TOPIRAMAT-AET 50 mg Filmtabletten

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation PIL
Fachinformation SPC
Wirkstoff:
Topiramat
Verfügbar ab:
Alfred E.Tiefenbacher (GmbH & Co. KG)
INN (Internationale Bezeichnung):
Topiramate
Darreichungsform:
Filmtablette
Zusammensetzung:
Topiramat 50.mg
Berechtigungsstatus:
gültig
Zulassungsnummer:
71489.00.00

PACKUNGSBEILAGE

GEBRAUCHSINFORMATION:INFORMATIONFÜRDENANWENDER

Topiramat-AET50mgFilmtabletten

Topiramat

LesenSiediegesamtePackungsbeilagesorgfältigdurch,bevorSiemitderEinnahmedieses

Arzneimittelsbeginnen.

HebenSiediePackungsbeilageauf.VielleichtmöchtenSiediesespäternochmalslesen.

WennSieweitereFragenhaben,wendenSiesichanIhrenArztoderApotheker.

DiesesArzneimittelwurdeIhnenpersönlichverschrieben.GebenSieesnichtanDritteweiter.

EskannanderenMenschenschaden,auchwenndiesediegleichenBeschwerdenhabenwieSie.

WenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSieerheblichbeeinträchtigtoderSie

Nebenwirkungenbemerken,dienichtindieserGebrauchsinformationangegebensind,

informierenSiebitteIhrenArztoderApotheker.

DiesePackungsbeilagebeinhaltet:

1. WasistTopiramat-AETundwofürwirdesangewendet?

2. WasmüssenSievorderEinnahmevonTopiramat-AETbeachten?

3. WieistTopiramat-AETeinzunehmen?

4. WelcheNebenwirkungensindmöglich?

5. WieistTopiramat-AETaufzubewahren?

6. WeitereInformationen

1. WASISTTOPIRAMAT-AETUNDWOFÜRWIRDESANGEWENDET?

Topiramat-AETgehörtzueinerGruppevonArzneimitteln,die„Antiepileptika“genannt

werden.Eswirdangewendet:

zuralleinigenBehandlungderEpilepsiebeiErwachsenenundKindernüber6Jahren

mitanderenArzneimittelnzurBehandlungderEpilepsiebeiErwachsenenundKindernüber

2Jahren

umMigränekopfschmerzenbeiErwachsenenvorzubeugen

2. WASMÜSSENSIEVORDEREINNAHMEVONTOPIRAMAT-AETBEACHTEN?

Topiramat-AETdarfnichteingenommenwerden,

wennSieüberempfindlich(allergisch)gegenTopiramatodereinendersonstigen

BestandteilevonTopiramat-AETsind(diesewerdeninAbschnitt6aufgeführt),

zurVorbeugungvonMigräne,wennSieschwangersindoderwennSieschwangerwerden

könnten,aberkeinewirksameVerhütungsmethodeanwenden(weitereInformationenfindenSie

imAbschnitt"SchwangerschaftundStillzeit").

WennSienichtsichersind,obeinerderobenaufgeführtenZuständeaufSiezutrifft,sprechenSie

mitIhremArztoderApotheker,bevorSieTopiramat-AETeinnehmen.

BesondereVorsichtbeiderEinnahmevonTopiramat-AETisterforderlich

SprechenSievorderEinnahmevonTopiramat-AETmitIhremArztoderApotheker,wennSie

Nierenprobleme,besondersNierensteine,haben,oderwennSieeineNierendialyseerhalten

inderVorgeschichteBlut-oderKörperflüssigkeitsanomalien(metabolischeAzidose)haben

Leberproblemehaben

unterAugenproblemen,besondersuntereinemGlaukom,leiden

einWachstumsproblemhaben

einefettreichediätetischeErnährung(ketogeneDiät)erhalten

WennSienichtsichersind,obeinerderobenaufgeführtenZuständeaufSiezutrifft,sprechenSiemit

IhremArztoderApotheker,bevorSieTopiramat-AETeinnehmen.

Esistwichtig,dassSienichtaufhörenIhreArzneimitteleinzunehmenohnevorhermitIhrem

Arztgesprochenzuhaben.

SprechenSieauchmitIhremArztbevorSieandereArzneimitteleinnehmen,dieTopiramat

enthaltenundIhnenalsAlternativezuTopiramat-AETgegebenwurden.

SiekönntenGewichtverlieren,wennsieTopiramat-AETeinnehmen,weshalbIhrGewicht

regelmäßigkontrolliertwerdensollte,wennSiediesesArzneimitteleinnehmen.KonsultierenSieIhren

Arzt,wennSiezuvielGewichtverlierenodereinKind,dasdiesesArzneimitteleinnimmt,nichtgenug

Gewichtzunimmt.

EinegeringeAnzahlvonPatienten,diemitAntiepileptikawieTopiramat-AETbehandeltwurden,

hattenGedanken,sichselbstzuverletzenodersichdasLebenzunehmen.WennSiezuirgendeinem

ZeitpunktsolcheGedankenhaben,setzenSiesichsofortmitIhremArztinVerbindung.

BeiEinnahmevonTopiramat-AETmitanderenArzneimitteln

BitteinformierenSieIhrenArztoderApotheker,wennSieandereArzneimitteleinnehmen/anwenden

bzw.vorkurzemeingenommen/angewendethaben,auchwennessichumnicht

verschreibungspflichtigeArzneimittelhandelt.Topiramat-AETundbestimmteandereArzneimittel

könnensichgegenseitigbeeinflussen.ManchmalmussdieDosierungIhreranderenArzneimittel

oderdievonTopiramat-AETangepasstwerden.

InformierenSieIhrenArztoderApothekervorallem,wennSieFolgendeseinnehmen:

andereArzneimittel,dieIhrDenken,IhreKonzentrationoderIhreMuskelkoordination

beeinträchtigenoderverringern(z.B.Arzneimittel,dieeineberuhigendeWirkungauf

dasZentralnervensystemausüben,wiezumBeispielzurMuskelentspannungund

Beruhigungsmittel).

Antibabypillen.Topiramat-AETkannIhreAntibabypillenwenigerwirksammachen.

InformierenSieIhrenArzt,wennsichIhreMenstruationsblutungverändert,währendSie

AntibabypillenundTopiramat-AETeinnehmen.

FührenSieeineListeallerArzneimittel,dieSieeinnehmen/anwenden.ZeigenSiedieseListeIhrem

ArztoderApotheker,bevorSieeinneuesArzneimitteleinnehmen/anwenden.

AndereArzneimittel,überdieSiemitIhremArztoderApothekersprechensollten,schließen

andereAntiepileptika,Risperidon,Lithium,Hydrochlorothiazid,Metformin,Pioglitazon,

Glibenclamid,Amitriptylin,Propranolol,Diltiazem,Venlafaxin,Flunarizinein.

WennSienichtsichersind,obeinerderobenaufgeführtenZuständeaufSiezutrifft,sprechenSie

mitIhremArztoderApotheker,bevorSieTopiramat-AETeinnehmen.

BeiEinnahmevonTopiramat-AETzusammenmitNahrungsmittelnundGetränken

SiekönnenTopiramat-AETzudenMahlzeitenoderunabhängigdavoneinnehmen.TrinkenSie

reichlichFlüssigkeitüberdenTagwährendSieTopiramat-AETeinnehmen,umNierensteinen

vorzubeugen.VermeidenSiedasTrinkenvonAlkohol,wennSieTopiramat-AETeinnehmen.

SchwangerschaftundStillzeit

SprechenSiemitIhremArzt,bevorSieTopiramat-AETeinnehmen,wennSieschwangersind,

versuchen,schwangerzuwerdenoderstillen.IhrArztwirdentscheiden,obSieTopiramat-AET

einnehmenkönnen.WiebeianderenAntiepileptikabestehtdasRisikoeinerSchädigungdes

ungeborenenKindes,wennTopiramat-AETwährendderSchwangerschaftangewendetwird.Stellen

Siesicher,dassIhnendieRisikenundVorteileeinerAnwendungvonTopiramat-AETzur

BehandlungvonEpilepsiewährendderSchwangerschaftgenauklarsind.

SiedürfenTopiramat-AETnichtzurVorbeugungvonMigräneeinnehmen,wennSieschwanger

sindoderwennSieschwangerwerdenkönnten,aberkeinewirksameVerhütungsmethode

anwenden.

StillendeMüttermüssenbeiderEinnahmevonTopiramat-AETunverzüglichIhrenArzt

informieren,wenndasBabysichungewöhnlichverhält.

FragenSievorderEinnahmevonallenArzneimittelnIhrenArztoderApothekerumRat.

VerkehrstüchtigkeitunddasBedienenvonMaschinen

Schwindel,MüdigkeitundSehbehinderungenkönnenwährendderBehandlungmitTopiramat-AET

auftreten.SiedürfensichnichtandasSteuereinesFahrzeugssetzenundkeineWerkzeugeoder

MaschinenbedienenohnevorherIhrenArztzufragen.

WichtigeInformationenüberbestimmtesonstigeBestandteilevonTopiramat-AET

Topiramat-AETenthältLactose.BittenehmenSieTopiramat-AETdahererstnach

RücksprachemitIhremArztein,wennIhnenbekanntist,dassSieuntereinerUnverträglichkeit

gegenüberbestimmtenZuckernleiden.

3. WIEISTTOPIRAMAT-AETEINZUNEHMEN?

NehmenSieTopiramat-AETimmergenaunachAnweisungdesArztesein.BittefragenSiebei

IhremArztoderApothekernach,wennSiesichnichtganzsichersind.

NehmenSieTopiramat-AETgenausoein,wieesIhnenverordnetwurde.IhrArztwird

gewöhnlichmiteinergeringenDosisvonTopiramat-AETbeginnenundsteigertIhreDosis

dannlangsam,bisdiebesteDosierungfürSiegefundenwurde.

Topiramat-AETTablettenmüssenimGanzengeschlucktwerden.VermeidenSiees,die

Tablettenzuzerkauen,dasieeinenbitterenGeschmackhinterlassenkönnen.

Topiramat-AETkannvor,währendodernacheinerMahlzeiteingenommenwerden.Trinken

SieüberdenTagverteiltvielFlüssigkeit,umdieBildungvonNierensteinenzuverhindern

währendSieTopiramat-AETeinnehmen.

WennSieeinegrößereMengevonTopiramat-AETeingenommenhaben,alsSiesollten

SuchenSiesoforteinenArztauf.NehmenSiedieArzneimittelpackungmit.

SiefühlensichmöglicherweiseschläfrigodermüdeoderhabenanomaleKörperbewegungen,

ProblemebeimStehenoderGehen,fühlensichschwindeligaufgrundvonzuniedrigem

BlutdruckoderhabenanomaleHerzschlägeoderKrampfanfälle.

EskannzueinerÜberdosierungkommen,wennSieandereArzneimittelzusammenmit

Topiramat-AETanwenden.

WennSiedieEinnahmevonTopiramat-AETvergessenhaben

FallsSievergessenhaben,eineDosiseinzunehmen,nehmenSiedieseein,sobaldSiedies

bemerken.WennjedochfastdieZeitfürIhrenächsteDosisgekommenist,überspringenSie

dieverpassteDosisundfahrenSiewiegewohntfort.FallsSiezweiodermehrereEinnahmen

verpassen,sprechenSiemitIhremArzt.

NehmenSienichtdiedoppelteDosisein(zweiDosengleichzeitig),umeinevergessene

Dosisauszugleichen.

WennSiedieEinnahmevonTopiramat-AETabbrechen

BrechenSiedieEinnahmediesesArzneimittelsnichtab,esseidenn,IhrArzthatSiedazu

aufgefordert.IhreBeschwerdenkönnenzurückkehren.WennIhrArztentscheidet,dieses

Arzneimittelabzusetzen,wirdIhreDosisschrittweiseübereinigeTageherabgesetzt.

WennSieweitereFragenzurAnwendungdiesesArzneimittelshaben,fragenSieIhrenArztoder

Apotheker.

4. WELCHENEBENWIRKUNGENSINDMÖGLICH?

WiealleArzneimittelkannTopiramat-AETNebenwirkungenhaben,dieabernichtbeijedem

auftretenmüssen.

BeidenHäufigkeitsangabenzuNebenwirkungenwerdenfolgendeKategorienzugrundegelegt:

Sehrhäufig: mehrals1Behandeltervon10

Häufig: 1bis10Behandeltevon100

Gelegentlich: 1bis10Behandeltevon1.000

Selten: 1bis10Behandeltevon10.000

Sehrselten: wenigerals1Behandeltervon10.000

Nichtbekannt: HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar

SehrhäufigeNebenwirkungenumfassen:

Gewichtsverlust

KribbelnindenArmenundBeinen

BenommenheitoderSchläfrigkeit

Schwindel

Durchfall

Übelkeit

verstopfte,laufendeNaseundHalsschmerzen

Müdigkeit

Depression

HäufigeNebenwirkungenumfassen:

VeränderungeninderStimmungoderdemVerhalten,einschließlichWut,Nervosität,

Traurigkeit

Gewichtszunahme

VerminderungoderVerlustdesAppetits

verringerteAnzahlanrotenBlutkörperchen

VeränderungenimDenkenundinderAufmerksamkeit,einschließlichVerwirrtheit,Problemen

mitderKonzentration/GedächtnisoderLangsamkeitimDenken

undeutlicheSprache

UngeschicklichkeitoderProblemebeimGehen

unwillkürlicheZuckungenindenArmen,HändenoderBeinen

reduzierteSensibilitätvonBerührungenoderEmpfindungen

unwillkürlicheBewegungderAugen

verzerrtesGeschmacksempfinden

Sehstörung,Verschwommensehen,doppeltSehen

klingelndesGeräuschindenOhren

Ohrenschmerz

Kurzatmigkeit

Nasenbluten

Erbrechen

Verstopfung

Magenschmerzen

Verdauungsstörung

Mundtrockenheit

KribbelnoderTaubheitimMund

Nierensteine

häufigesWasserlassen

schmerzvollesWasserlassen

Haarausfall

Hautausschlagund/oderHautjucken

Gelenkschmerz

Muskelkrampf,MuskelzitternoderMuskelschwäche

Brustschmerz

Fieber,

Kraftverlust,

generellesGefühldesUnwohlseins,

allergischeReaktion

GelegentlicheNebenwirkungenumfassen:

KristalleimUrin

anomaleAnzahlanBlutzellen,einschließlichverringerteAnzahlanweißenBlutkörperchenoder

Blutplättchen,odererhöhteAnzahlanEosinophilen

unregelmäßigerHerzschlagoderVerlangsamungdesHerzschlages

geschwolleneDrüsenimNacken,AchselnoderLeistengegend

ZunahmederKrampfanfälle

ProblememitderverbalenKommunikation

Sabbern

UnruheodererhöhtegeistigeundkörperlicheAktivität

Bewusstseinsverlust

Ohnmacht

langsameoderverringerteBewegungen

beeinträchtigteoderschlechteSchlafqualität

beeinträchtigteroderverzerrterGeruchssinn

ProblememitderHandschrift

GefühlvonBewegungunterderHaut

Augenprobleme,einschließlichtrockeneAugen,Lichtempfindlichkeit,unwillkürliche

Bewegungen,TränenundverminderterSehkraft

VerringerungoderVerlustdesHörens

HeiserkeitderStimme

EntzündungderPankreas

Blähungen

Sodbrennen

VerlustdesGefühlempfindenimMund

Zahnfleischbluten

VöllegefühloderBildungvonGasansammlungen

schmerzhaftesoderbrennendesGefühlimMund

Mundgeruch

Urin-und/oderStuhlverlust

dringendesBedürfniszuurinieren

SchmerzinderNierengegendund/oderderHarnblaseverursachtdurchNierensteine

verringertesodergarkeinSchwitzen

Hautverfärbung

lokalesAnschwellenderHaut

AnschwellendesGesichts

AnschwellenderGelenke

MuskuloskeletaleSteifheit

erhöhteSäurewerteimBlut

geringeKaliumspiegelimBlut

erhöhterAppetit

erhöhterDurstoderdasTrinkenvonanomalgroßenMengenanFlüssigkeit

niedrigerBlutdruckoderAbfalldesBlutdruckes,derauftrittwennSieaufstehen

Hitzewallungen

grippeähnlichesGefühl

kalteExtremitäten(z.B.HändeundFüße)

Lernprobleme

StörungendersexuellenFunktion(erektileDysfunktion,Libidoverlust)

Halluzinationen

verminderteverbaleKommunikation

SelteneNebenwirkungenumfassen:

extremerhöhteEmpfindlichkeitderHaut

beeinträchtigterGeruchssinn

Glaukom,diesisteineBlockadederFlüssigkeitimAuge,dieeinenerhöhtenDruckim

Auge,SchmerzenundeineverminderteSehfähigkeitverursacht

renal-tubuläreAzidose

schwereHautreaktionen,einschließlichdesStevens-Johnson-Syndroms,einer

lebensbedrohendenHauterkrankung,beidersichdieobereSchichtderHautvonderunteren

löst,unddemErythemamultiforme,einerErkrankungbeiderroteFleckenauftreten,die

Bläschenbildenkönnen

Körpergeruch

AnschwellendesGewebesumdasAuge

Raynaud-Syndrom,eineErkrankung,diedieBlutgefässeindenFingern,Zehenund

OhrenbetrifftundSchmerzenundKältegefühlverursacht

KalkablagerungimGewebe.

NebenwirkungenderenHäufigkeitunbekanntist

MakulopathieisteineErkrankungderMakula,demkleinenFleckenimAuge,aufdem

dasSehenamschärfstenist.SiesollenIhrenArztbenachrichtigen,wennSieeine

ÄnderungodereineVerminderungIhrerSehkraftbemerken.

AnschwellenderBindehautimAuge.

toxischeepidermaleNekrolyse,einevielschwerereFormdesStevens-Johnson-Syndroms

(sieheselteneNebenwirkungen).

InformierenSiebitteIhrenArztoderApotheker,wenneinederaufgeführtenNebenwirkungenSie

erheblichbeeinträchtigtoderSieNebenwirkungenbemerken,dienichtindieser

Gebrauchsinformationangegebensind.

5. WIEISTTOPIRAMAT-AETAUFZUBEWAHREN?

ArzneimittelfürKinderunzugänglichaufbewahren.

SiedürfendasArzneimittelnachdemaufderBlisterpackung/FlascheunddemUmkartonnach

„verwendbarbis“angegebenenVerfallsdatumnichtmehranwenden.DasVerfallsdatumbeziehtsich

aufdenletztenTagdesMonats.

Aufbewahrungsbedingungen:

Nichtüber30°Clagern.

DasArzneimitteldarfnichtimAbwasseroderHaushaltsabfallentsorgtwerden.FragenSiebitte

IhrenApotheker,wiedasArzneimittelzuentsorgenist,wennSieesnichtmehrbenötigen.Diese

MaßnahmehilftdieUmweltzuschützen.

6. WEITEREINFORMATIONEN

WasTopiramat-AETenthält

DerWirkstoffistTopiramat.

1Filmtabletteenthält50mgTopiramat.

DiesonstigenBestandteilesind:

Tablettenkern

Lactose-Monohydrat,Carboxymethylstärke-Natrium(TypA)(Ph.Eur.),Copovidon,

Magnesiumstearat(Ph.Eur.),hochdispersesSiliciumdioxid,

Tablettenüberzug

Macrogol3350,Eisen(III)-oxid(E172),Poly(vinylalkohol),Talkum,Titandioxid(E171),

Eisen(III)-hydroxid-oxidxH2O(E172)

WieTopiramat-AETaussiehtundInhaltderPackung

Orangefarbene,rundeFilmtablettenmitderPrägung“T“aufdereinenSeiteund“50“aufder

anderenSeite.

TOPIRAMAT-AET50mgFilmtablettensindinPackungenmit30,60,100oder200

Filmtablettenerhältlich,verpacktinAluminium/Aluminium-Blisterpackungenoder

PVC/PVDC/Aluminium-BlisterpackungenoderHDPE-Flaschen.

PharmazeutischerUnternehmer

AlfredE.Tiefenbacher(GmbH&Co.KG)

Van-der-Smissen-Strasse1

22767Hamburg

Deutschland

Hersteller

BiofarmSP.z.o.o.

ul.Walbrzyska13

60198Posen

Poland

Tel.:+48616651500

Fax:+48619951505

oder

GenerisFarmacêutica,S.A.

RuaJoaodeDeus,19

2700-487Amadora

Portugal

Tel.:+351-214-967120

Fax:+351-214-967129

DiesesArzneimittelistindenMitgliedsstaatendesEuropäischenWirtschaftsraumes(EWR)

unterdenfolgendenBezeichnungenzugelassen:

Niederlande: TOPIRAMAAT-AET50mg

Polen TOPIRAMAT-AET50mg

DieseGebrauchsinformationwurdezuletztgenehmigtim09/2010

Fachinformation

(ZusammenfassungderMerkmaledesArzneimittels)

1. BEZEICHNUNGDESARZNEIMITTELS

Topiramat-AET25mgFilmtabletten

Topiramat-AET50mgFilmtabletten

Topiramat-AET200mgFilmtabletten

2. QUALITATIVEUNDQUANTITATIVEZUSAMMENSETZUNG

TOPIRAMAT-AET25mgFilmtabletten:

1Filmtabletteenthält25mgTopiramat.

SonstigeBestandteile:Lactose45,56mg/Filmtablette

TOPIRAMAT-AET50mgFilmtabletten:

1Filmtabletteenthält50mgTopiramat

SonstigeBestandteile:Lactose91,13mg/Filmtablette

TOPIRAMAT-AET200mgFilmtabletten:

1Filmtabletteenthält200mgTopiramat

SonstigeBestandteile:Lactose118,28mg/Filmtablette

DievollständigeAuflistungdersonstigenBestandteilesieheAbschnitt6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

TOPIRAMAT-AET25mgFilmtabletten:

Weiße,runde,FilmtablettenmitderPrägung“T“aufdereinenSeiteund“25“aufder

anderenSeite.

TOPIRAMAT-AET50mgFilmtabletten:

Orangefarbene,runde,FilmtablettenmitderPrägung“T“aufdereinenSeiteund“50“auf

deranderenSeite.

TOPIRAMAT-AET200mgFilmtabletten

Rosafarbene,runde,FilmtablettenmitderPrägung“T“aufdereinenSeiteund“200“auf

deranderenSeite.

4. KLINISCHEANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

MonotherapiebeiErwachsenen,JugendlichenundKindernab6Jahrenmitfokalen

KrampfanfällenmitoderohnesekundärgeneralisiertenAnfällenundprimärgeneralisierten

tonisch-klonischenAnfällen.

ZusatztherapiebeiKindernab2Jahren,JugendlichenundErwachsenenmitfokalenAnfällen

mitoderohnesekundärerGeneralisierungoderprimärgeneralisiertentonisch-klonischen

AnfällenundzurBehandlungvonAnfällen,diemitdemLennox-GastautSyndromassoziiert

sind.

TopiramatistindiziertbeiErwachsenenzurProphylaxevonMigräne-Kopfschmerzennach

sorgfältigerAbwägungmöglicheralternativerBehandlungsmethoden.Topiramatistnicht

vorgesehenfürdieAkutbehandlung.

4.2 Dosierung,ArtundDauerderAnwendung

ll gem ein

EswirdempfohlendieTherapiemiteinergeringenDosiszubeginnengefolgtvoneiner

TitrationbiszurwirksamenDosis.DosisundTitrationsgeschwindigkeitsolltensichnach

demklinischenAnsprechenrichten.

Eswirdempfohlen,dassdieFilmtablettennichtgeteiltwerden.

EsistnichtnotwendigdieTopiramat-Plasmakonzentrationenzuüberwachen,umdieTherapie

mitTopiramat-AETzuoptimieren.InseltenenFällenkanndieErgänzungvonTopiramatzu

PhenytoineineAnpassungderPhenytoindosiserfordern,umeinoptimalesklinisches

Ergebniszuerzielen.DieErgänzungoderdasAbsetzenvonPhenytoinundCarbamazepinals

ZusatztherapiemitTopiramat-AETkanneineAnpassungderDosisvonTopiramat-AET

erfordern.

Topiramat-AETkannunabhängigvondenMahlzeiteneingenommenwerden.

BeiPatientenmitoderohneAnfälleoderEpilepsieinderAnamnesesolltenantiepileptische

ArzneimitteleinschließlichTopiramatschrittweiseabgesetztwerden,umdasPotentialfür

KrampfanfälleodereinenAnstiegderAnfallsfrequenzzuminimieren.InklinischenStudien

wurdendieTagesdosenbeiErwachsenenmitEpilepsieinwöchentlichenIntervallenum50-

100mgreduziertundum25-50mgbeiErwachsenen,dieTopiramatinDosenbiszu

100mg/TagzurMigräne-Prophylaxeerhielten.InklinischenStudienmitKindernwurde

TopiramatschrittweiseübereineDauervon2-8Wochenabgesetzt.

othe rap ieE pil eps ie

Allgemein

WennbegleitendeAntiepileptikaabgesetztwerden,umeineMonotherapiemitTopiramat

zuerreichen,sinddieAuswirkungen,diediesaufdieAnfallkontrollehabenkann,in

Erwägungzuziehen.SofernnichtSicherheitsbedenkeneinsofortigesAbsetzendes

begleitendenAntiepileptikumserfordern,wirdeinschrittweisesAusschleicheninderHöhe

vonetwaeinemDrittelderbislangverabreichtenAntiepileptikadosisallezweiWochen

empfohlen.

WennenzyminduzierendeArzneimittelabgesetztwerden,wirdderTopiramat-Spiegel

ansteigen.Wennklinischindiziert,kanneineReduzierungderTopiramat-AET

(Topiramat)Dosiserforderlichsein.

Erwachsene

DieDosierungunddieTitrationsolltesichnachdemklinischenAnsprechenrichten.Die

Titrationsolltemit25mgabendsübereineWochebeginnen.DieDosissolltedannin1-oder

2-wöchentlichenIntervalleninSchrittenvon25oder50mg/Tag,verteiltaufzweiDosen,

erhöhtwerden.WennderPatientdasTitrationsschemanichttolerierenkann,können

kleinereSchritteoderlängereIntervallezwischendenErhöhungenangewendetwerden.

DieempfohleneinitialeZieldosisfürdieTopiramat-MonotherapiebeträgtbeiErwachsenen

100mg/Tagbis200mg/Tag,verteiltaufzweiDosen.DiemaximaleempfohleneTagesdosis

beträgt500mg/TagverteiltaufzweiDosen.EinigePatientenmitrefraktärenFormender

EpilepsiehabeneineTopiramat-MonotherapiebeiDosenvon1000mg/Tagtoleriert.Diese

DosisempfehlungengeltenfüralleErwachseneneinschließlichältererPatientenbeiNicht-

VorliegeneinerzugrundeliegendenNierenerkrankung.

PädiatrischePatienten(Kinderüber6Jahren)

DieDosierungunddieTitrationsratesolltesichnachdemklinischenErfolgrichten.Die

BehandlungvonKindernüber6JahrensollteindererstenWochemit0.5bis1mg/kgabends

beginnen.DieDosissolltedannin1-oder2-wöchentlichenIntervalleninSchrittenvon0,5

oder1mg/kg/Tag,verteiltaufzweiDosen,erhöhtwerden.WenndasKinddas

Titrationsschemanichttolerierenkann,könnenkleinereSchritteoderlängereIntervalle

zwischendenErhöhungenangewendetwerden.

AbhängigvomklinischenAnsprechenliegtdieempfohleneinitialeZieldosisfürdie

Topiramat-MonotherapiebeiKindernüber6JahrenimBereichvon100mg/Tag(dies

entspricht2,0mg/kg/Tagbei6-16jährigenKindern).

usat zther apie (fokale epileptische A nfällem it od ero hne se kund äre Ge neralisier ung,

m är genera lisierte to nisch-klon ischeA nfä lleoder epil eptis cheAnf älle, die m itdem

Lennox -Gastaut S yndrom asso ziie rtsind)

Erwachsene

DieTherapiesolltemit25-50mgabendsübereineWochebeginnen.DieAnwendung

geringererinitialerDosenwurdeberichtet,abernichtsystematischuntersucht.

AnschließendsolltedieDosisinein-oderzweiwöchentlichenIntervallenum25-

50mg/Tag,verteiltaufzweiDosen,gesteigertwerden.EinigePatientenkönneneine

WirksamkeitbeieinmaltäglicherDosierungerreichen.

InklinischenStudienzurZusatztherapiewaren200mgdieniedrigstewirksameDosis.Die

üblicheTagesdosisbeträgt200-400mgverteiltaufzweiDosen.

DieseDosisempfehlungengeltenfüralleErwachseneneinschließlichältererPatienten

beiNicht-VorliegeneinerzugrundeliegendenNierenerkrankung(sieheAbschnitt4.4).

PädiatrischePatienten(Kinderab2Jahren)

DieempfohleneGesamttagesdosisvonTopiramat-AET(Topiramat)alsZusatztherapieliegt

ungefährbei5bis9mg/kg/TagverteiltaufzweiDosen.DieTitrationsollteinderersten

Wochemit25mg(oderweniger,basierendaufeinemBereichvon1bis3mg/kg/Tag)abends

beginnen.DieDosissolltedannin1-oder2-wöchentlichenIntervalleninSchrittenvon

1bis3mg/kg/Tag(verteiltaufzweiDosen)erhöhtwerden,umeinoptimalesklinisches

Ansprechenzuerreichen.

Tagesdosenbiszu30mg/kg/TagwurdenuntersuchtundimAllgemeinengut

toleriert.

gräne

Erwachsene

DieempfohleneGesamttagesdosisvonTopiramatzurProphylaxevonMigräne-

Kopfschmerzenbeträgt100mg/Tag,verteiltaufzweiDosen.DieTitrationsolltemit25mg

abendsübereineWochebeginnen.DieDosissollteinSchrittenvon25mg/Tag,verabreichtin

1-wöchentlichenIntervallen,erhöhtwerden.WennderPatientdasTitrationsschemanicht

tolerierenkann,könnenlängereIntervallezwischendenDosisanpassungenangewendet

werden.EinigePatientenkönnenvoneinerGesamttagesdosisvon50mg/Tagprofitieren.

PatientenhabeneineGesamttagesdosisbiszu200mg/Tagerhalten.DieseDosiskannfür

manchePatientenvonVorteilsein,dennochwirdwegeneinererhöhtenInzidenzan

NebenwirkungenzurVorsichtgeraten.

PädiatrischePatienten

AufgrundunzureichenderDatenzurUnbedenklichkeitundWirksamkeit,wirdTopiramat-AET

(Topiramat)nichtfürdieBehandlungoderPräventionvonMigränebeiKindernempfohlen.

gem eineDos ierun gse m pfe hlun genf ürTopiramat-AET beispe ziellen P atienten grup pen

Nierenfunktionsstörungen

BeiPatientenmitNierenfunktionsstörung(CL

CR ≤60ml/min)sollteTopiramatmit

Vorsichtverabreichtwerden,dadiePlasmaclearanceunddierenaleClearancevon

Topiramatreduziertsind.PersonenmitbekannterNierenfunktionsstörungkönnenbeijeder

DosiseinelängereZeitzumErreichendesSteadyStatebenötigen.

BeiPatientenmitterminalerNiereninsuffizienzsollteanHämodialyse-Tageneine

SupplementärdosisvonTopiramat-AET,dieungefährderHälftederTagesdosisentspricht,

verabreichtwerden,daTopiramatdurchHämodialyseausdemPlasmaentferntwird.Die

SupplementärdosissollteinTeildosenzuBeginnundnachBeendigungderHämodialyse

verabreichtwerden.DieSupplementärdosiskann,basierendaufdenEigenschaftendes

verwendetenDialyse-Equipment,variieren.

Leberfunktionsstörung

BeiPatientenmitmäßigerbisschwererLeberfunktionsstörungsollteTopiramatmit

Vorsichtverabreichtwerden,dadieClearancevonTopiramatreduziertist.

ÄlterePatienten

EsistkeineDosisanpassungbeiälterenPatientenerforderlich,vorausgesetzt,dassdie

Nierenfunktionintaktist.

4.3 Gegenanzeigen

ÜberempfindlichkeitgegendenWirkstoffodereinendersonstigenBestandteile.

ProphylaxevonMigräne-KopfschmerzeninderSchwangerschaftoderbeiFrauenim

gebärfähigenAlter,diekeinewirksameVerhütungsmethodeanwenden.

4.4 BesondereWarnhinweiseundVorsichtsmaßnahmenfürdieAnwendung

InSituationen,indeneneinschnellesAbsetzenvonTopiramatmedizinischerforderlichist,

wirdeinegeeigneteÜberwachungempfohlen(sieheAbschnitt4.2fürweitereEinzelheiten).

WiebeianderenAntiepileptikakannesbeiBehandlungmitTopiramatbeimanchenPatienten

zueinererhöhtenAnfallshäufigkeitoderAuftretenneuerArtenvonKrampfanfällenkommen.

DiesesPhänomenkanndieFolgevonÜberdosierung,verringertenPlasmakonzentrationen

gleichzeitigverabreichterAntiepileptika,FortschreitenderErkrankungodereinparadoxer

Effektsein.

EineadäquateFlüssigkeitszufuhrwährendderAnwendungvonTopiramatistsehrwichtig.

DieFlüssigkeitszufuhrkanndasRisikoeinerNephrolithiasisreduzieren(sieheunten).Eine

angemesseneFlüssigkeitszufuhrvorundwährendAktivitätenwiez.B.körperlichen

AktivitätenoderWärmeexpositionkanndasRisikovonhitzebezogenenNebenwirkungen

reduzieren(sieheAbschnitt4.8).

m m un gsschwan kun gen/Depre ssi on

EineerhöhteInzidenzvonStimmungsschwankungenundDepressionwurdewährendder

Topiramat-Behandlungbeobachtet.

Suizid/Suizidgedanken

ÜbersuizidaleGedankenundsuizidalesVerhaltenwurdebeiPatienten,diemit

AntiepileptikainverschiedenenIndikationenbehandeltwurden,berichtet.EineMetaanalyse

randomisierter,plazebo-kontrollierterStudienmitAntiepileptikazeigteaucheinleicht

erhöhtesRisikofürdasAuftretenvonSuizidgedankenundsuizidalemVerhalten.Der

MechanismusfürdieAuslösungdieserNebenwirkungistnichtbekanntunddieverfügbaren

DatenschließendieMöglichkeiteineserhöhtenRisikosbeiderEinnahmevonTopiramat

nichtaus.

IndoppelblindenklinischenStudientratensuizidbezogeneEreignisse(Suizidgedanken,

SuizidversucheundSuizide)beimitTopiramatbehandeltenPatientenmiteinerHäufigkeit

von0,5%(46von8652behandeltenPatienten)undeinernahezu3-malhöherenInzidenzals

beidenmitPlacebobehandeltenPatienten(0,2%;8von4045behandeltenPatienten)auf.

DeshalbsolltenPatientenhinsichtlichAnzeichenvonSuizidgedankenundsuizidalen

VerhaltensweisenüberwachtundeinegeeigneteBehandlunginErwägunggezogenwerden.

Patienten(undderenBetreuern)solltegeratenwerdenmedizinischeHilfeeinzuholen,wenn

AnzeichenfürSuizidgedankenodersuizidalesVerhaltenauftreten.

Nephr olithiasis

EinigePatienten,besondersdiejenigenmiteinerPrädispositionzurNephrolithiasis,

könneneinerhöhtesRisikofürNierensteineunddamitassoziiertenZeichenund

Symptomen,wiez.B.Nierenkolik,NierenschmerzenoderFlankenschmerzen,

aufweisen.

RisikofaktorenfüreineNephrolithiasisschließenvorherigeNierensteinesowie

NephrolithiasisundHyperkalziurieinderFamilienanamneseein.Keinerdieser

RisikofaktorenkannverlässlichNierensteinewährendderTopiramat-Behandlung

prognostizieren.DesWeiterenkönnenPatienten,dieanderemitNephrolithiasisassoziierte

Arzneimitteleinnehmen,einerhöhtesRisikoaufweisen.

EingeschränkteLeberfunktion

BeihepatischeingeschränktenPatienten,sollteTopiramatmitVorsichtverabreichtwerden,da

dieClearancevonTopiramatreduziertseinkann.

kuteM yopieund se kund äresEn gw in kel glau kom

ÜbereinSyndrombestehendausakuterMyopieassoziiertmitsekundärem

EngwinkelglaukomwurdebeiPatienten,dieTopiramaterhielten,berichtet.DieSymptome

beinhaltendasakuteAuftreteneinervermindertenSehschärfeund/oderAugenschmerzen.

OphthalmologischeBefundekönnenMyopie,eineEinengungdervorderenAugenkammer,

okuläreHyperämie(Rötung)undeinenerhöhtenintraokulärenDruckeinschließen.Mydriasis

kannoderkannnichtvorliegen.DiesesSyndromkannmiteinemsupraziliärenErguss

assoziiertsein,derineinerVorverlagerungderLinseundderIrismiteinemsekundären

Engwinkelglaukomresultiert.DieSymptometretenüblicherweiseimerstenMonatnach

BeginnderTopiramat-Therapieauf.ImGegensatzzudemprimärenEngwinkelglaukom,das

seltenineinemAlterunter40Jahrenauftritt,wurdedassekundäre,mitTopiramatassoziierte

EngwinkelglaukomsowohlbeipädiatrischenPatientenalsauchbeiErwachsenenberichtet.

DieBehandlungumfasstdasnachErmessendesbehandelndenArztesschnellstmögliche

AbsetzenvonTopiramatundgeeigneteMaßnahmen,umdenintraokulärenDruckzu

reduzieren.ImAllgemeinenresultierendieseMaßnahmenineinemAbfalldesintraokulären

Druckes.

ErhöhterintraokulärerDruckjeglicherÄtiologiekann,fallsunbehandeltgeblieben,zu

schwerenFolgekrankheiteneinschließlicheinemdauerhaftenSehverlustführen.

EsisteineEntscheidungzutreffen,obPatientenmitAugenerkrankungeninderAnamnesemit

Topiramatbehandeltwerdensollen.

MetabolischeAzidose

Diehyperchlorämische,metabolischeAzidoseohneAnionenlücke(d.h.dasAbsinkendes

Serum-BicarbonatsunterdennormalenReferenzbereichinAbwesenheiteiner

respiratorischenAlkalose)wirdmiteinerTopiramat-BehandlunginVerbindunggebracht.

DiesesAbsinkendesSerum-BicarbonatsberuhtaufderinhibitorischenWirkungvon

TopiramataufdierenaleCarboanhydrase.ImAllgemeinentrittdieserAbfalldesBicarbonats

zuBeginnderBehandlungauf,obwohlerzujedemZeitpunktderBehandlungauftretenkann.

DieserAbfallistinderRegelgeringbismäßig(durchschnittlichesAbsinkenvon4mmol/lbei

Dosenvon100mg/TagoderdarüberbeiErwachsenenbzw.vondurchschnittlich6mg/kg/Tag

beipädiatrischenPatienten).SeltenerlebtenPatientenAbfälleaufWerteunter10mmol/l.

UmständeoderTherapien,dieeineAzidoseprädisponieren(wiez.B.Nierenerkrankungen,

schwererespiratorischeErkrankungen,Statusepilepticus,Diarrhoe,chirurgischeEingriffe,

ketogeneDiätoderbestimmteArzneimittel)könnenadditivzudemBicarbonat-senkenden

EffektvonTopiramatwirken.

ChronischemetabolischeAzidoseerhöhtdasRisikovonNierensteinbildungundkann

möglicherweisezuOsteopenieführen.

ChronischemetabolischeAzidosebeipädiatrischenPatientenkanndieWachstumsraten

reduzieren.DieAuswirkungenvonTopiramataufknochenbezogeneFolgeerkrankungen

wurdennichtsystematischbeipädiatrischenodererwachsenenPatientenuntersucht.

AbhängigvondenzugrundeliegendenUmständen,wirdunterderTopiramat-Behandlung

einegeeigneteBewertungeinschließlichdesSerum-BicarbonatSpiegelsempfohlen.

WennsicheinemetabolischeAzidoseentwickeltundpersistiert,sollteinErwägung

gezogenwerden,dieDosiszureduzierenoderTopiramatabzusetzen(durchschrittweise

Dosisreduktion).

BeiPatientenmitVoraussetzungenoderBehandlungen,dieeinRisikofürdas

AuftreteneinermetabolischenAzidosedarstellen,sollteTopiramatmitVorsicht

angewandtwerden.

Ernä hrun gser gän zung

ManchePatientenkönnenwährendderBehandlungmitTopiramateinenGewichtsverlust

erleiden.Eswirdempfohlen,dassPatientenunterderBehandlungmitTopiramatauf

Gewichtsverlustkontrolliertwerdensollten.EinediätetischeErgänzungodergesteigerte

Nahrungsaufnahmekönnenerwogenwerden,wennderPatientunterTopiramatGewicht

verliert.

Lactose-Intoleranz

Topiramat-AETenthältLactose.PatientenmitderseltenenhereditärenGalactose-Intoleranz,

Lactase-MangeloderGlucose-Galactose-MalabsorptionsolltenTopiramat-AETnicht

einnehmen.

4.5 WechselwirkungenmitanderenArzneimittelnundsonstigeWechselwirkungen

Auswir kun gen von Topiramat-AET aufan dere A ntiep ile ptika

DerZusatzvonTopiramat-AETzuanderenAntiepileptika(Phenytoin,Carbamazepin,

Valproinsäure,Phenobarbital,Primidon)hatkeineAuswirkungaufderenSteady-State-

Plasmakonzentrationen,außerbeivereinzeltenPatienten,beidenenderZusatzvon

Topiramat-AETzuPhenytoinineinemAnstiegderPlasmakonzentrationvonPhenytoin

resultierenkann.DiesistmöglicherweiseaufdieInhibitioneinesspezifischenpolymorphen

Isoenzymszurückzuführen(CYP2C19).AlsKonsequenzsollendiePhenytoin-Spiegelbei

jedemPatientenunterPhenytoin,derklinischeZeichenoderSymptomevonToxizität

aufweist,überwachtwerden.

EinepharmakokinetischeWechselwirkungsstudiebeiPatientenmitEpilepsiedeutetdarauf

hin,dassdieZugabevonTopiramatzuLamotriginbeiTopiramat-Dosenvon

100-400mg/TagkeineAuswirkungaufdieSteady-State-Plasmakonzentrationenvon

Lamotriginhat.DesWeiterengabeskeineÄnderunginderSteady-State-

PlasmakonzentrationvonTopiramatwährendodernachAbsetzenderLamotrigin

Behandlung(mittlereDosisvon327mg/Tag).

TopiramathemmtdasEnzymCYP2C19undkannmitanderenSubstanzeninterferieren,die

durchdiesesEnzymmetabolisiertwerden(z.B.Diazepam,Imipramin,Moclobemid,

Proguanil,Omeprazol).

Auswir kun genand erer An ti ep ile pti kaa ufTopiramat-AET

PhenytoinundCarbamazepinreduzierendiePlasmakonzentrationvonTopiramat.Die

ZugabeoderdasAbsetzenvonPhenytoinoderCarbamazepinzurTopiramat-AETTherapie

kanneineAnpassungderDosierungderLetzterenerfordern.DiessolltedurchTitrationbis

zurklinischenWirksamkeiterfolgen.DieZugabeoderdasAbsetzenvonValproinsäure

bewirktkeinesignifikantenklinischenÄnderungenindenPlasmakonzentrationenvon

Topiramat-AETundrechtfertigtdaherkeineAnpassungderDosierungvonTopiramat-AET.

DieErgebnissedieserWechselwirkungensindnachfolgendzusammengefasst:

begleitendverabreichtesAED AEDKonzentration Topiramat-AET

Konzentration

Phenytoin

↔ ** ↓

Carbamazepin(CBZ) ↔ ↓

Valproinsäure ↔ ↔

Lamotrigin ↔ ↔

Phenobarbital ↔ NS

Primidon ↔ NS

=KeineAuswirkungaufdiePlasmakonzentration(≤15%Änderung)

=PlasmakonzentrationenerhöhtbeieinzelnenPatienten

=AbnahmederPlasmakonzentrationen

NS=nichtuntersucht

AED=Antiepileptikum

ndere A rznei m itt elw echsel wi rkun gen

Digoxin

IneinerEinzeldosisstudiesankdieFlächeunterderPlasmakonzentrationskurve(AUC)des

Serumdigoxinum12%aufgrundderbegleitendenVerabreichungvonTopiramat-AET.Die

klinischeRelevanzdieserBeobachtungkonntenichtfestgestelltwerden.WennTopiramat-

AETbeiPatientenuntereinerDigoxin-Therapiehinzugegebenoderabgesetztwird,solltedie

routinemäßigeÜberwachungdesSerum-Digoxinssorgfältigdurchgeführtwerden.

ZNSSedativa

DiegleichzeitigeVerabreichungvonTopiramat-AETundAlkoholoderanderenZNS

dämpfendenArzneimittelnwurdenichtinklinischenStudienbewertet.Eswird

empfohlen,dassTopiramat-AETnichtgleichzeitigmitAlkoholoderanderenZNS

dämpfendenArzneimittelnangewendetwird.

Johanniskraut(Hypericumperforatum)

BeidergleichzeitigeEinnahmevonTopiramatundJohanniskrautbestehtdieGefahrvon

reduziertenPlasmaspiegelnundfolglicheinerverringertenWirksamkeit.Diesemögliche

WechselwirkungwurdebisherinkeinerklinischenStudieuntersucht.

OraleKontrazeptiva

IneinerpharmakokinetischenWechselwirkungsstudieanProbandenbeigleichzeitigerGabe

einesoralenkontrazeptivenKombinationspräparates,das1mgNorethisteron(NET)und

35µgEthinylestradiol(EE)enthielt,wurdeTopiramat-AET,ineinerDosierungvon

50bis200mg/Tag,undkeinerVerabreichungandererArzneimittel,nichtinZusammenhang

miteinerstatistischsignifikantenÄnderungdermittlerenExposition(AUC)fürbeide

InhaltsstoffedesoralenKontrazeptivumsgebracht.IneineranderenStudie,wardie

ExpositionvonEEbeiDosenvon200,400,und800mg/Tagstatistischsignifikantvermindert

(18%,21%bzw.30%,),wennTopiramatalsZusatztherapiebeiPatienten,dieValproinsäure

einnehmen,gegebenwurde.InbeidenStudienbeeinflussteTopiramat-AET(50-200mg/Tag

beiProbandenund200-800mg/TagbeiEpilepsiepatienten)dieExpositionvonNETnicht

signifikant.ObwohleinedosisabhängigeVerminderungderEEExpositionbeiDosen

zwischen200-800mg/Tag(beiEpilepsiepatienten)auftrat,gabeskeinedosisabhängige

signifikanteÄnderunginderEEExpositionbeiDosenvon50-200mg/Tag.Dieklinische

SignifikanzdieserbeobachtetenÄnderungenistnichtbekannt.DieMöglichkeiteiner

vermindertenkontrazeptivenWirksamkeitundvermehrterDurchbruchblutungensolltebei

Patienten,dieoralekontrazeptiveKombinationsproduktemitTopiramat-AETeinnehmen,

berücksichtigtwerden.Patienten,dieestrogenhaltigeKontrazeptivaeinnehmen,sollten

aufgefordertwerden,jedeÄnderungihrerMentruationsblutungzuberichten.Die

kontrazeptiveWirksamkeitkannauchbeiAbwesenheitvonDurchbruchblutungenvermindert

sein.

Lithium

BeiProbandenwurdeeineReduktiondersystemischenLithium-Exposition(18%derAUC)

währenddergleichzeitigenVerabreichungvonTopiramat200mg/Tagbeobachtet.Bei

PatientenmitbipolarenStörungen,wurdediePharmakokinetikvonLithiumwährendder

BehandlungmitTopiramatbeiDosenvon200mg/Tagnichtbeeinflusst;jedochwurdeein

AnstiegindersystemischenExposition(26%derAUC)nachTopiramatDosenbiszu

600mg/Tagbeobachtet.DieLithiumSpiegelsolltenbeigleichzeitigerGabemitTopiramat

überwachtwerden.

Risperidon

Arzneimittelwechselwirkungsstudien,dieunterEinzeldosisbedingungenbeiProbandenund

unterMehrfachdosisbedingungenbeiPatientenmitbipolarenStörungendurchgeführt

wurden,führtenzuähnlichenErgebnissen.BeigleichzeitigerVerabreichungmitTopiramat

beiansteigendenDosenvon100,250und400mg/Tag,ergabsicheineReduktionder

systemischenExposition(16%und33%derSteady-State-AUCbeiDosenvonjeweils250

und400mg/Tag)vonRisperidon(verabreichtbeiDosenimBereichvon1bis6mg/Tag).

DieUnterschiedeinderAUCderaktivenGesamtfraktionzwischenderBehandlungmit

RisperidonalleinundderKombinationsbehandlungmitTopiramatwarenjedochstatistisch

nichtsignifikant.MinimaleÄnderungenwurdeninderPharmakokinetikdergesamten

aktivenFraktion(Risperidonplus9-Hydroxyrisperidon)undkeineÄnderungenfür

9-Hydroxyrisperidonbeobachtet.EsgabkeinesignifikantenÄnderungeninder

systemischenExpositiondergesamtenaktivenFraktionvonRisperidonodervon

Topiramat.WennzueinerbestehendenBehandlungmitRisperidon(1-6mg/Tag)zusätzlich

Topiramatgegebenwurde,wurdehäufigerüberunerwünschteEreignisseberichtetalsvor

derTopiramat-Einleitung(250-400mg/Tag)(entsprechend90%und54%).Dieam

häufigstenberichtetenunerwünschtenEreignissenachTopiramat-Einleitung,wennes

zusätzlichzueinerRisperidon-Behandlunggegebenwurde,waren:Somnolenz(27%und

12%),Parästhesie(22%und0%)undÜbelkeit(18%und9%).

Hydrochlorothiazid(HCTZ)

EineArzneimittelwechselwirkungsstudie,diebeiProbandendurchgeführtwurde,bewertete

dieSteady-State-PharmakokinetikvonHCTZ(25mgalle24h)undTopiramat(96mgalle

12h),wenndiesealleineodergemeinsamverabreichtwurden.DieErgebnissedieserStudie

zeigten,dassdieTopiramatC

um27%anstiegunddieAUCum29%anstieg,wenn

HCTZzuTopiramatgegebenwurde.DieklinischeBedeutungdieserÄnderungist

unbekannt.DieZugabevonHCTZzurTopiramat-TherapiekanneineAnpassungder

Topiramat-Dosiserfordern.DiePharmakokinetikvonHCTZimSteadyStatewurdedurch

diegleichzeitigeVerabreichungvonTopiramatnichtsignifikantbeeinflusst.Klinische

LaborergebnissezeigeneinenAbfalldesSerumkaliumsnachTopiramatoderHCTZ

Verabreichung,derhöherwar,wennHCTZundTopiramatinKombinationverabreicht

wurden.

Metformin

EineArzneimittelwechselwirkungsstudie,diebeiProbandendurchgeführtwurde,

bewertetedieSteady-State-PharmakokinetikvonMetforminundTopiramatimPlasma,

wennMetforminalleingegebenwurdeundwennMetforminundTopiramatgleichzeitig

gegebenwurden.DieErgebnissedieserStudiezeigten,dassdiemittlereC

unddie

mittlereAUC

0-12h vonMetforminum18%bzw.25%anstiegen,währenddiemittlereCL/F

um20%abfiel,wennMetforminmitTopiramatverabreichtwurde.Topiramatbeeinflusste

nichtdiet

vonMetformin.DieklinischeBedeutungdesEffektesvonTopiramataufdie

PharmakokinetikvonMetforministunklar.DieoralePlasmaclearancevonTopiramat

scheintreduziertzusein,wennesmitMetforminverabreichtwird.DasAusmaßder

ÄnderungderClearanceistnichtbekannt.DieklinischeBedeutungdesEffektesvon

MetforminaufdiePharmakokinetikvonTopiramatistunklar.

WennTopiramat-AETbeiPatientenuntereinerMetformin-Therapiehinzugegebenoder

abgesetztwird,solltebesonderesAugenmerkaufdieRoutineüberwachungfüreine

adäquateKontrollevonderendiabetischerErkrankunggelegtwerden.

Pioglitazon

EineArzneimittelwechselwirkungsstudie,diebeiProbandendurchgeführtwurde,

bewertetedieSteady-State-PharmakokinetikvonTopiramatundPioglitazon,wenndiese

alleineodergemeinsamverabreichtwurden.Eine15%VerminderungderAUC

τ,ss von

PioglitazonmitkeinerÄnderungder C

max,ss wurdebeobachtet.DiesesErgebniswar

statistischnichtsignifikant.DesWeiterenwurdeeine

13%und16%Verminderungder

max,ss bzw.derAUC

τ,ss sowohldesaktivenHydroxy-Metabolitenalsaucheine60%

Verminderungder C

max,ss undderAUC

τ,ss desaktivenKeto-Metabolitenbeobachtet.Die

klinischeBedeutungdieserErgebnisseistnichtbekannt.WennTopiramat-AETzur

Pioglitazon-TherapiehinzugegebenoderPioglitazonzurTopiramat-AET-Therapie

hinzugegebenwird,solltebesonderesAugenmerkaufdieRoutineüberwachungvon

PatientenzuradäquatenKontrolleihrerdiabetischenErkrankunggelegtwerden.

Glibenclamid

EineArzneimittelwechselwirkungsstudie,diebeiPatientenmitTyp2Diabetesdurchgeführt

wurde,bewertetedieSteady-State-PharmakokinetikvonGlibenclamid(5mg/Tag)alleinund

gemeinsammitTopiramat(150mg/Tag).Esergabsicheine25%Reduktionder

GlibenclamidAUC

währendderTopiramatVerabreichung.DiesystemischeExpositionder

aktivenMetaboliten,4-trans-Hydroxy-Glibenclamid(M1)and3-cis-Hydroxy-Glibenclamid

(M2),wurdeum13%bzw.15%reduziert.DiePharmakokinetikvonTopiramatimSteady

statewurdebeigleichzeitigerVerabreichungvonGlibenclamidnichtbeeinflusst.

WennTopiramatzurGlibenclamidTherapiehinzugegebenoderGlibenclamidzurTopiramat-

Therapiehinzugegebenwird,solltebesonderesAugenmerkaufdieRoutineüberwachungvon

PatientenzuradäquatenKontrolleihrerdiabetischenErkrankunggelegtwerden.

itereA rten von W ec hse lw ir kun gen

Arzneimittel,diefüreineNephrolithiasisprädisponieren

Topiramat-AETkanndasRisikofüreineNephrolithiasiserhöhen,wennesbegleitendmit

anderenSubstanzenangewendetwird,dieeineNephrolithiasisprädisponieren.Während

derEinnahmevonTopiramat-AETsolltensolcheSubstanzenvermiedenwerden,dasie

einephysiologischeUmgebungerzeugenkönnen,diedasRisikoderBildungvon

Nierensteinenerhöht.

Valproinsäure

DiegleichzeitigeAnwendungvonTopiramatundValproinsäurewurdemiteiner

HyperammonämiemitoderohneEnzephalopathiebeiPatienten,dieeinesderbeiden

Arzneimittelalleinetolerierthaben,inVerbindunggebracht.IndenmeistenFällenklingen

dieSymptomeundAnzeichenmitdemAbsetzeneinesderbeidenArzneimittelab.Diese

NebenwirkungberuhtnichtaufeinerpharmakokinetischenInteraktion.EineAssoziationder

HyperammonämiemiteinerTopiramat-MonotherapieodergleichzeitigerBehandlungmit

anderenAntiepileptikawurdenichtermittelt.

iterep har m akokinetisc heA rznei m it tel w echs elwi rkun gsstu dien

EswurdenklinischeStudiendurchgeführt,umdasPotentialpharmakokinetischer

WechselwirkungenzwischenTopiramatundanderenSubstanzenabzuschätzen.Die

ÄnderungenderC

oderAUCsindalseinErgebnisdieserWechselwirkungennachfolgend

zusammengefasst.DiezweiteSpalte(KonzentrationderBegleitmedikation)beschreibt,was

mitderKonzentrationderBegleitmedikation,dieindererstenSpalteaufgelistetist,passiert,

wennTopiramathinzugegebenwird.DiedritteSpalte(Topiramat-Konzentration)beschreibt,

wiediegleichzeitigeVerabreichungdesWirkstoffes,derindererstenSpalteaufgelistetist,

dieKonzentrationvonTopiramatverändert.

ZusammenfassungderErgebnissezusätzlicherklinischerpharmakokinetischer

Wechselwirkungsstudien

Begleitmedikation Konzentrationder

Begleitmedikation a Topiramate

Konzentration a

Amitriptylin ↔20%ErhöhungderC

und

derAUCdesNortriptylin

Metaboliten NS

Dihydroergotamin

(Oralandsubkutan) ↔ ↔

Haloperidol ↔31%ErhöhungderAUCdes

reduziertenMetaboliten NS

Propranolol ↔17%ErhöhungderC

von

4-OHPropranolol(TPM50mg

alle12h) 9%and16%Erhöhungder

,

9%and17%Erhöhungder

AUC(40and80mg

Propranololentsprechend

alle12h)

Sumatriptan(Oraland

subkutan) ↔ NS

Pizotifen ↔ ↔

Diltiazem 25%VerminderungderAUC

vonDiltiazemand18%

VerminderungvonDEA,und 20%ErhöhungderAUC

Venlafaxin ↔ ↔

Flunarizin 16%ErhöhungderAUC

(TPM50mgalle12h) b ↔

a %DieWertesinddieÄnderungenindermittlerenC

max oderAUCunterder

BehandlunginBezugaufMonotherapie

=KeinEffektaufdieC

max undAUC(≤15%Änderung)derVorgängersubstanz

=Nichtuntersucht

*DEA=Desacetyldiltiazem,DEM=N-Demethyl-Diltiazem

DieFlunarizinAUCstiegum14%beiPersonen,dieFlunarizinalleineinnahmen.

DieErhöhunginderExpositionkanneinerAkkumulationwährenddes

ErreichendesSteadyStatezugeschriebenwerden.

4.6 SchwangerschaftundStillzeit

TopiramatwarbeiMäusen,RattenundKaninchenteratogen.BeiRattenpassiertTopiramatdie

Plazentaschranke.

EsliegenkeineadäquatenundgutkontrolliertenStudienmitTopiramat-AETbeiSchwangeren

vor.

DatenausSchwangerschaftsregisterndeutendaraufhin,dasseseinenZusammenhang

zwischenderEinnahmevonTopiramat-AETwährendderSchwangerschaftundFällen

kongenitalerFehlbildungen(z.B.kraniofazialeDefekte,wiez.B.Lippenspalte/Gaumenspalte,

HypospadienundAnomalien,dieverschiedeneKörpersystemeeinschließen)gebenkann.Dies

wurdeunterderTopiramat-MonotherapieundunterTopiramatalsTeileinesPolytherapie-

Regimesberichtet.DieseDatensolltenmitVorsichtinterpretiertwerden,daweitereDatenzur

IdentifizierungeineserhöhtenRisikosfürFehlbildungenerforderlichsind.

DesWeiterenweisendieDatenausdenRegisternundandereStudiendaraufhin,dass,

verglichenmitderMonotherapie,dieAnwendungvonAntiepileptikaineiner

KombinationstherapiemiteinemerhöhtenRisikofürteratogeneEffekteverbundensein

kann.

Eswirdempfohlen,dassFrauenimgebärfähigenAltereineadäquateVerhütungsmethode

anwenden.TierexperimentelleStudienhabeneineExkretionvonTopiramatindieMilch

gezeigt.DieExkretionvonTopiramatindiehumaneMilchwurdeinkontrolliertenStudien

nichtuntersucht.BegrenzteBeobachtungenbeiPatientinnenweisenaufeineerhebliche

ExkretionvonTopiramatindieMuttermilchhin.DavieleArzneimittelindiehumaneMilch

ausgeschiedenwerden,mussunterBerücksichtigungderBedeutungdesArzneimittelsfür

dieMuttereineEntscheidunggetroffenwerden,obdasStilleneingestelltwirdoder(auf)die

Topiramat-Therapieabgebrochen/verzichtetwird(sieheAbschnitt4.4).

IndikationEpilepsie

WährendderSchwangerschaftsollteTopiramatnachvollständigerAufklärungderFrau

überdiebekanntenRisikenunbehandelterEpilepsiefürdieSchwangerschaftunddas

potentielleRisikodesArzneimittelsfürdenFoetusverschriebenwerden.

IndikationMigräneProphylaxe

TopiramatistwährendderSchwangerschaftundbeiFrauenimgebärfähigenAlter,

diekeinewirksameVerhütungsmethodeanwenden,kontraindiziert(siehe

Abschnitte4.3und4.5WechselwirkungenmitoralenKontrazeptiva).

4.7 AuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeitzumBedienenvon

Maschinen

TopiramatwirktaufdaszentraleNervensystemundkannzuBenommenheit,Schwindelund

anderenverwandtenSymptomenführen.EskannauchSehstörungenund/oder

Verschwommensehenverursachen.DieseNebenwirkungenkönnenbeiPatienten,dieein

FahrzeugführenoderMaschinenbedienen,potentiellgefährlichsein,besondersbiszudem

Zeitpunkt,andemdereinzelnePatientErfahrungmitdemArzneimittelgesammelthat.

EswurdenkeineStudienüberAuswirkungenaufdieVerkehrstüchtigkeitunddieFähigkeit

zumBedienenvonMaschinendurchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

DieSicherheitvonTopiramatwurdeauseinerDatenbankmitklinischenStudienevaluiert,

diesichaus4111Patienten(3182unterTopiramatund929unterPlacebo),diean20

doppelblindenStudienbzw.2847Patienten,diean34offenenStudienteilgenommenhaben,

zusammensetzt,fürTopiramatalsZusatztherapiebeiprimärgeneralisiertentonisch-

klonischenAnfällen,beifokalen,epileptischenAnfällen,beiepileptischenAnfällenbeim

Lennox-GastautSyndrom,beiderMonotherapiederneuodervorkurzemdiagnostizierten

EpilepsieoderbeiderMigräne-Prophylaxe.DieMehrheitderunerwünschten

Arzneimittelwirkungen(UAWs)wareninderSchwereleichtbismäßig.UAWs,diein

klinischenStudienundwährendderErfahrungnachMarkteinführung(gekennzeichnetdurch

“*”)identifiziertwurden,sindnachihrerInzidenzindenklinischenStudieninTabelle1

aufgelistet.DiefestgesetztenHäufigkeitensindwiefolgt:

Sehrhäufig ≥1/10

Häufig≥1/100bis<1/10

Gelegentlich ≥1/1.000bis<1/100

Selten≥1/10.000bis<1/1.000

Sehrselten <1/10.000)

Nichtbekannt(HäufigkeitaufGrundlagederverfügbarenDatennichtabschätzbar)

DiehäufigstenUAWs(jenemiteinerInzidenzvon>5%undhöher,alsdieunterPlacebo

beobachteten,beimindestens1IndikationinkontrolliertendoppelblindenStudienmit

Topiramat)umfassen:Anorexie,verminderterAppetit,Bradyphrenie,Depression,

BeeinträchtigungdessprachlichenAusdrucksvermögens,Insomnie,anomale

Koordination,Aufmerksamkeitsstörung,Schwindel,Dysarthrie,Dysgeusie,Hypästhesie,

Lethargie,Gedächtnisstörung,Nystagmus,Parästhesie,Somnolenz,Tremor,Diplopie,

Verschwommensehen,Diarrhoe,Übelkeit,Fatigue,ReizbarkeitundGewichtsabnahme.

Pädi atrischeP atien ten

UAWs,diehäufiger( ≥ 2-fach)beiKindernalsbeiErwachseneninkontrollierten

doppelblindenStudienberichtetwurden,umfassen:vermindertenAppetit,erhöhtenAppetit,

hyperchlorämischeAzidose,Hypokaliämie,anomalesVerhalten,Aggression,Apathie,

Einschlafstörung,Suizidgedanken,Aufmerksamkeitsstörung,Lethargie,Störungdes

zirkadianenSchlafrhythmus , schlechteSchlafqualität,erhöhterTränenfluss,Sinusbradykardie,

anomalesGefühlundGangstörung.

UAWs,diebeiKindernabernichtbeiErwachseneninkontrolliertendoppelblindenStudien

berichtetwurden,umfassen:Eosinophilie,psychomotorischeHyperaktivität,Vertigo,

Erbrechen,Hyperthermie,PyrexieundLernschwierigkeiten.

Tabelle1:UnerwünschteArzneimittelwirkungenvonTopiramat

Syst

rgan

klas

Sehrhäufig Häufig Gelegentlich Selten Nicht

bekannt

ersu

Gewichtsab-

nahme Gewichtszunahme

KristalleimUrin

präsent,anomaler

Zehen-Fersen-

Gehtest,

verminderteZahl

weißerBlutzellen verminderte

Bicarbonatwerte

imSerum

zerk

rank

Bradykardie,

Sinusbradykardie

Palpitationen

Erkra

nkun

gen

des

Blute

sund

des

Lymp

hsyst

Anämie Leukopenie,

Thrombozytopenie,

Lymphadenopathie,

Eosinophilie Neutropenie*

Erkra

nkun

gen

Nerv

ensy

stem

Parästhesie,

Somnolenz,

Schwindel Aufmerksamkeits

-störung,

Gedächtnisstörun

g,Amnesie,

kognitiveStörung,

Beeinträchtigung

dergeistigen

Leistungsfähigkeit,

eingeschränkte

psychomotorische

Fähigkeiten,

Konvulsion,

anomale

Koordination,

Tremor,Lethargie,

Hypästhesie,

Nystagmus,

Dysgeusie,

Gleichgewichts-

störung,Dysarthrie,

Intentionstremor,

Bewusstseins-

einschränkung,

GrandmalAnfall,

Gesichtsfeldausfall,

komplexfokale

Anfälle,

Sprachstörung,

psychomotorische

Hyperaktivität,

Synkope,

sensorischeStörung,

Sabbern,

Hypersomnie,

Aphasie,repetitive

Sprache,

Hypokinesie,

Dyskinesie,

Haltungsschwindel,

schlechte

Schlafqualität,

brennendesGefühl,

Verlustdes

Empfindungs-

vermögens,

verändertes

Geruchsempfinden,

zerebellares

Apraxie,Störung

deszirkadianen

Schlafrhythmus,

Hyperästhesie,

verminderter

Geruchssinn,

Verlustdes

Geruchssinns,

essentiellerTremor,

Akinesie,

Nichtansprechenauf

Reize

Dysästhesie,

Hypogeusie,

Stupor,

Ungeschicklichkeit,

Aura,Ageusie,

Schreibstörung,

Dysphasie,

periphere

Neuropathie,

Präsynkope,

Dystonie,

Formicatio

Augen

erkran

kunge

Verschwommen-

sehen,Diplopie,

Sehstörung verminderte

Sehschärfe,Skotom,

Myopie*,

Fremdkörpergefühl

imAuge*,

trockenesAuge,

Photophobie,

Blepharospasmus,

erhöhter

Tränenfluss,

Photopsie,

Mydriasis,

unilaterale

Blindheit,transiente

Blindheit,Glaukom,

Akkommodations-

störung,veränderte

visuelle

Tiefenwahr-

nehmung,

Flimmerskotom,

Augenlidödem*,

Nachtblindheit,

Engwinkel-

glaukom*,

Makulopathie

*Störungder

Augenbewe-

gung*

Erkra

nkun

gen

des

Ohrs

und

des

Labyr

Vertigo,Tinnitus,

Ohrenschmerzen Taubheit,

unilaterale

Taubheit,

neurosensorische

Taubheit,

Ohrenbeschwerden,

eingeschränktes

Hören

Erkra

nkun

gen

der

Atem

wege,

des

Brust

raum

sund

Medi

astinu

Dyspnoe,

Epistaxis,

verstopfteNase,

Rhinorrhoe Belastungsdyspnoe,

paranasale

Sinushypersekretio

n,Dysphonie

Erkra

nkun

gen

Gastr

ointes

tinaltr Nausea

Diarrhoe, Erbrechen,

Obstipation,

Oberbauchschmerz

,Dyspepsie,

abdominaler

Schmerz,

Mundtrockenheit, Pankreatitis,

Flatulenz,

gastroösophageale

Refluxkrankheit,

Unterbauchschmerz

,oraleHypästhesie,

Zahnfleischbluten,

akts Magenbeschwerde

n,orale

Parästhesie,

Gastritis,

abdominale

Beschwerden geblähterBauch,

epigastrische

Beschwerden,

schmerzhafte

Bauchspannung,

vermehrter

Speichelfluss,

oralerSchmerz,

Mundgeruch,

Glossodynie

Erkr

en

Nier

en

und

Harn

Nephrolithiasis,

Pollakisurie,

Dysurie Harnstein,

Harninkontinenz,

Hämaturie,

Inkontinenz,

Harndrang,

Nierenkolik,

Nierenschmerz Harnleiterstein,

renaletubuläre

Azidose*

Erkran

kunge

nder

Haut

und

des

Unterh

autzell

geweb

Alopezie,

Hautausschlag,

Pruritus Anhidrose,faziale

Hypästhesie,

Urtikaria,Erythem,

generalisierter

Pruritus,makulärer

Hautausschlag,

Hautverfärbung,

allergische

Dermatitis,

Stevens-Johnson-

Syndrom*,

Erythema

multiforme*,

anomaler

Hautgeruch,

periorbitales

Ödem*,lokalisierte

toxische

epidermale

Nekrolyse*

Skele

ttmus

kulat

ur-,

Binde

gewe

bs-

und

Knoc

hener

kran-

kung

Arthralgie,

Muskelspasmen,

Myalgie,

Muskelzittern,

Muskelschwäche,

muskuloskelettaler

Brustschmerz Gelenkschwellung*

,muskuloskelettale

Steifheit,

Flankenschmerz,

Muskelschwäche Beschwerdeninden

Extremitäten

Stoff

hsel

-

Ernäh

rungs

störu

Anorexie,

verminderter

Appetit metabolische

Azidose,

Hypokaliämie,

erhöhterAppetit,

Polydipsie hyperchlorämische

Azidose

Infekt

ionen Nasopharyngiti

und

parasi

täre

Erkra

nkun

Gefä

ßerkr

anku

ngen Hypotension,

orthostatische

Hypotension,Flush,

Hitzewallungen Raynaud-Phänomen

Allge

mein

e

Erkra

nkun

gen

und

Besc

hwer

den

am

Verab

reich

ungso

Fatigue Pyrexie,Asthenie,

Gereiztheit,

Gangstörung,

anomalesGefühl,

Malaise Hyperthermie,

DurstInfluenza-

ähnliche

Krankheit*,

Trägheit,

periphereKälte,

Gefühlder

Trunkenheit,

Gesichtsödem,

Kalzinose

Sozia

le

Umst

ände Lernschwäche

Erkra

nkun

gen

Immu

nsyst

Hypersensitivität allergisches

Ödem*,

konjunktivale

sÖdem*

Erkra

nkun

gen

der

Gesc

hlech

tsorg

ane

und

der

Brust

erektile

Dysfunktion,

sexuelle

Dysfunktion

Psych

iatris

Erkra Depression Bradyphrenie,

Insomnie,

Beeinträchtigung

dessprachlichen

Ausdrucksvermögen Suizidgedanken,

Suizidversuch,

Halluzination,

psychotische

Störung,akustische Manie,Anorgasmie,

Panikstörung,

Beeinträchtigung

dessexuellen

Empfindens,

nkun

s,Angst,

Verwirrtheit,

Desorientierung,

Aggression,

veränderte

Stimmung,

Agitiertheit,

Stimmungs-

schwankungen,

depressive

Stimmung,Wut,

Halluzination,

visuelle

Halluzination,

Apathie,Verlustder

Spontansprache,

Schlafstörung,

Affektlabilität,

verminderteLibido,

Ruhelosigkeit,

Weinen,

Dysphemie,

euphorische

Stimmung,

Paranoia,

Perseveration,

Panikattacken,

Traurigkeit,

Leseschwäche,

Einschlafstörung,

Affektverflachung,

anomalesDenken,

VerlustderLibido

Teilnahmslosigkeit,

Durchschlafstörung

,Ablenkbarkeit,

frühes

morgendliches

Erwachen,

Panikreaktion,

gehobene

Gefühlvon

Hoffnungslosigkeit*

,anomaler

Orgasmus,

Hypomanie,

vermindertes

Orgasmusempfinde

*identifiziertalseineUAWausSpontanberichtennachMarkteinführung.DerenHäufigkeitwurde

basierendaufdenklinischenStudiendatenkalkuliert.

4.9 Überdosierung

AnzeichenundSymptome

ÜberdosierungenvonTopiramatwurdenberichtet.AnzeichenundSymptomeumfassen

Krämpfe,Benommenheit,Sprachstörungen,Verschwommensehen,Diplopie,Störungder

geistigenAktivität,Lethargie,anomaleKoordination,Stupor,Hypotension,abdominaler

Schmerz,Agitiertheit,SchwindelundDepression.DieklinischenKonsequenzenwarenin

denmeistenFällennichtschwerwiegend,allerdingswurdenTodesfällenachÜberdosierung

mitmehrerenArzneimitteln,einschließlichTopiramatberichtet.

EineTopiramat-ÜberdosierungkannineinerschwerenmetabolischenAzidoseresultieren

(sieheAbschnitt4.4).

Behand lung

BeieinerakutenTopiramat-ÜberdosierungsolltebeikürzlichzurückliegenderEinnahme

unverzüglicheineMagenentleerungdurchMagenspülungoderInduktionvonErbrechen

herbeigeführtwerden.InvitroerwiessichAktivkohlealsAdsorbensvonTopiramat.Es

sollteeineadäquatesupportiveBehandlungerfolgenundderPatientsollteguthydratisiert

werden.HämodialysestellteineffektivesMitteldar,umTopiramatausdemKörperzu

entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHEEIGENSCHAFTEN

5.1 PharmakodynamischeEigenschaften

PharmakotherapeutischeGruppe:AndereAntiepileptika,Migränemittel,ATC-Code:

N03AX11

Topiramatistalssulfamat-substitutiertesMonosaccharidklassifiziert.Dergenaue

Mechanismus,durchdenTopiramatseineantiepileptischenundMigräneprophylaktischen

Eigenschaftenausübt,istunbekannt.ElektrophysiologischeundbiochemischeStudienan

kultiviertenNeuronenhabendreiEigenschaftenidentifiziert,diemöglicherweisezur

antiepileptischenWirksamkeitvonTopiramatbeitragen.

Aktionspotentiale,diedurchanhaltendeDepolarisationderNeuronenausgelöstwurden,

wurdendurchTopiramatineinerzeitabhängigenArtgeblockt,wasaufeine

zustandsabhängigeBlockadedesNatriumkanalshinweist.TopiramaterhöhtedieHäufigkeit,

mitderγ-Aminobutyrat(GABA)GABA

-Rezeptorenaktivierte,underhöhtedieFähigkeit

vonGABA,denFlussvonChloridionenindieNeuronenzuinduzieren,wasdaraufhinweist,

dassTopiramatdieAktivitätdiesesinhibitorischenNeurotransmitterserhöht.

DieserEffektwurdenichtdurchFlumazenil,einemBenzodiazepin-Antagonisten,blockiert,

nocherhöhteTopiramatdieDauerderKanal-Öffnungszeit,wasTopiramatvon

Barbituraten,dieebenfallsGABA

-Rezeptorenmodulieren,differenziert.

DasichdasantiepileptischeProfilvonTopiramatdeutlichvondemderBenzodiazepine

unterscheidet,kanneseinenfürBenzodiazepinenichtsensitivenSubtypdesGABA

Rezeptorsmodulieren.TopiramatantagonisiertedieFähigkeitvonKainat,denKainat/AMPA

(α-Amino-3-Hydroxy-5-Methylisoxazol-4-Propionsäure)Subtypdesexzitatorischen

Aminosäure-(Glutamat)-Rezeptorszuaktivieren,aberhattekeinenersichtlichenEffektauf

dieAktivitätdesN-Methyl-D-Aspartats(NMDA)amNMDARezeptorSubtyp.DieseEffekte

vonTopiramatwarenkonzentrationsabhängigübereinenBereichvon1µMbis200µM,mit

einerminimalenbeobachtetenAktivitätbei1µMbis10µM.

DesWeitereninhibiertTopiramateinigeIsoenzymederCarboanhydrase.Dieser

pharmakologischeEffektistdeutlichschwächeralsdervonAcetazolamid,einem

bekanntenCarboanhydrase-InhibitorundwirdnichtalsHauptkomponenteder

antiepileptischenAktivitätvonTopiramatangesehen.

TopiramatzeigtintierexperimentellenStudieneineantikonvulsiveAktivitätanRattenund

MäusenimTestmitmaximalemElektroschock(MES)undisteffektivimEpilepsie-Model

beiNagern,dastonischeundAbsencen-ähnlicheAnfälleinderspontanepileptischenRatte

(SER)umfasstsowietonischeundklonischeAnfälle,diebeiRattendurchErregungder

AmygdalaoderdurchglobaleIschämieinduziertwerden.Topiramatistnurschwacheffektiv

inderBlockadeklonischerAnfälle,induziertdurchdenGABA

-Rezeptorantagonisten

Pentylentetrazol.

StudienanMäusen,diegleichzeitigTopiramatundCarbamazepinoderPhenobarbital

erhielten,zeigteneinesynergistischeantikonvulsiveAktivität,währenddieKombination

mitPhenytoineineadditiveantikonvulsiveAktivitätzeigte.IngutkontrolliertenAdd-on

Studien,wurdekeineKorrelationzwischenTalplasmakonzentrationenvonTopiramatund

dessenklinischerWirksamkeitnachgewiesen.KeinBelegfürToleranzentwicklungbei

Menschenwurdedargestellt.

5.2 PharmakokinetischeEigenschaften

DaspharmakokinetischeProfilvonTopiramatzeigt,verglichenmitanderenAntiepileptika,

einelangePlasmahalbwertzeit,einelinearePharmakokinetik,eineprädominanterenale

Clearance,dasFehleneinersignifikantenProteinbindungunddasFehlenvonklinisch

relevantenaktivenMetaboliten.

TopiramatistkeinpotenterInduktorarzneimittelmetabolisierenderEnzymeundkann

unabhängigvondenMahlzeitenverabreichtwerden;eineRoutineüberwachungder

Topiramat-Plasmakonzentrationenistnichtnotwendig.InklinischenStudiengabeskeine

konsistenteBeziehungzwischendenPlasmakonzentrationenundderWirksamkeitoder

unerwünschtenEreignissen.

Resorption

Topiramatwirdschnellundgutresorbiert.NachderEinnahmevon100mgTopiramatan

ProbandenwurdeeinemittlerePeakplasmakonzentration(C

)von1,5µg/mlinnerhalb

von2bis3Stunden(T

)erreicht.

AufBasisdesRadioaktivitätsnachweisesimUrinwardasmittlereAusmaßderResorption

eineroralen100mgDosisvon 14 C-Topiramatmindestens81%.Esgabkeineklinisch

signifikanteAuswirkungvonNahrungaufdieBioverfügbarkeitvonTopiramat.

Verteilung

ImAllgemeinensind13bis17%desTopiramatsanPlasmaproteinegebunden.In/an

ErythrozytenwurdeeineBindungsstellemitniedrigerKapazitätfürTopiramat

beobachtet,diebeiPlasmakonzentrationenüber4µg/mlsättigbarist.Das

VerteilungsvolumenverändertsichumgekehrtmitderDosierung.Dasmittlerescheinbare

Verteilungsvolumenbetrug0,80bis0,55l/kgfüreineEinzeldosisimBereichvon100bis

1200mg.EinEffektdesGeschlechtsaufdasVerteilungsvolumenwurdemitWertenfür

Frauenvonca50%vondenjenigenfürMännerermittelt.Dieswurdedemprozentual

höherenKörperfettbeiweiblichenPatientenzugeschriebenundistohneklinische

Konsequenz.

Metabolismus

TopiramatwirdbeiProbandennichtextensivmetabolisiert(~20%).Eswirdbiszu50%bei

Patientenmetabolisiert,diegleichzeitigeineantiepileptischeTherapiemitbekannten

InduktorenWirkstoff-metabolisierenderEnzymeerhalten.SechsMetabolite,diedurch

Hydroxylierung,HydrolyseundGlucuronidierunggebildetwerden,wurdenvomPlasma,Urin

undFäzesdesMenschenisoliert,charakterisiertundidentifiziert.JederMetabolit

repräsentiertwenigerals3%dergesamtenRadioaktivität,dienachVerabreichungvon 14 C-

Topiramatausgeschiedenwurde.ZweiMetaboliten,dieammeistenvonderStrukturvon

Topiramatbeibehaltenhatten,wurdenuntersuchtundzeigtenwenigoderkeine

antikonvulsiveAktivität.

Elimination

BeiMenschenistderHauptwegderEliminationvonunverändertemTopiramatundseinen

MetabolitendieNiere(mindestens81%derDosis).Ungefähr66%einerDosisvon 14 C-

Topiramatwurdeninnerhalbvon4TagenunverändertimUrinausgeschieden.Nachzweimal

täglicherDosierungvon50mgund100mgTopiramatbetrugdiemittlererenaleClearance

ungefähr18ml/minund17ml/min.EsgibtHinweisefüreinerenaletubuläreReabsorption

vonTopiramat.DieswirddurchStudienanRattenunterstützt,indenenTopiramatmit

ProbenecidverabreichtwurdeundeinsignifikanterAnstiegderrenalenClearancevon

Topiramatbeobachtetwurde.InsgesamtbeträgtdiePlasmaclearancenachEinnahmebeim

Menschenungefähr20bis30ml/min.

TopiramatbesitzteinegeringeinterindividuelleVariabilitätderPlasmakonzentrationund

dahereinevorhersagbarePharmakokinetik.DiePharmakokinetikvonTopiramatistlinear

miteinerkonstantbleibendenPlasmaclearanceundeinerFlächeunterder

Plasmakonzentrationskurve,dienachoralerEinmaldosisbeiProbandensichdosis-

proportionalverhaltendübereinenBereich100bis400mgansteigt.BeiPatientenmit

normalerNierenfunktionkannes4bis8TagedauernbisSteady-State-

Plasmakonzentrationenerreichtsind.DiemittlereC

max nachmultiplen,zweimaltäglichen

oralenDosenvon100mgbetrugbeigesundenPersonen6,76µg/ml.NachVerabreichung

vonmultiplenDosenvon50mgund100 mgTopiramatzweimaltäglich,betrugdiemittlere

EliminationshalbwertzeitimPlasmaungefähr21Stunden.

DiegleichzeitigeVerabreichungmultiplerDosenvonTopiramat,100bis400mgzweimal

täglich,mitPhenytoinoderCarbamazepinzeigtdosis-proportionaleAnstiegeinder

PlasmakonzentrationvonTopiramat.

DiePlasma-unddierenaleClearancevonTopiramatsindbeiPatientenmiteingeschränkter

Nierenfunktion(CL

CR ≤60ml/min)vermindertunddiePlasmaclearanceistbeiPatienten

miteinerNierenerkrankungimEndstadiumvermindert.AlseinErgebniswerdenhöhere

Topiramat-Steady-State-PlasmakonzentrationenfüreinegegebeneDosisbeirenal

eingeschränktenPatientenerwartetverglichenmitdenenmitnormalerNierenfunktion.

TopiramatwirdeffektivdurchHämodialyseausdemPlasmaentfernt.

DiePlasmaclearancevonTopiramatistbeiPatientenmitmäßigerbisschwerer

Leberfunktionsstörungerniedrigt.

DiePlasmaclearancevonTopiramatistbeiälterenPersonenbeiAbwesenheit

zugrundeliegenderNierenerkrankungenunverändert.

Pädi atrischePo pul ation( P har m akokineti k,bis zuei ne m Alter von12 Jahren)

DiePharmakokinetikvonTopiramatbeiKindernistwiebeiErwachsenen,dieeineAdd-on

Therapieerhalten,linearmiteinervonderDosisunabhängigenClearanceundSteady-State-

Plasmakonzentrationen,dieproportionalzurDosisansteigen.Kinderhabenjedocheine

höhereClearanceundeinekürzereEliminationshalbwertzeit.AlsKonsequenzkönnendie

PlasmakonzentrationenvonTopiramatbeiderselbenmg/kgDosisbeiKindernniedriger

seinverglichenmitErwachsenen.WiebeiErwachsenenvermindern

leberenzyminduzierendeantiepileptischeArzneimitteldieSteady-State-

Plasmakonzentrationen.

5.3 PräklinischeDatenzurSicherheit

TrotzmaternalerundpaternalerToxizitätbereitsab8mg/kg/Tagwurdeninnicht-

klinischenStudienzurFertilitätbeimännlichenundweiblichenRattenbeiDosenbiszu

100mg/kg/TagkeineAuswirkungenaufdieFertilitätbeobachtet.

InpräklinischenStudienwurdegezeigt,dassTopiramatteratogeneEffekteindenuntersuchten

Spezies(Mäuse,RattenundKaninchen)hat.BeiMäusenwarendiefetalenGewichteunddie

skeletaleOssifikationinVerbindungmitdermaternalenToxizitätbei500mg/kg/Tagreduziert.

DieGesamtzahlderfetalenFehlbildungenbeiMäusenwarbeiallenarzneimittelbehandelten

Gruppen(20,100und500mg/kg/Tag)erhöht.

BeiRattenwurdendosisabhängigmaternaleundembryonale/fetaleToxizität(reduzierte

fetaleGewichteund/oderskeletaleOssifikation)bisherunterauf20mg/kg/Tagbeobachtet,

verbundenmitteratogenenEffekten(DefekteanExtremitätenundZehen)bei400mg/kg/Tag

unddarüber.BeiKaninchenwurdeeinedosisabhängigematernaleToxizitätbisherabauf

10mg/kg/Tagbeobachtet,mitembryonaler/fetalerToxizität(gesteigerteLetalität)bis

herunterauf35mg/kg/TagundteratogenenEffekten(FehlbildungenderRippenund

vertebraleFehlbildungen)bei120mg/kg/Tag.

DiebeobachtetenteratogenenEffektebeiRattenundKaninchenwarenähnlichzuden

Effekten,diemitCarboanhydrase-Inhibitorenbeobachtetwurden,dienichtmit

FehlbildungenbeimMenschenassoziiertwaren.AuswirkungenaufdasWachstumzeigten

sichebensodurchgeringereGewichtebeiderGeburtundwährendderLaktationbei

JungtierenvonweiblichenRatten,diewährendderGestationundLaktationmit20oder

100mg/kg/Tagbehandeltwurden.BeiRattenpassiertTopiramatdiePlazenta-Schranke.

BeijuvenilenRattenführtedietäglicheoraleGabevonTopiramatinDosenbiszu

300mg/kg/TagwährendderEntwicklungsphaseentsprechenddemSäuglingsalter,der

KindheitunddemJugendalterzuToxizitätenähnlichzudenenbeierwachsenenTieren

(verminderteFutteraufnahmemitverminderterZunahmedesKörpergewichtes,

zentrolobulärehepatozelluläreHypertrophie).EsgabkeinerelevantenEffekteaufdas

WachstumderRöhrenknochen(Tibia)oderdieKnochenmineral-Dichte(Femur),aufdie

PhasevorderEntwöhnungunddieReproduktionsentwicklung,aufdieneurologische

Entwicklung(einschließlichBeurteilungdesGedächtnissesunddesLernvermögens),auf

PaarungundFertilitätoderHysterotomie-Parameter.

IneinerSerievoninvitroundinvivoMutagenitätsuntersuchungenzeigte

TopiramatkeingenotoxischesPotential.

6. PHARMAZEUTISCHEANGABEN

6.1 ListedersonstigenBestandteile

TOPIRAMAT-AET25mgFilmtabletten

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium(TypA)(Ph.Eur.)

Copovidon

Magnesiumstearat(Ph.Eur.)

HochdispersesSiliciumdioxid

Tablettenüberzug:

Macrogol8000

Hypromellose

Polydextrose

Titandioxid(E171)

Triethylcitrat

TOPIRAMAT-AET50mgFilmtabletten

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium(TypA)(Ph.Eur.)

Copovidon

Magnesiumstearat(Ph.Eur.)

HochdispersesSiliciumdioxid

Tablettenüberzug:

Macrogol3350

Eisen(III)-oxid(E172)

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid(E171)

Eisen(III)-hydroxid-oxidxH

O(E172)

TOPIRAMAT-AET200mgFilmtabletten

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Carboxymethylstärke-Natrium(TypA)(Ph.Eur.)

Copovidon

Magnesiumstearat(Ph.Eur.)

HochdispersesSiliciumdioxid

Tablettenüberzug:

Macrogol3350

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid(E171)

Eisen(III)-oxid(E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nichtzutreffend

6.3 DauerderHaltbarkeit

3Jahre

6.4 BesondereVorsichtsmaßnahmenfürdieAufbewahrung

Nichtüber30°Clagern.

6.5 ArtundInhaltdesBehältnisses

Aluminium/Aluminiumblisterpackungoder

PVC/PVDCAlu-Blisterpackungoder

HDPE-Flaschen

30,60,100,200Filmtabletten

6.6 BesondereVorsichtsmassnahmenfürdieBeseitigung

KeinebesonderenAnforderungen.

7.INHABERDERZULASSUNG

AlfredE.Tiefenbacher(GmbH&Co.KG)

Van-der-Smissen-Strasse1

22767Hamburg

Deutschland

8.ZULASSUNGSNUMMER(N)

71488.00.00;71489.00.00;66553.00.00

9.DATUMDERERTEILUNGDERZULASSUNG/VERLÄNGERUNGDER

ZULASSUNG

7.Januar2008/11.September2009

10. STANDDERINFORMATION

September2010

VERKAUFSABGRENZUNG

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