Tracleer 62,5 mg Filmtabletten

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

25-10-2018

Fachinformation Fachinformation (SPC)

25-10-2018

Wirkstoff:
bosentanum
Verfügbar ab:
Actelion Pharmaceuticals Ltd
ATC-Code:
C02KX01
INN (Internationale Bezeichnung):
bosentanum
Darreichungsform:
Filmtabletten
Zusammensetzung:
bosentanum 62,5 mg ut bosentanum monohydricum, excipiens pro compresso obducto.
Klasse:
B
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Primäre und sekundäre pulmonale Hypertonie; Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
Zulassungsnummer:
55841
Berechtigungsdatum:
2002-02-28

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

23-10-2018

Fachinformation Fachinformation - Französisch

23-10-2018

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

19-10-2018

Patienteninformation

Tracleer®

Actelion Pharmaceuticals Ltd

Was ist Tracleer und wann wird es angewendet?

Tracleer enthält als Wirkstoff Bosentan, der zur Substanzklasse der sogenannten Endothelinrezeptor-

Antagonisten gehört. Endothelin ist ein starker körpereigener Gefässverenger. Tracleer verhindert

den Effekt von Endothelin und wird bei folgenden Erkrankungen angewendet:

·zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (Bluthochdruck in den Arterien zwischen

Herz und Lunge)

·zur Behandlung von digitalen Ulzerationen (Fingergeschwüren) bei Patienten und Patientinnen mit

Sklerodermie (Erkrankung des Gefäss- und Bindegewebssystems), Tracleer reduziert die Anzahl von

sich neu bildenden Fingergeschwüren.

Tracleer darf nur auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin angewendet werden.

Wann darf Tracleer nicht angewendet werden?

Sie dürfen Tracleer nicht nehmen, wenn Sie:

·eine mässig ausgeprägte oder schwere Leberfunktionsstörung haben

·schwanger sind oder schwanger werden könnten und keine zuverlässige Verhütungsmethode

benutzen (vgl. «Darf Tracleer während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen

werden?»)

·überempfindlich (allergisch) gegenüber Bosentan oder einem sonstigen Bestandteil von Tracleer

reagieren

·mit Cyclosporin A behandelt werden (einem Arzneimittel, das nach einer Transplantation oder zur

Behandlung von Immunerkrankungen angewendet wird)

·mit Glibenclamid behandelt werden (einem Arzneimittel, das für Zuckerkrankheit angewendet wird)

·Die dispersiblen Tabletten von Tracleer sollen von Patientinnen und Patienten, die an der

Stoffwechselkrankheit Phenylketonurie leiden, nicht angewendet werden, da diese Aspartam

enthalten.

Wann ist bei der Einnahme von Tracleer Vorsicht geboten?

Unter Behandlung mit Tracleer kann es zu anormalen Leberfunktionswerten und/oder Anämie

(Blutarmut) kommen. Vor Beginn und während der Behandlung mit Tracleer wird Ihr Arzt bzw. Ihre

Ärztin deshalb regelmässige Blutuntersuchungen ansetzen. Je nach Resultat der Leberwerte wird er

bzw. sie möglicherweise die Dosis von Tracleer reduzieren, die Behandlung für eine bestimmte Zeit

unterbrechen oder gar die Therapie ganz beenden. Im Falle einer Anämie wird er bzw. sie je nach

Situation eine spezifische Behandlung der Blutarmut in Betracht ziehen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie innerhalb kurzer Zeit an Gewicht zunehmen

oder das Gefühl haben Wassereinlagerungen zu haben.

Bitte beachten Sie, dass dieses Arzneimittel aufgrund unerwünschter Wirkungen wie Übelkeit die

Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinträchtigen kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tracleer und anderen Arzneimitteln kann es zu gegenseitiger

Beeinflussung kommen. Dazu gehören hormonale Empfängnisverhütungsmittel (vgl. auch «Darf

Tracleer während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?»), Cyclosporin

A und andere Arzneimittel gegen die Abstossung eines transplantierten Organs, Glibenclamid zur

Behandlung der Zuckerkrankheit, Fluconazol und andere Pilzmittel, blutgerinnungshemmende

Arzneimittel, Arzneimittel zur Senkung der Blutfettwerte, Rifampicin zur Behandlung von

Infektionskrankheiten inkl. Tuberkulose, Digoxin zur Behandlung von Herzkrankheiten,

Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen oder andere Arzneimittel zur Behandlung der

pulmonalen arteriellen Hypertonie, wie Sildenafil und Tadalafil (auch eingesetzt zur Behandlung der

erektilen Dysfunktion beim Mann). Teilen Sie ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, wenn Sie solche

oder andere Arzneimittel anwenden. Er bzw. sie wird entscheiden, welche Arzneimittel Sie nicht

zusammen mit Tracleer anwenden dürfen (vgl. auch «Wann darf Tracleer nicht angewendet

werden?»), welche problemlos mit Tracleer kombiniert werden können oder ob die Dosis von

Tracleer oder des anderen Arzneimittels angepasst werden muss.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

·an anderen Krankheiten leiden

·Allergien haben oder

·Andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Darf Tracleer während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin unverzüglich mit, ob Sie schwanger sind oder in naher

Zukunft eine Schwangerschaft planen. Da Tracleer das Ungeborene schädigen kann, dürfen Sie

dieses Arzneimittel nicht während der Schwangerschaft einnehmen. Sie dürfen während der

Behandlung mit Tracleer auch nicht schwanger werden.

Wenn Sie eine Frau im gebärfähigen Alter sind, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin oder Ihr Gynäkologe

bzw. Gynäkologin Sie über zuverlässige Verhütungsmethoden während der Behandlung mit Tracleer

beraten. Hormonale Verhütungsmittel (z.B. Pillen, Spritzen, Implantate Vaginalring oder

Hautpflaster) alleine sind nicht zuverlässig, da Tracleer diese Methoden der

Schwangerschaftsverhütung wirkungslos machen kann. Falls Sie hormonale Verhütungsmittel

benutzen, sollten Sie deswegen zusätzlich eine Barrieremethode anwenden (z.B. Frauenkondom,

Diaphragma, Schaumzäpfchen) oder Ihr Partner sollte ein Kondom gebrauchen. Die

Empfängnisverhütung muss noch während 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung mit Tracleer

weitergeführt werden. Vor Behandlungsbeginn mit Tracleer muss eine Schwangerschaft mittels

Schwangerschaftstest ausgeschlossen werden und monatliche Schwangerschaftstests werden

während der Einnahme von Tracleer empfohlen.

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin unverzüglich mit, ob Sie stillen. Ihnen wird empfohlen, vor

der Einnahme von Tracleer abzustillen, da nicht bekannt ist, ob der Wirkstoff von Tracleer in die

Muttermilch übertritt.

Fertilität

Wenn Sie ein Mann sind und Tracleer einnehmen, ist es möglich, dass dieses Arzneimittel Ihre

Spermienzahl senken kann.

Auch bei Knaben kann bei Behandlung mit Tracleer langfristig nicht ausgeschlossen werden, dass

die Spermienzahl beeinflusst werden könnte.

Wie verwenden Sie Tracleer?

Tracleer wird zweimal täglich (morgens und abends) mit oder ohne Essen eingenommen.

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt 1 Filmtablette zu 62.5 mg zweimal täglich

während den ersten vier Wochen, anschliessend 1 Filmtablette zu 125 mg zweimal täglich.

Bei Kindern im Alter von 1 Jahr oder älter wird die Behandlung mit Tracleer normalerweise mit

2 mg pro kg Körpergewicht zweimal täglich (morgens und abends) eingeleitet. Ihr Arzt wird Sie über

die Dosierung informieren.

Kinder über 1 Jahr und Jugendliche werden mit den dispersiblen Tabletten behandelt, die in Wasser

suspendiert zweimal täglich eingenommen werden. Der Arzt bzw. die Ärztin legt die Dosis anhand

des Körpergewichts fest und wird sagen, welcher Tablettenmenge diese entspricht. Die dispersible

Tablette ist in einem kindersicheren Blister verpackt und wird folgendermassen aus dem Blister

genommen:

1.Die Blistereinheit einer Tablette an der Perforation abtrennen

2.Die obere Schicht abziehen

3.Tablette durch Folie drücken

Zum Halbieren wird die Tablette auf beiden Seiten einer der beiden Bruchrillen, mit den Bruchrillen

nach oben, mit Daumen und Zeigefinger gehalten. Die Tablette wird entlang der Bruchrille

auseinander gebrochen (siehe Abbildung). Zum Vierteln wird die halbe Tablette in gleicher Weise

entlang der Bruchrille geteilt.

Die erforderliche Tablettenmenge wird in etwas Wasser in einem Glas oder auf einem Löffel

suspendiert. Man wartet etwa eine Minute, bis die Tablette vollständig zerfallen ist. Die gesamte

Suspension wird dann getrunken. Man gibt nochmals etwas Wasser zum Rückstand im Glas oder auf

dem Löffel und trinkt die restliche Suspension um sicher zu stellen, dass die gesamte Dosis

eingenommen wurde. Wenn möglich sollte danach ein Glas Wasser nachgetrunken werden.

Nehmen Sie Tracleer immer genau nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin ein. Bitte fragen Sie

bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. bei Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht

ganz sicher sind.

Wenn Sie eine grössere Menge von Tracleer eingenommen haben, als Sie sollten:

Wenn mehr Filmtabletten resp. dispersible Tabletten eingenommen wurden als verordnet, suchen Sie

sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin oder eine Klinik auf.

Wenn Sie die Einnahme von Tracleer vergessen haben:

Wenn Sie die Einnahme von Tracleer vergessen haben, nehmen Sie die vergessene Dosis sofort ein,

wenn Sie daran denken, und nehmen Sie danach das Arzneimittel wieder zur gewohnten Zeit ein.

Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis, um die vergessene Einnahme nachzuholen.

Absetzen von Tracleer:

Wenn Sie die Behandlung mit Tracleer abrupt beenden, können sich Ihre Symptome verschlimmern.

Setzen Sie das Arzneimittel nur auf Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ab. Der Arzt bzw. die

Ärztin wird Ihnen gegebenenfalls raten, zunächst einige Tage lang eine geringere Dosis

einzunehmen, bevor Sie Tracleer ganz absetzen.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder

Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung

von Tracleer zu stark oder zu schwach ist.

Welche Nebenwirkungen kann Tracleer haben?

Wenn Ihre Haut oder Ihre Augen gelbliche Tönung annehmen (Gelbsucht) oder Sie Fieber mit

Erbrechen oder Übelkeit haben, suchen Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auf. Diese

Symptome können auf eine veränderte Leberfunktion resp. Leberversagen/Leberzirrhose hinweisen.

Folgende weitere Nebenwirkungen können auftreten:

Kopfschmerzen, Blutarmut, Abnahme der Blutplättchen, Ohnmachtsanfälle, Schwellungen der Beine

und Fussgelenke infolge Flüssigkeitsansammlung, Herzklopfen, niedriger Blutdruck, Hitzegefühl,

verstopfte Nase, Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung, Erbrechen, Übelkeit, saures Aufstossen,

allergische Reaktionen, Juckreiz, Hautausschlag, Hautrötungen.

In Einzelfällen können Schwellungen im Gesicht, an Lippen, Zunge oder im Rachen (Schluck- oder

Atembeschwerden) auftreten. Benachrichtigen Sie in solchen Fällen unverzüglich Ihren Arzt bzw.

Ihre Ärztin.

Wenn Sie während der Einnahme von Tracleer Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht

beschrieben sind, oder wenn eine der oben beschriebenen Nebenwirkungen Sie beunruhigt,

informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Was ist ferner zu beachten?

Tracleer für Kinder unzugänglich aufbewahren. Die Filmtabletten sollen nicht über 30 °C, die

dispersible Tabletten nicht über 25 °C aufbewahrt werden. Die übrig gebliebenen Teile der geteilten

dispersiblen Tablette können bei Raumtemperatur aufbewahrt werden und sind innerhalb 7 Tage

aufzubrauchen.

Das in den Flaschen enthaltene Trockenmittel darf nicht eingenommen werden

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Tracleer enthalten?

Eine Filmtablette Tracleer enthält als Wirkstoff Bosentan 62,5 mg resp. 125 mg (als Bosentan-

Monohydrat) sowie Hilfstoffe.

Eine dispersible Tablette Tracleer enthält als Wirkstoff Bosentan 32 mg (als Bosentan-Monohydrat)

sowie Vanillin und andere Aromatika, Aspartam, das Konservierungsmittel Benzylalkohol und

weitere Hilfsstoffe.

Zulassungsnummer

55841, 59885 (Swissmedic).

Wo erhalten Sie Tracleer? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Packungen zu 56 und 112 Filmtabletten (Blister) à 62,5 mg resp. 125 mg.

Packungen zu 56 Filmtabletten (Flaschen) à 62,5 mg resp. 125 mg.

Packungen zu 56 dispersiblen Tabletten (mit Kreuzbruchrille) à 32 mg.

Zulassungsinhaberin

Actelion Pharmaceuticals Ltd, Gewerbestrasse 16, 4123 Allschwil.

Diese Packungsbeilage wurde im Juni 2018 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)

geprüft.

Fachinformation

Tracleer®

Actelion Pharmaceuticals Ltd

Zusammensetzung

Wirkstoff: Bosentan als Bosentan-Monohydrat.

Hilfsstoffe

Filmtablette: Excip. pro compresso obducto.

Dispersible Tablette: Aspartam, Aromatica: Vanillin u.a., Konserv.: Benzylalkohol, Excip. pro

compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette

62.5 mg (orange-weiss, rund, bikonvex, mit Prägung «62.5») und 125 mg (orange-weiss, oval,

bikonvex, mit Prägung «125»).

Dispersible Tablette

32 mg (blassgelb bis weisslich, kleeblattförmig, auf einer Seite mit Kreuzbruchrille und auf der

anderen Seite mit Prägung «32»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei Patienten der WHO-

Funktionsklasse II-IV.

Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose mit

aktiver digitaler Ulzerationserkrankung.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der in der

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie resp. der systemischen Sklerose erfahren ist.

Tracleer soll jeweils morgens und abends mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die

Filmtabletten werden mit etwas Wasser ganz geschluckt. Die dispersiblen Tabletten werden in

Wasser suspendiert eingenommen; Details siehe Rubrik «Sonstige Hinweise» unter «Hinweise für

die Handhabung».

Die dispersible Tablette wurde nur bei Pädiatrie-Patienten untersucht. Ein Vergleich der

Bioverfügbarkeit zwischen den dispersiblen Tabletten und den Filmtabletten, durchgeführt bei

erwachsenen Patienten, zeigte eine geringere Exposition gegenüber Bosentan in der

Darreichungsform der dispersiblen Tabletten (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Ihre Anwendung

bei Erwachsenen sollte Patienten vorbehalten werden, die zur Einnahme der Filmtablette nicht in der

Lage sind.

Die Patienten müssen angehalten werden, nicht das in der weissen hochdichten Polyethylenflasche

befindliche Trockenmittel zu schlucken.

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen

Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und anschliessend auf eine Erhaltungsdosis von

zweimal täglich 125 mg erhöht werden.

Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung

Die Behandlung mit Tracleer sollte mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über einen

Zeitraum von vier Wochen begonnen werden und anschliessend auf eine Erhaltungsdosis von

zweimal täglich 125 mg erhöht werden.

Die Erfahrung aus kontrollierten, klinischen Versuchen in dieser Indikation ist auf 6 Monate

beschränkt. Das Ansprechen auf die Behandlung und die Notwendigkeit der Fortsetzung der

Behandlung sollen regelmässig re-evaluiert werden.

Absetzen der Behandlung

Mit einem plötzlichen Absetzen von Tracleer liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Es gibt

keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Zur Vermeidung einer möglichen schweren

klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes sollte eine stufenweise

Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird

empfohlen, eine engmaschige Überwachung während des Absetzens durchzuführen.

Dosierung bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine

Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Tracleer ist bei mässigen bis

schweren Leberfunktionsstörungen oder bei vor Behandlungsbeginn auf mehr als das Dreifache des

oberen Normwertes erhöhten Leber-Aminotransferasen kontraindiziert (siehe Rubriken

«Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Vorgehen bei Erhöhung der Leber-Aminotransferasen während der Behandlung siehe Rubrik

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und bei Dialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung

erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Dosierung bei älteren Patienten

Die Auswirkungen des Alters wurden bislang nicht ausreichend untersucht.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

- Pulmonale arterielle Hypertonie

Bei Pädiatrie-Patienten im Alter ab 1 Jahr beträgt die empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis von

Tracleer 2 mg/kg morgens und abends.

Die klinischen Erfahrungen bei Pädiatrie-Patienten unter 1 Jahr sind begrenzt.

Bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) wurde kein

Nutzen von Bosentan in der Standard-of-Care-Behandlung gezeigt. Eine Dosierungsempfehlung

kann nicht gegeben werden.

- Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung

Es gibt keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan oder einem der Hilfsstoffe.

Mässige bis schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C, siehe Rubrik

«Pharmakokinetik»).

Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase

(AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes

(siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft.

Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.

Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A und Glibenclamid.

Für dispersible Tabletten: Phenylketonurie, da diese Aspartam enthalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan bei Patienten mit funktionellem Schweregrad der WHO-

Klasse I der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht untersucht (siehe Rubrik

«Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Behandlung mit Tracleer darf nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck

höher als 85 mmHg ist.

Die Behandlung mit Tracleer zeigte keinen Effekt auf die Heilung von existierenden digitalen

Ulzerationen.

Leberfunktion

Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und/oder

Alanin-Aminotransferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der

Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf (siehe

Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), können aber auch noch später auftreten. Die Erhöhung der

Leberenzymwerte entwickelt sich in der Regel allmählich und asymptomatisch. Diese Anstiege der

Aminotransferasen können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer

oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen

erforderlich sein. Über seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen wurde in der Zeit nach der

Markteinführung berichtet.

Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Der Anstieg der Aminotransferasen ist

möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus

Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht

eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine

Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer

Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für

eine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit

Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalzexportpumpe (BSEP) sind, wie z.B.

Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und

«Interaktionen»). Die Datenlage ist jedoch limitiert.

Die Leber-Aminotransferasewerte müssen vor Behandlungsbeginn, danach monatlich während der

ganzen Behandlungsdauer mit Tracleer gemessen werden. Zusätzlich müssen die Leber-

Aminotransferasewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden.

Empfehlungen bei Erhöhung der ALT/AST-Werte

Behandlung und Kontrollempfehlungen

ALT/AST >3 und ≤5 × ONW (Oberer Normwert): Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei

Bestätigung des Befundes soll die tägliche Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt und die

Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die

Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine

Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer gemäss den unten aufgeführten

Bedingungen in Betracht gezogen werden.

ALT/AST >5 und ≤8× ONW: Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des

Befundes soll das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens

alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor

Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Tracleer

gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.

ALT/AST >8× ONW: Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder

aufgenommen werden.

Bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d.h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber,

Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden

(Arthralgie, Myalgie, Fieber) muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme der

Behandlung mit Tracleer darf nicht in Betracht gezogen werden.

Wiederaufnahme der Behandlung

Eine Wiederaufnahme/Fortsetzung der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der

mögliche Nutzen einer Behandlung mit Tracleer die möglichen Risiken überwiegt und wenn die

Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird

empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung ist das

Dosierungsschema der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu befolgen. Nach erfolgter

Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage

kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben

aufgeführten Empfehlungen.

Hämoglobin, Blutgerinnung

Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer dosisabhängigen, Erniedrigung der

Hämoglobinkonzentration in Zusammenhang gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Die erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen waren in den Placebo-kontrollierten Studien nicht

progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. In

der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine Erythrozytentransfusion benötigten,

gemeldet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die

Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4

Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung

der Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und

Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden.

Es wird darauf hingewiesen, dass bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden,

eine engmaschige Überwachung des INR, insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der

Auftitrierungsperiode, empfohlen wird (siehe Rubrik «Interaktionen, Warfarin»).

Sichelzellanämie

Bei mit Tracleer behandelten Patienten, die bereits vor Behandlungsbeginn eine Sichelzellanämie

hatten, wurden in der Postmarketingperiode einige seltene Fälle von Sichelzellanämiekrisen

beobachtet.

Anwendung bei Patienten mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung (PVOD)

Es wurden Fälle von Lungenödem im Zusammenhang mit Vasodilatatoren (hauptsächlich

Prostacycline) berichtet, wenn sie bei Patienten mit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung

(PVOD) angewendet wurden. Daher sollte, falls nach Anwendung von Tracleer bei Patienten mit

pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit

einer assoziierten veno-okklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Aus der Post-

Marketing-Periode gibt es seltene Berichte von Lungenödem bei mit Tracleer behandelten Patienten

und einer Verdachtsdiagnose auf eine pulmonale veno-okklusive Erkrankung.

Anwendung bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie und begleitender

Linksherzinsuffizienz

In den Placebo-kontrollierten Studien bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden

periphere Ödeme und erniedrigte Hämoglobinwerte berichtet, ohne dass eine erhöhte Inzidenz früher

Hospitalisierungen aufgrund einer Verschlechterung des klinischen Zustands nachgewiesen werden

konnte. In einer Studie bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz wurde kurz nach

Therapiebeginn eine erhöhte Rate an Hospitalisierungen auf Grund von Flüssigkeitsretention

beobachtet. Da PAH-Patienten auch an einer begleitenden Linksherzinsuffizienz leiden können und

in den Placebo-kontrollierten Studien mit Tracleer bei PAH-Patienten auch eine Flüssigkeitsretention

beobachtet wurde, wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsretention (z.B.

Gewichtszunahme) zu überwachen. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer

Diuretika-Behandlung oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei Patienten, die

Anzeichen einer Flüssigkeitsretention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor

Behandlungsbeginn mit Bosentan.

Pulmonale arterielle Hypertonie im Zusammenhang mit HIV-Infektion

Es liegen limitierte Erfahrungen bei der Anwendung von Tracleer bei Patienten mit PAH und HIV-

Infektion vor, welche mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden. Eine Interaktionsstudie

mit Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte erhöhte

Plasmakonzentrationen von Bosentan (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit

Tracleer bei Patienten, die mit einer Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer Therapie behandelt

werden, eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Tracleer überwacht werden. Wegen des

möglichen Interaktionspotenzials, welches die Wirksamkeit der antiretroviralen Arzneimittel

beeinflusst, sollen die Patienten sorgfältig hinsichtlich HIV-Infektion überwacht werden.

Epoprostenol

Die Kombination von Tracleer und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht: BREATHE-2

und BREATHE-3.

BREATHE-2 war eine doppelblinde, randomisierte Multizenterstudie, in der an 33 Patienten mit

schwerer pulmonaler arterieller Hypertonie, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten, Tracleer (n=22)

versus Placebo (n=11) verglichen wurde.

BREATHE-3 war eine offene, nicht kontrollierte Studie. 10 der 19 pädiatrischen Patienten erhielten

die Kombination Tracleer mit Epoprostenol während 12 Wochen.

Das Sicherheitsprofil unterschied sich nicht vom Sicherheitsprofil der jeweiligen Einzelsubstanzen

und die Kombinationstherapie wurde von Kindern und Erwachsenen gut vertragen.

In der Studie mit Erwachsenen starben zwei Patienten unter Tracleer/Epoprostenol an

fortschreitender Krankheit. Die klinische Wirksamkeit der Kombination konnte noch nicht belegt

werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen. In einer Studie, bei der der Einfluss von

Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 8

von 24 Patienten eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 42% des Ausgangswertes

nach 3 bzw. 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Basierend auf diesen Erkenntnissen und

präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf

die Spermatogenese bei Männern haben könnte.

Bei männlichen Kindern kann ein langfristiger Einfluss auf die Fertilität nach einer Behandlung mit

Bosentan nicht ausgeschlossen werden.

Siehe auch Rubrik «Präklinische Daten».

Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Siehe Rubrik «Interaktionen».

Interaktionen

Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In vitro Daten

legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich können die Plasmakonzentrationen der

durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Tracleer

erniedrigt werden. Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme

metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser

Arzneimittel kann nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit

Tracleer erforderlich werden.

Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann

die Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketoconazol). Der Einfluss von CYP2C9-

Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Eine solche Kombination sollte

nur mit Vorsicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in

gewissem Ausmass auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentrationen von

Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung sowohl

eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketokonazol, Itraconazol und Ritonavir) als auch eines

CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Tracleer wird nicht empfohlen.

Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln haben Folgendes ergeben:

Hormonale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich über 7

Tage mit einem oralen Kontrazeptivum (Norethisteron 1 mg und Ethinylestradiol 35 µg enthaltend)

verminderte die AUC von Norethisteron um 14% und jene von Ethinylestradiol um 31%. Jedoch war

bei einzelnen Probandinnen eine Verminderung von bis zu 56% bzw. 66% ermittelbar. Hormonale

Kontrazeptiva alleine werden deswegen, ungeachtet ihrer Anwendungsroute (d.h. orale,

intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen), nicht als zuverlässige

Verhütungsmethoden angesehen.

Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer und Cyclosporin A ist kontraindiziert

(siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten

Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von

Bosentan. Im steady state waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach

alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Die

Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab.

Sowohl Cyclosporin als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was zu erhöhten

Aminotransferasewerten führen kann.

Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Tracleer

wurde am Menschen nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder

Sirolimus kann (analog zur gleichzeitigen Verabreichung von Cyclosporin A) zu einem erhöhten

Plasmaspiegel von Bosentan führen. Das gleichzeitig verabreichte Tracleer kann die

Plasmakonzentration von Tacrolimus oder Sirolimus vermindern. Deshalb wird die gleichzeitige

Verabreichung von Tracleer und Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen. Patienten, welche die

Kombination benötigen, sollen streng überwacht werden hinsichtlich Tracleer-bedingter

Nebenwirkungen und hinsichtlich Blutkonzentrationen von Tacrolimus oder Sirolimus.

Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer über 5 Tage

führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-

Substrat) um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die

Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten,

die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferaseerhöhungen beobachtet.

Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten

Aminotransferasewerte erklären könnte. Daher soll diese Kombination nicht angewendet werden

(siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen

Sulfonylharnstoffen vor.

Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer (zweimal täglich 500 mg) führte zu einer

Erniedrigung der Plasmakonzentration von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R-Warfarin

(einem CYP3A4-Substrat) um ca. 30%. Bei chronisch mit Warfarin behandelten Patienten mit

pulmonaler arterieller Hypertonie hatte die Einnahme von 125 mg Tracleer zweimal täglich keinen

klinisch relevanten Effekt auf die Prothrombinzeit/INR. Eine Dosisanpassung von Warfarin und

ähnlichen oralen Antikoagulantien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich,

aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und

während der Auftitrierungsperiode empfohlen.

Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Tracleer während fünf

Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen

aktivem β-Hydroxysäure- Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan

blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der

Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung von Simvastatin sollten in Betracht

gezogen werden.

Ketokonazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 65,2 mg Tracleer während 6

Tagen und Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von

Bosentan um ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Tracleer ist nicht erforderlich.

Obwohl durch in vivo Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan-

Plasmakonzentrationen mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol

und Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht für Patienten,

die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für weiter erhöhte Plasmakonzentrationen von

Bosentan, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.

Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 7 Tage führte

zu einer Erniedrigung der AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um 12%, 9% bzw. 23%. Der

Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glykoprotein

zurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.

Rifampicin: Rifampicin ist ein potenter Induktor von CYP2C9 und CYP3A4. Die gleichzeitige

Einnahme von Rifampicin und Tracleer 125 mg (2× täglich während 7 Tagen) senkt die

Plasmakonzentration von Bosentan um 58%. Eine verminderte Wirksamkeit von Bosentan muss

berücksichtigt werden.

Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit Sildenafil 80 mg 3×

täglich resultiert in einer Verminderung der AUC von Sildenafil um 63% und einer Erhöhung der

AUC von Bosentan um 50%. Die Kombination wurde gut vertragen. Eine Dosisanpassung von

Tracleer wird nicht als notwendig erachtet.

Tadalafil: Nach mehreren Dosen der gleichzeitigen Verabreichung von Bosentan (zweimal täglich

125 mg) und Tadalafil (einmal täglich 40 mg) reduzierte Bosentan die systemische Verfügbarkeit

von Tadalafil um 42% und den Cmax von Tadalafil um 27%. Tadalafil beeinträchtigte die

Verfügbarkeit (AUC und Cmax) von Bosentan bzw. seinen Metaboliten nicht.

Lopinavir+Ritonavir: bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer 125 mg 2× täglich mit

Lopinavir+Ritonavir 400+100 mg 2× täglich während 9.5 Tagen bei gesunden Probanden waren am

Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48fach höher als nach alleiniger

Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5fach

höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir

und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tracleer mit Lopinavir+Ritonavir oder anderen Ritonavir-

geboosteten Proteasehemmer-Therapie sollten die Verträglichkeit von Tracleer und die HIV-

Therapie überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierversuchen wurde Reproduktionstoxizität festgestellt (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe

Rubrik «Präklinische Daten»). Es liegen minimale Daten von wenigen Fällen aus der Post-

Marketing-Periode zur Anwendung von Tracleer bei Schwangeren vor. Tracleer ist während der

Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Tracleer soll eine

Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige

Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung begonnen werden. Patientinnen und

Verschreiber sollten wissen, dass Tracleer über eine potentielle pharmakokinetische Interaktion zu

einem Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter nicht auf hormonale Kontrazeptiva (orale,

intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen) als alleinige Verhütungsmethode

zurückgreifen, sondern müssen eine zusätzliche oder eine alternative zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden (Frauenkondom, Diaphragma, Schaumzäpfchen, Gebrauch eines

Kondoms des Partners). Die Konsultation eines Gynäkologen sollte in Betracht gezogen werden,

falls jegliche Zweifel bei der Kontrazeptionsberatung einer individuellen Patientin auftreten. Eine

Kontrazeption ist noch während drei Monaten nach Behandlungsende mit Tracleer weiterzuführen.

Wegen eines möglichen Versagens einer hormonalen Kontrazeption während der Behandlung mit

Tracleer und in Anbetracht des Risikos, dass die pulmonale Hypertonie sich durch eine

Schwangerschaft stark verschlechtert, wird empfohlen, während der Behandlung mit Tracleer

monatliche Schwangerschaftstests durchzuführen, um eine Schwangerschaft früh erkennen zu

können. Frauen, die während der Behandlung mit Tracleer schwanger werden, sollten über die

potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillende Mütter, welche mit Tracleer

behandelt werden, sollen abstillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tracleer auf die Fahrtüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen ist beim Führen

von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassende Erkenntnisse von Placebo-kontrollierten Studien

In 20 Placebo-kontrollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen, wurden 2486

Patienten mit Bosentan in Dosierungen im Bereich von 100 mg bis 2000 mg täglich und 1838

Patienten mit Placebo behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (vorkommend bei mindestens 1% der mit Bosentan

behandelten Patienten und mit einer mindestens um 0.5% grösseren Häufigkeit unter Bosentan als

unter Placebo) waren Kopfschmerzen (11.5% vs 9.8%), Ödeme/Flüssigkeitsretention (13.2% vs

10.9%), veränderte Leberwerte (10.9% vs 4.6%) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung (9.9% vs

4.9%).

Die Nebenwirkungen werden unter Organklassen aufgeführt mit Häufigkeitsangaben gemäss

folgender Definition:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000,

<1/1'000), sehr selten (<1/10'000)

Erfahrungsberichte nach der Markteinführung sind kursiv angegeben.

Andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, bestehende Vorerkrankungen und

Ausgangsmerkmale der Patienten werden bei der Zuteilung zur Häufigkeitsklasse nicht

berücksichtigt.

Organklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Blut- und Lymphsystem

häufig

Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert

gelegentlich

Thrombozytopenie

Neutropenie,

Leukopenie

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen

(einschliesslich Dermatitis, Juckreiz und

Rash)1

selten

Anaphylaxie und/oder Angioödem

Nervensystem

sehr häufig

Kopfschmerzen2

häufig

Synkopen3

Herz

häufig

Palpitationen3

Gefässe

häufig

Flush-Symptomatik

häufig

Hypotonie3

Atmungsorgane (respiratorische,

thorakale und mediastinale

Funktionsstörungen)

häufig

Verstopfte Nase

Gastrointestinaltrakt

häufig

Gastroösophagealer Reflux, Durchfall

Leber- und Galle

sehr häufig

Veränderte Leberfunktionswerte,

gelegentlich

Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit

Hepatitis und/oder Gelbsucht

Selten

Leberzirrhose, Leberversagen

Haut und subkutanes Gewebe

häufig

Erythem

Allgemeine Beschwerden

sehr häufig

Ödeme, Flüssigkeitsretention4

1 Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 9,9% der Patienten unter Bosentan und 9,1% der

Patienten unter Placebo gemeldet.

2 Kopfschmerzen wurden bei 11,5% der Patienten unter Bosentan und 9,8% der Patienten unter

Placebo gemeldet.

3 Dieser Typ von Nebenwirkungen kann auch in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden

Erkrankung stehen.

4 Ödeme oder Flüssigkeitsretention wurde bei 13,2% der Patienten unter Bosentan und 10,9% der

Patienten unter Placebo gemeldet.

Nicht kontrollierte Studien bei Pädiatrie-Patienten

Das Sicherheitsprofil der Filmtabletten in einer Pädiatrie-Studie (n = 19, medianes Alter: 10 Jahre

[Spanne: 3–15 Jahre], offene Behandlung mit zweimal täglich 2 mg Bosentan pro kg;

Behandlungsdauer 12 Wochen) war ähnlich wie jenes in den Pivotalstudien bei erwachsenen

Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Flush-Symptomatik (21%),

Kopfschmerzen und veränderte Leberfunktionswerte (jeweils 16%).

In einer gepoolten Analyse (100 Patienten unter Behandlung mit Bosentan in der Formulierung als

dispersible Tablette) war das Sicherheitsprofil bei Pädiatrie-Patienten ähnlich wie jenes in den

Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren

Infektionen der oberen Atemwege (25%), pulmonale (arterielle) Hypertonie (20%), Nasopharyngitis

(17%), Pyrexie (15%), Erbrechen (13%), Bronchitis (10%), Abdominalschmerzen (10%) und

Durchfall (10%). Es gab keinen massgeblichen Unterschied zwischen Patienten über und solchen

unter 2 Jahren im Hinblick auf die Häufigkeit von Nebenwirkungen. Dies basiert jedoch nur auf der

Analyse von 21 Kindern unter 2 Jahren (einschliesslich 6 Patienten im Alter von 3 Monaten bis 1

Jahr). Unerwünschte Reaktionen mit veränderten Leberwerten und Anämie/Hämoglobin-

Erniedrigung traten bei 9% bzw. 5% der Patienten auf.

In einer randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten wurden insgesamt 13

Neugeborene mit Bosentan in der Formulierung als dispersible Tablette mit einer Dosis von zweimal

täglich 2 mg/kg behandelt (8 Patienten erhielten ein Placebo). Die häufigsten Nebenwirkungen bei

den mit Bosentan bzw. dem Placebo behandelten Patienten waren Anämie oder Abnahme der

Hämoglobinkonzentration (7 von 13 Patienten bzw. 54% und 2 von 8 Patienten bzw. 25%),

generalisiertes Ödem (3 von 13 Patienten bzw. 23% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%) sowie

Erbrechen (2 von 13 Patienten bzw. 15% und 0 von 8 Patienten bzw. 0%).

Nach der Markteinführung wurde bei strengem Monitoring über seltene Fälle von nicht geklärten

Leberzirrhosen bei Patienten mit multipler Co-Morbidität und Arzneimitteltherapien nach

anhaltender Therapie (>12 Monate) mit Tracleer berichtet. Es gibt auch seltene Berichte über

Leberversagen. Die Beteiligung von Tracleer konnte in diesen Fällen nicht ausgeschlossen werden.

Diese Fälle verstärken die Wichtigkeit der strikten Einhaltung der monatlichen Überwachung der

Leberfunktion während der Behandlung mit Tracleer (siehe Rubrik «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen»).

Leberwertveränderungen

Während der klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen der Leber-

Aminotransferasewerte im Allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten

sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch.

Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der Aminotransferasewerte

können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Tracleer oder nach

Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein

(siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen berichtet.

In den 20 zusammengefassten Placebo-kontrollierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-

Aminotransferasen bei 11,2% der mit Bosentan behandelten Patienten - im Vergleich zu 2.4% der

Placebo-Patienten - auf über das Dreifache des oberen Normwertes (ONW) beobachtet. Erhöhung

auf ≥8× ONW wurde bei 3,6% der Patienten unter Bosentan und 0,4% der Patienten unter Placebo

beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (≥2×

ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2% (5 Patienten) unter Bosentan und

0,3% (6 Patienten) unter Placebo.

In der gepoolten Analyse von vier Pädiatrie-Studien bei PAH wurden bei 2% der Patienten

Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen ≥3× ONW beobachtet.

In einer kleinen randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten gab es während der

Behandlung keine Fälle einer Erhöhung der Leber-Aminotransferasen ≥3× ONW, jedoch trat ein Fall

von Hepatitis 3 Tage nach Beendigung der Bosentan-Behandlung auf.

Veränderung der Hämoglobinkonzentration

In 20 integrierten placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten wurde bei 8,0% der mit

Bosentan behandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme der

Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet (siehe Rubrik

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In der gepoolten Analyse von Pädiatrie-Studien bei PAH wurde bei 10,0% der Patienten eine

Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet. Werte

unter 8 g/dl wurden nicht beobachtet.

In einer kleinen randomisierten placebokontrollierten Studie bei PPHN-Patienten kam es bei 6 von

13 Neugeborenen unter Bosentan während der Behandlung zu einer Abnahme der

Hämoglobinkonzentration von einem Anfangswert innerhalb des Referenzbereichs auf einen Wert

unter der unteren Normgrenze.

In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine Erythrozytentransfusion

benötigten, gemeldet.

Überdosierung

Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer

anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag über zwei

Monate lang verabreicht. Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte bis mässige Kopfschmerzen.

Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, welche unterstützende

kardiovaskuläre Massnahmen erfordert. In der Post-Marketing Periode wurde eine Überdosierung

von 10'000 mg Bosentan bei einem jugendlichen männlichen Patienten gemeldet. Er zeigte

Symptome von Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel, Schwitzen und verschwommene Sicht.

Er erholte sich innerhalb von 24 Stunden vollständig mit Unterstützung des Blutdrucks. Dialyse ist

nicht möglich bei einer Bosentan-Überdosierung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C02KX01

Wirkungsmechanismus

Bosentan ist ein dualer Endothelinrezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität sowohl zu ETA- als

auch zu ETB-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen

Gefässwiderstand, wodurch es zu einem höheren Blutfördervolumen ohne Erhöhung der

Herzfrequenz kommt.

Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren und

kann auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodeling fördern und ist pro-

inflammatorisch. Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETB-

Rezeptoren vermittelt, die im Endothel und in glatten Gefässmuskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1-

Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und

Bindegewebserkrankungen erhöht, einschliesslich pulmonaler arterieller Hypertonie, Sklerodermie,

akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und

Arteriosklerose, was eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen nahelegt. Bei

pulmonaler arterieller Hypertonie und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen, bei

Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, eng mit Schweregrad und Prognose dieser

Erkrankungen korreliert.

Bosentan konkurriert bei der Bindung von Endothelin (ET) um ETA- und ETB-Rezeptoren mit einer

etwas höheren Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1-43 nM) als zu ETB-Rezeptoren (Ki = 38-730

nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.

Pharmakodynamik

In Tiermodellen mit pulmonaler Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan

zu einer Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes und zu einem Rückgang der pulmonalen

vaskulären und rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell mit pulmonaler Fibrose führte

Bosentan zu einer Reduktion von Kollagenablagerungen in der Lunge.

Klinische Wirksamkeit

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)

Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische Placebo-kontrollierte Studien wurden bei 32

(Studie AC-052-351) und 213 (BREATHE-1) Patienten mit PAH mit einem funktionellen

Schweregrad WHO Klasse III-IV durchgeführt (primäre pulmonale Hypertonie oder sekundäre

pulmonale Hypertonie überwiegend auf dem Boden von Sklerodermie). Nach 4-wöchiger

Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Tracleer wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen

von zweimal täglich 125 mg in AC-052-351 und zweimal täglich 125 mg und 250 mg in BREATHE-

1 untersucht.

Tracleer wurde zu der laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination von

Antikoagulantien, Vasodilatatoren (z.B. Calcium-Antagonisten), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin,

nicht aber Epoprostenol beinhalten konnte. Die Kontrollgruppe erhielt Placebo zusätzlich zur

laufenden Therapie.

Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach zwölf

Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte

die Behandlung mit Tracleer zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die

Placebo-korrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei

Studienbeginn betrugen 76 Meter (p= 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p= 0,0002; Mann-Whitney U-

Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede

zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren

statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen

Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.

Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger

Behandlung deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden, doppelblinden

Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.

Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke, der funktionellen

WHO-Klasse und der Dyspnoe ergab bei 95 Patienten, die dem Dosisarm zweimal täglich 125 mg

Tracleer in den Placebo-kontrollierten Studien zugeordnet waren, folgende Resultate: in Woche 8 trat

bei 66 Patienten eine Verbesserung auf, 22 waren stabil und bei 7 trat eine Verschlechterung auf.

Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und

bei 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer

Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine

Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.

Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt. Die Behandlung mit

Tracleer führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikanten

Reduktion des pulmonal arteriellen Drucks, des pulmonalen Gefässwiderstands und des mittleren

rechts-atrialen Drucks.

Die Behandlung mit Tracleer führte zu einer Reduktion der Symptome der PAH und zur

Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit. Bei den mit Tracleer behandelten Patienten verbesserte

sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde. Zu Beginn der BREATHE-1 Studie

wurden 92% der 213 Patienten in die funktionelle Schweregrad WHO-Klasse III und 8% in die

Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Tracleer führte bei 42,4% der Patienten zu einer

Verbesserung des funktionellen Schweregrads um eine WHO-Klasse (Placebo 30,4%). In beiden

Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen WHO-Klasse bei den Tracleer-Patienten

signifikant besser als bei den Placebo-Patienten. Die Behandlung mit Tracleer war mit einer

signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert - im Vergleich zu

Placebo nach 28 Wochen (10,7% vs. 37,1%; p= 0,0015).

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie (EARLY)

erhielten 185 Patienten mit milder symptomatischer PAH der funktionellen Klasse II (mittlere 6

Minuten-Gehdistanz bei Baseline von 443 m) 62.5 mg Bosentan zweimal täglich über 4 Wochen,

dann 125 mg zweimal täglich (n=93), oder Placebo (n=92) über 6 Monate. Die Patienten waren auf

keiner spezifischen Behandlung (n=156) oder sie waren auf eine stabile Dosis von Sildenafil

eingestellt (n=29). Die co-primären Endpunkte waren die Veränderungen der PVR (pulmonary

vascular resistance) und der 6 Minuten-Gehdistanz über die Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu

Placebo. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (bestehend aus Tod, Hospitalisierung aufgrund

von PAH-Komplikationen oder symptomatische Verschlechterung der PAH), Borg Dyspnoe Index,

Veränderung der WHO-Funktionsklasse und Hämodynamik wurden als sekundäre Endpunkte

ausgewertet. Nach 6 Monaten Behandlung war die PVR um 22.6% reduziert verglichen zu Placebo

(p <0.0001). Die Verbesserung der mittleren 6-Minuten-Gehdistanz der Bosentan-Gruppe verglichen

mit der Placebo-Gruppe betrug 13.8 m (p = 0.0758). Aufgrund kleiner Patientenzahlen konnte in den

Subgruppen sekundäre PAH in Assoziation mit HIV, angeborenen Herzfehlern,

Bindegewebserkrankung oder Kombinationstherapie mit Sildenafil keine Signifikanz bezüglich der

Veränderung der PVR gezeigt werden.

Unter Bosentan wurde eine klinische Verschlechterung signifikant verzögert im Vergleich zu

Placebo (relative Risikoreduktion von 77.3%, p = 0.0114). Bosentan reduzierte die Inzidenz einer

Verschlechterung um mindestens 1 funktionelle Klasse (3.4% Bosentan vs 13.2% Placebo,

p=0.0285) und verbesserte die Hämodynamik (mPAP, TPR, Cardiac Index und SVO2; p <0.05).

In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie

(BREATHE-5) mit PAH der WHO Klasse III bedingt durch kongenitale Herzerkrankung und

Eisenmenger-Physiologie wurde Tracleer (n=37) oder Placebo (n=17) im gleichen Therapieschema

für 16 Wochen verabreicht wie in den Pivotalstudien. Als primäres Endziel sollte gezeigt werden,

dass Tracleer die Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen verbesserte Tracleer die

Sauerstoffsättigung um 1% (95% Cl - 0,7: 2,8%) verglichen mit Placebo. Dies zeigt, dass Bosentan

die Hypoxämie nicht verschlechtert. Die Behandlung mit Tracleer resultierte in einer signifikanten

Reduktion des Lungengefässwiderstandes und verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit. Nach

16 Wochen betrug die placebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter

(p=0,0079).

Patienten mit PAH assoziiert mit HIV-Infektion waren in den Pivotalstudien (Studie AC-052-351

und BREATHE-1) nicht eingeschlossen. In einer multizentrischen, offenen, nicht-vergleichenden

Studie (BREATHE-4) wurden 16 Patienten mit PAH (WHO Klasse III und IV) assoziiert mit einer

HIV-Infektion mit dem gleichen Therapieschema wie in den Pivotalstudien behandelt. Nach 16

Wochen wurden verglichen mit dem Ausgangswert signifikante Verbesserungen der körperlichen

Belastbarkeit und der kardiopulmonalen Hämodynamik festgestellt. Die WHO Funktionsklasse

wurde bei 14 Patienten verbessert. Die Mehrheit der Patienten (15/16) befand sich in einer stabilen

antiretroviralen Therapie mit nukleosidalen oder nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-

Hemmern plus einem Proteaseinhibitor, der meist angewendeten Kombinationstherapie. Tracleer

hatte während der Studie keine ersichtliche Auswirkung auf die Kontrollparameter der HIV-

Infektion, wie die Anzahl der CD4-Zellen und HIV-1-RNA-Titer.

Langzeitdaten zur PAH, der WHO Funktionsklasse II, wurden anhand aller 173 Patienten ermittelt,

die in der kontrollierten Studie EARLY und/oder deren offenen Verlängerung mit Bosentan

behandelt wurden. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 3.6 ± 1.8 Jahre (bis zu 6.1

Jahre). 73% aller Patienten wurden mindestens 3 Jahre und 62% mindestens 4 Jahre lang behandelt.

Je nach Bedarf konnten die Patienten in der offenen Fortsetzungsstudie zusätzlich mit anderen PAH

Medikamenten behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose idiopathische

oder hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie gestellt (61%). Die körperliche Belastbarkeit (6-

Minuten-Gehstrecke) blieb während der Behandlung mit Bosentan erhalten (die mittlere

Veränderung verglichen mit dem Ausgangswert betrug - 3.7 m). Insgesamt verblieben 78% der

Patienten in der WHO Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben waren

90% und 85% nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen

Zeitpunkten waren 88% resp. 79% der Patienten ohne Verschlechterung der PAH (definiert als

Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer s.c. oder

i.v.Prostanoid-Behandlung).

In der offenen Verlängerungsstudie bei Patienten mit WHO Funktionsklasse III und Eisenmenger

Physiologie wegen angeborenem Herzfehler (BREATHE-5) wurden 26 Patienten während 24

Wochen weiter mit Bosentan behandelt (durchschnittlich 24.4 ± 2.0 Wochen). Die Wirkung von

Bosentan, die während der doppelblinden Behandlungsphase nachgewiesen wurde, blieb während

der längeren Behandlungsdauer meist erhalten (totale Behandlungsdauer von 40 Wochen).

Kinder und Jugendliche mit pulmonaler arterieller Hypertonie

Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Tracleer wurde

in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller

Hypertonie untersucht (AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler

Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler).

Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet

(siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten wurden gleichmässig in drei Körpergewichtsgruppen

(siehe «Dosierung bei Kindern und Jugendlichen») eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend

dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe

intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der

Altersbereich betrug 3-15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen

funktionellen Schweregrad WHO Klasse II (N= 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (N= 4 Patienten,

21%).

Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den

Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonalarterielle Druck nahm um 8

mmHg, der pulmonale Gefässwiderstand nahm um 389 dyn·sec·cm-5 ab. Die Verbesserungen der

hämodynamischen Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitiger

Verabreichung von Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstests-Parameter in Woche

12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.

FUTURE-1/-2

Es wurde eine offene nicht-kontrollierte Studie durchgeführt (FUTURE-1), in der 36 Patienten im

Alter von 2 bis 11 Jahren mit Bosentan in der Formulierung als dispersible Tablette behandelt

wurden. Die Patienten hatten idiopathische (31 Patienten [86%]) oder familiäre (5 Patienten [14%])

PAH und wurden bei Studienbeginn der WHO-Funktionsklasse II (n = 23 Patienten, 64%) oder III (n

= 13 Patienten, 36%) zugeordnet. Die Patienten erhielten 4 Wochen lang eine Bosentan-

Anfangsdosis von zweimal täglich 2 mg/kg und anschliessend eine Erhaltungsdosis von zweimal

täglich 4 mg/kg. Die mediane Exposition gegenüber der Studienbehandlung betrug 13,1 Wochen

(Spanne: 8,4 bis 21,1 Wochen). Bei 33 Patienten wurde die Behandlung mit Bosentan dispersiblen

Tabletten zweimal täglich 4 mg/kg in der unkontrollierten FUTURE-2-Verlängerungsphase über eine

mediane Gesamtbehandlungsdauer von 2,3 Jahren (0,2 bis 5,0 Jahren) fortgesetzt. Zu Beginn der

FUTURE-1-Studie nahmen 9 Patienten Epoprostenol. Neun Patienten wurden neu auf PAH-

spezifischen Arzneimittel während der Studie eingestellt. Die Kaplan-Meier-Schätzung für die

Ereignisfreiheit bezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplantation oder

Hospitalisierung infolge Verschlechterung der PAH) betrug nach 2 Jahren 78,9%. Die Kaplan-Meier-

Schätzung für das Gesamtüberleben betrug 91,2% nach 2 Jahren.

FUTURE-3

In einer offenen Studie mit Bosentan als dispersible Tablette wurden 64 PAH-Patienten im Alter von

3 Monaten bis 11 Jahren randomisiert, um entweder zweimal täglich 2 mg pro kg (n=33) oder

dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg (n=31) zu erhalten. Ätiologisch handelte es sich bei der PAH

um idiopathische PAH (46%), vererbbare PAH (3%), assoziierte PAH (38%) und PAH-CHD in

Assoziation mit systemisch-pulmonalen Shunts (13%). Die Patienten wurden zu Beginn der

Studienbehandlung der WHO-Funktionsklasse I (n = 19 Patienten, 29%), II (n = 27 Patienten, 42%)

oder III (n = 18 Patienten, 28%) zugeordnet. Die mediane Exposition gegenüber der

Studienbehandlung betrug 24,1 (Spanne: 6,0 bis 26,4) Wochen in der zweimal täglich behandelten

Gruppe und 24,3 (Spanne: 0,4 bis 28,7) Wochen in der dreimal täglich behandelten Gruppe.

Bei Beginn der Studie erhielten weniger als die Hälfte der aufgenommenen Patienten (45,3% =

29/64) eine Bosentan-Monotherapie. 40,6% (26/64) behielten die Bosentan-Monotherapie während

der 24-wöchigen Studienbehandlung bei, ohne dass es zu einer Verschlechterung der PAH kam. Die

Analyse des Kollektivs aller aufgenommenen Patienten (64 Patienten) ergab, dass die meisten davon

während der Behandlungsphase mindestens stabil geblieben waren (d.h. ohne Verschlechterung),

wenn die nicht-Pädiatrie-spezifische WHO-Funktionsklassifizierung herangezogen wurde (97%

unter zweimal täglicher Behandlung, 100% unter dreimal täglicher Behandlung), sowie auch bei

ärztlicher Beurteilung des klinischen Gesamteindruckes (94% unter zweimal täglicher Behandlung,

93% unter dreimal täglicher Behandlung). Die Kaplan-Meier-Schätzung der Ereignisfreiheit für eine

Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplantation oder Hospitalisierung wegen

Verschlechterung der PAH) nach 24 Wochen betrug 96,9% in der zweimal täglich behandelten

Gruppe und 96,7% in der dreimal täglich behandelten Gruppe.

Es gab keinen Beweis für einen klinischen Nutzen der Dosierung von dreimal täglich 2 mg/kg im

Vergleich zu zweimal täglich 2 mg/kg.

Bei Neugeborenen mit PPHN durchgeführte Studie

FUTURE-4

Dies war eine doppelblinde placebokontrollierte randomisierte Studie bei Früh- oder Reifgeborenen

(Gestationsalter 36-42 Wochen) mit PPHN. Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf inhalatives

Stickstoffmonoxid (iNO) trotz mindestens 4-stündiger kontinuierlicher Behandlung wurden mit

Bosentan dispersiblen Tabletten in der Dosis von zweimal täglich 2 mg/kg (n = 13) oder einem

Placebo (n = 8) als Zusatztherapie bis zu 14 Tage lang über eine transnasale Magensonde behandelt.

Das mediane Alter bei der ersten Dosierung betrug bei Gabe von Bosentan 1,4 Tage (Spanne: 0,6–

5,6 Tage) und bei Placebogabe 1,7 Tage (Spanne: 0,6–5,9 Tage). Der mediane Oxygenierungsindex

zum Studienbeginn betrug bei Patienten unter Bosentan 18,3 (Spanne: 5,9–44,3) und bei den

Patienten in der Placebogruppe 13,2 (Spanne: 7,1–39,4). Die mediane iNO-Dosis bei Einleitung des

Studienmedikaments betrug in beiden Gruppen 20 ppm. Die mediane Exposition gegenüber der

Studienbehandlung betrug in der Bosentan-Gruppe 4,5 Tage (Spanne: 0,5–10,0 Tage) und in der

Placebogruppe 4,0 Tage (Spanne: 2,5–6,5 Tage).

Die Ergebnisse zeigten keinen zusätzlichen Nutzen von Bosentan in diesem Kollektiv. Die mediane

Dauer des Zeitraums bis zum vollständigen Entwöhnen von iNO betrug unter Bosentan 3,7 Tage

(95%-Konfidenzgrenzen [CL] 1,17, 6,95) und unter Placebo 2,9 Tage (95%-CL 1,26, 4,23) (Log-

Rang-p Wert für einen Unterschied zwischen den Gruppen: 0,3407).

Langzeit-Überlebensrate bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Die Langzeit-Überlebensrate wurde für alle 235 Tracleer-Patienten aus den beiden Placebo-

kontrollierten Hauptstudien (AC-052-351 und AC-052-352) und deren offenen

Studienverlängerungen (AC-052-353 und AC-052-354) erfasst. Die mittlere Dauer der Bosentan-

Einnahme betrug 1,9 Jahre +/- 0,7 Jahre (min: 0,1; max: 3,3 Jahre) und die Patienten wurden

durchschnittlich 2,0 +/- 0,6 Jahre überwacht. Die Mehrheit der Patienten hatten eine primäre

pulmonale Hypertonie (PPH) diagnostiziert (72%) und waren der WHO funktionellen Klasse III

(84%) zugeteilt. Die Überlebensrate der gesamten Population lag gemäss Kaplan-Meyer nach 1

respektive 2 Jahren Behandlung mit Tracleer bei 93% respektive 84%. Die Überlebensrate war in der

Subgruppe mit primärer PAH höher (96% und 89%) nach 1 bzw. 2 Jahren.

Ein Vergleich mit den Daten der Epoprostenol-Patienten aus sechs spezialisierten

Behandlungszentren (n= 682) ergab, dass Tracleer die Überlebensrate von Patienten mit pulmonaler

arterieller Hypertonie mindestens genauso gut verbessert wie Epoprostenol.

Systemische Sklerose mit aktiver digitaler Ulzerationserkrankung

Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Studien wurden mit 122

(RAPIDS-1) und 190 (RAPIDS-2) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver

digitaler Ulzerationserkrankung (sowohl mit bestehenden digitalen Ulzerationen oder einer

Vorgeschichte von digitalen Ulzerationen im letzten Jahr) durchgeführt. In der RAPIDS-2-Studie

wiesen die Patienten mindestens eine neue digitale Ulzeration auf und in beiden Studien zusammen

hatten 85% der Patienten bei Einschluss mindestens eine digitale Ulzeration. Nach 4 Wochen 2×

62,5 mg täglich betrug die Erhaltungsdosis in beiden Studien 2× 125 mg täglich. Die doppelblinde

Behandlung dauerte 16 (RAPIDS-1) bzw. 24 Wochen (RAPIDS-2). Die Grundbehandlung der

systemischen Sklerose und der digitalen Ulzerationen war erlaubt falls diese mindestens 1 Monat vor

und während der doppelblinden Studienphase konstant blieb.

In beiden Studien war die Anzahl neuer digitaler Ulzerationen zwischen Einschluss und Studienende

ein primärer Endpunkt.

Die Behandlung mit Tracleer resultierte in weniger neuen digitalen Ulzerationen während der

Therapiedauer verglichen mit Placebo. In der RAPIDS-1-Studie entwickelten während der 16

Wochen dauernden Doppelblindbehandlung die mit Bosentan behandelten Patienten im Durchschnitt

1,4 neue digitale Ulzerationen verglichen mit 2,7 in der Placebogruppe (p=0,0042). Die

entsprechenden Werte der RAPIDS-2-Studie während der 24 Wochen dauernden

Doppelblindbehandlung betrugen 1,9 bzw. 2,7 neue digitale Ulzerationen (p=0,0351). In beiden

Studien entwickelten während der Studie die mit Bosentan behandelten Patienten verglichen mit der

Placebogruppe weniger multiple neue digitale Ulzerationen und es dauerte länger, bis sich eine

folgende digitale Ulzeration entwickeln konnte.

Während die Wirkung von Bosentan auf die Reduktion der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen

unabhängig von der Ausgangsanzahl digitaler Ulzerationen war, war die Wirkung ausgeprägter bei

Patienten mit multiplen digitalen Ulzerationen.

Die Wirkung von Bosentan hinsichtlich Heilung der digitalen Ulzerationen wurde als sekundärer

Endpunkt in der RAPIDS-1-Studie und als co-primärer Endpunkt in der RAPIDS-2-Studie

untersucht. In beiden Studien wurde keine Wirkung von Bosentan beobachtet.

Pharmakokinetik

Es liegen pharmakokinetische Daten nach oraler und intravenöser Verabreichung bei erwachsenen

Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie vor. Die Daten zeigen, dass die systemische

Verfügbarkeit von Bosentan bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie etwa

2-fach höher ist als bei gesunden erwachsenen Probanden.

Bosentan hat bei gesunden Erwachsenen eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance

und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren

zeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg

dosisproportional. Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC weniger als dosisproportional

Absorption

Bei gesunden Freiwilligen mit einer oralen Dosis von 125 mg liegt die absolute Bioverfügbarkeit von

Bosentan bei ca. 50% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei dieser Dosierung

werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 3-5 Stunden erreicht.

Distribution

Bosentan ist stark (>98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt

nicht in Erythrozyten ein. Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach

intravenöser Verabreichung von 250 mg bestimmt.

Metabolismus und Elimination

Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg beträgt die Clearance ca. 9 l/h. Die

terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt 5,4 h.

Nach wiederholter Gabe gehen die Plasmakonzentrationen allmählich auf 50-65% der

Konzentrationen nach einmaliger Gabe zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine

Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-state Bedingungen

werden innerhalb von 3-5 Tagen erreicht.

Bosentan wird nach hepatischer Metabolisierung in der Leber durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme

CYP3A4 und CYP2C9 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3% einer oral

verabreichten Dosis finden sich im Urin.

Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist und mit bis zu 20%

zur Wirkung von Bosentan beitragen kann.

Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und P-

Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die Gallensalzexportpumpe.

In vitro Daten zeigten, dass Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten

CYP Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten,

dass Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme

verstoffwechselten Arzneimittel führt.

Vergleich zwischen der Formulierung als Filmtablette und als dispersibler Tablette

In einer Crossover-Studie der Pharmakokinetik erhielten 16 Probanden 62,5 mg Bosentan in der

Formulierung als Filmtablette oder 64 mg Bosentan als dispersible Tablette. Nach der Behandlung

mit der dispersiblen Tablette war die Bosentan-Exposition niedriger als nach Einnahme der

Filmtablette (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte für AUC0-∞ 0,87 [90%-Konfidenzintervall:

0,78, 0,97]). Tmax und t½ von Bosentan wurden von der Art der Formulierung nicht signifikant

beeinflusst.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht, Körpergewicht, Rasse, Alter

Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten, dass die

Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch Geschlecht,

Körpergewicht, Rasse oder Alter beeinflusst wird.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten wurde in 4 klinischen Studien (BREATHE-3,

FUTURE-1, FUTURE-3 und FUTURE-4) untersucht. Aufgrund der begrenzten Daten bei Kindern

unter 2 Jahren, bleibt die Pharmakokinetik in dieser Altersklasse nicht gut charakterisiert.

Die Pharmakokinetik nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen wurde bei Kindern und

Jugendlichen mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht, die entsprechend dem Körpergewicht

dosiert wurden (BREATHE-3 siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen». Die systemische

Verfügbarkeit von Bosentan nahm über die Zeit so ab, wie es von den enzym-induzierenden

Eigenschaften von Bosentan bekannt ist.

Die mittlere AUC (CV%) von Bosentan bei Kindern, die mit 31,25, 62,5 oder 125 mg b.i.d.

behandelt wurden, lagen jeweils bei 3496 (49), 5428 (79), und 6124 (27) ng·h/ml und waren

niedriger als der Wert von 8149 (47) ng·h/ml, der bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler

arterieller Hypertonie, die 125 mg b.i.d. erhielten, beobachtet wurde. Im steady state betrug die

systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten in den Gewichtsgruppen mit 10-20 kg, 20-

40 kg und >40 kg 43%, 67% bzw. 75% der systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen. Der Grund

für diesen Unterschied ist unklar und steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer erhöhten

hepatischen Metabolisierung und Ausscheidung. Zudem wiesen ca. 50% der Kinder einen Herzfehler

auf, so dass eine veränderte Haemodynamik bestand, die die Pharmakokinetik beeinflusst haben

könnte.

In einer zweiten pharmakokinetischen Studie (FUTURE-1), erhielten 36 Patienten im Alter von 2-11

Jahren mit PAH Dosen von 2 und 4 mg/kg zweimal täglich in Form der dispersiblen Tablette.

In der FUTURE-1 Studie wurde keine Dosisproportionalität beobachtet. Die Plasmakonzentrationen

im Fliessgleichgewicht waren ähnlich bei oralen Dosen von 2 und 4 mg/kg. Die Fläche unter der

Konzentrations-Zeit-Kurve war 3577 ng·h/ml bei 2 mg/kg zweimal täglich und 3371 ng·h/ml bei 4

mg/kg zweimal täglich. Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan bei diesen Kindern war etwa

halb so gross wie bei Erwachsenen.

In der FUTURE-3 Studie war die Bosentan-Exposition bei Patienten unter Behandlung mit 2 mg/kg

zweimal täglich vergleichbar mit der in der FUTURE-1 Studie. Die tägliche Exposition betrug 8535

ng·h/ml (AUCτ war 4268 ng·h/ml). Die Bosentan-Exposition war bei Kindern unter und über 2

Jahren ähnlich. Bei Gabe von dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg erhöhte sich die Exposition nicht

(tägliche Exposition von 7275 ng·h/ml).

Basierend auf diesen Resultaten scheint es, dass die Verfügbarkeit von Bosentan bei Kindern bei

niedrigeren Dosen als bei Erwachsenen ein Maximum erreicht. Höhere Dosen als 2 mg/kg zweimal

täglich führen bei Kindern nicht zu einer besseren Bioverfügbarkeit.

In der FUTURE-4 Studie, in der Bosentan in der Dosis von 2 mg/kg verabreicht wurde, erhöhten

sich die Blutkonzentrationen im Laufe des ersten Dosierungsintervalls langsam und stetig und

ergaben eine niedrige Exposition (AUC0-12 im Vollblut: 164 ng·h/ml). Im Fliessgleichgewicht

betrug die AUCτ im Vollblut 6165 ng·h/ml und ist damit ähnlich wie die Exposition bei erwachsenen

PAH-Patienten unter Behandlung mit zweimal täglich 125 mg und bei Berücksichtigung einer Blut-

Plasma-Distributionsrate von 0,6.

Ob diese Ergebnisse Konsequenzen in Bezug auf eine Hepatotoxizität haben, ist unklar. Geschlecht

und gleichzeitige Anwendung von intravenösem Epoprostenol hatten keinen signifikanten Einfluss

auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bosentan.

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine

relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichten

Leberfunktionsstörungen war die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im

Fliessgleichgewicht von Bosentan 9% höher und die des Haupt-Metaboliten Ro 48-5033 um 33%

höher als bei gesunden Probanden. Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit

Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh Klasse B oder C nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15-30 ml/min.) sanken

die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler

Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf

ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten

vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen plasmaprotein-gebunden

Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten

Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Es sind keine präklinischen Studien mit der dispersiblen Tablette durchgeführt worden.

Im Mausmodell ergab eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie bei Plasmakonzentrationen, die 2- bis 4-

fach über den Plasmakonzentrationen bei human-therapeutischer Dosis lagen, bei männlichen, nicht

jedoch bei weiblichen Mäusen, einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären

Adenomen und Karzinomen. Im Rattenmodell führte die orale Verabreichung von Bosentan über 2

Jahre bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Ratten zu einem geringen, signifikanten Anstieg

der kombinierten Inzidenz von follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Die dabei

verwendeten Plasmakonzentrationen lagen 9- bis 14-fach über den Plasmakonzentrationen, die bei

human-therapeutischer Dosis erreicht werden. Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen

negativ.

Bei Ratten gab es Hinweise auf leichte Schilddrüsenhormonstörungen durch Bosentan. Allerdings

gab es keine Hinweise, dass Bosentan bei Menschen die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigt

(Thyroxin, TSH).

In zwei prädiktiven Modellen an Meerschweinchen zur Erfassung der allergenen Potenz (Typ I und

IV) führte die Behandlung mit Bosentan zu allergischen Reaktionen. In beiden Modellen wurden nur

allergische Reaktionen beobachtet, wenn gleichzeitig Adjuvans appliziert wurde. Im Modell für Typ

I Allergien an der Maus wurden keine allergischen Reaktionen induziert.

Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.

Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der

Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene

Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der grossen Gefässe, waren

dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten

beobachteten Missbildungen und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt

hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen

werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen», «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Bei Fertilitätsstudien mit männlichen und weiblichen Ratten konnten bei Plasmakonzentrationen, die

beim 21- bzw. 43-fachen des zu erwartenden human-therapeutischen Bereichs lagen, keine

Auswirkungen auf Spermienzahl, -motilität und -vitalität oder auf Paarungsverhalten und

Fruchtbarkeit beobachtet werden. Es gab auch keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung

des Embryos vor der Implantation oder auf die Implantation selbst.

Bei Ratten, denen Bosentan 2 Jahre lang oral in Dosen von 125 mg/kg/Tag verabreicht wurde

(entspricht ungefähr dem 4-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen [MRHD]; die

niedrigsten getesteten Dosen), jedoch nicht bei 6-monatiger Gabe von bis zu 1500 mg/kg/Tag (dem

50-Fachen der MRHD), wurde eine leicht erhöhte Inzidenz einer Atrophie der Hodenkanälchen

festgestellt. In einer Toxizitätsstudie bei jungen Ratten, in der die Tiere ab Tag 4 nach der Geburt bis

zum adulten Alter behandelt wurden, wurde nach dem Entwöhnen eine Verringerung des

Absolutgewichts der Hoden und Nebenhoden und eine reduzierte Anzahl an Spermien in den

Nebenhoden festgestellt. Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) entsprach dem 21-

Fachen (an Tag 21 nach der Geburt) bzw. dem 2,3-Fachen (Tag 69 nach der Geburt) der

therapeutischen Konzentrationen beim Menschen.

Allerdings wurden keine Effekte auf die allgemeine Entwicklung, das Wachstum, die sensorische

und kognitive Funktion sowie die Reproduktionsleistung bei Jungtieren mit dem 7-fachen (bei

männlichen Ratten) und dem 19-fachen (bei weiblichen Ratten) der humantherapeutischen Dosis am

Tag 21 nach der Geburt festgestellt. Im Erwachsenenalter (Tag 69 nach der Geburt) wurden keine

Effekte von Bosentan bei dem 1,3-fachen (Männchen) bzw. dem 2,6-fachen (Weibchen) der

therapeutischen Exposition bei Kindern mit PAH festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Präparat darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten: Nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar lagern.

Dispersible Tabletten: Nicht über 25 °C und für Kinder unerreichbar lagern.

Die übrig gebliebenen Teile der geteilten dispersiblen Tablette können bei Raumtemperatur

aufbewahrt werden und sind innerhalb 7 Tage aufzubrauchen.

Hinweise für die Handhabung

Die dispersible Tablette/Tablettenteil suspendiert man in etwas Wasser in einem Glas oder einem

Löffel und trinkt die Suspension. Anschliessend wird noch einmal etwas Wasser zum Rückstand

gegeben und die restliche Suspension getrunken um sicher zu stellen, dass die gesamte Dosis

verabreicht wurde. Wenn möglich sollte danach ein Glas Wasser getrunken werden.

Die dispersible Tablette wird folgendermassen aus dem Blister genommen:

1.Die Blistereinheit einer Tablette an der Perforation abtrennen

2.Die obere Schicht abziehen

3.Tablette durch Folie drücken

Bei Bedarf kann die dispersible Tablette entlang der Bruchrille geteilt werden. Dabei wird die

Tablette auf beiden Seiten der Bruchrille, mit der Bruchrille nach oben, mit Daumen und Zeigefinger

gehalten. Die Tablette wird entlang der Bruchrille auseinander gebrochen.

Zulassungsnummer

55841, 59885 (Swissmedic).

Packungen

Tracleer 62,5 mg: 56 und 112 Filmtabletten (Blister) [B]

Tracleer 125 mg: 56 und 112 Filmtabletten (Blister) [B]

Tracleer 62,5 mg: 56 Filmtabletten (Flaschen) [B]

Tracleer 125 mg: 56 Filmtabletten (Flaschen) [B]

Tracleer 32 mg: 56 dispersible Tabletten (mit Kreuzbruchrille) [B]

Zulassungsinhaberin

Actelion Pharmaceuticals Ltd., Gewerbestrasse 16, 4123 Allschwil.

Stand der Information

Juni 2018.

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