Patient

umfassend in die Bedienung des gewählten Infusionsgerätes eingewiesen wird. Die Phase

persönlicher Anleitung und Betreuung sollte solange anhalten, bis der Patient nach Ansicht

des Schulenden sicher in der Lage ist, Infusionen zu wechseln, Flussraten/Dosierungen wie

angewiesen zu ändern und mit allgemeinen Warnsignalen des Gerätes umzugehen. Die

Patienten müssen in die ordnungsgemäße aseptische Technik bei der Vorbereitung des

Treprostinil-Infusionsbehälters und der Schläuche und Anschlüsse der Infusionszufuhr

eingewiesen werden. Eine schriftliche Anleitung, entweder vom Pumpenhersteller oder

eine speziell angepasste Empfehlung des verschreibenden Arztes, muss dem Patienten zur

Verfügung

stehen.

Dazu

gehören

normalen

erforderlichen

Maßnahmen

Arzneimittelzufuhr, Empfehlungen, wie mit Okklusionen und anderen Alarmen der Pumpe

umzugehen ist, und Angaben darüber, wer im Notfall zu kontaktieren ist.

Minimierung des Risikos von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs

Um die Minimierung des Risikos von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs

bei Patienten zu unterstützen, die Treprostinil mittels intravenöser Infusion erhalten (siehe

Abschnitt 4.4), muss Folgendem besondere Aufmerksamkeit gelten. Diese Empfehlung

steht im Einklang mit den aktuellen Leitlinien für bewährte Praktiken zur Verhütung von

Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs und beinhaltet:

Allgemeine Grundsätze

Verwendung eines zentralen Manschetten- und Tunnelvenenkatheters (ZVK) mit einer

Mindestzahl an Anschlüssen.

Einführung des ZVK unter Einhaltung steriler Barrieretechniken.

Einhaltung einer ordnungsgemäßen Handhygiene und aseptischer Techniken, wenn der

Katheter eingeführt, ausgetauscht, repariert oder auf ihn zugegriffen wird oder wenn die

Einführstelle des Katheters untersucht und/oder mit Kleidung bedeckt wird.

Sterile Gaze (alle zwei Tage zu wechseln) oder ein steriler, transparenter semipermeabler

Wundverband (mindestens alle sieben Tage zu wechseln) sollte verwendet werden, um

die Einführstelle des Katheters abzudecken.

Der Wundverband sollte immer dann gewechselt werden, wenn er feucht wird, sich

lockert oder schmutzig ist, oder nach einer Untersuchung der Eintrittsstelle.

Topische Antibiotikasalben oder -cremes sollten nicht aufgetragen werden, da sie

Pilzinfektionen und antibiotikaresistente Bakterien begünstigen können.

Verwendungsdauer der verdünnten Tresuvi-Lösung

Die maximale Verwendungsdauer des verdünnten Produktes sollte 24 Stunden nicht

überschreiten.

Verwendung eines Inline-Filters (0,2 Mikron)

Ein 0,2 Mikronfilter muss zwischen die Infusionsschläuche und den Katheterhub

eingesetzt und alle 24 Stunden gleichzeitig mit dem Wechsel des Infusionsbehälters

ausgetauscht werden.

Zwei weitere Empfehlungen, die potenziell wichtig sind für die Verhütung von durch

Wasser

übertragenen

Infektionen

Blutkreislaufs

gramnegativen

Bakterien,

beziehen sich auf den Umgang mit dem Katheterhub. Dies sind im Einzelnen:

Verwendung eines geschlossenen Hubsystems mit geteiltem Septum

Die Verwendung eines geschlossenen Hubsystems (vorzugsweise mit geteiltem Septum

statt eines mechanischen Ventils) stellt sicher, dass das Lumen des Katheters stets

abgedichtet ist, wenn das Infusionssystem nicht angeschlossen ist. Dies beugt dem

Expositionsrisiko einer mikrobiellen Kontamination vor.

Die geschlossene Hubvorrichtung mit geteiltem Septum sollte alle 7 Tage ausgetauscht

werden.

Infusionssystem-Luer-Lock-Verbindungen

Risiko

einer

Kontamination

durch

Wasser

übertragenen

gramnegativen

Organismen erhöht sich wahrscheinlich, wenn eine Luer-Lock-Verbindung zum Zeitpunkt

des Austausches des Infusionsschlauchs oder des geschlossenen Hubs feucht ist.

Daher gilt:

Von Schwimmen und/oder Eintauchen des Infusionssystems an der Anschlussstelle mit

dem Katheterhub ist abzuraten.

Zum Zeitpunkt des Austausches der geschlossenen Hubvorrichtung sollte sich kein

Wasser im Luer-Lock-Anschlussgewinde befinden.

Der Infusionsschlauch sollte nur einmal alle 24 Stunden zum Zeitpunkt des Austausches

von der geschlossenen Hubvorrichtung entfernt werden.

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten

sonstigen Bestandteile.

Pulmonal-arterielle Hypertonie in Verbindung mit einer Venenverschlusserkrankung.

Kongestive Herzinsuffizienz infolge einer schweren linksventrikulären Dysfunktion.

Schwere Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse C).

Aktives Magen-Darm-Geschwür, intrakraniale Blutung, Verletzung oder andere

Blutungen.

Kongenitale oder erworbene Herzklappenfehler mit klinisch relevanter myokardialer

Funktionsstörung, die nicht mit pulmonaler Hypertonie zusammenhängt.

Schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina, Myokardinfarkt innerhalb der

letzten sechs Monate, dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn diese nicht unter genauer

ärztlicher Aufsicht steht, schwere Arrhythmien, zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B.

transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb der letzten drei Monate.

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei der Entscheidung für eine Therapie mit Treprostinil sollte bedacht werden, dass eine

Dauerinfusion mit hoher Wahrscheinlichkeit über längere Zeit hinweg fortgesetzt werden

muss. Aus diesem Grund muss die Bereitschaft und Verantwortlichkeit des Patienten für

einen Verweilkatheter und ein Infusionsgerät sorgfältig geprüft werden.

Treprostinil ist ein stark wirksamer pulmonaler und systemischer Vasodilatator. Bei

Patienten mit niedrigem systemischem Arteriendruck kann eine Treprostinil-Behandlung

das Risiko einer systemischen Hypotonie erhöhen. Die Behandlung von Patienten mit

einem systolischen Arteriendruck von weniger als 85 mmHg wird nicht empfohlen.

Es wird empfohlen, dass bei einer Änderung der Dosis der systemische Blutdruck und die

Herzfrequenz

überwacht

werden,

beim

Auftreten

einer

Hypotonie

oder

eines

systolischen Blutdrucks von 85 mmHg oder darunter die Infusion zu stoppen.

abrupter

Therapieabbruch

oder

eine

plötzliche

signifikante

Verringerung

Treprostinil-Dosis kann einen Rebound der pulmonal-arteriellen Hypertonie verursachen

(siehe Abschnitt 4.2).

Wenn sich bei einem Patienten im Verlauf der Treprostinil-Therapie ein pulmonales Ödem

bildet,

sollte

Möglichkeit

einer

damit

einhergehenden

pulmonalen

Venenverschlusskrankheit in Betracht gezogen werden. Die Behandlung sollte eingestellt

werden.

Adipöse Patienten (mit einem BMI von über 30 kg/m

) bauen Treprostinil langsamer ab.

Nutzen

einer

subkutanen

Treprostinil-Behandlung

Patienten mit

schwererer

pulmonal-arterieller Hypertonie (NYHA-Funktionsklasse IV) wurde nicht festgestellt.

Das Nutzen/Risikoverhältnis von Treprostinil wurde bei pulmonal- arterieller Hypertonie

mit einhergehendem Links-Rechts-Shunt, einhergehender portaler Hypertonie oder HIV-

Infektion nicht untersucht.

Bei Patienten mit Leber- und Nierenbeeinträchtigung muss vorsichtig dosiert werden (siehe

Abschnitt 4.2).

Da Treprostinil und seine Metaboliten hauptsächlich über den Harnweg ausgeschieden

werden,

Behandlung

Patienten

Nierenbeeinträchtigung Vorsicht

geboten, um schädliche Wirkungen durch einen möglichen Anstieg der systemischen

Exposition zu verhindern (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist auch in Situationen geboten, in denen Treprostinil durch Hemmung der

Thrombozytenaggregation das Blutungsrisiko erhöhen könnte.

Dieses Arzneimittel enthält 37,4 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche, entsprechend

1,9% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen

Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

gleichzeitiger

Anwendung

eines

Cytochrom-P450

(CYP)-2C8-Inhibitors

(z. B.

Gemfibrozil) kann die Treprostinil-Exposition (sowohl C

als auch AUC) zunehmen.

Durch

erhöhte

Exposition

verstärken

sich

wahrscheinlich

unerwünschten

Wirkungen der Treprostinil-Anwendung. Eine Reduktion der Treprostinil-Dosis sollte

erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung eines CYP2C8-Induktors (z. B. Rifampicin) kann die

Treprostinil-Exposition abnehmen. Bei verminderter Exposition reduziert sich vermutlich

auch die klinische Wirksamkeit. Eine Steigerung der Treprostinil-Dosis sollte erwogen

werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nebenwirkungen, die dem intravenösen Arzneimittelabgabesystem zugeschrieben werden:

Infektionen des Blutkreislaufs, die in Zusammenhang mit zentralen Venenkathetern stehen,

und Sepsis wurden bei Patienten beobachtet, die Treprostinil mittels intravenöser Infusion

erhielten.

Diese

Risiken

sind

Arzneimittelabgabesystem

zuzuschreiben.

Eine

retrospektive Erhebung der US-Gesundheitsbehörde Centers for Disease Control von

sieben Zentren in den Vereinigten Staaten, die zur Behandlung von PAH intravenöses

Treprostinil verwendeten, stellte eine Inzidenzrate für Katheter-bedingte Infektionen des

Blutkreislaufs von 1,10 Ereignissen pro 1.000 Kathetertagen fest. Ärzte sollten sich der

Bandbreite möglicher gramnegativer und grampositiver Organismen bewusst sein, die

Patienten mit dauerhaften zentralen Venenkathetern infizieren können. Daher ist die

subkutane Dauerinfusion von unverdünntem Tresuvi die bevorzugte Art der Anwendung.

Das für die Behandlung verantwortliche Klinikteam muss sicherstellen, dass der Patient

umfassend in die Bedienung des gewählten Infusionsgerätes eingewiesen wird (siehe

Abschnitt 4.2).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige

Wechselwirkungen

Zusammenhänge, die berücksichtigt werden müssen

+ Diuretika, Antihypertensiva oder andere Vasodilatatoren

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Treprostinil und Diuretika, Antihypertensiva

oder anderen Vasodilatatoren besteht ein erhöhtes Risiko einer systemischen Hypotonie.

+ Thrombozytenaggregationshemmer, einschließlich NSAR und Antikoagulantien

Treprostinil

kann

Thrombozytenfunktion

hemmen.

gleichzeitige

Gabe

Treprostinil

Thrombozytenaggregationshemmern,

einschließlich

NSAR,

Stickstoffmonoxid-Donatoren

oder

Antikoagulantien

kann

Risiko

einer

Blutung

erhöhen. Patienten, die Antikoagulantien erhalten, sollten entsprechend der Empfehlungen

für die konventionelle medizinische Praxis streng kontrolliert werden. Die gleichzeitige

Anwendung anderer Thrombozytenaggregationshemmer sollte bei Patienten vermieden

werden, die Antikoagulantien erhalten. Eine subkutane Dauerinfusion von Treprostinil

hatte keine Auswirkung auf die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik einer einzelnen

Dosis Warfarin (25 mg). Es stehen keine Daten über die potenziellen Interaktionen zur

Verfügung, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen, wenn Treprostinil gleichzeitig

mit Stickstoffmonoxid-Donatoren verordnet wird

.

+ Furosemid

Die Treprostinil-Plasma-Clearance kann bei Patienten unter Furosemid-Behandlung leicht

herabgesetzt

sein.

Diese

Wechselwirkung

wahrscheinlich

allgemeine

Stoffwechseleigenschaften

zurückzuführen,

beiden

Kombinationspräparaten

gemeinsam sind (Glucurokonjugation der Carboxylatgruppe).

+ Cytochrom-P450 (CYP-2C8)-Enzyminduktoren/-inhibitoren

Gemfibrozil

Pharmakokinetische

Untersuchungen

oralen

Zubereitung

Treprostinil-Diolamin zeigten, dass die Treprostinil-Exposition (sowohl C

als auch

AUC) beim Menschen auf das Doppelte ansteigt, wenn gleichzeitig der Cytochrom-P450

(CYP)-2C8-Enyzminhibitor

Gemfibrozil

angewendet

wird.

Bisher

wurde

noch

nicht

untersucht, ob auch die Wirksamkeit und Sicherheit der parenteralen (subkutanen oder

intravenösen) Anwendung von Treprostinil durch CYP2C8-Inhibitoren beeinflusst wird.

Wenn ein CYP2C8-Inhibitor (z. B. Gemfibrozil, Trimethoprim oder Deferasirox) unter

laufender Treprostinil-Behandlung (nach der Aufdosierungsphase) ein- oder abgesetzt

wird, sollte eine entsprechende Dosisanpassung für Treprostinil erwogen werden.

Rifampicin –

Untersuchungen mit der oralen Zubereitung Treprostinil-Diolamin zeigten,

dass die Treprostinil-Exposition beim Menschen um ca. 20% sinkt, wenn gleichzeitig der

CYP-2C8-Induktor Rifampicin angewendet wird. Bisher wurde noch nicht untersucht, ob

auch die Wirksamkeit und Sicherheit der parenteralen (subkutanen oder intravenösen)

Anwendung von Treprostinil durch Rifampicin beeinflusst wird. Wenn Rifampicin unter

laufender Treprostinil-Behandlung (nach der Aufdosierungsphase) ein- oder abgesetzt

wird, sollte eine entsprechende Dosisanpassung für Treprostinil erwogen werden.

CYP2C8-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut)

können

Treprostinil-Exposition

vermindern.

Wenn

CYP2C8-Induktor

unter

laufender Treprostinil-Behandlung (nach der Aufdosierungsphase) ein- oder abgesetzt

wird, sollte eine entsprechende Dosisanpassung für Treprostinil erwogen werden.

+ Bosentan

In einer Pharmakokinetikstudie mit Bosentan (250 mg/d) und Treprostinil-Diolamin (orale

Dosis 2 mg/d) wurden beim Menschen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen

zwischen Treprostinil und Bosentan festgestellt.

+ Sildenafil

In einer Pharmakokinetikstudie mit Sildenafil (60 mg/d) und Treprostinil-Diolamin (orale

Dosis 2 mg/d) wurden beim Menschen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen

zwischen Treprostinil und Sildenafil festgestellt.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

stehen

keine

ausreichenden

Daten

über

Anwendung

Treprostinil

Schwangeren

Verfügung.

Tieren

durchgeführte

Studien

sind

bezüglich

Auswirkungen

Schwangerschaft

unzureichend

(siehe

Abschnitt 5.3).

potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Treprostinil sollte während der

Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die

Schwangere das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Treprostinil-Behandlung wird eine Empfängnisverhütung empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Treprostinil in die Muttermilch übergeht. Stillenden Frauen, die

mit Treprostinil behandelt werden, sollte geraten werden, das Stillen abzubrechen.

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Behandlungsbeginn

oder

nach

Dosisanpassungen

können

Nebenwirkungen

symptomatische

systemische

Hypotonie

oder

Benommenheit

auftreten,

Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen

können.

4.8

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in placebokontrollierten Studien und bei der Anwendung von

Treprostinil nach der Markteinführung beobachtet wurden, sind nach Häufigkeit geordnet

und nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10),

gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse

Nebenwirkung

Häufigkeit

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen

Sehr häufig

Benommenheit

Häufig

Herzerkrankungen

High-Output-

Herzinsuffizienz

Nicht bekannt

Gefäßerkrankungen

Vasodilatation,

Hitzegefühl

Sehr häufig

Hypotonie

Häufig

Blutungsereignis

Häufig

Thrombophlebitis*

Nicht bekannt

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe, Übelkeit

Sehr häufig

Erbrechen

Häufig

Erkrankungen der Haut

und des

Unterhautgewebes

Hautausschlag

Sehr häufig

Pruritus

Häufig

Generalisierte

Hautausschläge

(makulöser oder

papulöser Natur)

Nicht bekannt

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Kieferschmerzen

Sehr häufig

Myalgie, Arthralgie

Häufig

Gliederschmerzen

Häufig

Knochenschmerzen

Nicht bekannt

Allgemeine

Erkrankungen und

Schmerzen an der

Infusionsstelle,

Reaktionen an der

Sehr häufig

Beschwerden am

Verabreichungsort

Infusionsstelle, Blutung

oder Hämatom.

Ödem

Häufig

Erkrankungen des Blutes

und des Lymphsystems

Thrombozytopenie

Nicht bekannt

Infektionen und

parasitäre Erkrankungen

Infektion des

Blutkreislaufs im

Zusammenhang mit dem

Zentralvenenkatheter,

Sepsis, Bakteriämie

**

Nicht bekannt

Infektion an der

Infusionsstelle,

Abszessbildung an der

subkutanen

Infusionsstelle

Nicht bekannt

Cellulitis

Nicht bekannt

* Fälle von Thrombophlebitis im Zusammenhang mit peripherer intravenöser Infusion

wurden gemeldet.

** Lebensbedrohliche Ereignisse und Todesfälle wurden gemeldet.

§ Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungsereignisse

Blutungen traten häufig auf, was bei einer Patientenpopulation mit einem hohen Anteil an

Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt wurden, erwartet wurde. Aufgrund seiner

Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation kann Treprostinil das Blutungsrisiko

erhöhen, was durch ein vermehrtes Auftreten von Epistaxis und Magen-Darm-Blutungen

(einschließlich gastrointestinaler Blutung, rektaler Blutung, Gaumenblutung und Meläna)

in kontrollierten klinischen Studien festgestellt wurde. Außerdem wurden Hämoptyse,

Hämatemesis

Hämaturie

gemeldet,

aber

diese

traten

derselben

oder

einer

geringeren Häufigkeit als in der Placebogruppe auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-

Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer

Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt.

Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung mit Treprostinil gleichen den Symptomen eines

Dosisanstiegs wie Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und

Diarrhoe.

Patienten

Symptomen

einer

Überdosierung

sollten

abhängig

Schweregrad der Symptome sofort die Dosis von Treprostinil reduzieren oder absetzen, bis

die Symptome der Überdosierung verschwinden. Die Anwendung muss mit Sorgfalt unter

medizinischer Kontrolle wieder aufgenommen werden und die Patienten müssen genau

überwacht

werden,

Wiederauftreten

unerwünschten

Symptome

sofort

eingreifen zu können.

Ein Antidot ist nicht bekannt.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische

Gruppe:

THROMBOZYTENAGGREGATIONSHEMMER,

EXKL. HEPARIN ATC-Code: B01AC21

Wirkmechanismus:

Treprostinil ist ein Prostazyklin-Analogon.

Es wirkt in Form einer Vasodilatation direkt auf die pulmonale und systemische arterielle

Zirkulation und hemmt die Thrombozytenaggregation.

Bei Tieren senken die gefäßerweiternden Wirkungen die rechts- und linksventrikuläre

Nachlast und erhöhen das Herzzeit- und das Schlagvolumen. Die Wirkung von Treprostinil

auf die tierische Herzfrequenz ist dosisabhängig. Es wurden keine größeren Auswirkungen

auf die Erregungsleitung des Herzens beobachtet.

Daten

zur

Wirksamkeit

von

Treprostinil

bei

Erwachsenen

mit

pulmonal-arterieller

Hypertonie:

Studien mit subkutan verabreichtem Treprostinil

Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-

Studien

Treprostinil

subkutaner

Dauerinfusion

Probanden

stabiler

pulmonal-arterieller Hypertonie durchgeführt. An den zwei Studien nahmen insgesamt

469 Erwachsene

teil:

270 Patienten

stellten

sich

idiopathischer

oder

familiärer

pulmonal-arterieller Hypertonie vor (Treprostinil-Gruppe = 134 Patienten, Placebogruppe

136 Patienten),

90 Patienten

pulmonal-arterieller

Hypertonie

verbunden

Bindegewebserkrankungen

(vorwiegend

Sklerodermie)

(Treprostinil-Gruppe

41 Patienten, Placebogruppe = 49 Patienten) und 109 Patienten mit pulmonal-arterieller

Hypertonie

(verbunden

angeborener

Kardiopathie)

Links-Rechts-Shunt

(Treprostinil = 58 Patienten, Placebo = 51 Patienten). Zu Therapiebeginn betrug die

mittlere Gehstrecke im 6-Minuten-Test 326 Meter ± 5 bei der Gruppe der Patienten, die

Treprostinil

mittels

subkutaner

Infusion

erhielten,

327 Meter

Placebogruppe. Die Dosis bei beiden verglichenen Behandlungen wurde im Studienverlauf

entsprechend der Symptome der pulmonal-arteriellen Hypertonie und der klinischen

Toleranz progressiv erhöht. Die mittlere Dosis, die nach 12 Wochen erzielt wurde, betrug

9,3 ng/kg/min in der Treprostinil-Gruppe und 19,1 ng/kg/min in der Placebogruppe. Nach

12 Wochen Behandlung betrug die mittlere Veränderung beim 6-Minuten-Gehtest im

Vergleich

prätherapeutischen

Ausgangswert,

berechnet

anhand

gesamten

Population aus beiden Studien, –2 Meter ± 6,61 Meter in der Treprostinil-Gruppe und –

21,8 Meter ± 6,18 Meter in der Placebogruppe. Diese Ergebnisse zeigten für die gesamte

Population aus beiden Studien einen mittels 6-Minuten-Gehtest gemessenen mittleren

Behandlungseffekt

19,7 Meter

(p = 0,0064)

gegenüber

Placebo.

mittleren

Veränderungen

gegenüber

Ausgangswerten

hämodynamischen

Parameter

(pulmonal-arterieller

Mitteldruck

(PAPm),

rechts-atrialer

Druck

(RAP),

pulmonal-

vaskulärer Widerstand (PVR), Herzindex (CI) und gemischtvenöse Sauerstoffsättigung

(SvO

ließen

Schluss

dass

Treprostinil

Placebo

überlegen

ist.

Verbesserung

Anzeichen

Symptome

der pulmonalen

Hypertonie

(Synkope,

Schwindelgefühl, Brustkorbschmerz, Ermüdung und Dyspnoe) war statistisch signifikant

(p < 0,0001).

Außerdem

wurde

Patienten,

Wochen

Treprostinil

behandelt wurden, eine Verbesserung der Dyspnoe-Müdigkeits-Bewertung und des Borg-

Dyspnoe-Scores festgestellt (p < 0,0001). Die Analyse eines kombinierten Kriteriums, das

die Verbesserung der Belastungskapazität (6-Minuten-Gehtest) von mindestens 10% nach

12 Wochen gegenüber Therapiebeginn, eine Verbesserung um mindestens eine NYHA-

Klasse nach 12 Wochen gegenüber Therapiebeginn und die fehlende Verschlechterung der

pulmonalen

Hypertonie

zusammen

Ausfall

berichteten

Todesfälle

Woche 12 für die gesamte Population aus beiden Studien im Zusammenhang betrachtet,

zeigte, dass die Anzahl der Patienten, die auf Treprostinil ansprachen, bei 15,9% (37/233)

lag,

während

3,4%

(8/236)

Patienten

Placebo-Gruppe

Placebo

ansprachen. Bei der Analyse der Subgruppen der gesamten Population zeigte sich beim 6-

Minuten-Gehtest in der Untergruppe der Patienten mit idiopathischer oder familiärer

pulmonal-arterieller Hypertonie (p = 0,043), nicht aber in der Untergruppe der Patienten

mit pulmonal-arterieller Hypertonie bei Sklerodermie oder angeborener Kardiopathie, eine

statistisch signifikante Behandlungswirkung von Treprostinil verglichen mit Placebo.

Der am primären Endpunkt erkennbare Effekt (d. h. Veränderung der Gehstrecke im 6-

Minuten-Gehtest

nach

12 Wochen

Behandlung)

geringer

derjenige,

bisherigen Kontrollen mit Bosentan, Iloprost und Epoprostenol festgestellt wurde.

wurde

keine

Studie

direkten

Vergleich

intravenösen

Infusionen

Treprostinil und Epoprostenol durchgeführt.

Es stehen keine Daten von klinischen Studien zur Verfügung, die mit einem aktiven

Komparator bei Patienten mit PAH durchgeführt wurden.

Kinder und Jugendliche

Eine spezifische Studie von Kindern mit PAH wurde nicht durchgeführt.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Beim Menschen werden Steady-State Plasmakonzentrationen in der Regel innerhalb von

15 bis 18 Stunden nach Beginn der subkutanen oder der intravenösen Treprostinil-Infusion

erreicht.

Steady

State

Plasmakonzentrationen

Treprostinil

verhalten

sich

proportional zur Dosis bei Infusionsraten von 2,5 bis zu 125 ng/kg/min.

subkutane

intravenöse

Verabreichung

Treprostinil

zeigte

eine

Bioäquivalenz im Steady-State bei einer Dosis von 10 ng/kg/min.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach einer subkutanen Gabe reichte von 1,32 bis

1,42 Stunden

nach

Infusionen

über

6 Stunden,

4,61 Stunden

nach

Infusionen

über

72 Stunden

2,93 Stunden

nach

Infusionen,

mindestens

drei

Wochen

lang

durchgeführt wurden. Das mittlere Verteilungsvolumen für Treprostinil reichte von 1,11

bis 1,22 l/kg, und die Plasma-Clearance von 586,2 bis 646,9 ml/kg/h. Die Clearance bei

adipösen Patienten (BMI > 30 kg/m

) ist niedriger.

Bei einer Studie mit gesunden Probanden und [

C] radioaktiv markiertem Treprostinil

wurden 78,6% der subkutan verabreichten radioaktiven Dosis über einen Zeitraum von

224 Stunden hinweg im Urin und 13,4% im Stuhl ausgeschieden. Es wurde kein größerer

Metabolit

beobachtet.

Fünf

Metaboliten

Umfang

10,2%

15,5%

verabreichten

Dosis

wurden

Urin

festgestellt.

Diese

fünf

Metaboliten

machten

insgesamt

64,4%

aus.

Drei

ihnen

sind

Ergebnis

einer

Oxidation

Hydroxyoctyl-Seitenkette, einer ist ein Glucuronkonjugatderivat (Treprostinil-Glucuronid)

fünfte

konnte

nicht

identifiziert

werden.

3,7%

Dosis

wurden

unveränderte Ausgangssubstanz mit dem Urin ausgeschieden.

Bei einer nicht unterbrochenen pharmakokinetischen 7-Tage-Studie an 14 gesunden

Probanden und Treprostinil-Dosen von 2,5 bis 15 ng/kg/min, die mittels subkutaner

Infusion

verabreicht

wurden,

erreichten

Steady-State-Plasmakonzentrationen

Treprostinil zweimal Höchstwerte (um 01.00 Uhr bzw. um 10.00 Uhr) und zweimal

Tiefstwerte (um 07.00 Uhr bzw. um 16.00 Uhr). Die höchsten Konzentrationen waren ca.

20% bis 30% höher als die Tiefstwerte.

Eine

in vitro

-Studie zeigte kein hemmendes Potential von Treprostinil an Isoenzymen des

humanen hepatischen mikrosomalen Cytochroms P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A).

Außerdem hatte die Anwendung von Treprostinil keine induzierende Wirkung auf das

hepatische mikrosomale Protein, den Gesamtgehalt von Cytochrom (CYP) P450 oder auf

die Aktivitäten der Isoenzyme CYP1A, CYP2B und CYP3A.

Klinische Studien zur Arzneimittelwechselwirkung wurden mit Paracetamol (4 g/Tag) und

Warfarin (25 mg/Tag) an gesunden Probanden durchgeführt. Diese Studien haben keine

klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Treprostinil nachgewiesen.

Eine Studie mit Warfarin zeigte weder eine apparente pharmakodynamische noch eine

pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Treprostinil und Warfarin.

Treprostinil wird hauptsächlich über CYP2C8 metabolisiert.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörung:

Bei Patienten mit portopulmonaler Hypertonie und leichter (n = 4) oder mäßiger (n = 5)

Leberinsuffizienz zeigte Treprostinil mit einer subkutanen Dosis von 10 ng/kg/min über

150 Minuten eine AUC

0-24 h

, die im Vergleich zu gesunden Patienten um 260% bzw. 510%

erhöht war. Die Clearance bei Patienten mit Leberinsuffizienz war im Vergleich zu

gesunden Erwachsenen um bis zu 80 % reduziert (siehe Abschnitt 4.2).

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Studien über 13 bzw. 26 Wochen verursachten subkutane Dauerinfusionen von

Treprostinil-Natrium

Ratten

Hunden

Reaktionen

Infusionsstelle

(Ödeme/Erytheme

Raumforderungen/Schwellungen,

Schmerzen/Berührungsempfindlichkeit).

Hunden,

≥ 300 ng/kg/min

erhielten,

wurden schwere klinische Nebenwirkungen (Hypoaktivität, Emesis, weicher Stuhl und

Ödeme an der Infusionsstelle) und Tod (in Zusammenhang mit Darminvaginationen und

Rektumprolaps) festgestellt. Bei diesen Tieren wurden mittlere Treprostinil-Steady- State

Plasmakonzentrationen in Höhe von 7,85 ng/ml gemessen. Plasmawerte dieser Höhe

könnten eventuell bei Menschen erzielt werden, die mit Infusionen von > 50 ng/kg/min

Treprostinil behandelt werden.

Da noch keine kontinuierliche ausreichende Exposition für Treprostinil-Dosen, die bei den

Reproduktionsstudien mit Ratten getestet wurden, nachgewiesen wurde, sind diese Studien

bezüglich möglicher Nebenwirkungen im Bereich der Fruchtbarkeit, pränatalen und

postnatalen Entwicklung eventuell unzureichend.

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potentials von

Treprostinil durchgeführt. Bei

In-vitro-

In-vivo

-Studien zur Genotoxizität konnten

keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen für Treprostinil nachgewiesen werden.

Zusammenfassend

kann

gesagt

werden,

dass

vorklinische

Daten

Basis

konventioneller

Studien

Sicherheitspharmakologie,

chronischer

Toxizität,

Genotoxizität und Reproduktionstoxizität keine speziellen Gefahren für den Menschen

erkennen lassen.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcitrat (dihydrat)

Salzsäure (1 M) (zur pH-Wert-Einstellung)

Metacresol (Ph.Eur.)

Natriumhydroxid-Lösung (1 M)

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer, mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit des Arzneimittels in der Originalverpackung: 3 Jahre

Haltbarkeit der Durchstechflasche nach dem erstmaligen Öffnen: 30 Tage bei 30 °C

Haltbarkeit während einer subkutane Dauerinfusion

chemische,

physikalische

mikrobiologische

Stabilität

nach

Anbruch

eines

einzelnen Behälters (Spritze) unverdünnter Treprostinil-Lösung, die mittels subkutaner

Infusion angewendet wird, konnte bei 37 °C für bis zu 72 Stunden belegt werden. Andere

Lagerungszeiten

-bedingungen

nach

Anbruch

obliegen

Verantwortung

Benutzers.

Haltbarkeit während einer intravenösen Dauerinfusion

chemische,

physikalische

mikrobiologische

Stabilität

nach

Anbruch

eines

einzelnen Behälters (Spritze) verdünnter Treprostinil-Lösung, die mittels intravenöser

Infusion angewendet wird, konnte bei 37 °C für bis zu 48 Stunden in Polyvinylchlorid,

Polypropylen und Glas belegt werden (bei so niedrigen Konzentrationen wie 0,004 mg/ml).

Um das Risiko von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs zu minimieren,

darf der Höchstzeitraum für die Verwendung von verdünntem Treprostinil 24 Stunden

nicht überschreiten. Andere Lagerungszeiten und -bedingungen nach Anbruch obliegen der

Verantwortung des Benutzers.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich

Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch des Arzneimittels siehe

Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses und spezielles Zubehör für den

Gebrauch, die Anwendung oder die Implantation

10 ml Infusionslösung in einer durchsichtigen 10-ml-Durchstechflasche vom Typ-I-Glas,

verschlossen mit einem teflonbeschichteten Gummistopfen und mit rotem (farbcodierten)

Deckel. Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche pro Packung.

Packungsgröße: Eine Durchstechflasche pro Umkarton

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige

Hinweise zur Handhabung

Tresuvi muss

unverdünnt

angewendet werden, wenn es mittels subkutaner Dauerinfusion

angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Tresuvi

muss

sterilem

Wasser

für

Injektionszwecke

oder

0,9%iger

(w/v)

Natriumchloridlösung zur Injektion

verdünnt werden,

wenn es mittels intravenöser

Dauerinfusion angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH

Wintergasse 85/1B

3002 Purkersdorf

Österreich

8.

ZULASSUNGSNUMMER

2205033.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

08. Juni 2021

10.

STAND DER INFORMATION

Juni 2021

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