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Topamax®
Janssen-Cilag AG
Was ist Topamax und wann wird es angewendet?
Epilepsie
Topamax ist ein Arzneimittel, das auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin allein oder in
Kombination mit einem anderen Arzneimittel zur Behandlung bestimmter Anfallsformen bei
Epilepsie angewendet wird. Die Krankheit Epilepsie beruht auf einer zeitweise gesteigerten
Erregbarkeit gewisser Nervenzellen im Gehirn.
Migräne
Topamax wird zur vorbeugenden Behandlung von Migränekopfschmerzen eingesetzt. Der Nutzen
bei der Behandlung von akuten Migräneanfällen wurde bisher nicht nachgewiesen.
Wann darf Topamax nicht angewendet werden?
Bei bekannter Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff oder auf einen der Inhaltsstoffe soll Topamax
nicht angewendet werden.
Während einer Schwangerschaft darf Topamax nicht eingenommen werden. Frauen im gebärfähigen
Alter, welche keine sichere Verhütungsmethode anwenden, dürfen Topamax nicht anwenden.
Wann ist bei der Einnahme von Topamax Vorsicht geboten?
Topamax darf wie andere Arzneimittel gegen Epilepsie nicht plötzlich abgesetzt werden, sondern die
Dosis soll allmählich reduziert werden. Sollte ein Absetzen von Topamax notwendig sein, darf dies
nur unter Anleitung des Arztes bzw. der Ärztin geschehen.
Wenn eine plötzliche Verminderung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen, Rötung des Auges
oder Pupillenerweiterung auftreten, muss umgehend der Arzt oder die Ärztin aufgesucht werden.
Diese Symptome können typischerweise innerhalb des ersten Behandlungsmonats auftreten. Die
Behandlung mit Topamax sollte gemäss den Angaben des Arztes bzw. der Ärztin so schnell als
möglich beendet und geeignete Massnahmen zur raschen Verminderung des Augeninnendruckes
ergriffen werden.
Treten unter Einnahme von Topamax Gesichtsfeldausfälle auf, sollte die Behandlung mit Topamax
gemäss den Angaben des Arztes bzw. der Ärztin beendet werden.
Bei gewissen Patienten bzw. Patientinnen kann Topamax die Bildung von Nierensteinen und das
Auftreten damit verbundener Symptome wie Nierenkolik, Nieren- und Lendenschmerzen
begünstigen. Risikofaktoren für eine Nierensteinbildung sind, neben familiärer Veranlagung, bereits
früher aufgetretene Nierensteine und gesteigerte Kalzium-Ausscheidung im Harn oder die
gleichzeitige Einnahme anderer Arzneimittel, welche die Nierensteinbildung fördern. Es ist sehr
wichtig, während der Therapie mit Topamax auf eine ausreichende Trinkmenge zu achten, um dieses
Risiko zu verringern.
Unter der Behandlung mit Topiramat wurde in seltenen Fällen ein übermässiger Säuregehalt des
Blutes (metabolische Azidose) beobachtet.
Bei folgenden Beschwerden oder Therapien sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt bzw. mit Ihrer Ärztin,
da diese die Ausbildung einer metabolischen Azidose begünstigen können: Nierenerkrankungen,
schwere Erkrankungen der Atmungsorgane, Status epilepticus (andauernder epileptischer Zustand),
Durchfall, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel.
Symptome einer akuten oder chronischen, metabolischen Azidose können Hyperventilation
(gesteigerte Atmung), unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Appetitlosigkeit, oder solche mit
ernsteren Folgen wie Herzrhythmusstörungen oder einen Zustand der Regungslosigkeit (Stupor)
umfassen.
Chronische, unbehandelte metabolische Azidose kann das Risiko für Nierensteine und
Kalziumablagerungen in der Niere erhöhen.
Eine chronische metabolische Azidose kann bei Kindern das Wachstum verringern. Die
Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Kindern und Erwachsenen nicht
systematisch untersucht worden.
Je nach vorbestehenden Beschwerden ist bei einer Therapie mit Topiramat eine angemessene
Untersuchung, einschliesslich der Messung der Serum-Bicarbonatspiegel, empfohlen. Wenn sich
eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine
Verringerung der Dosis oder die Beendigung der Behandlung mit Topiramat verordnen (Dosis
ausschleichen).
Falls die Topiramatbehandlung trotz des Vorliegens einer anhaltenden Azidose weitergeführt werden
soll, kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine alkalisierende Therapie in Betracht ziehen.
In seltenen Fällen wurde eine eingeschränkte Schweissbildung und eventuell als Folge eine erhöhte
Körpertemperatur beobachtet. Die meisten Fälle betrafen Kinder bei erhöhter Umgebungstemperatur
und körperlicher Aktivität wie Sport. Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr während der Behandlung
mit Topiramat ist sehr wichtig. Eine gute Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie z.B.
Sport oder Aufenthalt in hohen Temperaturen muss sichergestellt sein und kann das Risiko
hitzebedingter Nebenwirkungen reduzieren.
Eine geringe Anzahl von Patienten, die mit Antiepileptika wie Topamax behandelt wurden, hatten
Gedanken daran, sich selbst zu verletzen oder sich das Leben zu nehmen. Wenn Sie zu irgendeinem
Zeitpunkt solche Gedanken haben, setzen Sie sich sofort mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin in
Verbindung.
Falls während der Behandlung Symptome einer Leberentzündung auftreten wie ungewohnte
Müdigkeit, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Gelbfärbung der Augen und/oder der Haut, sollten Sie
unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin kontaktieren.
Falls unter der Behandlung mit Topamax ein unerwünschter Gewichtsverlust eintritt, sollten eine
gesteigerte Nahrungsaufnahme oder diätetische Massnahmen in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten bzw. Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen ist Topamax mit Vorsicht
anzuwenden.
Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln
Topamax kann die Wirkung von Phenytoin, ein anderes Arzneimittel, das ebenfalls angewendet wird
gegen Epilepsie, verstärken.
Andererseits können andere gleichzeitig eingenommene Arzneimittel gegen Epilepsie die Wirkung
von Topamax vermindern: Phenytoin (Phenhydan®, Phenytoin-Gerot®) und Carbamazepin
(Tegretol®, Timonil®) und Lamotrigin (Lamictal®).
Die zusätzliche Gabe von Hydrochlorothiazid während einer Therapie mit Topamax kann erfordern,
dass Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eine Anpassung der Topiramat-Dosis vornimmt. Informieren Sie Ihren
Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen, da Ihr Arzt bzw. Ihre
Ärztin evtl. eine Dosisanpassung vornehmen muss: Amitriptylin (Saroten Retard®, Tryptizol®,
Limbitrol®), Haloperidol (Haldol®, Sigaperidol®), Propranolol (Inderal®, Propranolol
Helvepharm®), Lithium (Litarex®, Lithiofor®, Priadel®, Quilonorm®).
Wird bei Patienten bzw. Patientinnen unter Metformin-Therapie (Glucophage®, Diabiformin®),
oder unter Pioglitazon-Therapie (Actos®) Topamax neu gegeben oder abgesetzt, muss die
routinemässige Überwachung des Blutzuckerspiegels mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden, um
eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten.
Topamax kann auch die Wirkung von einigen empfängnisverhütenden Arzneimitteln
beeinträchtigen. Informieren Sie daher Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin über jede Veränderung Ihrer
Blutungszyklen.
Die gleichzeitige Anwendung von Topamax mit Sultiam oder mit Arzneimitteln, welche
Acetazolamid als Wirkstoff enthalten, kann das Risiko einer Nierenstein-Bildung erhöhen und sollte
daher vermieden werden.
Wie andere Antiepileptika kann Topamax die Wirkung von Alkohol verstärken. Es ist
empfehlenswert, während der Behandlung mit Topamax auf Alkohol zu verzichten.
Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge
oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Topiramat und Valproinsäure wurde über Hypothermie (definiert
als unbeabsichtigtes Absinken der Körperkerntemperatur auf <35 °C) berichtet. Dieses unerwünschte
Ereignis kann nach Beginn der Behandlung oder nach Erhöhung der Tagesdosis von Topiramat
auftreten.
Wie alle Antiepileptika wirkt auch Topamax auf das Zentralnervensystem und kann Schläfrigkeit,
Schwindel oder andere ähnliche Symptome hervorrufen. Es kann auch Sehstörungen und/oder
verschwommenes Sehen hervorrufen. Diese unerwünschten Wirkungen könnten möglicherweise
gefährlich werden, wenn Sie ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen müssen.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter
·Vor dem Beginn einer Behandlung mit Topiramat müssen Sie darüber informiert werden, dass ein
erhöhtes Risiko für Fehlbildungen und insbesondere für Lippen-Kiefer-Gaumenspalten besteht, wenn
während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt. Lippen-Kiefer-Gaumenspalten treten
besonders im ersten Schwangerschaftsdrittel auf und oft noch bevor Sie sich bewusst sind, dass Sie
schwanger sind. Deshalb sollen mögliche alternative Behandlungen mit dem Arzt besprochen
werden.
·Während einer Behandlung mit Topiramat muss eine zuverlässige Schwangerschaftsverhütung
angewendet werden.
·Falls Sie während der Behandlung mit Topiramat schwanger werden möchten, müssen Sie dies
sofort Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mitteilen, damit er/sie mit Ihnen die möglichen
Behandlungsalternativen und die Behandlungsumstellung besprechen kann. Die Behandlung soll nur
in Absprache mit dem Arzt bzw. mit der Ärztin abgesetzt werden, keinesfalls aus eigenem Ermessen.
Informieren Sie Ihren Arzt, Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen
Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen
bzw. äusserlich anwenden (Externa).
Darf Topamax während der Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen werden?
Während einer Schwangerschaft darf Topamax nicht eingenommen werden. Bei Eintritt einer
Schwangerschaft ist sofort der Arzt bzw. die Ärztin zu benachrichtigen, der/die mit Ihnen das weitere
Vorgehen besprechen wird. Die Behandlung soll keinesfalls aus eigenem Ermessen abgesetzt
werden. Ein plötzliches Absetzen von Topamax kann schwerwiegende Folgen haben. Epileptische
Anfälle während der Schwangerschaft können zu Gesundheitsschäden der Mutter und des sich
entwickelnden Kindes führen.
Kontrollen während der Schwangerschaft mit sorgfältiger Ultraschalluntersuchung in einem
spezialisierten Zentrum werden empfohlen. Eine zusätzliche Einnahme von Folsäure ist am Anfang
einer Schwangerschaft immer indiziert, insbesondere bei Behandlung mit einem Enzym-Induktor wie
Topiramat.
Ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Fehlbildungen, besonders von Lippen-Kiefer-
Gaumenspalten besteht, wenn Frauen im ersten Schwangerschaftsdrittel mit Topiramat behandelt
werden.
Bei einigen männlichen Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Topamax, mit
oder ohne Gabe anderer Arzneimittel gegen Epilepsie, behandelt worden waren, wurde eine
Missbildung der Harnröhre festgestellt.
Während einer Therapie mit Topamax darf nicht gestillt werden.
Wie verwenden Sie Topamax?
Die Dosierung wird grundsätzlich von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin bestimmt.
Epilepsie
Behandlung gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln gegen Epilepsie
Erwachsene: Die Behandlung beginnt normalerweise mit einer niedrigen Dosis von 25–50 mg pro
Tag (eventuell weniger), die dann alle 1–2 Wochen schrittweise bis zum Erreichen der gewünschten
Wirkung gesteigert wird.
Kinder ab 2 Jahren: Die Behandlung beginnt normalerweise mit einer niedrigen Dosis, die dann alle
1–2 Wochen schrittweise bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung gesteigert wird.
Behandlung mit Topamax alleine
Erwachsene: Die Behandlung beginnt mit 25 mg abends und wird dann schrittweise vom Arzt bzw.
der Ärztin bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung gesteigert.
Kinder ab 7 Jahren: Die Behandlung beginnt normalerweise mit einer niedrigen Dosis und wird dann
vom Arzt bzw. der Ärztin alle 1–2 Wochen schrittweise gesteigert, bis die gewünschte Wirkung
erreicht ist.
Migräne
Die Behandlung beginnt mit 25 mg abends und wird dann alle 1–2 Wochen schrittweise vom
Arzt/der Ärztin bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung gesteigert. Auch wenn Sie nicht jeden
Tag an Migränekopfschmerzen leiden, so ist es wichtig, dass Sie die Anweisungen Ihres Arztes/Ihrer
Ärztin genau befolgen, damit das Auftreten von Migränekopfschmerzen reduziert werden kann.
Für Erwachsene und Jugendliche über 16 Jahre: Die übliche Dosierung beträgt 100 mg pro Tag. Die
Dosis wird auf 2 Gaben aufgeteilt (50 mg morgens und 50 mg abends).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird die Hälfte der üblichen Dosis empfohlen.
Hämodialyse-Patienten sollen am Tag der Hämodialyse eine Zusatzdosis von Topamax erhalten.
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis erforderlich, vorausgesetzt, dass die
Nierenfunktion intakt ist.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Topamax mit Vorsicht anzuwenden, weil in
diesen Fällen der Blutspiegel von Topamax erhöht sein kann.
Topamax ist in Form von Filmtabletten oder Kapseln, gefüllt mit kleinen Wirkstoffkügelchen,
verfügbar. Die Filmtabletten sollten nicht auseinandergebrochen werden. Die Kapseln eignen sich für
Patienten bzw. Patientinnen, denen das Schlucken Probleme bereitet (z.B. Kleinkinder und ältere
Patienten bzw. Patientinnen). Die Kapseln können entweder als Ganzes geschluckt oder zusammen
mit Nahrung eingenommen werden. Dazu wird die Kapsel vorsichtig geöffnet; der ganze Inhalt wird
über eine kleine Menge (Inhalt eines Teelöffels) Nahrung von weicher Beschaffenheit, wie z.B.
Buttermilch, Yoghurt oder Apfelsauce gestreut und unzerkaut hinuntergeschluckt. Diese Mischung
aus Nahrung und Granulat sollte sofort und unzerkaut hinuntergeschluckt werden. Eine einmal
bereitete Mischung darf nicht für eine spätere Einnahme aufbewahrt werden. Topamax kann
unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.
Eine plötzliche Therapie-Umstellung ist zu unterlassen. Antiepileptika, einschliesslich Topamax,
sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das Auftreten von Anfällen und den Anstieg
der Anfallsfrequenz zu vermeiden. Ändern Sie daher nicht von sich aus die verschriebene Dosierung.
Der Behälter von Topamax ist mit einem kindersicheren Verschluss versehen und muss wie folgt
geöffnet werden: Drücken Sie den Plastikschraubverschluss nach unten, während Sie ihn im
Gegenuhrzeigersinn drehen.
Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben das Arzneimittel
wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer
Ärztin oder Apothekerin.
Was ist zu tun, wenn die Einnahme von Topamax einmal vergessen oder zuviel eingenommen
wurde?
Wenden Sie sich in jedem Fall an einen Arzt oder eine Ärztin, wenn Sie eine grössere Menge
Topamax eingenommen haben als Sie sollten. Anzeichen und Symptome einer Überdosierung
können sein: Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen,
Doppeltsehen, Beeinträchtigung der geistigen Aktivität, Lethargie, Koordinationsstörungen,
Erstarrung (Stupor), niedriger Blutdruck, Bauchschmerzen, Erregung, Schwindel, Depression und
übermässiger Säuregehalt des Blutes (metabolische Azidose).
Wenn Sie die Einnahme von Topamax vergessen haben, setzen Sie die Einnahme zum nächsten
vorgesehenen Zeitpunkt in der verordneten Dosierung fort.
Welche Nebenwirkungen kann Topamax haben?
Die Mehrheit der häufigsten unerwünschten Wirkungen zeigten einen leichten bis moderaten
Schweregrad und waren dosisabhängig. Die dosisabhängigen Nebenwirkungen begannen
üblicherweise in der Einstellungsphase und blieben häufig bis in die Erhaltungsphase bestehen. Eine
schnelle Aufdosierung und höhere Anfangsdosen waren mit höheren Häufigkeiten von
unerwünschten Wirkungen verbunden.
Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Topamax auftreten:
Erwachsene
Sehr häufig (≥10%): Gewichtsabnahme, Appetitlosigkeit, Verlangsamung der geistigen Funktion,
Depression, Schläfrigkeit, Benommenheit, Abgeschlagenheit/Fatique, Reizbarkeit,
Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Geschmacksstörungen Gefühlsstörungen
(Parästhesien), Koordinationsstörungen, Augenzittern (Nystagmus), Doppeltsehen, Übelkeit,
Durchfall.
Häufig (≥1% bis <10%): Appetitminderung, Schlafstörungen, Angstgefühle, Störung der
sprachlichen Ausdrucksfähigkeit, depressive Verstimmung, Verwirrtheit, Aggressivität, Agitation,
Wut, Desorientierung, veränderte Stimmungslage, Stimmungsschwankungen, Lethargie, Sedierung,
geistige Beeinträchtigung, Sprech-/Sprachstörungen, Zittern, Gedächtnisstörung (Amnesie),
Gleichgewichtsstörungen, Gangstörung, psychomotorische Verlangsamung, kognitive Störungen,
herabgesetzte Empfindung von Sinnesreizen, Erektionsstörung, Geschmacksstörungen,
verschwommenes Sehen, Sehstörungen, Gesichtsfeldausfälle, herabgesetzte Empfindung von
Sinnesreizen im Gesicht, trockene Augen, Ohrenschmerzen, Ohrgeräusche (Tinnitus), Atemnot,
Schnupfen, Nasenbluten, Empfindungsstörungen im Mund, Entzündung der Magenschleimhaut
(Gastritis), Rückfluss von Magenflüssigkeit in die Speiseröhre, Zahnfleischbluten, Bauchschmerzen,
Blähungen, Magenbeschwerden, Durst, Verstopfung, Verdauungsstörungen, Mundtrockenheit,
Hautausschlag, Haarausfall, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe, Muskelzuckungen,
muskuloskelettale Brustkorbschmerzen, Gelenkschmerzen, Schwäche (Asthenie), Blutarmut
(Anämie), Juckreiz, Nierensteine, erschwerte Blasenentleerung, häufige Entleerung kleiner
Harnmengen.
Gelegentlich bis sehr selten (<1%): Erkrankung der Lymphknoten, allergische Reaktion,
Appetitsteigerung, übermässiger Säuregehalt des Blutes (metabolische Azidose),
Verhaltensstörungen, Teilnahmslosigkeit, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sexuellen Erregung,
Stottern, Euphorie, Affektverflachung, Halluzinationen (optische und akustische), Mangel an
spontanen Sprachäusserungen, Abnahme des Sexualtriebs, Manie, Panikstörungen, wahnhafte
Störungen, Haftenbleiben an Vorstellungen bzw. beharrliches Wiederholen von Bewegungen oder
Wörtern, Lesestörungen, Ruhelosigkeit, Suizidgedanken, Suizidversuch, Traurigkeit, abnormes
Denken, Bewegungslosigkeit (Akinese), Ungeschicklichkeit, Bewusstseinseinschränkung,
Schwindel, Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse), Speichelfluss, Schreibstörung,
Bewegungsstörungen, Kribbelgefühl, verstärkte oder veränderte Empfindung von Sinnesreizen,
gestörte Geruchswahrnehmung, kurze Bewusstlosigkeit (Synkope), Zustand der Reglosigkeit
(Stupor), ungewöhnliche Gefühle oder Empfindungen, die einer Migräne oder einer bestimmten Art
von Anfällen vorausgehen (Aura), unwillkürliche anormale Muskelbewegungen (Dystonie),
Krampfanfälle, Sehstörungen, vorübergehende Blindheit, Grüner Star (Glaukom), erhöhter
Tränenfluss, Pupillenerweiterung, Nachtblindheit, reduzierte Sehschärfe, Taubheit,
Ohrenbeschwerden, Hörstörungen, Störungen des Herzrhythmus, Hautrötung, Hitzewallungen,
lageabhängiger tiefer Blutdruck, Raynaud-Syndrom (Durchblutungsstörung in den Fingern),
Stimmstörung, verstopfte Nase, Husten, Bauchbeschwerden, schlechter Atemgeruch, übermässige
Speichelsekretion, fehlende Schweisssekretion, allergischer Hautausschlag, Hautverfärbung,
abnormer Hautgeruch, Gesichtsschwellung, muskuläre Erschöpfung, Muskelschwäche,
muskuloskelettale Steifheit, Steine in den ableitenden Harnwegen, Kalziumablagerungen in der
Niere, Blut im Urin, Nierenkolik, Nierenschmerzen, Harninkontinenz (ungewollter Harnabgang),
sexuelle Funktionsstörungen, Gefühl der Abnormität, Trunkenheitsgefühl, Gefühl der
«Zappeligkeit», Krankheitsgefühl, peripheres Kältegefühl, Schwerfälligkeit.
Kinder
Sehr häufig (≥10%): Appetitminderung, Schläfrigkeit, Lethargie, Aufmerksamkeitsstörungen,
Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gefühlsstörungen (Parästhesien), Gewichtsabnahme.
Häufig (≥1% bis <10%): Appetitminderung/Anorexie, Aggressivität, Verhaltensstörungen,
Verwirrtheit, veränderte Stimmungslage, Gleichgewichtsstörungen, Benommenheit,
Gedächtnisstörungen, Lernbehinderung, Verstopfung, Hautausschlag, Gangstörung, Verlangsamung
der geistigen Funktion, Depression, Schwindel, Nasenbluten, Durchfall, Erbrechen, Haarausfall,
Fieber, Schwäche (Asthenie).
Gelegentlich bis sehr selten (<1%): Allergische Reaktion, Appetitsteigerung, Wut, Apathie, Weinen,
Ablenkbarkeit, Störung der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit, Schlafstörungen,
Stimmungsschwankungen, Haftenbleiben an Vorstellungen bzw. beharrliches Wiederholen von
Bewegungen oder Wörtern, Suizidgedanken, Suizidversuch, Sprechstörungen,
Geschmacksstörungen, herabgesetzte Empfindung von Sinnesreizen, psychische Störungen,
Augenzittern (Nystagmus), gestörte Geruchswahrnehmung, psychomotorische Überaktivität,
psychomotorische Verlangsamung, kurze Bewusstlosigkeit (Synkope), Krampfanfälle, Tremor,
Doppeltsehen, erhöhter Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Ohrenschmerzen, Störungen des
Herzrhythmus, lageabhängiger tiefer Blutdruck, verstopfte Nase, übermässige Sekretion der
Nasennebenhöhlen, Schnupfen, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Pankreatitis
(Entzündung der Bauchspeicheldrüse), Blähungen, Entzündung der Magenschleimhaut (Gastritis),
Rückfluss von Magenflüssigkeit in die Speiseröhre, Zahnfleischbluten, Empfindungsstörungen im
Mund, Magenbeschwerden, Gelenkschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, Muskelschmerzen,
Harninkontinenz, häufige Entleerung kleiner Harnmengen, Gefühl der Abnormität, Erhöhung der
Körpertemperatur, Krankheitsgefühl, Schwerfälligkeit.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder
Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Ihre Apothekerin informieren.
Was ist ferner zu beachten?
Die Topamax Filmtabletten und Kapseln sind an einem sicheren und trockenen Ort unter 25 °C in
der Originalverpackung und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren. Topamax
Filmtabletten und Kapseln sind in Plastikbehältern mit kindersicherem Verschluss erhältlich.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet
werden.
Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese
Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.
Was ist in Topamax enthalten?
1 Filmtablette Topamax 25 mg enthält 25 mg Topiramat sowie Lactose-Monohydrat,
mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium, vorverkleisterte Stärke,
Magnesiumstearat, Opadry® weiss [YS-1-7706-G; Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid
(E171), Polyethylenglycol, Polysorbat 80], Carnaubawachs.
1 Filmtablette Topamax 50 mg enthält 50 mg Topiramat sowie Lactose-Monohydrat,
mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium, vorverkleisterte Stärke,
Magnesiumstearat, Opadry® hellgelb [YS-1-6382-G; Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid
(E171), Polyethylenglycol, Polysorbat 80, Eisenoxid gelb (E172)], Carnaubawachs.
1 Filmtablette Topamax 100 mg enthält 100 mg Topiramat sowie Lactose-Monohydrat,
mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium, vorverkleisterte Stärke,
Magnesiumstearat, Opadry® gelb [YS-1-6370-G; Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid
(E171), Polyethylenglycol, Polysorbat 80, Eisenoxid gelb (E172)], Carnaubawachs.
1 Filmtablette.Topamax 200 mg enthält 200 mg Topiramat sowie Lactose-Monohydrat,
mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium, vorverkleisterte Stärke,
Magnesiumstearat, Opadry® rosa [YS-1-1456-G; Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid
(E171), Polyethylenglycol, Polysorbat 80, Eisenoxid rot (E172)], Carnaubawachs.
1 Kapseln Topamax 15 mg enthält 15 mg Topiramat sowie Zucker-Pellets (Saccharose und Stärke),
Povidon, Celluloseacetat, Titandioxid, Gelatine.
1 Kapseln Topamax 50 mg enthält 50 mg Topiramat sowie Zucker-Pellets (Saccharose und Stärke),
Povidon, Celluloseacetat, Titandioxid, Gelatine.
Zulassungsnummer
53537, 54751 (Swissmedic).
Wo erhalten Sie Topamax? Welche Packungen sind erhältlich?
In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.
Packungen mit 60 Filmtabletten zu 25, 50, 100 und 200 mg.
Packungen mit 60 Kapseln zu 15 und 50 mg.
Zulassungsinhaberin
Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.
Diese Packungsbeilage wurde im März 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic)
geprüft.
Fachinformation
Topamax®
Janssen-Cilag AG
Zusammensetzung
Filmtabletten
Wirkstoff: Topiramat.
Hilfsstoffe:
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium,
vorverkleisterte Stärke, Magnesiumstearat.
Filmüberzug:
Topamax 25 mg: Opadry® weiss [YS-1-7706-G; Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid
(E171), Polyethylenglycol, Polysorbat 80], Carnaubawachs.
Topamax 50 mg: Opadry® hellgelb [YS-1-6382-G; Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid
(E171), Polyethylenglycol, Polysorbat 80, Eisenoxid gelb (E172)], Carnaubawachs.
Topamax 100 mg: Opadry® gelb [YS-1-6370-G; Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid
(E171), Polyethylenglycol, Polysorbat 80, Eisenoxid gelb (E172)], Carnaubawachs.
Topamax 200 mg: Opadry® rosa [YS-1-1456-G; Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid
(E171), Polyethylenglycol, Polysorbat 80, Eisenoxid rot (E172)], Carnaubawachs.
Kapseln
Wirkstoff: Topiramat.
Hilfsstoffe: Zucker-Pellets (Saccharose und Stärke), Povidon, Celluloseacetat, Titandioxid, Gelatine.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Filmtabletten zu 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg Topiramat.
Kapseln zu 15 mg, 25 mg und 50 mg Topiramat.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Epilepsie
Topamax ist indiziert
·als Monotherapie bei Patienten ab 7 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie. Für schwer zu
kontrollierende Epilepsien sind nicht genügend Daten vorhanden;
·zur Umstellung von Epilepsiepatienten ab 7 Jahren auf Topiramat-Monotherapie, wenn eine
Indikation wie schlechte Toleranz oder Therapieversagen mit anderen Antiepileptika besteht;
·als Zusatztherapie für Erwachsene und Kinder (ab 2 Jahren) mit partiellen Anfallsformen und
generalisierten tonisch-klonischen Anfällen;
·als Zusatztherapie für die Behandlung von Anfällen, die mit dem Lennox-Gastaut Syndrom
assoziiert sind, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren.
Migräne
Topamax ist angezeigt zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen und Jugendlichen über 16 Jahren.
Der Nutzen von Topamax bei der Behandlung akuter Migräneanfälle wurde bislang noch nicht
untersucht.
Dosierung/Anwendung
Allgemeine Bemerkungen
Für eine optimale Kontrolle der Anfälle wird für Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren empfohlen, die
Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu
titrieren.
Topamax ist in Form von Filmtabletten und Kapseln, gefüllt mit kleinen Wirkstoffkügelchen,
verfügbar.
Die Filmtabletten sollen nicht auseinander gebrochen werden.
Die Kapseln sind für jene Patienten gedacht, denen das Schlucken Probleme bereitet (z.B.
Kleinkinder und ältere Patienten). Die Kapseln können entweder als Ganzes geschluckt oder
zusammen mit Nahrung eingenommen werden. Dazu wird die Kapsel vorsichtig geöffnet; der ganze
Inhalt wird über eine kleine Menge (Inhalt eines Teelöffels) Nahrung von weicher Konsistenz
gestreut und unzerkaut hinuntergeschluckt.
Eine einmal bereitete Mischung darf nicht für eine spätere Einnahme aufbewahrt werden.
Die Plasmakonzentrationen von Topiramat müssen nicht überwacht werden, um die Behandlung mit
Topamax zu optimieren.
Topamax kann ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.
1. Epilepsie -Zusatztherapie
Erwachsene
Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die minimale wirksame Topiramat-Dosis 200
mg/Tag. Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 200 mg-400 mg, verteilt auf zwei Gaben. Die
Maximaldosis von 800 mg/Tag darf nicht überschritten werden. Es wird empfohlen, die Behandlung
mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
Die Therapie sollte mit 25-50 mg abends während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die
Dosis in wöchentlichen Intervallen jeweils um 25-50 mg (bis 100 mg) gesteigert und in zwei Gaben
aufgeteilt werden. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten. Bei manchen
Patienten kann eine Gabe pro Tag ausreichen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern
sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Patientengruppen»).
Kinder ab 2 Jahren
Als Adjuvans zu anderen Antiepileptika beträgt die übliche Tagesdosis 5-9 mg/kg/Tag, verteilt auf
zwei Gaben. Es wird empfohlen, die Behandlung mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und diese
dann auf eine wirksame Dosis zu titrieren.
Die Titration sollte mit der abendlichen Einnahme von 25 mg (oder weniger, ausgehend von 1-3
mg/kg/Tag) während einer Woche beginnen. In der Folge sollte die Dosis in 1-2-wöchentlichen
Intervallen jeweils um 1-3 mg/kg/Tag (verteilt auf zwei Gaben) gesteigert werden, bis die
gewünschte Wirkung erzielt wird. Die Titration sollte sich nach den klinischen Ergebnissen richten.
Tagesdosen bis zu 30 mg/kg/Tag wurden von Kindern im klinischen Versuch gut vertragen.
2. Epilepsie – Monotherapie
Allgemein
Wenn gleichzeitig angewendete Antiepileptika abgesetzt werden, um auf eine Monotherapie mit
Topamax umzustellen, sollten mögliche Auswirkungen auf die Anfallskontrolle beachtet werden.
Sofern ein sofortiges Absetzen der bis dahin gegebenen Antiepileptika nicht aus Sicherheitsgründen
angezeigt ist, ist eine graduelle Dosisreduktion um ca. 1/3 der Dosis alle 2 Wochen zu empfehlen
(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wenn enzyminduzierende Präparate weggelassen werden, steigen die Topiramat-Blutspiegel an. Eine
Dosisreduktion von Topamax kann, soweit klinisch indiziert, nötig sein.
Erwachsene
Die Titration sollte mit 25 mg abends für die Dauer einer Woche beginnen. In der Folge sollte die
Dosis in 1 oder 2 wöchigen Intervallen jeweils um 25 bis 50 mg/Tag, auf 2 Gaben verteilt, gesteigert
werden. Sollte der Patient die Dosissteigerung während der Titrationsphase nicht vertragen, kann
eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und
Titrationsrate sollten sich am klinischen Effekt orientieren.
Für eine Monotherapie bei Erwachsenen ist die angestrebte empfohlene Dosierung 100 mg/Tag. Die
empfohlene maximale Tagesdosis beträgt 500 mg. Einige Patienten mit refraktären Epilepsieformen
haben Dosierungen von 1000 mg/Tag in Form einer Topiramat-Monotherapie vertragen.
Diese Dosierungsempfehlungen gelten für alle Erwachsenen einschliesslich älterer Patienten, sofern
sie nicht an einer Nierenerkrankung leiden (vgl. «Spezielle Patientengruppen»).
Kinder
Die Behandlung von Kindern im Alter von 7 Jahren und mehr sollte mit 0,5 bis 1 mg/kg abends in
der ersten Woche beginnen. Die Dosis sollte dann in 1- oder 2-wöchigen Intervallen um 0,5 bis 1
mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben) angehoben werden. Sollte das Kind die Dosissteigerung
während der Titrationsphase nicht vertragen, kann eine Dosiserhöhung in kleineren Schritten oder
mit längeren Intervallen gewählt werden. Dosis und Titrationsrate sollten sich nach dem klinischen
Effekt richten.
Abhängig vom klinischen Ansprechen liegt die empfohlene initiale Zieldosis für die Topiramat-
Monotherapie bei Kindern ≥7 Jahren im Bereich von 100 mg/Tag. Die empfohlene maximale
Tagesdosis beträgt 400 mg.
Kinder, bei denen innerhalb der letzten 3 Jahre partielle Anfallsformen festgestellt wurden, haben
Dosen bis zu 500 mg/Tag erhalten.
Der Behälter von Topamax ist mit einem kindersicheren Verschluss versehen und muss wie folgt
geöffnet werden: Drücken Sie den Plastikschraubverschluss nach unten während Sie ihn im
Gegenuhrzeigersinn drehen.
3. Migräne
Die Dosierung wird einschleichend titriert, beginnend mit 25 mg abends während der ersten Woche.
Anschliessend wird die Dosierung stufenweise um jeweils 25 mg erhöht; jede Dosierungsstufe wird
eine Woche lang beibehalten. Falls der Patient dieses Einschleichregime nicht verträgt, können die
Intervalle zwischen den einzelnen Dosiserhöhungen auch verlängert werden.
Die empfohlene Tagesdosis Topiramat zur Migräneprophylaxe beträgt 100 mg, aufgeteilt in zwei
Einzelverabreichungen. Unter Umständen kann bereits eine Tagesdosis von 50 mg für ein
zufriedenstellendes Behandlungsergebnis ausreichend sein. Die höchste bislang verabreichte
Tagesdosis lag bei 200 mg. Dosis und Geschwindigkeit der Dosissteigerung richten sich jeweils nach
dem klinischen Ergebnis.
Spezielle Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) wird die Hälfte der
üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
Wie bei allen Patienten sollte sich der Titrationsplan auch bei diesen Patienten nach den klinischen
Ergebnissen (d.h. Anfallsfrequenz, Vermeiden von unerwünschten Wirkungen) richten, wobei
berücksichtigt werden muss, dass Patienten mit bekannter Niereninsuffizienz bei jeder Dosis länger
brauchen, um den Steady-State zu erreichen.
Es ist sehr wichtig, während der Therapie mit Topamax, auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu
achten. Hydrierung kann das Risiko für Nephrolithiasis reduzieren (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Da Topamax bei der Hämodialyse aus dem Blut eliminiert wird, sollte diesen Patienten am Tag der
Hämodialyse eine zusätzliche Dosis Topamax in der Grössenordnung von ungefähr einer halben
Tagesdosis verabreicht werden, und zwar in zwei Gaben jeweils bei Beginn und nach Ende der
Hämodialyse. Die Zusatzdosis kann je nach Eigenschaften der verwendeten Dialysegeräte variieren
(siehe «Pharmakokinetik»).
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist Topamax mit Vorsicht anzuwenden, da in diesen
Fällen die Plasmaclearance vermindert sein kann (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich, vorausgesetzt, dass die
Nierenfunktion intakt ist (siehe «Pharmakokinetik»).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit auf einen Inhaltsstoff.
Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden (siehe
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Antiepileptika, einschliesslich Topamax, sollten stufenweise abgesetzt werden, um das Risiko für das
Auftreten von Anfällen und den Anstieg der Anfallsfrequenz zu vermeiden. In klinischen Studien
wurde die tägliche Dosis bei Erwachsenen mit Epilepsie in wöchentlichen Intervallen jeweils um 50-
100 mg/Tag reduziert. Die Reduktion betrug 25-50 mg bei Erwachsenen, welche Topamax in Dosen
bis zu 100 mg/Tag zur Migräneprophylaxe erhielten. In klinischen Studien mit Kindern wurde
Topamax schrittweise über einen Zeitraum von 2-8 Wochen abgesetzt. Ist aus medizinischen
Gründen ein schnelles Absetzen von Topamax notwendig, wird eine angemessene Überwachung
empfohlen.
Eine adäquate Flüssigkeitszufuhr während der Anwendung von Topiramat ist sehr wichtig. Die
Flüssigkeitszufuhr kann das Risiko einer Nephrolithiasis reduzieren (siehe unten). Eine angemessene
Flüssigkeitszufuhr vor und während Aktivitäten wie z.B. körperlichen Aktivitäten oder
Wärmeexposition kann das Risiko von hitzebezogenen Nebenwirkungen reduzieren (siehe
«Unerwünschte Wirkungen»). Hierauf ist insbesondere auch bei pädiatrischen Patienten zu achten.
Nephrolithiasis
Bei manchen Patienten, vor allem bei solchen mit einer Prädisposition zu Nephrolithiasis, besteht ein
erhöhtes Risiko der Entstehung von Nierensteinen und des Auftretens damit verbundener Symptome
wie Nierenkolik, Nieren- und Lendenschmerzen.
Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorangegangene Nierensteinbildung, bekannte Fälle von
Nierensteinen in der Familie und Hyperkalzurie. Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt aber eine
zuverlässige Prognose darüber, ob während der Behandlung mit Topiramat auch tatsächlich
Nierensteine entstehen. Bei Patienten, die noch andere mit Nephrolithiasis in Zusammenhang zu
bringende Arzneimittel einnehmen, kann das Risiko noch grösser sein (siehe «Interaktionen - andere
Formen von Interaktionen»).
Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
Bei Patienten, die mit Topamax behandelt wurden, beobachtete man das Syndrom einer akuten
Myopie verbunden mit einem sekundären Winkelblockglaukom. Es zeigten sich Symptome wie
plötzliche Verschlechterung der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Ophthalmologische Befunde
können Myopie, Abflachung der Vorderkammer, Hyperämie am Auge (Rötung) und erhöhten
intraokulären Druck zeigen. Mydriasis kann dabei vorkommen, muss aber nicht. Das Syndrom kann
assoziiert sein mit einer Schwellung des Ziliarkörpers, wodurch Linse und Iris nach vorne
verschoben werden und ein sekundäres Winkelblockglaukom resultiert. Diese Symptome entwickeln
sich typischerweise innerhalb eines Monates nach Beginn der Topamax-Therapie. Im Gegensatz zum
primären Engwinkelglaukom, das selten im Alter unter 40 Jahren auftritt, wurde das mit Topamax
assoziierte sekundäre Winkelblockglaukom bei Kindern und Erwachsenen beobachtet. In den
meisten Fällen ist ein reversibler Verlauf dokumentiert. Die Behandlung beinhaltet das Absetzen von
Topamax, so schnell wie es gemäss der Beurteilung des Arztes möglich ist, und angemessene
Massnahmen, um den intraokulären Druck zu verringern. Durch diese Massnahmen lässt sich der
intraokuläre Druck im Allgemeinen vermindern.
Gesichtsfeldausfälle
Bei Patienten, die Topiramat erhielten, wurden unabhängig vom erhöhten Augeninnendruck
Gesichtsfeldausfälle berichtet. In klinischen Studien erwiesen sich die meisten dieser Ereignisse nach
Absetzen von Topiramat als reversibel. Falls während der Behandlung mit Topiramat Sehstörungen
auftreten, soll ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden.
Metabolische Azidose
Unter der Behandlung mit Topiramat wurde eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit
normaler Anionenlücke (d.h. Absinken des Serum-Bicarbonatspiegels auf Werte unterhalb des
Normbereichs ohne Vorliegen einer respiratorischen Alkalose) beobachtet. Dieser Abfall des Serum-
Bicarbonatspiegels wird durch die hemmende Wirkung von Topiramat auf die renale
Carboanhydrase hervorgerufen. Im Allgemeinen tritt der Abfall des Bicarbonatspiegels zu Beginn
einer Topamax-Therapie ein; ein Auftreten ist jedoch zu jedem Behandlungszeitpunkt möglich. Der
Abfall des Bicarbonatspiegels ist in der Regel gering bis moderat mit einem durchschnittlichen
Absinken der Werte um 4 mmol/l bei Tagesdosen von 100 mg oder darüber bei Erwachsenen bzw.
ca. 6 mg/kg bei Kindern. Ein Abfallen der Werte unter 10 mmol/l wurde selten beobachtet.
Beschwerden oder Therapien, die die Ausbildung einer Azidose begünstigen (z.B.
Nierenerkrankungen, schwere Erkrankungen des respiratorischen Systems, Status epilepticus,
Diarrhö, chirurgische Eingriffe, ketogene Diät oder bestimmte Arzneimittel) können die Bicarbonat-
senkende Wirkung von Topiramat verstärken.
Symptome einer akuten oder chronischen, metabolischen Azidose können Hyperventilation,
unspezifische Symptome wie Müdigkeit oder Anorexie, oder solche mit ernsteren Folgen wie
Herzrhythmusstörungen oder Stupor umfassen. Chronische, unbehandelte metabolische Azidose
kann das Risiko für Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose erhöhen und kann zu Osteomalazie oder
Osteoporose mit einem erhöhten Risiko von Frakturen führen.
Chronische metabolische Azidose bei pädiatrischen Patienten kann das Wachstum verringern. Die
Auswirkungen von Topiramat auf Wachstum und Knochen sind bei Kindern und Erwachsenen nicht
systematisch untersucht worden.
Die gleichzeitige Anwendung von Topamax mit anderen Carboanhydrase-Hemmern wie
Acetazolamid und Sultiam kann das Risiko einer Nierenstein-Bildung erhöhen und sollte daher
vermieden werden.
Je nach vorbestehenden Beschwerden ist bei einer Therapie mit Topiramat eine angemessene
Untersuchung, einschliesslich der Messung der Serum-Bicarbonatspiegel, empfohlen. Wenn sich
eine metabolische Azidose entwickelt und fortbesteht, sollte eine Verringerung der Dosis oder die
Beendigung der Behandlung mit Topiramat in Betracht gezogen werden (Dosis ausschleichen).
Falls die Topiramatbehandlung trotz des Vorliegens einer persistierenden Azidose weitergeführt
werden soll, ist eine alkalisierende Therapie in Betracht zu ziehen.
Hyperammonämie und Enzephalopathie
Über Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie wurde im Zusammenhang mit einer
Topiramatbehandlung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für
Hyperammonämie unter Topiramat scheint dosisabhängig zu sein. Über Hyperammonämie wurde
häufiger berichtet, wenn Topiramat gleichzeitig mit Valproinsäure angewendet wurde (siehe
«Interaktionen»).
Die klinischen Symptome einer hyperammonämischen Enzephalopathie beinhalten häufig akute
Veränderungen des Bewusstseinsgrads und/oder kognitiver Funktion zusammen mit Lethargie. In
den meisten Fällen klang die hyperammonämische Enzephalopathie nach Absetzen der Behandlung
wieder ab. Bei Patienten, die im Zusammenhang mit der Topiramat-Monotherapie oder
-Zusatztherapie unerklärliche Lethargie oder Veränderungen im mentalen Status entwickeln, wird
empfohlen, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und den Ammonium-
Spiegel zu bestimmen.
Oligohidrosis (eingeschränkte Schweissbildung) und Hyperthermie
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Topiramat wurde über Oligohidrosis und Anhidrosis
berichtet. Vermindertes Schwitzen und Hyperthermie können insbesondere bei kleinen Kindern
auftreten, die hohen Umgebungstemperaturen ausgesetzt sind.
Vorsicht ist geboten, wenn Topiramat mit Arzneimitteln kombiniert wird, welche die Regulation der
Körpertemperatur über die Schweissbildung beeinflussen können, wie z.B. Carboanhydrase-Hemmer
oder Anticholinergika.
Kalorische Ergänzung
Während der Therapie sollten Patienten auf Gewichtsverlust kontrolliert werden, und bei Patienten
mit Gewichtsverlust diätetische Massnahmen oder gesteigerte Nahrungsaufnahme in Betracht
gezogen werden.
Stimmungsstörungen/Depression
In Placebo-kontrollierten Studien war die Inzidenz an Stimmungsstörungen und Depressionen unter
Topamax mit 11% (793/7161) höher als unter Placebo mit 6% (170/2661). Daher ist Vorsicht
besonders bei Anwendung von Topamax bei Patienten mit vorbestehender depressiver Verstimmung
geboten.
Suizid/Suizidgedanken
Antiepileptika einschliesslich Topamax erhöhen bei Patienten, die diese Arzneimittel in
verschiedenen Indikationen einnehmen, das Risiko für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten.
Eine Metaanalyse randomisierter Placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte ein
erhöhtes Risiko für Suizidgedanken und suizidales Verhalten (0,43% unter Antiepileptika versus
0,24% unter Placebo). Der Mechanismus für die Auslösung dieser unerwünschten Wirkung ist nicht
bekannt.
In doppelblinden klinischen Studien traten bei mit Topamax behandelten Patienten suizidbezogene
Ereignisse (Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizid) mit einer Häufigkeit von 0,5% (46 von
8'652 behandelten Patienten) im Vergleich zu 0,2% bei mit Placebo behandelten Patienten (8 von
4'045 behandelten Patienten) auf. Ein vollzogener Suizid eines Patienten unter Topiramat wurde in
einer doppelblinden Studie zu bipolaren Störungen gemeldet.
Patienten sollten deshalb auf Anzeichen für Suizidgedanken und suizidales Verhalten, Auftreten oder
Verschlechterung einer Depression sowie ungewöhnliche Stimmungsschwankungen überwacht
werden, und eine entsprechende Behandlung sollte erwogen werden. Patienten (und deren
Betreuungspersonen) sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Anzeichen für Suizidgedanken
oder suizidales Verhalten unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.
Bei Frauen im gebärfähigen Alter
·Topiramat ist bei Frauen kontraindiziert, die keine sichere Verhütungsmethode anwenden.
·Topamax kann bei der Anwendung bei Schwangeren Schäden beim ungeborenen Kind verursachen.
·Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antiepileptika, einschliesslich Topiramat, besteht ein
erhöhtes Risiko für vorzeitige Wehen und Frühgeburt.
·Topamax sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen
das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
·Vor dem Beginn einer Behandlung mit Topiramat müssen Frauen darüber informiert werden, dass
ein erhöhtes Risiko für kongenitale Fehlbildungen (z.B. kraniofaziale Defekte, Hypospadie,
Anomalien, die verschiedene Körpersysteme einschliessen) und insbesondere für Lippen-Kiefer-
Gaumenspalten besteht, wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt.
·Der Arzt muss vor der Verschreibung von Topiramat eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Analyse
vornehmen, mögliche Alternativbehandlungen in Erwägung ziehen und mit der Patientin besprechen.
·Während einer Behandlung mit Topiramat muss eine zuverlässige Kontrazeption angewendet
werden. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Wirksamkeit von kombinierten,
östrogenhaltigen Kontrazeptiva aufgrund pharmakokinetischer Interaktionen mit Topiramat
vermindert sein kann (Induktion von CYP3A4).
·Falls eine Frau während der Therapie mit Topiramat schwanger werden möchte, muss sie dies sofort
ihrem Arzt mitteilen, um Behandlungsalternativen zu erheben und die Umstellung zu veranlassen.
Die Behandlung soll nur in Absprache mit dem Arzt abgesetzt werden.
Für weitere Details siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
Interaktionen
Auswirkungen von Topamax auf andere Antiepileptika
Wird Topamax zusätzlich zu den Antiepileptika Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital,
Primidon verabreicht, hat dies keine Auswirkung auf deren Steady-State-Plasmakonzentrationen: Bei
einigen Patienten, die mit Phenytoin behandelt werden, kann die zusätzliche Gabe von Topamax
allerdings zu einer Erhöhung (um 25%) des Phenytoin-Plasmaspiegels führen, bei anderen blieben
die Phenytoin-Plasmaspiegel jedoch unverändert. Dies ist wahrscheinlich auf die Hemmung des
polymorphen Cytochroms P 450 CYP2C meph zurückzuführen. Demzufolge ist der Phenytoin-
Spiegel von Patienten unter Phenytoin, bei denen klinische Zeichen oder Symptome von Toxizität
auftreten, zu überwachen.
Es wurde eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Topiramat und Lamotrigin bei Patienten
mit Epilepsie durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die zusätzliche Topiramatgabe von 100 bis 400
mg/Tag während einer Therapie mit Lamotrigin (Duchschnittsdosis 327 mg/Tag) eine leichte
Abnahme der Exposition von Lamotrigin zur Folge hat.
Die stärkste Reduktion der systemischen Exposition von ca. 10% wurde bei einer Dosis von 400
mg/Tag beobachtet. Zusätzlich waren während der Behandlung mit Lamotrigin die Steady-state
Plasmakonzentrationen von Topiramat um 15% tiefer. Die klinische Bedeutung dieser Änderungen
ist nicht bekannt.
Auswirkungen anderer Antiepileptika auf Topamax
Phenytoin und Carbamazepin senken die Plasmakonzentration von Topiramat. Werden Phenytoin
oder Carbamazepin während einer Behandlung mit Topamax hinzugefügt oder abgesetzt, muss unter
Umständen die Topiramat-Dosis entsprechend angepasst werden. Dabei sollte sich die Titration nach
den klinischen Wirkungen richten.
Wird Valproinsäure während einer Behandlung mit Topamax hinzugefügt oder abgesetzt, hat dies
keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Topiramat zur Folge;
eine Anpassung der Topiramat-Dosis erübrigt sich deshalb.
Die Ergebnisse dieser Interaktionen sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst:
Tabelle 1: Wechselwirkungen mit Antiepileptika
Gleichzeitig verabreichtes
Antiepileptikum
Konzentration des Antiepileptikums
Konzentration von
Topiramat
Phenytoin
<-> oder 25% Anstiega
48% Abnahme
Carbamazepin (CBZ)
<->
40% Abnahme
Carbamazepin-Epoxidb
<->
Valproinsäure
11% Abnahme
14% Abnahme
Phenobarbital
<->
Primidon
<->
Lamotrigin
<-> bei Topiramat-Dosen bis zu 400
mg/Tag
15% Abnahme
a Bei einigen Patienten nahm die Plasmakonzentration um 25% zu (im Allgemeinen bei Patienten,
die Phenytoin 2× täglich einnahmen).
b Aktiver Metabolit von CBZ, der aber nicht verabreicht wird.
<-> Änderung der Plasmakonzentration unter 10%.
NU Nicht untersucht.
Andere Arzneimittelinteraktionen
Digoxin: In einer Studie mit Einzeldosen nahm die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve
(AUC) für Serumdigoxin bei gleichzeitiger Behandlung mit Topamax um 13% ab. Die klinische
Relevanz dieser Feststellung ist noch nicht geklärt. Wird bei einer Behandlung mit Digoxin Topamax
hinzugefügt oder abgesetzt, ist der Serum-Digoxinspiegel sorgfältig zu überwachen.
Orale Kontrazeptiva: Im Rahmen einer Studie an gesunden Probandinnen zu den
pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit einem oralen Kombinationskontrazeptivum, das 1 mg
Norethindron (NET) und 35 µg Ethinylestradiol (EE) enthielt, führte die Verabreichung von
Topamax als Monotherapie in Dosen zwischen 50 und 200 mg/Tag zu kleineren, statistisch nicht
signifikanten Änderungen der mittleren Exposition (AUC) bei beiden Komponenten. In einer
weiteren Studie wurde bei Patientinnen, die Topamax in Dosen von 200, 400 und 800 mg/Tag als
Zusatztherapie zu Valproinsäure erhielten, eine statistisch signifikante Reduktion der EE-Exposition
von 18%, 21% bzw. 30% festgestellt. In beiden Studien wurde unter Topamax (50-800 mg täglich)
keine signifikante Beeinflussung der NET-Exposition beobachtet. Während es bei
Epilepsiepatientinnen bei Dosen zwischen 200 und 800 mg täglich zwar zu einer dosisabhängigen
Reduktion der EE-Exposition kam, konnten dagegen bei Dosen zwischen 50 und 200 mg täglich (bei
gesunden Probanden) keine signifikanten, dosisabhängigen Veränderungen der EE-Exposition
festgestellt werden. Bislang ist die klinische Relevanz der beobachteten Veränderungen unbekannt.
Patientinnen, die neben Topamax gleichzeitig orale Kombinationskontrazeptiva einnehmen, müssen
mit einer möglichen Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie mit verstärkten
Durchbruchblutungen rechnen. Patientinnen, die östrogenhaltige Kontrazeptiva einnehmen, sind zur
Mitteilung jedweder Veränderung ihres Blutungsmusters anzuhalten. Auch ohne
Durchbruchblutungen kann die kontrazeptive Wirksamkeit vermindert sein.
Lithium: Bei gesunden Probanden wurde bei der gleichzeitigen Gabe von Lithium und 200 mg
Topiramat pro Tag eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Lithium beobachtet (18% der
AUC). Bei Patienten mit bipolaren Störungen blieb die Pharmakokinetik von Lithium während der
Behandlung mit Topiramat bei Dosen von 200 mg/Tag unverändert. Bei Topiramat-Dosen bis 600
mg/Tag wurde jedoch eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit beobachtet (26% der AUC).
Die Lithiumspiegel sollten bei gleichzeitiger Gabe von Topiramat überwacht werden.
Risperidon: Interaktionsstudien mit gesunden Probanden und Patienten mit bipolaren Störungen
ergaben bei Ein- und Mehrfachdosierungen vergleichbare Resultate. Bei der gleichzeitigen Gabe von
Risperidon und Topiramat (in steigender Dosierung von 100, 250 und 400 mg/Tag) nahm die
systemische Verfügbarkeit von Risperidon (bei Dosen von 1 bis 6 mg/Tag) ab (Abnahme der Steady-
state AUC um 16% bzw. 33% bei Dosen von 250 bzw. 400 mg/Tag). Bei der Pharmakokinetik der
aktiven antipsychotischen Fraktion (Risperidon und 9-Hydroxy-Risperidon) wurden minimale
Änderungen beobachtet, bei der Pharmakokinetik von 9-Hydroxy-Risperidon keine. Daher ist davon
auszugehen, dass sich bei gleichzeitiger Gabe von Risperidon und Topiramat keine klinisch
signifikanten Änderungen der systemischen Verfügbarkeit der gesamten aktiven Fraktion von
Risperidon oder von Topiramat ergeben. Diese Interaktion ist somit wahrscheinlich nicht von
klinischer Bedeutung.
Hydrochlorothiazid (HCTZ): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Freiwilligen wurde die
Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ (25 mg/24 h) und Topiramat (96 mg/12 h) bei einzelner
und gleichzeitiger Gabe ermittelt. Die Resultate dieser Studie zeigten, dass die Cmax von Topiramat
um 27% und die AUC um 29% erhöht wurden, wenn HCTZ zusätzlich zu Topiramat gegeben wurde.
Die klinische Bedeutung dieser Änderung ist nicht bekannt. Die zusätzliche Gabe von HCTZ
während einer Therapie mit Topamax kann eine Anpassung der Topiramat Dosis erforderlich
machen. Die Steady-state Pharmakokinetik von HCTZ wurde nicht signifikant durch die
gleichzeitige Gabe von Topiramat beeinflusst. Klinische Laboruntersuchungen zeigten eine
Abnahme des Serumkaliums nach Gabe von Topiramat oder HCTZ. Diese war grösser, wenn HCTZ
und Topiramat in Kombination gegeben wurden.
Metformin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state-
Pharmakokinetik von Metformin und Topiramat im Plasma untersucht; es wurde Metformin alleine
und in Kombination mit Topiramat verabreicht. Die Resultate der Studie zeigten, dass bei
gleichzeitiger Gabe von Metformin und Topiramat die durchschnittliche Cmax und die
durchschnittliche AUC0-12 h von Metformin um 18% bzw. 25% zunahmen. Die durchschnittliche
CL/F nahm währenddessen um 20% ab.
Topiramat beeinflusste die tmax von Metformin nicht. Die klinische Signifikanz des Effekts von
Topiramat auf die Pharmakokinetik von Metformin ist unklar. Die orale Plasmaclearance von
Topiramat scheint vermindert zu sein, wenn es gleichzeitig mit Metformin verabreicht wird. Das
Ausmass der Änderung der Clearance ist nicht bekannt. Die klinische Signifikanz des Effekts von
Metformin auf die Topiramat-Pharmakokinetik ist unklar. Wird bei Patienten unter Metformin-
Therapie Topamax neu gegeben oder abgesetzt, muss die routinemässige Überwachung mit grosser
Sorgfalt durchgeführt werden, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-Status zu gewährleisten.
Pioglitazon: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state-
Pharmakokinetik von Topiramat und Pioglitazon bei einzelner und kombinierter Gabe untersucht.
Die zusätzliche Gabe von 192 mg Topiramat pro Tag während einer Therapie mit Pioglitazon hat
eine Reduktion der Exposition von Pioglitazon und seiner Metaboliten zur Folge, die bei Pioglitazon
(Reduktion um 15%) und dem aktiven Hydroxymetaboliten wenig, bei dem aktiven Keto-
Metaboliten (Reduktion um 60%) aber deutlich nachweisbar war. Pioglitazon verminderte gering die
Spiegel von Topiramat.
Wird Topamax während einer Behandlung mit Pioglitazon hinzugefügt oder wird Pioglitazon
während einer Therapie mit Topamax neu gegeben, muss, um eine adäquate Kontrolle des Diabetes-
Status zu gewährleisten, die routinemässige Überwachung mit grosser Sorgfalt durchgeführt werden.
Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
Andere Formen von Interaktionen:
Arzneimittel, die zu einer Nephrolithiasis prädisponieren: Wird Topamax gleichzeitig mit anderen
Arzneimitteln verabreicht, die eine Nephrolithiasis prädisponieren, kann es dieses Risiko erhöhen.
Während einer Behandlung mit Topamax sollten also keine solchen Arzneimittel verordnet werden,
da sie ein physiologisches Umfeld schaffen können, welches die Gefahr einer Bildung von
Nierensteinen erhöht.
Die gleichzeitige Verabreichung von Topamax und Alkohol oder anderen sedativ wirkenden
Substanzen wurden in klinischen Studien nicht geprüft; es ist trotzdem ratsam, dass Patienten
während der Behandlung mit Topamax auf die Einnahme von Alkohol verzichten, da Antiepileptika
im Allgemeinen die Alkohol-Wirkung verstärken.
Valproinsäure: Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Valproinsäure wurde mit
Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht. Dies wurde bei Patienten
beobachtet, die zuvor die alleinige Gabe von Topiramat oder Valproinsäure gut vertrugen. In den
meisten Fällen verschwanden die Symptome nach Absetzen eines der Präparate wieder (siehe
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Diese unerwünschte
Wirkung beruht nicht auf einer pharmakokinetischen Interaktion.
Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Topiramat und Valproinsäure wurde über
Hypothermie (definiert als unbeabsichtigtes Absinken der Körperkerntemperatur auf <35 °C) sowohl
in Verbindung mit Hyperammonämie als auch in deren Abwesenheit berichtet. Dieses unerwünschte
Ereignis kann nach Beginn der Behandlung oder nach Erhöhung der Tagesdosis von Topiramat
auftreten.
Die Behandlung mit Topiramat oder Valproinsäure sollte gegebenenfalls sistiert werden bei
Patienten, welche eine Hypothermie entwickeln, die durch eine Vielzahl von klinischen
Abnormalitäten einschliesslich Lethargie, Verwirrung, Koma und wesentliche Änderungen in
anderen wichtigen Organsysteme wie Herz-Kreislauf und Atmungssystem manifestiert werden
können. Die klinische Beurteilung und Behandlung in diesem Zusammenhang sollte die
Untersuchung des Ammonium-Spiegels im Blut beinhalten.
Vitamin-K-Antagonisten
Nach gleichzeitiger Gabe von Topiramat und Vitamin-K-Antagonisten wurden verminderte
Prothrombinzeit/International Normalized Ratio (PT/INR)-Werte berichtet. Bei gleichzeitiger
Behandlung mit Topiramat und Vitamin-K-Antagonisten muss die INR engmaschig überwacht
werden.
Amitriptylin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Steady-state
Pharmakokinetik von Amitriptylin bei einzelner und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht.
Die gleichzeitige Gabe von Topiramat und Amitriptylin führte zu einer Zunahme der Exposition des
Metaboliten Nortriptylin um 20%. Die Steady-state Pharmakokinetik von Amitritiptylin wurde durch
die gleichzeitige Gabe von Topiramat nicht beeinflusst. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse
ist nicht bekannt.
Dehydroergotamin (subkutan): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die
Pharmakokinetik von Topiramat und Dehydroergotamin (1 mg subkutan) bei alleiniger und
kombinierter Gabe untersucht. Es fand sich keine relevante wechselseitige Beeinflussung der
Pharmakokinetik von Topiramat und Dehydroergotamin subkutan.
Haloperidol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von
Haloperidol bei alleiniger und kombinierter Gabe mit Topiramat untersucht. Die zusätzliche Gabe
von Topiramat während einer Therapie mit Haloperidol hatte eine Zunahme der Exposition des
reduzierten Metaboliten zur Folge (Anstieg der AUC um durchschnittlich 31%), während die
Exposition von Haloperidol unbeeinflusst blieb. Die klinische Relevanz dieser Änderung ist nicht
bekannt.
Propranolol: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von
Propranolol und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Steady-state
Pharmakokinetik von Propranolol wurde durch die Behandlung mit Topiramat nicht beeinflusst. Es
wurde eine leichte Zunahme der systemischen Exposition des 4-Hydroxypropranolols (Zunahme von
Cmax um 17%) unter der Behandlung mit Topiramat 50 mg/12 h beobachtet. Die systemische
Exposition von 4-Hydroxypropranolol war jedoch während der Behandlung mit Topiramat 100
mg/12 h gleich wie bei der Gabe von Propranolol alleine. Die systemische Exposition von Topiramat
im Steady-state wurde durch die Behandlung mit Propranolol 40 mg/12 h und Propranolol 80 mg/12
h wie folgt beeinflusst: Zunahme der cmax um 9% bzw. 16% und der AUC um 9% bzw. 17%. Die
klinische Relevanz der Änderungen ist nicht bekannt.
Sumatriptan (subkutan und oral): In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die
Pharmakokinetik von Sumatriptan (subkutan und oral) bei alleiniger und kombinierter Gabe mit
Topiramat untersucht. Die Pharmakokinetik von Sumatripan als einzelne orale Filmtablette oder als
einmalige subkutane Injektion wurde durch Topiramat klinisch nicht relevant beeinflusst.
Pizotifen: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von
Pizotifen und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Während der Behandlung
mit Topiramat war die systemische Exposition (AUC) von Pizotifen leicht erhöht (um 15%).
Während der Behandlung mit Pizotifen war die systemische Exposition (AUC) von Topiramat um
15% vermindert. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant angesehen.
Diltiazem: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von
Diltiazem und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die AUC von Diltiazem
wurde durch die Behandlung mit Topiramat um 25% vermindert, diejenige von Desacetyldiltiazem
um 18%. Die Cmax und AUC von N-Demethyldiltiazem blieben unbeeinflusst.
Venlafaxin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von
Venlafaxin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Die Cmax und AUC von
Venlafaxin und Topiramat wurden nicht beeinflusst.
Flunarizin: In einer Interaktionsstudie mit gesunden Probanden und Migränepatienten wurde die
Pharmakokinetik von Flunarizin und Topiramat bei alleiniger und kombinierter Gabe untersucht. Bei
Topiramat-Dosen von 100 mg/Tag wurde ein Anstieg der AUC von Flunarizin um 16% beobachtet.
Die AUC von Flunarizin nahm auch bei alleiniger Gabe um 14% zu. Die Steigerung der
Verfügbarkeit beruht möglicherweise auf einer Akkumulation während der Erreichung des Steady-
State. Die systemische Verfügbarkeit (AUC) von Topiramat wurde durch die gleichzeitige Einnahme
von Flunarizin nicht beeinflusst.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien zeigten in allen untersuchten Spezies Missbildungen (siehe «Präklinische
Daten»). Beim Menschen passiert Topiramat die Plazenta. Im Nabelschnurblut und im mütterlichen
Blut wurde über ähnliche Konzentrationen berichtet.
Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien mit Topamax bei Schwangeren vor.
Daten aus Schwangerschaftsregistern deuten darauf hin, dass Topiramat sowohl als Monotherapie als
auch als Bestandteil eines Polytherapieregimes das Risiko von kongenitalen Fehlbildungen (z.B.
kraniofaziale Defekte, Hypospadie und Anomalien, die verschiedene Körpersysteme betreffen) und
insbesondere das Risiko für die Entstehung einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte bei Neugeborenen
erhöht. Das Risiko wurde bei allen Dosen beobachtet und als dosisabhängig beschrieben. Bei Frauen
unter Behandlung mit Topiramat, die bereits ein Kind mit kongenitaler Fehlbildung zur Welt
gebracht haben, scheint bei Exposition gegenüber Topiramat bei weiteren Schwangerschaften ein
erhöhtes Risiko für Fehlbildungen zu bestehen.
Auch besteht ein erhöhtes Risiko für vorzeitige Wehen und Frühgeburt im Zusammenhang mit der
Anwendung von Antiepileptika einschliesslich Topiramat.
Darüber hinaus deuten Daten aus anderen Studien darauf hin, dass mit der Anwendung von
Antiepileptika in Kombinationstherapien, im Vergleich zur Monotherapie, ein erhöhtes Risiko für
teratogene Wirkungen verbunden ist.
Im Vergleich zu einer Referenzgruppe ohne Einnahme von Antiepileptika, zeigten die registrierten
Daten für die Monotherapie mit Topamax eine erhöhte Prävalenz für ein niedriges Geburtsgewicht
(<2500 Gramm). In einem Schwangerschaftsregister wurde bei einer in utero der Topiramat-
Monotherapie ausgesetzten Gruppe von Säuglingen, über eine erhöhte Häufigkeit von für ihr
Gestationsalter kleinen Kindern berichtet (SGA; Small for Gestational Age; definiert als
Geburtsgewicht jenes unter der 10. Perzentile nach Berichtigung um das Gestationsalter und die
Stratifizierung nach dem Geschlecht). SGA wurde bei allen Dosen beobachtet und ist dosisabhängig.
Die Prävalenz von SGA ist bei Frauen, die während der Schwangerschaft höhere Topiramatdosen
erhalten haben, erhöht. Darüber hinaus ist die Prävalenz von SGA bei Frauen, welche die
Anwendung von Topiramat während der späteren Schwangerschaft fortgesetzt haben, höher als bei
Frauen, welche die Anwendung vor dem dritten Trimenon beendeten. Die Langzeitauswirkungen der
SGA-Befunde konnten nicht bestimmt werden. Ein Kausalzusammenhang zwischen niedrigem
Geburtsgewicht und SGA konnte nicht belegt werden.
Aus diesen Gründen ist Topamax während der Schwangerschaft generell kontraindiziert, und
Patientinnen im gebärfähigen Alter sind entsprechend zu informieren und z.B. darauf hinzuweisen,
eine adäquate Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise
und Vorsichtsmassnahmen»).
Sollte es dennoch zu einer Schwangerschaft kommen, sind folgende Massnahmen zu beachten:
Indikation Epilepsie:
Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Behandlung mit Topiramat schwanger werden,
müssen dies sofort ihrem Arzt mitteilen. Die Patientin ist über die Gefährdung von Mutter und Kind
durch epileptische Anfälle in der Schwangerschaft und die mögliche Schädigung des Fötus durch das
Arzneimittel zu informieren. Das Risiko für Lippen-Kiefer- und Gaumenspalten für Feten, deren
Müttern mit Topiramat behandelt werden, sollte sorgfältig gegen den Nutzen der
Arzneimitteltherapie für die Mutter abgewogen werden (alternative Therapiemöglichkeiten, Gefahr
von Krampfanfällen).
Die weitere Behandlung ist mit dem Neurologen abzusprechen.
Indikation Migräneprophylaxe:
Falls Topiramat zur Migräneprophylaxe verschrieben wurde, muss das Arzneimittel rasch, aber
schrittweise unter Aufsicht eines Neurologen abgesetzt werden.
Alternative Behandlungen sind in diesem Fall zu berücksichtigen.
Kontrollen während der Schwangerschaft mit sorgfältiger Ultraschalluntersuchung in einem
spezialisierten Zentrum werden empfohlen. Eine zusätzliche Einnahme von Folsäure ist am Anfang
einer Schwangerschaft immer indiziert, insbesondere bei Behandlung mit einem Enzym-Induktor wie
Topiramat.
Stillzeit
Topiramat wird in der Milch säugender Ratten ausgeschieden. Es liegen keine kontrollierten
klinischen Studien vor, die untersuchten, ob Topamax in die menschliche Muttermilch übertritt.
Allerdings weisen Beobachtungen bei einer limitierten Patientenzahl auf eine extensive Exkretion
von Topiramat in die Muttermilch hin. Bei gestillten Säuglingen, deren Mütter mit Topiramat
behandelt wurden, wurde über Diarrhöe und Somnolenz berichtet.
Es sollte eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder vielmehr die Anwendung
des Arzneimittels beendet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen des
Arzneimittels für die Mutter abzuwägen ist.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Wie alle Antiepileptika wirkt auch Topamax auf das Zentralnervensystem und kann Schläfrigkeit,
Schwindel oder andere ähnliche Symptome hervorrufen. Es kann auch Sehstörungen und/oder
verschwommenes Sehen hervorrufen. Diese unerwünschten Wirkungen könnten möglicherweise
gefährlich werden, wenn Patienten ein Fahrzeug lenken oder eine Maschine bedienen müssen.
Unerwünschte Wirkungen
Daten aus klinischen Studien
Die Sicherheit von Topamax wurde anhand von Daten klinischer Studien untersucht. Diese
umfassten 4111 Patienten (3182 unter Topamax und 929 unter Placebo) aus 20 Doppelblindstudien
und 2847 Patienten aus 34 Open-Label-Studien, die auf Grund primärer generalisierter tonisch-
klonischer Anfälle, partieller Anfälle, Anfälle im Zusammenhang mit dem Lennox-Gastaut-
Syndrom, neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie oder Migräne behandelt wurden. Den
Informationen in diesem Abschnitt liegen gepoolte Daten zugrunde.
Die meisten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren von leichtem bis mässigem Schweregrad
und waren dosisabhängig.
Die dosisabhängigen Nebenwirkungen begannen üblicherweise in der Titrationsphase und blieben
häufig bis in die Erhaltungsphase bestehen. Eine schnelle Titration und höhere Initialdosen waren
mit höheren Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen assoziiert, welche auch zum Absetzen
führten.
Im Zusammenhang mit Topamax wurden in klinischen Studien folgende unerwünschte Wirkungen
beobachtet:
Da Topamax meist gleichzeitig mit anderen Antiepileptika angewendet wurde, besteht bezüglich der
unerwünschten Wirkungen nicht notwendigerweise ein Kausalzusammenhang mit der Gabe von
Topamax.
Epilepsie Zusatztherapie
Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Erwachsene
In Tabelle 2 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in
placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit
Topamax behandelten erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten
Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei
Epilepsie im empfohlenen Dosisbereich 200-400 mg von >5% der erwachsenen Patienten angegeben
wurden, gehörten (in absteigender Häufigkeit) Schläfrigkeit, Benommenheit,
Abgeschlagenheit/Fatigue, Reizbarkeit, Gewichtsabnahme, Verlangsamung der geistigen
Funktionen, Parästhesien, Diplopie, Koordinationsstörungen, Übelkeit, Nystagmus, Lethargie,
Anorexie, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Appetitminderung, Gedächtnisstörungen und
Diarrhö.
Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien
zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥1% der mit Topamax behandelten erwachsenen Patienten
angegeben wurden
Topamax
200-400 mg/Tag
Topamax
600-1000 mg/Tag
Placebo
System/Organklasse
(n= 354)
(n= 437)
(n= 382)
Unerwünschtes Ereignis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Anorexie
Appetitminderung
Psychiatrische Störungen
Verlangsamung der geistigen
Funktionen
19,5
Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit
Verwirrtheit
Depression
11,7
Schlafstörungen
Aggressivität
Agitation
Angstgefühle
Desorientiertheit
Veränderte Stimmungslage
Störungen des Nervensystems
Schläfrigkeit
17,8
17,4
Benommenheit
16,4
34,1
13,6
Parästhesien
17,2
Koordinationsstörungen
11,4
Nystagmus
11,7
Lethargie
Sprechstörungen
Gedächtnisstörungen
10,8
Aufmerksamkeitsstörungen
11,9
Tremor
Amnesie
Gleichgewichtsstörungen
Hypästhesie
Intentionstremor
Geschmacksstörungen
Geistige Beeinträchtigung
Sprachstörungen
Augenleiden
Diplopie
12,1
Verschwommenes Sehen
Sehstörungen
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit
15,1
Diarrhö
14,0
Oberbauchschmerzen
Obstipation
Magenbeschwerden
Dyspepsie
Mundtrockenheit
Bauchschmerzen
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Myalgie
Muskelkrämpfe
Muskuloskelettale Brustkorbschmerzen
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Abgeschlagenheit/Fatigue
13,0
30,7
11,8
Reizbarkeit
14,6
Asthenie
Gangstörung
Untersuchungen
Gewichtsabnahme
11,9
Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie – Pädiatrische
Patienten
In Tabelle 3 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in
placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Zusatztherapie bei Epilepsie von >2% der mit
Topamax behandelten pädiatrischen Patienten (2-16 Jahre) angegeben wurden. Zu den
unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% im empfohlenen Dosisbereich
(5-9 mg/kg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit) Appetitminderung,
Abgeschlagenheit/Fatigue, Schläfrigkeit, Lethargie, Reizbarkeit, Aufmerksamkeitsstörungen,
Gewichtsabnahme, Aggressivität, Exanthem, Verhaltensstörungen, Anorexie,
Gleichgewichtsstörungen und Obstipation.
Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien
zur Zusatztherapie bei Epilepsie von ≥2% der mit Topamax behandelten pädiatrischen Patienten
angegeben wurden
Topamax Placebo
System/Organklasse
(n= 104)
(n= 102)
Unerwünschtes Ereignis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetitminderung
19,2
12,7
Anorexie
Psychiatrische Störungen
Aggressivität
Verhaltensstörungen
Verwirrtheit
Veränderte Stimmungslage 2,9
Störungen des Nervensystems
Schläfrigkeit
15,4
Lethargie
13,5
Aufmerksamkeitsstörungen 10,6
Gleichgewichtsstörungen
Benommenheit
Gedächtnisstörungen
Respiratorische, thorakale und mediastinale
Funktionsstörungen
Nasenbluten
Gastrointestinale Störungen
Obstipation
Funktionsstörungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Exanthem
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der
Applikationsstelle
Abgeschlagenheit/Fatigue
16,3
Reizbarkeit
11,5
Gangstörung
Untersuchungen
Gewichtsabnahme
Epilepsie – Monotherapie
Qualitativ waren die beobachteten Nebenwirkungen bei Monotherapie- und Zusatztherapiestudien
vergleichbar. Mit Ausnahme von Parästhesien und Abgeschlagenheit/Fatigue traten diese
Nebenwirkungen bei den Monotherapiestudien mit gleicher oder kleinerer Inzidenz auf.
Erwachsene
In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen
beobachtet:
Stoffwechselstörungen
Sehr häufig: Gewichtsabnahme.
Störungen des Zentralnervensystems
Sehr häufig: Anorexie (13%), Schläfrigkeit, Parästhesien (63%), Kopfschmerzen (25%),
Abgeschlagenheit/Fatigue (33%), Schwindel (25%).
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (25%).
Daten aus kontrollierten Doppelblindstudien zur Monotherapie bei Epilepsie – Erwachsene
In Tabelle 4 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in kontrollierten
Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥1% der mit Topamax behandelten
erwachsenen Patienten angegeben wurden. Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer
Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis (400 mg/Tag) gehörten (in absteigender Häufigkeit)
Parästhesien, Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie, Depression,
Gedächtnisstörungen, Angstgefühle, Diarrhö, Asthenie, Geschmacksstörungen und Hypästhesie.
Tabelle 4: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur
Epilepsie-Monotherapie von ≥1% der mit Topamax behandelten erwachsenen Patienten angegeben
wurden
Topamax
50 mg/Tag
Topamax
400 mg/Tag
System/Organklasse
(n= 257)
(n= 153)
Unerwünschtes Ereignis
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Anämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Anorexie
12,4
Appetitminderung
Psychiatrische Störungen
Depression
Angstgefühle
Verlangsamung der geistigen
Funktionen
Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit
Depressive Stimmung
Veränderte Stimmungslage
Stimmungsschwankungen
Störungen des Nervensystems
Parästhesien
18,7
40,5
Gedächtnisstörungen
Geschmacksstörungen
Hypästhesie
Gleichgewichtsstörungen
Sprechstörungen
Kognitive Störungen
Lethargie
Geistige Beeinträchtigung
Psychomotorische Verlangsamung
Sedierung
Gesichtsfeldausfälle
Augenleiden
Trockene Augen
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Ohrenschmerzen
Tinnitus
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Dyspnoe
Schnupfen
Gastrointestinale Störungen
Diarrhö
Orale Parästhesien
Mundtrockenheit
Gastritis
Bauchschmerzen
Gastroösophageale Refluxkrankheit
Zahnfleischbluten
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Exanthem
Haarausfall
Juckreiz
Hypästhesie im Gesicht
Generalisierter Juckreiz
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes
und der Knochen
Muskelkrämpfe
Gelenkschmerzen
Muskelzuckungen
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Nephrolithiasis
Dysurie
Pollakisurie
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Erektile Dysfunktion
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Abgeschlagenheit/Fatigue
15,2
14,4
Asthenie
Reizbarkeit
Untersuchungen
Gewichtsabnahme
17,0
Kinder
In klinischen Doppelblind-Studien wurden folgende klinisch relevanten Nebenwirkungen bei mit
Topiramat behandelten Kindern mit einer Inzidenz von ≥10% beobachtet: Kopfschmerzen,
Abgeschlagenheit/Fatigue, Anorexie und Schläfrigkeit.
Daten aus kontrollierten Doppelblindstudien zur Monotherapie bei Epilepsie – Pädiatrische Patienten
In Tabelle 5 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in kontrollierten
Doppelblindstudien zur Epilepsie-Monotherapie von ≥2% der mit Topamax behandelten
pädiatrischen Patienten (10-16 Jahre) angegeben wurden. Zu den unerwünschten
Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen Dosis (400 mg/Tag)
gehörten (in absteigender Häufigkeit) Gewichtsabnahme, Parästhesien, Diarrhö,
Aufmerksamkeitsstörungen, Pyrexie und Haarausfall.
Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten Doppelblindstudien zur
Epilepsie-Monotherapie von ≥2% der mit Topamax behandelten pädiatrischen Patienten angegeben
wurden
Topamax
50 mg/Tag
Topamax
400 mg/Tag
System/Organklasse
(n= 77)
(n= 63)
Unerwünschtes Ereignis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Appetitminderung
Psychiatrische Störungen
Verlangsamung der geistigen
Funktionen
Veränderte Stimmungslage
Depression
Störungen des Nervensystems
Parästhesien
15,9
Aufmerksamkeitsstörungen
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Vertigo
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Nasenbluten
Gastrointestinale Störungen
Diarrhö
Erbrechen
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Haarausfall
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Pyrexie
Asthenie
Untersuchungen
Gewichtsabnahme
20,6
Soziale Umstände
Lernbehinderung
Migräne
Daten aus placebokontrollierten Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe – Erwachsene
Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit einer Inzidenz von >5% bei der empfohlenen
Dosis gehörten (in absteigender Häufigkeit) Parästhesien, Abgeschlagenheit/Fatigue, Übelkeit,
Diarrhö, Gewichtsabnahme, Geschmacksstörungen, Anorexie, Appetitminderung, Schlafstörungen,
Hypästhesie, Aufmerksamkeitsstörungen, Angstgefühle, Schläfrigkeit und Störung der sprachlichen
Ausdrucksfähigkeit.
Patienten unter Topiramat erfuhren Gewichtsveränderungen, deren prozentuale Mittelwerte eine
Dosisabhängigkeit zeigten. Bei den Patienten der Placebogruppe konnten keine derartigen
Gewichtsveränderungen festgestellt werden. Durchschnittlich betrugen die Gewichtsveränderungen
bei der Placebo-Gruppe 0,0% und bei den Gruppen mit 50, 100 bzw. 200 mg Topiramat 2,3%, 3,2%
respektive 3,8%.
In Tabelle 6 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in placebokontrollierten
Doppelblindstudien zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topamax behandelten erwachsenen
Patienten angegeben wurden.
Tabelle 6: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten Doppelblindstudien
zur Migräneprophylaxe von ≥1% der mit Topamax behandelten erwachsenen Patienten angegeben
wurden
Topamax
50 mg/Tag
Topamax
100 mg/Tag
Topamax
200 mg/Tag
Placebo
System/Organklasse
(n= 227)
(n= 374)
(n= 501)
(n= 436)
Unerwünschtes Ereignis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Anorexie
Appetitminderung
Psychiatrische Störungen
Schlafstörungen
Angstgefühle
Störung der sprachl. Ausdrucksfähigkeit
Depression
Depressive Stimmung
Verwirrtheit
Stimmungsschwankungen
Affektlabilität
Verlangsamung der geistigen
Funktionen
Störungen des Nervensystems
Parästhesien
35,7
50,0
48,5
Geschmacksstörungen
15,4
12,6
Hypästhesie
Aufmerksamkeitsstörungen
Schläfrigkeit
Gedächtnisstörungen
Amnesie
Tremor
Gleichgewichtsstörungen
Geistige Beeinträchtigung
Augenleiden
Verschwommenes Sehen
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Tinnitus
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Dyspnoe
Nasenbluten
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit
13,6
14,6
Diarrhö
11,2
10,0
Mundtrockenheit
Orale Parästhesien
Obstipation
Bauchblähung
Magenbeschwerden
Gastroösophageale Refluxkrankheit
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Muskelzuckungen
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Abgeschlagenheit/Fatigue
15,0
15,2
19,2
11,2
Asthenie
Reizbarkeit
Durst
Untersuchungen
Gewichtsabnahme
10,8
Daten aus anderen klinischen Studien
In Tabelle 7 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den
placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topamax behandelten
erwachsenen Patienten angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen
aufgeführt, die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topamax
behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden.
Tabelle 7: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in placebokontrollierten klinischen
Doppelblindstudien von <1% der mit Topamax behandelten erwachsenen Patienten angegeben
wurden, oder die in klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topamax
behandelten erwachsenen Patienten berichtet wurden
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Leukopenie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie
Störungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Appetitsteigerung, metabolische Azidose, Polydipsie
Psychiatrische Störungen
Verhaltensstörungen, Anorgasmie, Apathie, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sexuellen
Erregung, Stottern, frühmorgendliches Erwachen, gehobene Stimmung, Euphorie,
Affektverflachung, Halluzinationen, akustische Halluzinationen, optische Halluzinationen,
Hypomanie, Einschlafstörungen, Mangel an spontanen Sprachäusserungen, Libidoabnahme,
Teilnahmslosigkeit, Libidoverlust, Manie, Durchschlafstörungen, Abnahme der
Orgasmusempfindung, Panikattacken, Panikstörungen, Panikreaktion, Paranoia, Perseveration,
Lesestörungen, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Suizidversuch, Traurigkeit,
abnormes Denken
Störungen des Nervensystems
Ausfall des Geschmackssinns, Akinesie, Anosmie, Aphasie, Apraxie, Aura, Gefühl des Brennens,
zerebelläres Syndrom, zirkadiane Schlafrhythmusstörungen, Ungeschicklichkeit, Komplex partieller
Anfall, Konvulsion, Bewusstseinseinschränkung, orthostatischer Schwindel, Speichelfluss,
Dysästhesie, Schreibstörung, Dyskinesie, Dysphasie, Dystonie, essenzieller Tremor, Grand-mal-
Anfall, Kribbelgefühl, Hyperästhesie, Hypersomnie, verminderte Geschmacksempfindung,
Hypokinese, Hyposmie, periphere Neuropathie, gestörte Geruchswahrnehmung, schlechte
Schlafqualität, Präsynkope, repetitives Sprechen, sensorische Störungen, Verlust der sensorischen
Wahrnehmung, Stupor, Synkope, Unempfindlichkeit gegenüber Reizen
Augenleiden
Akkommodationsstörungen, gestörte Tiefenwahrnehmung, Amblyopie, Blepharospasmus, transiente
Blindheit, unilaterale Blindheit, Glaukom, erhöhter Tränenfluss, Mydriasis, Nachtblindheit,
Photopsie, Presbyopie, Flimmerskotom, Skotom, reduzierte Sehschärfe
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Taubheit, neurosensorische Taubheit, unilaterale Taubheit, Ohrenbeschwerden, Hörstörungen
Funktionsstörungen des Herzens
Bradykardie, Sinusbradykardie, Palpitationen
Funktionsstörungen der Gefässe
Hautrötung (Flush), Hitzewallungen, orthostatische Hypotonie, Raynaud-Syndrom
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Dysphonie, Belastungsdyspnoe, verstopfte Nase, paranasale Hypersekretion der Nebenhöhlen
Gastrointestinale Störungen
Abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, abdominelle Empfindlichkeit, schlechter
Atemgeruch, epigastrische Beschwerden, Flatulenz, Glossodynie, orale Hypästhesie,
Mundschmerzen, Pankreatitis, übermässige Speichelsekretion
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Anhidrose, allergische Dermatitis, Erythem, makulöses Exanthem, Hautverfärbung, abnormer
Hautgeruch, Gesichtsschwellung, Urtikaria, lokalisierte Urtikaria
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Flankenschmerzen, muskuläre Erschöpfung, Muskelschwäche, muskuloskelettale Steifheit
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Harnleiterstein, Steine in den ableitenden Harnwegen, Hämaturie, Inkontinenz, Dranginkontinenz,
Nierenkolik, Nierenschmerzen, Harninkontinenz
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Sexuelle Funktionsstörungen
Allgemeine Störungen
Gesichtsödem, Gefühl der Abnormität, Trunkenheitsgefühl, Gefühl der «Zappeligkeit»,
Krankheitsgefühl, peripheres Kältegefühl, Schwerfälligkeit
Untersuchungen
Verminderte Bicarbonatkonzentration, Vorliegen von Harnkristallen, abnormer Tandem-Gang-Test,
verminderte Leukozytenzahl
In Tabelle 8 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) aufgeführt, die in den kontrollierten
klinischen Doppelblindstudien von <1% der mit Topamax behandelten pädiatrischen Patienten
angegeben wurden. Ferner sind darin unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die in
klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topamax behandelten
pädiatrischen Patienten berichtet wurden.
Tabelle 8: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in kontrollierten klinischen Doppelblindstudien
von <1% der mit Topamax behandelten pädiatrischen Patienten angegeben wurden, oder die in
klinischen Open-Label-Studien mit jeglicher Häufigkeit von den mit Topamax behandelten
pädiatrischen Patienten berichtet wurden
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie
Störungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Hyperchlorämische Azidose, Hypokaliämie, Appetitsteigerung
Psychiatrische Störungen
Wut, Apathie, Weinen, Ablenkbarkeit, Störung der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit,
Einschlafstörungen, Schlaflosigkeit, Durchschlafstörungen, Stimmungsschwankungen,
Perseveration, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Suizidversuch
Störungen des Nervensystems
Zirkadiane Schlafrhythmusstörungen, Konvulsion, Sprechstörungen, Geschmacksstörungen, Grand-
mal-Anfall, Hypästhesie, mentale Beeinträchtigung, Nystagmus, gestörte Geruchswahrnehmung,
schlechte Schlafqualität, psychomotorische Hyperaktivität, psychomotorische Verlangsamung,
Synkope, Tremor
Augenleiden
Diplopie, erhöhter Tränenfluss, verschwommenes Sehen
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Ohrenschmerzen
Funktionsstörungen des Herzens
Palpitationen, Sinusbradykardie
Funktionsstörungen der Gefässe
Orthostatische Hypotonie
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Verstopfte Nase, Hypersekretion der Nasennebenhöhlen, Schnupfen
Gastrointestinale Störungen
Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Gastritis, gastroösophageale
Refluxkrankheit, Zahnfleischbluten, Glossodynie, orale Parästhesien, Pankreatitis,
Magenbeschwerden
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Gelenkschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, Myalgie
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Inkontinenz, Dranginkontinenz, Pollakisurie
Allgemeine Störungen
Gefühl der Abnormität, Hyperthermie, Krankheitsgefühl, Schwerfälligkeit
Laboruntersuchungen
In klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Verabreichung von Topiramat eine
durchschnittliche Abnahme der Serum-Bikarbonatkonzentration um 4 mmol/l festgestellt (s.
«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In Doppelblindstudien wurde Hypokaliämie, definiert als Abnahme des Serumkaliumspiegels unter
3.5 mmol/l, bei 0.4% der mit Topiramat behandelten Patienten und bei 0.1% der mit Placebo
behandelten Patienten beobachtet.
Erfahrungen nach der Markteinführung
Neben den unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Prüfungen von Topamax aufgetreten
sind, sind folgende unerwünschte Wirkungen von Patienten, die Topamax nach der Zulassung
erhielten, weltweit gemeldet worden.
In Tabelle 9 sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgeführt, die erstmals nach der
Markteinführung von Topamax als UAW festgestellt wurden. Die Häufigkeitsangaben entsprechen
dabei folgender Konvention:
Sehr häufig: ≥1/10
Häufig: ≥1/100 bis <1/10
Gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100
Selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000
Sehr selten: <1/10'000, einschliesslich Einzelfälle
In Tabelle 9 sind die UAW nach Häufigkeitskategorie entsprechend den Spontanberichtsraten
aufgeführt.
Tabelle 9: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die nach der Markteinführung von Topamax
festgestellt wurden, nach Häufigkeitskategorie geschätzt auf Grundlage von Spontanberichtsraten
Infektionen und Infestationen
Sehr selten Nasopharyngitis
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr selten Neutropenie
Störungen des Immunsystems
Sehr selten Allergisches Ödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr selten
Hyperammonämie
Hyperammonämische Enzephalopathie
Psychiatrische Störungen
Sehr selten Verzweiflungsgefühl
Augenleiden
Sehr selten
Abnorme Wahrnehmungen im Auge
Engwinkelglaukom
Bewegungsstörung der Augen
Lidödem
Myopie, Maculopathie
Bindehautödem
Respiratorische, thorakale und mediastinale
Funktionsstörungen
Sehr selten Husten
Funktionsstörungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr selten
Erythema multiforme
Periorbitales Ödem
Stevens-Johnson-Syndrom
Toxische epidermale Nekrolyse
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des
Bindegewebes und der Knochen
Sehr selten
Gelenkschwellung
Beschwerden in den Extremitäten
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden
Harnwege
Sehr selten Renale tubuläre Azidose
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der
Applikationsstelle
Sehr selten
Generalisiertes Ödem
Grippeähnliche Symptome
Untersuchungen
Sehr selten Gewichtszunahme
Überdosierung
Symptome
Von Überdosierung mit Topiramat wurde berichtet. Die beobachteten Symptome waren
Konvulsionen, Schläfrigkeit, Sprechstörungen, verschwommenes Sehen, Diplopie, mentale
Beeinträchtigung, Lethargie, Koordinationsstörungen, Stupor, Hypotonie, Bauchschmerzen,
Erregung, Schwindel und Depression. Es gab in den meisten Fällen keine schwerwiegenden
klinischen Konsequenzen. Im Zusammenhang mit Überdosierungen mit mehreren Arzneimitteln,
einschliesslich Topiramat, wurde jedoch von Todesfällen berichtet. Eine Überdosierung mit
Topiramat kann zu schwerer metabolischer Azidose führen (s. «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Die höchste berichtete Topiramat-Überdosis lag zwischen 96 und 110 g und hatte ein 20 bis 24
Stunden anhaltendes Koma mit anschliessender vollständiger Genesung nach 3 bis 4 Tagen zur
Folge.
Behandlung
Bei akuter Überdosierung mit Topiramat sollte der Magen sofort mittels Magenspülung oder durch
induziertes Erbrechen geleert werden, falls die Einnahme vor kurzem erfolgte. Für Aktivkohle
konnte in in-vitro Untersuchungen gezeigt werden, dass es Topiramat absorbiert. Die Hämodialyse
ist eine geeignete Massnahme, um Topiramat aus dem Körper zu entfernen. Der Patient muss gut
hydriert sein.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: N03AX11
Topiramat ist als Sulphamat-substituiertes Monosaccharid klassifiziert. Es sind drei
pharmakologische Eigenschaften festgestellt worden, die möglicherweise zu seiner antikonvulsiven
Wirkung beitragen:
Topiramat vermindert die Erzeugung von Aktionspotentialen quantitativ. Wenn Neurone einer
anhaltenden Depolarisierung ausgesetzt werden, vermindert Topiramat die Anzahl Aktionspotentiale.
Dies weist auf eine («state dependent») Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle hin.
Topiramat erhöht deutlich die Aktivität von GABA an gewissen GABA-Rezeptoren, beeinflusst aber
offenbar nicht die Wirkung von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) am NMDA-Rezeptorsubtyp.
Topiramat antagonisiert schwach die aktivierende Wirkung von Glutamat an den Kainat/AMPA-
Subtypen der Glutamatrezeptoren.
Topiramat hemmt zudem gewisse Isoenzyme der Carboanhydrase. Diese pharmakologische Wirkung
ist viel schwächer als die von Acetazolamid, einem bekannten Carboanhydrase-Hemmer, und gilt
nicht als wesentliche Komponente der antiepileptischen Wirkung von Topiramat.
Klinische Wirksamkeit:
Epilepsie:
Die Ergebnisse aus klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von Topamax Filmtabletten und
Kapseln als Monotherapie bei Epilepsie bei Erwachsenen und Kindern (Alter ≥6 Jahre) und als
Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern (Alter 2-16 Jahre) in der Behandlung von partiellen
Anfällen, primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen und bei Lennox-Gastaut-Syndrom bei
Patienten im Alter von 2 Jahren und älter.
1. Epilepsie – Zusatztherapie
Kontrollierte Versuche bei Patienten mit partiellen Anfällen
Erwachsene mit partiellen Anfällen
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Erwachsene mit partiellen Anfällen wurde in
fünf randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt. Zwei Studien
verglichen unterschiedliche Topiramatdosierungen und Placebo, drei Studien verglichen eine
Dosierung mit Placebo. Eingeschlossen wurden Patienten mit vorangegangenen partiellen Anfällen
mit oder ohne sekundär generalisierten Anfällen.
Zusätzlich zu Topamax bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei
Antiepileptika einnehmen. Bei allen Studien wurden die Patienten während einer 4- bis 12-wöchigen
Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt.
Patienten, die während der Baseline-Phase eine vorher spezifizierte minimale Anzahl von partiellen
Anfällen mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten (12 Anfälle bei 12-Wochen-Baseline-
Phase, 8 Anfälle bei 8-Wochen und 3 Anfälle bei 4 Wochen) wurden randomisiert der Einnahme von
Placebo oder einer festgelegten Dosis Topamax zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.
Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Patienten erhielten als
Anfangsdosis 100 mg Topiramat pro Tag; die Dosis wurde dann in ein- oder zweiwöchigen
Abständen in Schritten von 100 oder 200 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis erhöht, ausser
wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der Titrationsphase
begannen die Patienten die 4-, 8- oder 12-wöchige Stabilisierungsphase. Die Anzahl der den
einzelnen Dosen randomisiert zugeordneten Patienten und die Mittel- und Medianwerte der
tatsächlichen Dosen in der Einstellungsphase sind in Tabelle 10 dargestellt.
Pädiatrische Patienten von 2-16 Jahren mit partiellen Anfällen
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 16
Jahren mit partiellen Anfällen wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-
Doppelblindstudie gezeigt. In dieser Studie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen in der
Vergangenheit partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung aufgetreten waren.
Zusätzlich zu Topamax bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei
Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die
optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-
Phase mindestens sechs partielle Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung hatten, wurden
randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topamax zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika
zugeteilt.
Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Die Anfangsdosis von
Topamax betrug 25 oder 50 mg/Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen in Schritten von
25 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 125, 175, 225 oder 400 mg/Tag, abhängig
vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg verabreicht
wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war. Nach der
Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase.
Kontrollierte Studien bei Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie für Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit
primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen wurde in zwei randomisierten, kontrollierten
Multicenter-Doppelblindstudien gezeigt, in denen eine Topiramat-Dosierung mit Placebo verglichen
wurde.
Zusätzlich zu Topamax bzw. Placebo durften die Patienten in diesen Studien maximal zwei
Antiepileptika einnehmen. Die Patienten wurden während einer 8-wöchigen Baseline-Phase auf die
optimalen Dosen ihrer begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Patienten, die in der Baseline-
Phase mindestens drei primär generalisierte tonisch-klonische Anfälle hatten, wurden randomisiert
der Einnahme von Placebo oder Topamax zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika zugeteilt.
Nach der Randomisierung begann die Doppelblindphase der Behandlung. Zu Anfang erhielten die
Patienten 4 Wochen lang 50 mg Topiramat pro Tag; diese Dosis wurde in zweiwöchigen Abständen
in Schritten von 50 bis 150 mg/Tag bis zum Erreichen der Zieldosis von 175, 225 oder 400 mg/Tag,
abhängig vom Gewicht der Patienten, erhöht, so dass letztendlich eine Tagesdosis von ca. 6 mg/kg
verabreicht wurde, ausser wenn aufgrund von Unverträglichkeit eine Erhöhung nicht möglich war.
Nach der Titration folgte eine 12-wöchige Stabilisierungsphase.
Kontrollierte Studien bei Patienten mit dem Lennox-Gastaut-Syndrom
Die Wirksamkeit von Topiramat als Zusatztherapie bei Anfällen in Verbindung mit dem Lennox-
Gastaut-Syndrom wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Multicenter-
Doppelblindstudie gezeigt. Bei Patienten im Alter ≥2 Jahren wurde eine Topiramat-Dosierung gegen
Placebo verglichen.
Zusätzlich zu Topamax bzw. Placebo durften die Patienten in dieser Studie maximal zwei
Antiepileptika einnehmen. Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie mindestens 60 Anfälle pro
Monat hatten, wurden in einer 4-wöchigen Baseline-Phase auf die optimalen Dosen ihrer
begleitenden Antiepileptikatherapie eingestellt. Nach der Baseline-Phase wurden die Patienten
randomisiert der Einnahme von Placebo oder Topamax zusätzlich zu ihren anderen Antiepileptika
zugeteilt. Begonnen wurde mit einer Topiramatdosis von 1 mg/kg pro Tag während einer Woche;
diese Dosis wurde in der darauffolgenden Woche auf 3 mg/kg pro Tag und schliesslich auf 6 mg/kg
pro Tag erhöht. Nach der Titration folgte eine 8-wöchige Stabilisierungsphase. Die Hauptkriterien
für die Wirksamkeit waren die prozentuale Verringerung der Zahl der Drop-Anfälle und eine
Globalbewertung der Anfallsschwere durch die Eltern.
In allen Studien zur Zusatztherapie wurde während der gesamten Doppelblindphase die Reduktion
der Anfallsrate in Bezug auf die Basislinie gemessen. Die mittlere prozentuale Reduktion der
Anfallsraten und die Responder-Raten (Anteil der Patienten mit mindestens 50% Reduktion) pro
Behandlungsgruppe und Studie sind in Tabelle 10 aufgeführt.
In der Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom wurde auch eine globale Verbesserung hinsichtlich der
Anfallsschwere bewertet.
Tabelle 10: Wirksamkeitsdaten aus den Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien zur
Epilepsiebehandlung mit Topiramat als Zusatztherapie
Zieldosis (mg/Tag)
Protokoll
Resultate
Wirksamkeit
Placebo 200
1000
≈6
mg/kg/Tag*
Partielle Anfälle
Studien bei Erwachsenen
% mittlere Reduktion der
Anfallsrate
11.6
27.2a 47.5b 44.7c –
% Responder
% mittlere Reduktion der
Anfallsrate
40.8c 41.0c 36.0c –
% Responder
% mittlere Reduktion der
Anfallsrate
40.7e –
% Responder
% mittlere Reduktion der
Anfallsrate
-12.2
46.4f
% Responder
% mittlere Reduktion der
Anfallsrate
-20.6
24.3c –
% Responder
Studien bei Kindern
% mittlere Reduktion der
Anfallsrate
10.5
33.1d
% Responder
hPrimär generalisierter tonisch-klonische Anfälle
% mittlere Reduktion der
Anfallsrate
56.7d
% Responder
YTCE
% mittlere Reduktion der
Anfallsrate
33.2
57.1d
% Responder
iLennox-Gastaut Syndrom
% mittlere Reduktion der
Anfallsrate
-5.1
14.8d
% Responder
Verbesserung der
Anfallsschwerej
Vergleiche mit Placebo: a p= 0.080; b p ≤0.010; c p ≤0.001; d p ≤0.050; e p= 0.065; f p ≤0.005; g p=
0.071;
h % Mittlere Reduktion und % Responder sind für PGTC-Anfälle angegeben;
i % Mittlere Reduktion und % Responder für Sturzanfälle, d.h. tonische oder atonische Anfälle;
j Prozent der Probanden, die minimale, grosse oder sehr grosse Verbesserungen ab Basislinie
aufwiesen.
* Für die Protokolle YP, YTC und YTCE wurden Protokoll-spezifische Zieldosierungen (<9,3
mg/kg/Tag) auf der Basis des Probandengewichts zur Annäherung an eine Dosierung von 6 mg/kg
pro Tag zugewiesen; diese Dosierungen entsprechen mg/Tag-Dosierungen von 125, 175, 225 und
400 mg/Tag.
Subgruppenanalysen dieser Studien zur antiepileptischen Wirksamkeit von Topamax Filmtabletten
ergaben keine Unterschiede hinsichtlich Geschlecht, Rasse, Alter, Anfallsrate in Bezug auf die
Basislinie oder zusätzliche Antiepileptika.
2. Epilepsie – Monotherapie
Um die Wirksamkeit und Sicherheit von Topamax als Monotherapie zu evaluieren, wurden drei
randomisierte, klinische Parallelgruppen-Doppelblindstudien durchgeführt. Die Studien YI und
EPMN-104 untersuchten das Ansprechen auf unterschiedliche Dosierungen, wobei ein
Dosierungsschema mit niedrigen Dosierungen mit einem mit hohen Dosierungen verglichen wurde.
In der Studie EPMN-105 wurde die Topamax Monotherapie mit Carbamazepin oder Valproat bei
Patienten mit neu diagnostizierter Epilepsie verglichen.
In der Studie YI (Studie mit einem Zentrum) wurden Patienten (n= 48) im Alter von 15 bis 63 Jahren
mit refraktären partiellen Anfällen von ihrer aktuellen Behandlung auf eine Monotherapie mit
Topamax 100 mg/Tag oder 1000 mg/Tag umgestellt. Die Hochdosisgruppe war der
Niedrigdosisgruppe bezüglich der Wirksamkeitsparametern statistisch überlegen. Bei 54% der
Patienten der Hochdosisgruppe wurde das Ziel der Umstellung auf Monotherapie erreicht, im
Vergleich zu 17% in der Niedrigdosisgruppe, wobei der Unterschied zwischen den Dosierungen
statistisch signifikant war (p= 0.005). Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausstieg war in der
Hochdosisgruppe signifikant länger (p= 0.002). In der von Prüfern und Patienten vorgenommenen
allgemeinen Beurteilung des klinischen Ansprechens schnitt die Hochdosisgruppe statistisch besser
ab (p ≤0.002).
In der Studie EPMN-104 wurden erwachsene und pädiatrische Patienten (n= 252) im Alter von 6 bis
85 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie nach ihrem Körpergewicht in die Niedrigdosis- (25 oder
50 mg/Tag) oder die Hochdosisgruppe (200 oder 500 mg/Tag) randomisiert. Insgesamt waren 54%
der Hochdosisgruppe und 39% der Niedrigdosisgruppe während der Doppelblindphase anfallsfrei
(p= 0.022). Die Hochdosisgruppe war der Niedrigdosisgruppe auch hinsichtlich der Verteilung der
Anfallsfrequenz (p= 0.008) und des Zeitunterschieds bis zum ersten Anfall über drei Topiramat-
Plasmakonzentrationsbereiche hinweg überlegen (p= 0.015).
In der Studie EPMN-105 wurden Patienten (n= 613) im Alter von 6 bis 84 Jahren mit neu
diagnostizierter Epilepsie randomisiert, und erhielten entweder 100 bzw. 200 mg/Tag Topamax oder
eine Standard-Antiepileptika-Behandlung (Carbamazepin oder Valproat). Topamax war bezüglich
der Anfallsreduktion bei diesen Patienten mindestens so wirksam wie Carbamazepin oder Valproat;
die 95% Konfidenzintervalle für den Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen waren
eng und schlossen Null ein – ein Hinweis darauf, dass kein statistisch signifikanter Unterschied
zwischen den Gruppen vorlag. Die zwei Behandlungsgruppen waren auch hinsichtlich aller
Endpunkte zum klinischen Nutzen und zur Wirksamkeit vergleichbar, einschliesslich der Zeit bis
zum Ausstieg, dem Anteil der anfallsfreien Probanden und der Zeit bis zum ersten Anfall.
3. Migräne
Die Ergebnisse von 2 randomisierten, Placebo-kontrollierten, klinischen Multicenter-
Parallelgruppen-Versuchen (MIGR-001 und MIGR-002) zeigten die Wirksamkeit von Topamax in
der prophylaktischen Behandlung von Migränekopfschmerz. Primärer Endpunk der Wirksamkeit war
die Reduktion der Häufigkeit der Migränekopfschmerzen. Als Messgrösse diente die Änderung der
Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindbehandlungs-Phase in jeder
Topiramat Behandlungsgruppe verglichen mit Placebo der ITT (Intent-to-treat) Population.
In der ersten Studie (MIGR-001) wurden insgesamt 469 Patienten randomisiert und lieferten Daten
zur Wirksamkeit. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die
durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 47.8 mg/Tag, 88.3 mg/Tag und 132.1 mg/Tag in den
Zieldosisgruppen für Topamax 50, 100 bzw. 200 mg/Tag.
Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen während der Basislinienphase betrug ungefähr
5.5 Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in
der mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1.3, 2.1
und 2.2 in den Zieldosisgruppen für Topamax 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 0,8 in der
Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topamax 100 und 200 mg/Tag versus
Placebo waren statistisch signifikant (p <0,001 für beide Vergleiche).
In der zweiten Studie (MIGR-002) wurden insgesamt 468 Patienten randomisiert und lieferten
Wirksamkeitsdaten. 265 Patienten schlossen die komplette 26-wöchige Doppelblindphase ab. Die
durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 46.5 mg/Tag, 85.6 mg/Tag und 150.2 mg/Tag in den
Zieldosisgruppen für Topamax 50, 100 und 200 mg/Tag.
Die mittlere Häufigkeit der Migränekopfschmerzen in der Basislinienphase betrug ungefähr 5,5
Migränekopfschmerzen/28 Tage und war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Änderung in der
mittleren Migränerate über 4 Wochen von der Basislinien- zur Doppelblindphase war 1.4, 2.1 und
2.4 in den Zieldosisgruppen von Topamax 50, 100 und 200 mg/Tag, verglichen mit 1.1 in der
Placebogruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen Topamax 100 und 200 mg/Tag versus
Placebo waren statistisch signifikant (p= 0.008 bzw. <0.001).
In beiden Studien waren keine offensichtlichen Unterschiede im Behandlungseffekt innerhalb alters-
oder geschlechtsspezifischer Untergruppen festzustellen.
In einer Ergänzungsstudie MIGR-003 wurde gezeigt, dass die monatliche Häufigkeit der
Migräneperioden (primärer Endpunkt) im Vergleich mit der Basisperiode unter Placebo um (0.8
Perioden/Monat) abnahm, die Reduktion betrug unter Topamax 100 mg/Tag (1.6 Perioden/Monat)
und unter Topamax 200 mg/Tag (1.1 Perioden/Monat). Diese Unterschiede waren gemäss
statistischem Protokoll nicht signifikant. Als sekundärer Endpunkt wurden Topamax 100 mg/Tag
und Topamax 200 mg/Tag auch mit der aktiven Kontrolle Propanolol 160 mg/Tag verglichen (1.6,
1.1, 1.6 Perioden/Monat), es wurde nicht geprüft, ob die aktive Kontrolle (Propanolol) statistisch
signifikant besser war als Placebo.
Die durchschnittlichen Tagesdosierungen betrugen 87.9 mg/Tag, 124.2 mg/Tag bzw. 129.6 mg/Tag
in den Zieldosisgruppen Topamax 100 mg/Tag, 200 mg/Tag bzw. Propranolol 160 mg/Tag.
In einer weiteren Studie CAPSS-155 wurden hinsichtlich der primären Wirksamkeitsanalyse keine
statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Topiramat und Placebo festgestellt (Änderung der
monatlichen Migräne-Episodenrate bezüglich der Basislinie). Die durchschnittlichen
Tagesdosierungen betrugen 116.3 mg/Tag in der Zieldosisgruppe Topamax 200 mg/Tag.
Pharmakokinetik
Absorption
Topiramat wird rasch und gut resorbiert. Aufgrund der im Urin gefundenen Radioaktivität beträgt die
mittlere Resorption bei einer Dosis von 100 mg 14C-Topiramat mindestens 81%. Nahrungsmittel
haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Topiramat.
Topiramat Filmtabletten und Kapseln sind bioäquivalent.
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Einzeldosen von bis zu 1200 mg beträgt 0,55-0,8
l/kg und liegt bei Frauen tiefer als bei Männern. Die Plasmaproteinbindung beträgt im Allgemeinen
13-17%.
Die Plasmakonzentrationen von Topiramat schwanken zwischen einzelnen Individuen nur sehr
wenig, weshalb sich seine Pharmakokinetik gut voraussagen lässt. Es handelt sich um eine lineare
Kinetik, wobei die Plasmaclearance konstant bleibt und die Plasma-AUC bei gesunden Probanden
über einen Bereich von 100-400 mg dosisproportional zunimmt. Bei Patienten mit normaler
Nierenfunktion kann es 4-8 Tage dauern, bis der Steady-State erreicht ist. Bei Patienten mit mittlerer
bis schwerer Niereninsuffizienz kann es 10-15 Tage dauern, bis der Steady-state erreicht ist. Die
mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) nach mehrfachen oralen Gaben von zweimal
100 mg/Tag lagen bei gesunden Probanden bei 6,76 µg/ml.
Metabolismus
Topiramat wird bei gesunden Probanden nur zu 20% metabolisiert. Bei Patienten, die gleichzeitig
mit anderen als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika behandelt werden, wird Topiramat bis
zu 50% metabolisiert. Aus Plasma, Urin und Fäzes wurden sechs Metaboliten isoliert.
Zwei Metaboliten, welche die Struktur von Topiramat weitgehend beibehielten, entfalteten in Tests
nur eine geringe oder gar keine antikonvulsive Wirkung.
Elimination
Beim Menschen werden unverändertes Topiramat und seine Metaboliten hauptsächlich über die
Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe lag die totale Plasmaclearance bei rund 20-30 ml/min.
Nach mehrfachen Dosen von zweimal 50 mg bzw. 100 mg/Tag Topiramat lag die mittlere Plasma-
Eliminationshalbwertzeit bei ca. 21 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz (CLCR <70 ml/min) ist die
Plasmaclearance und die renale Clearance von Topiramat erniedrigt. Aus diesem Grund werden bei
einer gegebenen Dosis bei Patienten mit Niereninsuffizienz höhere Steady-State-
Plasmakonzentrationen von Topiramat als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erwartet.
Ausserdem benötigen Patienten mit Niereninsuffizienz bei allen Dosen eine längere Zeitspanne zum
Erreichen des Steady-State. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz wird
die Hälfte der üblichen Anfangsdosis und der üblichen Erhaltungsdosis empfohlen.
Die Plasmaclearance von Topiramat ist bei älteren Patienten unverändert, sofern keine
Nierenkrankheiten vorliegen.
Topiramat wird durch Hämodialyse wirkungsvoll aus dem Plasma entfernt. Eine verlängerte Dauer
der Hämodialyse kann einen Abfall der Topiramatkonzentration unter den für die Aufrechterhaltung
einer antiepileptischen Wirkung erforderlichen Wert verursachen. Um einen raschen Abfall der
Plasmakonzentration von Topiramat während der Hämodialyse zu vermeiden, kann eine zusätzliche
Dosis Topiramat erforderlich sein. Die effektive Dosisanpassung sollte 1) die Dauer der Dialyse, 2)
die Clearancerate des angewendeten Dialysesystems und 3) die effektive renale Clearance von
Topiramat bei dem dialysierten Patienten berücksichtigen.
Die Plasmaclearance von Topiramat nimmt bei Patienten mit mittlerer bis schwerer
Leberfunktionsstörung durchschnittlich um 26% ab. Deshalb sollte Topiramat bei Patienten mit
Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.
Kinetik bei Kindern von 2-12 Jahren
Die Pharmakokinetik von Topiramat bei Kindern verläuft wie bei Erwachsenen unter «Add-On»-
Therapie linear, wobei die Plasmaclearance dosisunabhängig ist und die Steady-State-
Plasmakonzentrationen sich proportional zur verabreichten Dosis erhöhen. Bei Kindern wird eine
höhere Clearance und eine kürzere Halbwertszeit beobachtet als bei Erwachsenen, weshalb die
Plasmakonzentrationen für dieselbe mg/kg-Dosis bei Kindern tiefer liegen können als bei
Erwachsenen. Wie auch bei Erwachsenen werden durch die gleichzeitige Verabreichung von anderen
als Enzym-Induktoren bekannten Antiepileptika die Steady-State-Plasmakonzentrationen bei
Kindern verringert.
Präklinische Daten
Wiederholte orale Behandlung mit Topiramat verursachte in Nagern reversible Hyperplasien von
Epithelzellen des Magens (12 Monate Rattenstudie mit Dosen von 10, 55 und 300 mg/kg.) Diese
Befunde traten im Bereich humantherapeutischer Exposition auf.
In der Karzinogenesestudie der Maus traten Tumoren der glatten Muskulatur der Harnblase auf
(männliche Tiere bei 300 mg/kg; in allen Dosisgruppen).
Topiramat war in allen Studien der genetischen Toxizität frei von mutagenen Effekten.
Topiramat passiert in der Ratte die Plazentaschranke. In reproduktionstoxikologischen Studien
wurden in allen Spezies (Maus, Ratte und Kaninchen) teratogene Effekte beobachtet, die mit denen
von Carboanhydrasehemmern vergleichbar sind. Jungtiere wiesen auch in der Laktationsphase
geringere Körpergewichte auf.
Trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag wurden in nicht klinischen Studien
zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis 100 mg/kg/Tag keine Effekte auf
die Fertilität beobachtet, trotz Toxizität beim Mutter- und Vatertier schon ab 8 mg/kg/Tag.
Bei juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Topiramat in Dosierungen von bis zu
300 mg/Tag in der Entwicklungsphase, welche dem Säuglingsalter, der Kindheit bzw. der Jugend
entspricht, zu ähnlichen Toxizitäten wie bei erwachsenen Tieren (verminderte Futteraufnahme mit
geringerer Gewichtszunahme, zentrolobuläre hepatozelluläre Hypertrophie und leichte urotheliale
Hyperplasie der Harnblase). Es waren keine bedeutsamen Auswirkungen auf das Wachstum der
langen Röhrenknochen (Tibia) oder die Knochenmineraldichte (Femur) nachweisbar; ebenso wenig
zeigten sich Auswirkungen auf die Entwöhnung und reproduktive Entwicklung, die neurologische
Entwicklung (einschliesslich Untersuchungen von Gedächtnis und Lernen), das Paarungsverhalten,
die Fruchtbarkeit oder Hysterotomie-Parameter.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet
werden.
Besondere Lagerungshinweise
Topamax Filmtabletten sollten an einem trockenen Ort unter 25 °C in der Originalverpackung
aufbewahrt werden. Topamax Kapseln sollten an einem trockenen Ort unter 25 °C aufbewahrt
werden.
Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Arzneimittel/Nahrungsmittel-Mischungen dürfen für einen späteren Gebrauch nicht gelagert werden.
Topamax Kapseln können als Ganzes geschluckt oder zusammen mit Nahrung eingenommen
werden. Die Kapseln sollten vorsichtig geöffnet und der Inhalt über eine kleine Menge weicher
Nahrung, wie z.B. Buttermilch, Yoghurt oder Apfelsauce, gestreut werden. Die Mischung aus
Nahrung und Granulat sollte sofort und unzerkaut hinuntergeschluckt werden (s.
«Dosierung/Anwendung, Allgemeine Bemerkungen»).
Topamax Filmtabletten und Kapseln sind in Plastikbehältern mit kindersicherem Verschluss
erhältlich.
Zulassungsnummer
53537, 54751 (Swissmedic).
Packungen
Topamax Filmtabletten zu 25 mg: 60 [B]
Topamax Filmtabletten zu 50 mg: 60 [B]
Topamax Filmtabletten zu 100 mg: 60 [B]
Topamax Filmtabletten zu 200 mg: 60 [B]
Topamax Kapseln zu 15 mg: 60 [B]
Topamax Kapseln zu 25 mg: 60 [B] (zurzeit nicht im Handel)
Topamax Kapseln zu 50 mg: 60 [B]
Zulassungsinhaberin
Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.
Stand der Information
August 2018.