Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Deutschland - Deutsch - BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

16-08-2021

Fachinformation Fachinformation (SPC)

16-08-2021

Wirkstoff:
Thiotepa
Verfügbar ab:
Hexal Aktiengesellschaft (3079284)
Darreichungsform:
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Zusammensetzung:
Thiotepa (7962) 15 Milligramm
Verabreichungsweg:
intravenöse Anwendung
Berechtigungsstatus:
Verkehrsfähigkeit: Ja
Zulassungsnummer:
7000423.00.00
Berechtigungsdatum:
2021-07-24

Dokumente in anderen Sprachen

Öffentlichen Beurteilungsberichts Öffentlichen Beurteilungsberichts - Englisch

28-09-2021

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Gebrauchsinformation: Information für Anwender

Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Thiotepa

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses

Arzneimittels beginnen, denn sie enthält wichtige Informationen.

Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt. Dies gilt auch für

Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Siehe Abschnitt 4.

Was in dieser Packungsbeilage steht

Was ist Thiotepa HEXAL und wofür wird es angewendet?

Was sollten Sie vor der Anwendung von Thiotepa HEXAL beachten?

Wie ist Thiotepa HEXAL anzuwenden?

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie ist Thiotepa HEXAL aufzubewahren?

Inhalt der Packung und weitere Informationen

1.

Was ist Thiotepa HEXAL und wofür wird es angewendet?

Thiotepa HEXAL enthält den Wirkstoff Thiotepa, der zu einer Gruppe von Arzneimitteln gehört,

die als Alkylanzien bezeichnet werden.

Thiotepa HEXAL wird zur Vorbereitung von Patienten auf eine Knochenmarktransplantation

angewendet. Es zerstört Knochenmarkzellen. Dies ermöglicht die Transplantation von neuen

Knochenmarkzellen (Blutstammzellen), die den Körper in die Lage versetzen, gesunde Blutzellen

zu produzieren.

Thiotepa HEXAL kann bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen angewendet werden.

2.

Was sollten Sie vor der Anwendung von Thiotepa HEXAL beachten?

Thiotepa HEXAL darf nicht angewendet werden,

wenn Sie allergisch gegen Thiotepa sind

wenn Sie schwanger sind oder vermuten schwanger zu sein

wenn Sie stillen

wenn Sie eine Gelbfieberimpfung, bakterielle und virale Lebendimpfstoffe erhalten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Sie sollten mit Ihrem Arzt sprechen, wenn Sie:

eine Leber- oder Nierenerkrankung haben,

eine Herz- oder Lungenerkrankung haben,

Krampfanfälle (Epilepsie) haben oder früher hatten (unter Behandlung mit Phenytoin oder

Fosphenytoin).

Da Thiotepa HEXAL Knochenmarkszellen zerstört, die für die Bildung von Blutkörperchen

verantwortlich sind, werden während der Behandlung regelmäßige Blutuntersuchungen zur

Bestimmung der Anzahl der Blutkörperchen durchgeführt.

Zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen werden Ihnen Antiinfektiva gegeben.

Thiotepa HEXAL kann langfristig andere Krebserkrankungen verursachen. Ihr Arzt spricht mit

Ihnen über dieses Risiko.

Anwendung von Thiotepa HEXAL zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie andere Arzneimittel anwenden, kürzlich andere Arzneimittel

angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel anzuwenden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fortpflanzungsfähigkeit

Sie müssen Ihren Arzt informieren, wenn Sie schwanger sind oder vermuten schwanger zu sein,

bevor Sie mit Thiotepa HEXAL behandelt werden. Thiotepa HEXAL darf nicht während der

Schwangerschaft angewendet werden.

Sowohl Frauen als auch Männer, die Thiotepa HEXAL anwenden, müssen während der

Behandlung zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Als Vorsichtsmaßnahme

dürfen Frauen während der Behandlung mit Thiotepa HEXAL nicht stillen.

Thiotepa HEXAL kann die Fruchtbarkeit bei Frauen und Männern beeinträchtigen. Männliche

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung eine Konservierung von Spermien in Erwägung

ziehen und während der Behandlung sowie 1 Jahr danach kein Kind zeugen.

Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von Thiotepa wie Schwindel,

Kopfschmerzen und verschwommenes Sehen Ihre Verkehrstüchtigkeit und Ihre Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

3.

Wie ist Thiotepa HEXAL anzuwenden?

Ihr Arzt berechnet die Dosis entsprechend Ihrer Körperoberfläche oder Ihres Körpergewichts und

Ihrer Erkrankung.

Wie Thiotepa HEXAL angewendet wird

Thiotepa HEXAL wird von einer ausgebildeten medizinischen Fachkraft nach Verdünnung des

Inhalts der Durchstechflasche als intravenöse Infusion (Tropf in eine Vene) verabreicht. Jede

Infusion dauert 2-4 Stunden.

Häufigkeit der Anwendung

Sie erhalten Ihre Infusionen alle 12 oder 24 Stunden. Die Behandlung kann bis zu 5 Tage dauern.

Die Häufigkeit der Anwendung und die Behandlungsdauer richten sich nach der Art Ihrer

Erkrankung.

4.

Welche Nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Thiotepa HEXAL Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem

auftreten müssen.

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen der Behandlung mit Thiotepa HEXAL oder der

Transplantation sind:

Abnahme der zirkulierenden Blutzellen (beabsichtigte Wirkung des Arzneimittels als

Vorbereitung auf die Infusion Ihres Transplantats)

Infektionen

Lebererkrankungen einschließlich Verschluss einer Lebervene

eine Transplantat-Wirt-Reaktion (die Spenderzellen greifen Ihren Körper an)

Lungenkomplikationen

Ihr Arzt überprüft regelmäßig Ihre Blut- und Leberwerte, um diese Ereignisse zu erkennen und zu

behandeln.

Die Häufigkeiten, mit denen Nebenwirkungen von Thiotepa HEXAL auftreten können, sind wie

folgt definiert:

Sehr häufig (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen)

erhöhte Infektionsanfälligkeit

allgemeine Entzündung im ganzen Körper (Sepsis)

verminderte Zahl von weißen Blutkörperchen, Blutplättchen und roten Blutkörperchen

(Anämie)

Transplantat-Wirt-Reaktion (die transplantierten Spenderzellen greifen Ihren Körper an)

Schwindel, Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen

Krampfanfall

Gefühl des Kribbelns, Prickelns oder der Taubheit (Parästhesie)

teilweise Lähmung

Herzstillstand

Übelkeit, Erbrechen, Durchfall

Entzündung der Mundschleimhaut (Mukositis)

Reizung von Magen, Speiseröhre, Darm

Entzündung des Dickdarms

verminderter Appetit (Anorexie)

hoher Blutzucker

Hautausschlag, Juckreiz, Hautschuppung

Störung der normalen Hautfärbung (nicht zu verwechseln mit Gelbsucht – siehe unten)

Hautrötung (Erythem)

Haarausfall

Rücken- und Bauchschmerzen, allgemeine Schmerzen

Muskel- und Gelenkschmerzen

anormale elektrische Aktivität des Herzens (Arrhythmie)

Entzündung von Lungengewebe

Lebervergrößerung

Störung von Organfunktionen

Verschluss einer Lebervene (venookklusive Erkrankung, VOD)

Gelbfärbung von Haut und Augen (Gelbsucht)

Hörstörung

Verschluss von Lymphbahnen

Bluthochdruck

Anstieg von Leber-, Nieren- und Verdauungsenzymen

abnormale Elektrolytwerte im Blut

Gewichtszunahme

Fieber, allgemeine Schwäche, Schüttelfrost

Blutung (Hämorrhagie)

Nasenbluten

allgemeine Schwellung durch Flüssigkeitsansammlung (Ödem)

Schmerzen oder Entzündung an der Injektionsstelle

Augeninfektion (Konjunktivitis)

verminderte Zahl der Spermien

Scheidenblutung

Ausbleiben der Menstruationsblutung (Amenorrhö)

Gedächtnisverlust

Verzögerung von Wachstum und Gewichtszunahme

Blasenfunktionsstörung

Unterproduktion von Testosteron

ungenügende Produktion von Schilddrüsenhormon

mangelhafte Aktivität der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse)

Verwirrtheitszustand

Häufig (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen)

Angst, Verwirrtheit

krankhafte Ausbuchtung einer Arterie im Gehirn (intrakranielles Aneurysma)

Kreatininanstieg

allergische Reaktionen

Verschluss eines Blutgefäßes (Embolie)

Herzrhythmusstörung

Herzversagen

Herz-Kreislauf-Versagen

Sauerstoffmangel

Flüssigkeitsansammlung in der Lunge (Lungenödem)

Lungenblutung

Atemstillstand

Blut im Urin (Hämaturie) und mittelschwere Niereninsuffizienz

Entzündung der Harnblase

Beschwerden beim Wasserlassen und verminderte Urinausscheidung (Dysurie und Oligurie)

Anstieg der Stickstoffverbindungen im Blut (Harnstoff-Stickstoff-Anstieg)

Augenlinsentrübung (Katarakt)

Leberversagen

Hirnblutung

Husten

Verstopfung und Magenverstimmung

Darmverschluss

Magendurchbruch

Veränderungen der Muskelspannung

Koordinationsstörung grober Muskelbewegungen

Blutergüsse aufgrund erniedrigter Zahl der Blutplättchen

Wechseljahresbeschwerden

Krebs (sekundäre Malignome)

Hirnfunktionsstörungen

männliche und weibliche Unfruchtbarkeit

Gelegentlich (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen)

Entzündung und Abschälen der Haut (Psoriasis erythrodermica)

Delirium, Nervosität, Halluzination, Unruhe

Magen-Darm-Geschwür

Entzündung des Herzmuskelgewebes (Myokarditis)

Herzmuskelerkrankung (Kardiomyopathie)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

erhöhter Blutdruck in den Arterien (Blutgefäßen) der Lunge (pulmonale arterielle Hypertonie)

schwere Hautschäden (z. B. schwere Läsionen, Bullae usw.), welche die gesamte

Körperoberfläche befallen und sogar lebensbedrohlich werden können

Schädigung eines Bestandteils des Gehirns (der sogenannten weißen Substanz), die sogar

lebensbedrohlich sein kann (Leukenzephalopathie).

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder das medizinische

Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben

sind.

Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem Bundesinstitut für Arzneimittel und

Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website:

www.bfarm.de anzeigen.

Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die

Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

5.

Wie ist Thiotepa HEXAL aufzubewahren?

Bewahren Sie dieses Arzneimittel für Kinder unzugänglich auf.

Sie dürfen dieses Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und dem Etikett der Durchstechflasche

nach „verw. bis“ angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. Das Verfallsdatum bezieht

sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Kühl lagern und transportieren (2-8 °C). Nicht einfrieren.

Nach Rekonstitution ist das Arzneimittel für 72 Stunden stabil, wenn es bei 2-8 °C gelagert wird.

Nach Verdünnung ist das Arzneimittel für 36 Stunden stabil, wenn es bei 2-8 °C gelagert wird, und

für 6 Stunden stabil, wenn es bei 25 °C gelagert wird. Aus mikrobiologischer Sicht soll das

Arzneimittel sofort verwendet werden.

Entsorgen Sie Arzneimittel niemals über das Abwasser (z. B. nicht über die Toilette oder das

Waschbecken). Fragen Sie in Ihrer Apotheke, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es

nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei. Weitere Informationen finden

Sie unter www.bfarm.de/arzneimittelentsorgung.

6.

Inhalt der Packung und weitere Informationen

Was Thiotepa HEXAL enthält

Der Wirkstoff ist Thiotepa.

Eine Durchstechflasche Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung

einer Infusionslösung enthält 15 mg Thiotepa.

Nach Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 10 mg Thiotepa (10 mg/ml).

Thiotepa HEXAL enthält keine sonstigen Bestandteile.

Wie Thiotepa HEXAL aussieht und Inhalt der Packung

Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist ein

weißes, kristallines Pulver, das in Durchstechflaschen aus Klarglas vom Typ I mit einem

Gummistopfen (Brombutyl) und einem Flip-Off-Verschluss aus Aluminium mit rot gefärbter

Kunststoffscheibe geliefert wird.

Jeder Umkarton enthält 1 Durchstechflasche mit oder ohne Schutzvorrichtung aus Kunststoff (z. B.

transparente Schutzfolie oder OncoSafe).

Pharmazeutischer Unternehmer

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: service@hexal.com

Hersteller

Pharmadox Healthcare Ltd

KW20A Kordin Industrial Park

PLA 3000 Paola

Malta

oder

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Dieses Arzneimittel ist in den Mitgliedsstaaten des Europäischen Wirtschaftsraumes (EWR)

unter

den folgenden Bezeichnungen zugelassen

Deutschland: Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung

Diese Packungsbeilage wurde zuletzt überarbeitet im Juli 2021.

Die folgenden Informationen sind für medizinisches Fachpersonal bestimmt:

HINWEISE ZUR ZUBEREITUNG

Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Thiotepa

Lesen Sie diese Hinweise vor der Zubereitung und Anwendung von Thiotepa HEXAL.

1.

DARREICHUNGSFORM

Thiotepa HEXAL liegt als 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

vor. Thiotepa HEXAL muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden.

2.

BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG UND

SONSTIGE HINWEISE ZUR HANDHABUNG

Allgemeines

Die einschlägigen Vorschriften für die Handhabung und Entsorgung von Zytostatika müssen

beachtet werden. Sämtliche Zubereitungsschritte erfordern eine streng aseptische Arbeitsweise,

vorzugsweise an einer Sicherheitswerkbank mit vertikaler Laminarströmung.

Wie andere Zytostatika müssen Thiotepa HEXAL-Lösungen vorsichtig gehandhabt und zubereitet

werden, um versehentlichen Kontakt mit Haut oder Schleimhäuten zu vermeiden. Bei

versehentlichem Kontakt mit Thiotepa kann es zu lokalen Reaktionen kommen. Es wird

empfohlen, bei der Zubereitung der Infusionslösung Handschuhe zu tragen. Falls die Thiotepa-

Lösung versehentlich auf die Haut gelangt, muss die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit

Wasser und Seife gewaschen werden. Falls Thiotepa versehentlich mit Schleimhaut in Kontakt

kommt, muss diese gründlich mit Wasser gespült werden.

Berechnung der Dosis von Thiotepa HEXAL

Thiotepa HEXAL wird in verschiedenen Dosen in Kombination mit anderen Chemotherapeutika

vor einer konventionellen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) zur Behandlung

von hämatologischen Erkrankungen oder soliden Tumoren angewendet. Die Dosierung von

Thiotepa HEXAL bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen richtet sich nach der Art der

HSZT (autolog oder allogen) und der Erkrankung.

Dosierung bei Erwachsenen

AUTOLOGE HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 125 mg/m

/Tag

(3,38 mg/kg/Tag) bis 300 mg/m

/Tag (8,10 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 4

aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen

Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 900 mg/m

(24,32 mg/kg) während

der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LYMPHOM

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m

/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 300 mg/m

/Tag

(8,10 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der

autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale

kumulative Dosis von 900 mg/m

(24,32 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung

zu überschreiten.

ZENTRALNERVENSYSTEM(ZNS)-LYMPHOM

Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2

aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von

370 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

MULTIPLES MYELOM

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg/m

/Tag (4,05 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m

/Tag

(6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen

HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis

von 750 mg/m

(20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

Solide Tumoren

Die empfohlene Dosis bei soliden Tumoren beträgt 120 mg/m

/Tag (3,24 mg/kg/Tag) bis

250 mg/m

/Tag (6,76 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 2 bis 5

aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen

Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 800 mg/m

(21,62 mg/kg) während

der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

BRUSTKREBS

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg/m

/Tag (3,24 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m

/Tag

(6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen vor der

autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale

kumulative Dosis von 800 mg/m

(21,62 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung

zu überschreiten.

ZNS-TUMOREN

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m

/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m

/Tag

(6,76 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 3 bis 4 aufeinanderfolgenden

Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die

maximale kumulative Dosis von 750 mg/m

(20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der

Konditionierung zu überschreiten.

OVARIALKARZINOM

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m

/Tag (6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2

aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von

500 mg/m

(13,51 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

KEIMZELLTUMOREN

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg/m

/Tag (4,05 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m

/Tag

(6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen

HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis

von 750 mg/m

(20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ALLOGENE HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 185 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag)

bis 481 mg/m

/Tag (13 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 3

aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen

Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 555 mg/m

(15 mg/kg) während der

gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LYMPHOM

Die empfohlene Dosis bei Lymphom beträgt 370 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei

tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

MULTIPLES MYELOM

Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion vor der

allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 185 mg/m

(5 mg/kg) während der

gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LEUKÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag) bis 481 mg/m

/Tag (13 mg/kg/Tag),

aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 2 aufeinanderfolgenden Tagen vor der

allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale

kumulative Dosis von 555 mg/m

(15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu

überschreiten.

THALASSÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 370 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche

Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen

AUTOLOGE HSZT

Solide Tumoren

Die empfohlene Dosis bei soliden Tumoren beträgt 150 mg/m

/Tag (6 mg/kg/Tag) bis

350 mg/m

/Tag (14 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 3 aufeinanderfolgenden

Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die

maximale kumulative Dosis von 1.050 mg/m

(42 mg/kg) während der gesamten Dauer der

Konditionierung zu überschreiten.

ZNS-TUMOREN

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag) bis 350 mg/m

/Tag (14 mg/kg/Tag)

als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach

Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von

1.050 mg/m

(42 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ALLOGENE HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 125 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag)

bis 250 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 3

aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen

Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 375 mg/m

(15 mg/kg) während der

gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LEUKÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche

Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

THALASSÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg/m

/Tag (8 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag),

aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative

Dosis von 250 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu

überschreiten.

REFRAKTÄRE ZYTOPENIE

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3

aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von

375 mg/m

(15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

GENETISCHE KRANKHEITEN

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2

aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von

250 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

SICHELZELLENANÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche

Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

Rekonstitution

Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss mit

1,5 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. In eine Spritze mit Nadel

aseptisch 1,5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke aufziehen.

Den Inhalt der Spritze durch den Gummistopfen in die Durchstechflasche injizieren. Die Spritze

mit der Nadel herausziehen und den Inhalt der Durchstechflasche durch mehrmaliges Umdrehen

mischen.

Nur farblose Lösungen ohne erkennbare Partikel dürfen verwendet werden. Wiederhergestellte

Lösungen könnten in einigen Fällen Opaleszenz zeigen; solche Lösungen sind immer noch

zulässig.

Weiterverdünnung im Infusionsbeutel

Die rekonstituierte Lösung ist hypotonisch und muss vor der Anwendung mit 500 ml

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung (1000 ml bei einer Dosis von über 500 mg) bzw.

mit einem entsprechenden Volumen an Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung, mit dem

eine Endkonzentration von Thiotepa zwischen 0,5 und 1 mg/ml erreicht wird, weiterverdünnt

werden.

Anwendung

Die Infusionslösung soll vor der Anwendung visuell auf Partikel überprüft werden. Lösungen, die

ein Präzipitat enthalten, müssen verworfen werden.

Die Infusionslösung muss den Patienten über ein Infusionsbesteck mit einem 0,2-µm-Inline-Filter

verabreicht werden. Die Filterung verändert nicht den Wirkstoffgehalt der Lösung.

Vor und nach jeder Infusion sollte der Verweilkatheter mit etwa 5 ml Natriumchlorid 9 mg/ml

(0,9 %) Injektionslösung gespült werden.

Entsorgung

Thiotepa HEXAL ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

FACHINFORMATION

1.

BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Thiotepa HEXAL 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 15 mg Thiotepa.

Nach Rekonstitution mit 1,5 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jeder ml Lösung 10 mg

Thiotepa (10 mg/ml).

Thiotepa HEXAL 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 100 mg Thiotepa.

Nach Rekonstitution mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jeder ml Lösung 10 mg

Thiotepa (10 mg/ml).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes kristallines Pulver.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1

Anwendungsgebiete

Thiotepa HEXAL wird in Kombination mit anderen Chemotherapeutika angewendet:

mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung (GKB) zur Konditionierung vor allogener oder autologer

hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) für die Behandlung von hämatologischen

Erkrankungen bei Erwachsenen und Kindern;

wenn eine hochdosierte Chemotherapie mit anschließender HSZT zur Behandlung von soliden

Tumoren bei Erwachsenen und Kindern angezeigt ist.

4.2

Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Thiotepa HEXAL muss unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung

mit der Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation hat.

Dosierung

Thiotepa HEXAL wird in verschiedenen Dosierungen in Kombination mit anderen

Chemotherapeutika bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder soliden Tumoren vor

der HSZT angewendet.

Die Dosierung von Thiotepa HEXAL bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen richtet

sich nach der Art der HSZT (autolog oder allogen) und der Erkrankung.

Erwachsene

AUTOLOGE HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 125 mg/m

/Tag

(3,38 mg/kg/Tag) bis 300 mg/m

/Tag (8,10 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 4

aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen

Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 900 mg/m

(24,32 mg/kg) während

der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LYMPHOM

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m

/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 300 mg/m

/Tag

(8,10 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 4 aufeinanderfolgenden Tagen vor der

autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale

kumulative Dosis von 900 mg/m

(24,32 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung

zu überschreiten.

ZENTRALNERVENSYSTEM(ZNS)-LYMPHOM

Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2

aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von

370 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

MULTIPLES MYELOM

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg/m

/Tag (4,05 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m

/Tag

(6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen

HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis

von 750 mg/m

(20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

Solide Tumoren

Die empfohlene Dosis bei soliden Tumoren beträgt 120 mg/m

/Tag (3,24 mg/kg/Tag) bis

250 mg/m

/Tag (6,76 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 2 bis 5

aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen

Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 800 mg/m

(21,62 mg/kg) während

der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

BRUSTKREBS

Die empfohlene Dosis beträgt 120 mg/m

/Tag (3,24 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m

/Tag

(6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 bis 5 aufeinanderfolgenden Tagen vor der

autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale

kumulative Dosis von 800 mg/m

(21,62 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung

zu überschreiten.

ZNS-TUMOREN

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m

/Tag (3,38 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m

/Tag

(6,76 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 3 bis 4 aufeinanderfolgenden

Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die

maximale kumulative Dosis von 750 mg/m

(20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der

Konditionierung zu überschreiten.

OVARIALKARZINOM

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m

/Tag (6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2

aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von

500 mg/m

(13,51 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

KEIMZELLTUMOREN

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg/m

/Tag (4,05 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m

/Tag

(6,76 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen

HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis

von 750 mg/m

(20,27 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ALLOGENE HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 185 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag)

bis 481 mg/m

/Tag (13 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 3

aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen

Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 555 mg/m

(15 mg/kg) während der

gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LYMPHOM

Die empfohlene Dosis bei Lymphom beträgt 370 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei

tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

MULTIPLES MYELOM

Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion vor der

allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 185 mg/m

(5 mg/kg) während der

gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LEUKÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 185 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag) bis 481 mg/m

/Tag (13 mg/kg/Tag),

aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 2 aufeinanderfolgenden Tagen vor der

allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale

kumulative Dosis von 555 mg/m

(15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu

überschreiten.

THALASSÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 370 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche

Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 370 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

Kinder und Jugendliche

AUTOLOGE HSZT

Solide Tumoren

Die empfohlene Dosis bei soliden Tumoren beträgt 150 mg/m

/Tag (6 mg/kg/Tag) bis

350 mg/m

/Tag (14 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2 bis 3 aufeinanderfolgenden

Tagen vor der autologen HSZT, je nach Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die

maximale kumulative Dosis von 1.050 mg/m

(42 mg/kg) während der gesamten Dauer der

Konditionierung zu überschreiten.

ZNS-TUMOREN

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag) bis 350 mg/m

/Tag (14 mg/kg/Tag)

als einmal tägliche Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der autologen HSZT, je nach

Kombination mit anderen Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von

1.050 mg/m

(42 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

ALLOGENE HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Die empfohlene Dosis bei hämatologischen Erkrankungen beträgt 125 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag)

bis 250 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in eine oder zwei tägliche Infusionen an 1 bis 3

aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, je nach Kombination mit anderen

Chemotherapeutika, ohne die maximale kumulative Dosis von 375 mg/m

(15 mg/kg) während der

gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

LEUKÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche

Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

THALASSÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg/m

/Tag (8 mg/kg/Tag) bis 250 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag),

aufgeteilt in zwei tägliche Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative

Dosis von 250 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu

überschreiten.

REFRAKTÄRE ZYTOPENIE

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 3

aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von

375 mg/m

(15 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

GENETISCHE KRANKHEITEN

Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg/m

/Tag (5 mg/kg/Tag) als einmal tägliche Infusion an 2

aufeinanderfolgenden Tagen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von

250 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

SICHELZELLENANÄMIE

Die empfohlene Dosis beträgt 250 mg/m

/Tag (10 mg/kg/Tag), aufgeteilt in zwei tägliche

Infusionen vor der allogenen HSZT, ohne die maximale kumulative Dosis von 250 mg/m

(10 mg/kg) während der gesamten Dauer der Konditionierung zu überschreiten.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Da Thiotepa und

seine Metaboliten jedoch nur in geringen Mengen im Urin ausgeschieden werden, wird eine

Dosisanpassung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen.

Dennoch ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4

und 5.2).

Leberfunktionsstörung

Thiotepa wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Da Thiotepa vor allem

durch die Leber metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten, wenn Thiotepa bei Patienten mit

vorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion angewendet wird, insbesondere bei Patienten

mit schwerer Leberfunktionsstörung. Bei vorübergehenden Veränderungen von Leberparametern

wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Die Anwendung von Thiotepa wurde nicht speziell bei älteren Patienten untersucht. In klinischen

Studien erhielten jedoch Patienten im Alter von über 65 Jahren dieselbe kumulative Dosis wie die

anderen Patienten. Es wurde keine Dosisanpassung für notwendig erachtet.

Art der Anwendung

Thiotepa HEXAL muss von einer ausgebildeten medizinischen Fachkraft als 2-4-stündige

intravenöse Infusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden.

Jede Durchstechflasche Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung muss mit 1,5 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden.

Jede Durchstechflasche Thiotepa HEXAL 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung muss mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden.

Das Gesamtvolumen der zu verabreichenden, rekonstituierten Durchstechflaschen sollte vor der

Anwendung mit 500 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung (1000 ml bei einer Dosis

von über 500 mg) weiterverdünnt werden. Wenn die Dosis bei Kindern unter 250 mg liegt, ist ein

entsprechendes Volumen an Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung zu verwenden, mit

dem eine Endkonzentration von Thiotepa zwischen 0,5 und 1 mg/ml erreicht wird. Anweisungen

zur Rekonstitution und Weiterverdünnung vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. Anwendung des Arzneimittels

Bei versehentlichem Kontakt mit Thiotepa kann es zu lokalen Reaktionen kommen. Deshalb wird

empfohlen, bei der Zubereitung der Infusionslösung Handschuhe zu tragen. Falls die Thiotepa-

Lösung versehentlich auf die Haut gelangt, muss die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit

Wasser und Seife gewaschen werden. Falls Thiotepa versehentlich mit Schleimhaut in Kontakt

kommt, muss diese gründlich mit Wasser gespült werden (siehe Abschnitt 6.6).

4.3

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

gleichzeitige Anwendung mit Gelbfieberimpfstoff sowie mit viralen und bakteriellen

Lebendimpfstoffen (siehe Abschnitt 4.5)

4.4

Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Folge der Behandlung mit Thiotepa in der empfohlenen Dosis und mit dem empfohlenen

Behandlungsschema ist eine ausgeprägte Myelosuppression bei allen Patienten. Eine schwere

Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie können alleine oder kombiniert auftreten. Das

Blutbild, einschließlich des Differenzialblutbildes und der Thrombozytenzahl, muss während der

Behandlung und bis zur Normalisierung des Blutbildes häufig kontrolliert werden. Thrombozyten-

und Erythrozytentransfusionen sowie Wachstumsfaktoren, wie der Granulozyten-

koloniestimulierende Faktor (G-CSF), sollten eingesetzt werden, sofern medizinisch angezeigt.

Während der Therapie mit Thiotepa und für die Dauer von mindestens 30 Tagen nach der

Transplantation sollte täglich die Leukozyten- und Thrombozytenzahl kontrolliert werden.

Die prophylaktische oder empirische Anwendung von Antiinfektiva (antibakteriell, antimykotisch,

antiviral) sollte zur Prävention und Behandlung von Infektionen während der Dauer der

Neutropenie erwogen werden.

Thiotepa wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Da Thiotepa vor allem

durch die Leber metabolisiert wird, ist Vorsicht geboten, wenn Thiotepa bei Patienten mit

vorbestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion angewendet wird, insbesondere bei Patienten

mit schwerer Leberfunktionsstörung. Um eine Hepatotoxizität frühzeitig zu erkennen, wird bei der

Behandlung dieser Patienten eine regelmäßige Kontrolle der Serumtransaminasen, der alkalischen

Phosphatase und von Bilirubin nach der Transplantation empfohlen.

Bei Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie, drei oder mehr Zyklen Chemotherapie oder eine

Stammzelltransplantation erhalten haben, kann ein erhöhtes Risiko für eine venookklusive

Lebererkrankung bestehen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Die

Herzfunktion muss bei Patienten, die mit Thiotepa behandelt werden, regelmäßig überwacht

werden.

Bei Patienten mit Nierenerkrankungen in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten. Während

der Therapie mit Thiotepa sollte eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion in Betracht

gezogen werden.

Thiotepa kann eine pulmonale Toxizität verursachen, die die Lungentoxizität anderer Zytostatika

(Busulfan, Fludarabin und Cyclophosphamid) verstärken kann (siehe Abschnitt 4.8).

Eine frühere Gehirnbestrahlung oder kraniospinale Bestrahlung kann schwere toxische Reaktionen

begünstigen (wie z. B. eine Enzephalopathie).

Der Patient muss über das erhöhte Risiko für eine sekundäre Krebserkrankung durch Thiotepa, ein

bekanntes Karzinogen bei Menschen, aufgeklärt werden.

Die gleichzeitige Anwendung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen (außer

Gelbfieberimpfstoffen), Phenytoin und Fosphenytoin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Thiotepa darf nicht gleichzeitig mit Cyclophosphamid verabreicht werden, wenn beide

Arzneimittel Bestandteil derselben Konditionierungsbehandlung sind. Thiotepa HEXAL muss in

diesem Fall nach Abschluss der Cyclophosphamid-Infusion verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und CYP2B6- oder CYP3A4-Inhibitoren sollten die

Patienten sorgfältig klinisch überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wie die meisten Alkylanzien kann Thiotepa die Fertilität bei Frauen und Männern beeinträchtigen.

Männliche Patienten sollten vor Beginn der Therapie eine Kryokonservierung von Spermien in

Erwägung ziehen und während der Behandlung sowie ein Jahr danach kein Kind zeugen (siehe

Abschnitt 4.6).

4.5

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Besondere Wechselwirkungen mit Thiotepa

Patienten, die mit immunsuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, dürfen keine viralen

und bakteriellen Lebendimpfstoffe verabreicht werden. Zwischen der Beendigung der Therapie und

der Impfung müssen mindestens drei Monate liegen.

Thiotepa scheint über CYP2B6 und CYP3A4 metabolisiert zu werden. Die gleichzeitige

Verabreichung mit Inhibitoren von CYP2B6 (zum Beispiel Clopidogrel und Ticlopidin) oder

CYP3A4 (zum Beispiel Azolantimykotika, Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin,

Telithromycin sowie Proteasehemmer) können die Plasmakonzentrationen von Thiotepa erhöhen

und möglicherweise die Konzentrationen des aktiven Metaboliten TEPA verringern. Die

gleichzeitige Verabreichung von Induktoren von Cytochrom P450 (wie zum Beispiel Rifampicin,

Carbamazepin, Phenobarbital) kann den Metabolismus von Thiotepa steigern und zu erhöhten

Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten führen. Deshalb sollten die Patienten bei

gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und diesen Arzneimitteln eingehend klinisch überwacht

werden.

Thiotepa ist ein schwacher Inhibitor von CYP2B6 und kann daher möglicherweise die

Plasmakonzentrationen von Stoffen erhöhen, die über CYP2B6 metabolisiert werden, wie zum

Beispiel Ifosfamid, Tamoxifen, Bupropion, Efavirenz und Cyclophosphamid. CYP2B6 katalysiert

die metabolische Konversion von Cyclophosphamid in seine aktive Form

4-Hydroxycyclophosphamid (4-OHCP), und die gleichzeitige Anwendung von Thiotepa kann

deshalb zu verminderten Konzentrationen des aktiven 4-OHCP führen. Daher sollte bei

gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und diesen Arzneimitteln ein entsprechendes klinisches

Monitoring durchgeführt werden.

Gegenanzeigen für die gleichzeitige Anwendung

Gelbfieberimpfstoff: Risiko einer tödlichen generalisierten impfstoffinduzierten Erkrankung.

Generell dürfen Patienten, die mit immunsuppressiven Chemotherapeutika behandelt werden, keine

viralen und bakteriellen Lebendimpfstoffe verabreicht werden. Zwischen der Beendigung der

Therapie und der Impfung müssen mindestens drei Monate liegen.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Abgeschwächte Lebendimpfstoffe (außer Gelbfieberimpfstoff): Risiko einer systemischen,

potenziell tödlichen Erkrankung. Dieses Risiko ist bei Patienten, die durch ihre Grundkrankheit

bereits immungeschwächt sind, erhöht.

Stattdessen sollte ein Impfstoff mit inaktiviertem Virus verwendet werden, soweit dies möglich ist

(Poliomyelitis).

Phenytoin: Risiko der Verschlimmerung von Krampfleiden infolge der verminderten Resorption

von Phenytoin im Verdauungstrakt durch Zytostatika oder Risiko der verstärkten Toxizität und des

Wirksamkeitsverlustes des Zytostatikums durch gesteigerten Metabolismus in der Leber durch

Phenytoin.

Gleichzeitige Anwendung zu überdenken

Ciclosporin, Tacrolimus: übermäßige Immunsuppression mit Risiko der Lymphoproliferation.

Alkylierende Chemotherapeutika wie Thiotepa hemmen die Plasma-Pseudocholinesterase um 35 %

bis 70 %. Die Wirkung von Succinylcholin kann um 5 bis 15 Minuten verlängert werden.

Thiotepa darf nicht gleichzeitig mit Cyclophosphamid verabreicht werden, wenn beide

Arzneimittel Bestandteil derselben Konditionierungsbehandlung sind. Thiotepa muss in diesem

Fall nach Abschluss der Cyclophosphamid-Infusion verabreicht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Thiotepa und anderen myelosuppressiven oder myelotoxischen

Präparaten (wie etwa Cyclophosphamid, Melphalan, Busulfan, Fludarabin, Treosulfan) kann das

Risiko von hämatologischen Nebenwirkungen aufgrund der sich überlappenden Toxizitätsprofile

dieser Arzneimittel potenzieren.

Wechselwirkungen bei allen Zytostatika

Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei Krebserkrankungen wird häufig eine

gerinnungshemmende Behandlung durchgeführt. Die hohe intraindividuelle Variabilität des

Gerinnungsstatus während einer Krebserkrankung und die potenzielle Wechselwirkung zwischen

oralen Antikoagulanzien und der Krebschemotherapie erfordert eine häufigere Kontrolle des INR-

Wertes, falls der Patient mit oralen Antikoagulanzien behandelt wird.

4.6

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige

Verhütungsmethode anwenden, und vor Beginn der Behandlung sollte ein Schwangerschaftstest

durchgeführt werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Thiotepa bei Schwangeren vor. In

präklinischen Studien hat sich gezeigt, dass Thiotepa wie die meisten Alkylanzien embryofetale

Letalität und Teratogenität verursacht (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb ist Thiotepa während der

Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Es ist unbekannt, ob Thiotepa in die Muttermilch übergeht. Aufgrund seiner pharmakologischen

Eigenschaften und seiner potenziellen Toxizität für gestillte Neugeborene/Kinder ist das Stillen

während der Behandlung mit Thiotepa kontraindiziert.

Fertilität

Wie die meisten Alkylanzien kann Thiotepa die Fertilität bei Frauen und Männern beeinträchtigen.

Männliche Patienten sollten vor Beginn der Therapie eine Kryokonservierung von Spermien in

Erwägung ziehen und während der Behandlung sowie ein Jahr danach kein Kind zeugen (siehe

Abschnitt 5.3).

4.7

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Thiotepa kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen haben. Es ist möglich, dass bestimmte Nebenwirkungen von Thiotepa wie Schwindel,

Kopfschmerzen und verschwommenes Sehen diese Fähigkeiten beeinträchtigen.

4.8

Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Thiotepa wurde durch eine Überprüfung der unerwünschten Ereignisse, die in

publizierten Daten aus klinischen Studien berichtet wurden, untersucht. In diesen Studien erhielten

insgesamt 6.588 erwachsene Patienten und 902 Kinder und Jugendliche eine Behandlung mit

Thiotepa zur Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Schwerwiegende toxische Wirkungen, die das hämatologische, hepatische und respiratorische

System betreffen, waren als Folge der Konditionierung und des Transplantationsverfahrens zu

erwarten. Hierzu zählen Infektionen und Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD), die vor allem bei

allogener HSZT die Hauptursachen von Morbidität und Mortalität waren, jedoch nicht in direktem

Kausalzusammenhang mit der Konditionierungsbehandlung standen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei den verschiedenen Konditionierungsbehandlungen mit

Thiotepa berichtet wurden, sind: Infektionen, Zytopenie, akute GvHD und chronische GvHD,

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, hämorrhagische Zystitis und Schleimhautentzündung.

Leukenzephalopathie

Fälle von Leukenzephalopathie wurden infolge der Behandlung mit Thiotepa bei erwachsenen und

pädiatrischen Patienten mit mehreren vorausgegangenen Chemotherapien, einschließlich

Methotrexat und Strahlentherapie, beobachtet. Einige Fälle verliefen tödlich.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Erwachsene

Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise als mit der Konditionierungsbehandlung mit

Thiotepa im Zusammenhang stehend eingestuft wurden und bei erwachsenen Patienten in mehr als

einem Einzelfall auftraten, sind nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad

angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000),

nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorgan-

klasse

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Nicht bekannt

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Erhöhte

Infektionsanfällig

keit

Sepsis

Toxisches

Schocksyndrom

Gutartige,

bösartige und

unspezifische

Neubildungen

(einschl. Zysten

und Polypen)

Behandlungsbe-

dingtes

sekundäres

Malignom

Erkrankungen

des Blutes und

des Lymph-

systems

Leukopenie

Thrombozyto-

penie

Febrile

Neutropenie

Anämie

Panzytopenie

Granulozytopenie

Erkrankungen

Immunsystems

Akute Graft-

versus-Host-

Krankheit

Chronische

Graft-versus-

Host-Krankheit

Hypersensitivität

Endokrine

Erkrankungen

Hypopituitaris-

Stoffwechsel-

und Ernährungs-

störungen

Anorexie

Verminderter

Appetit

Hyperglykämie

Psychiatrische

Erkrankungen

Verwirrtheitszu-

stand

Veränderungen

des Geistes-

zustands

Angst

Delirium

Nervosität

Halluzination

Agitiertheit

Erkrankungen

Nervensystems

Schwindel

Kopfschmerzen

Verschwommene

s Sehen

Enzephalopathie

Krampfanfall

Parästhesie

Intrakraniales

Aneurysma

Extrapyramidale

Störung

Kognitive

Störung

Hirnblutung

Leukenzephalo-

pathie

Augenerkrankun-

Konjunktivitis

Katarakt

Erkrankungen

des Ohrs und des

Labyrinths

Hörstörung

Ototoxizität

Tinnitus

Herzerkrankun-

Arrhythmie

Tachykardie

Herzinsuffizienz

Kardiomyopathie

Myokarditis

Gefäßerkrankun-

Lymphödem

Hypertonie

Blutung

Embolie

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Idiopathisches

Pneumonie-

syndrom

Epistaxis

Lungenödem

Husten

Pneumonitis

Hypoxie

Erkrankungen

des Gastrointes-

tinaltrakts

Übelkeit

Stomatitis

Ösophagitis

Erbrechen

Diarrhoe

Dyspepsie

Bauchschmerzen

Enteritis

Kolitis

Obstipation

Gastrointestinale

Perforation

Ileus

Gastrointestinales

Geschwür

Leber- und

Gallenerkran-

kungen

Venookklusive

Lebererkrankung

Hepatomegalie

Gelbsucht

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzell-

gewebes

Hautausschlag

Pruritus

Alopezie

Erythem

Pigmentierungs-

störung

Psoriasis

erythrodermica

Schwere toxische

Hautreaktionen,

einschließlich

Fälle von

Stevens-Johnson

Syndrom und

Epidermolysis

acuta toxica

Skelett-

muskulatur-,

Bindegewebs-

und Knochen-

erkrankungen

Rückenschmer-

Myalgie

Arthralgie

Erkrankungen der

Nieren und

Harnwege

Hämorrhagische

Zystitis

Dysurie

Oligurie

Niereninsuffi-

zienz

Zystitis

Hämaturie

Erkrankungen der

Geschlechtsorga-

ne und der

Brustdrüse

Azoospermie

Amenorrhoe

Vaginale Blutung

Menopausale

Symptome

Weibliche

Infertilität

Männliche

Infertilität

Allgemeine

Erkrankungen

und Beschwerden

am Verabrei-

chungsor

Pyrexie

Asthenie

Schüttelfrost

Generalisiertes

Ödem

Entzündung an

der Injektions-

stelle

Schmerzen an der

Injektionsstelle

Schleimhautent-

zündung

Multiorganversa-

gen Schmerzen

Untersuchungen

Gewichtszunah-

Bilirubinanstieg

Transaminasen-

anstieg

Amylaseanstieg

Kreatininan-

stieg

Anstieg des

Blutharnstoffs

Anstieg der

Gammagluta-

myltransferase

Anstieg der

alkalischen

Phosphatase

Anstieg der

Aspartatami-

notransferase

Kinder und Jugendliche

Die Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise als mit der Konditionierungsbehandlung mit

Thiotepa im Zusammenhang stehend eingestuft wurden und bei Kindern und Jugendlichen in mehr

als einem Einzelfall auftraten, sind nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit

aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem

Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig

(≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten

(< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse

Sehr häufig

Häufig

Nicht bekannt

Infektionen und

parasitäre

Erkrankungen

Erhöhte

Infektionsanfälligkeit

Sepsis

Thrombozytopenische

Purpura

Gutartige, bösartige

und unspezifische

Neubildungen

(einschl. Zysten und

Polypen)

Behandlungsbedingtes

sekundäres Malignom

Erkrankungen des

Blutes und des

Lymphsystems

Thrombozytopenie

Febrile Neutropenie

Anämie

Panzytopenie

Granulozytopenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Akute Graft-versus-

Host-Krankheit

Chronische Graft-

versus-Host-Krankheit

Endokrine

Hypopituitarismus

Erkrankungen

Hypogonadismus

Hypothyroidismus

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Hyperglykämie

Psychiatrische

Erkrankungen

Veränderungen des

Geisteszustands

Geistige Störung

aufgrund einer

allgemeinmedizini-

schen Erkrankung

Erkrankungen des

Nervensystems

Kopfschmerzen

Enzephalopathie

Krampfanfall

Hirnblutung

Gedächtnisbeeinträch-

tigung

Parese

Ataxie

Leukenzephalopathie

Erkrankungen des

Ohrs und des

Labyrinths

Hörstörung

Herzerkrankungen

Herzstillstand

Kardiovaskuläre

Insuffizienz

Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

Blutung

Hypertonie

Erkrankungen der

Atemwege, des

Brustraums und

Mediastinums

Pneumonitis

Idiopathisches

Pneumoniesyndrom

Lungenblutung

Lungenödem

Epistaxis

Hypoxie

Atemstillstand

Pulmonale arterielle

Hypertonie

Erkrankungen des

Gastrointestinaltrakts

Übelkeit

Stomatitis

Erbrechen

Diarrhoe

Bauchschmerzen

Enteritis

Darmverschluss

Leber- und

Gallenerkrankungen

Venookklusive

Lebererkrankung

Leberversagen

Erkrankungen der

Haut und des

Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

Erythem

Desquamation

Pigmentierungsstö-

rung

Schwere toxische

Hautreaktionen,

einschließlich Fälle

von Stevens-Johnson

Syndrom und

Epidermolysis acuta

toxica

Skelettmuskulatur-,

Bindegewebs- und

Knochenerkrankungen

Wachstumsretardie-

rung

Erkrankungen der

Nieren und Harnwege

Blasenstörungen

Niereninsuffizienz

hämorrhagische

Zystitis

Allgemeine

Erkrankungen und

Beschwerden am

Verabreichungsort

Pyrexie

Schleimhautentzün-

dung

Schmerzen

Multiorganversagen

Untersuchungen

Bilirubinanstieg

Transaminasenanstieg

Kreatininanstieg

Anstieg der Aspartat-

aminotransferase

Anstieg der Alanin-

aminotransferase

Anstieg des

Blutharnstoffs

abnormale

Elektrolytwerte

Erhöhung der

Prothrombinzeit-Ratio

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit.

Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des

Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung

dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-

Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen von Thiotepa vor. Die wichtigsten

Nebenwirkungen, die im Fall einer Überdosierung zu erwarten sind, sind Myeloablation und

Panzytopenie.

Es ist kein Antidot für Thiotepa bekannt.

Der hämatologische Status muss engmaschig überwacht werden, und sofern medizinisch indiziert,

müssen wirksame unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel, ATC-Code:

L01AC01

Wirkmechanismus

Thiotepa ist ein polyfunktionales Zytostatikum, das chemisch und pharmakologisch mit

Stickstofflost verwandt ist. Die radiomimetische Wirkung von Thiotepa beruht vermutlich auf der

Freisetzung von Ethylenimin-Radikalen, die wie bei der Strahlentherapie die DNA-Bindungen

aufbrechen, z. B. durch Alkylierung von Guanin am N-7, Aufbrechen der Verbindung zwischen der

Purinbase und dem Zucker und Freisetzung von alkyliertem Guanin.

Klinische Sicherheit und Wirksamkeit

Die Konditionierungsbehandlung muss eine Zytoreduktion und im Idealfall eine Eradikation der

Erkrankung herbeiführen. Die dosislimitierende Toxizität von Thiotepa ist die

Knochenmarkablation, weshalb vor autologer HSZT eine erhebliche Dosissteigerung möglich ist.

Bei allogener HSZT muss die Konditionierung immunsuppressiv und myeloablativ genug sein, um

die Wirtsabstoßung des Transplantats zu verhindern. Aufgrund seiner ausgeprägten myeloablativen

Eigenschaften verstärkt Thiotepa die Immunsuppression und Myeloablation beim Empfänger und

fördert dadurch das Engraftment; dies gleicht den Verlust des GvHD-bedingten GvL-Effektes aus.

Als Alkylans bewirkt Thiotepa die ausgeprägteste Hemmung des Tumorzellwachstums

in vitro

bereits bei der kleinsten Steigerung der Arzneimittelkonzentration. Aufgrund seiner fehlenden

extramedullären Toxizität trotz Dosissteigerung über den myelotoxischen Bereich hinaus wird

Thiotepa seit Jahrzehnten in Kombination mit anderen Chemotherapeutika zur Konditionierung vor

autologer oder allogener HSZT angewendet.

Die folgenden Ergebnisse von publizierten klinischen Studien belegen die Wirksamkeit von

Thiotepa:

Autologe HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Engraftment:

Konditionierungsbehandlungen mit Thiotepa erwiesen sich als myeloablativ.

Krankheitsfreies Überleben (DFS): Ein

geschätzter Wert von 43 % nach 5 Jahren bestätigt, dass

Konditionierungen, die Thiotepa beinhalten, mit anschließender autologer HSZT wirksame

therapeutische Strategien zur Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen sind.

Rezidive:

Bei allen Konditionierungen mit Thiotepa wurden Rezidivraten nach mehr als 1 Jahr von

60 % oder niedriger berichtet, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der

Wirksamkeit betrachtet wurde. Bei einigen ausgewerteten Konditionierungen lagen die

Rezidivraten auch nach 5 Jahren unter 60 %.

Gesamtüberleben (OS):

Das Gesamtüberleben betrug 29 % bis 87 % bei einer

Nachbeobachtungszeit von 22 bis 63 Monaten.

Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM):

wurden RRM-Werte von 2,5 % bis 29 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis

21 % nach 1 Jahr, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei

erwachsenen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt.

Solide Tumoren

Engraftment:

Konditionierungsbehandlungen mit Thiotepa erwiesen sich als myeloablativ.

Krankheitsfreies Überleben (DFS):

Die bei Nachbeobachtungszeiten von mehr als 1 Jahr

beobachteten Werte bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender autologer

HSZT wirksame Optionen zur Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren sind.

Rezidive:

Bei allen Konditionierungen mit Thiotepa lagen die Rezidivraten nach mehr als 1 Jahr

unter 60 %, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der Wirksamkeit betrachtet

wurde. In einigen Fällen wurden Rezidivraten von 35 % und 45 % nach 5 bzw. 6 Jahren

beobachtet.

Gesamtüberleben:

Das Gesamtüberleben betrug 30 % bis 87 % bei einer Nachbeobachtungszeit

von 11,7 bis 87 Monaten.

Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM):

wurden RRM-Werte von 0 % bis 2 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis

7,4 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei

erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren bestätigt.

Allogene HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Engraftment:

Das Engraftment wurde bei allen berichteten Konditionierungen erreicht (92 % bis

100 %) und trat zum erwarteten Zeitpunkt ein. Daraus ergibt sich, dass Konditionierungen mit

Thiotepa myeloablativ sind.

GvHD (Graft-versus-Host-Krankheit):

Alle ausgewerteten Konditionierungen führten zu einer

niedrigen Inzidenz von akuten GvHD des Grades III-IV (4 % bis 24 %).

Krankheitsfreies Überleben (DFS):

Die bei Nachbeobachtungszeiten von mehr als 1 Jahr und bis

zu 5 Jahren beobachteten Werte bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und

anschließender allogener HSZT wirksame Optionen zur Behandlung von Patienten mit

hämatologischen Erkrankungen sind.

Rezidive:

Bei allen Konditionierungen, die Thiotepa beinhalteten, wurden Rezidivraten nach mehr

als 1 Jahr von unter 40 % berichtet, was von den Ärzten als Schwellenwert für den Nachweis der

Wirksamkeit betrachtet wurde. In einigen Fällen lagen die Rezidivraten auch nach 5 und 10 Jahren

unter 40 %.

Gesamtüberleben:

Das Gesamtüberleben betrug 31 % bis 81 % bei einer Nachbeobachtungszeit

von 7,3 bis 120 Monaten.

Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM):

wurden niedrige Werte beobachtet, was die Sicherheit der Konditionierungen mit Thiotepa für die

allogene HSZT bei erwachsenen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt.

Kinder und Jugendliche

Autologe HSZT

Solide Tumoren

Engraftment:

Das Engraftment wurde bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa

erreicht.

Krankheitsfreies Überleben (DFS):

Bei einer Nachbeobachtungszeit von 36 bis 57 Monaten lag das

krankheitsfreie Überleben in den berichteten Studien im Bereich von 46 % bis 70 %. In Anbetracht

dessen, dass alle Patienten wegen soliden Hochrisiko-Tumoren behandelt wurden, bestätigen die

Ergebnisse für das krankheitsfreie Überleben, dass Konditionierungen mit Thiotepa und

anschließender autologer HSZT wirksame therapeutische Strategien zur Behandlung von

pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren sind.

Rezidive:

Bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa lagen die Rezidivraten nach 12 bis

57 Monaten im Bereich von 33 % bis 57 %. Da alle Patienten an einem bereits rezidivierten soliden

Tumor bzw. einem soliden Tumor mit ungünstiger Prognose litten, belegen diese Werte die

Wirksamkeit von Konditionierungen auf der Basis von Thiotepa.

Gesamtüberleben (OS):

Das Gesamtüberleben betrug 17 % bis 84 % bei einer

Nachbeobachtungszeit von 12,3 bis 99,6 Monaten.

Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM):

wurden RRM-Werte von 0 % bis 26,7 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis

18 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die autologe HSZT bei

pädiatrischen Patienten mit soliden Tumoren bestätigt.

Allogene HSZT

Hämatologische Erkrankungen

Engraftment:

Das Engraftment wurde bei allen ausgewerteten Konditionierungen mit Thiotepa mit

einer Erfolgsrate von 96 % bis 100 % erreicht. Die hämatologische Erholung trat innerhalb der

erwarteten Zeit ein.

Krankheitsfreies Überleben (DFS):

Es wurden Werte von 40 % bis 75 % bei

Nachbeobachtungszeiten von mehr als 1 Jahr beobachtet. Die Ergebnisse für das krankheitsfreie

Überleben bestätigen, dass Konditionierungen mit Thiotepa und anschließender allogener HSZT

wirksame therapeutische Strategien zur Behandlung pädiatrischer Patienten mit hämatologischen

Erkrankungen sind.

Rezidive:

Bei allen berichteten Konditionierungen mit Thiotepa lag die Rezidivrate im Bereich von

15 % bis 44 %. Diese Daten belegen die Wirksamkeit von Konditionierungen auf der Basis von

Thiotepa bei allen hämatologischen Erkrankungen.

Gesamtüberleben (OS):

Das Gesamtüberleben betrug 50 % bis 100 % bei einer

Nachbeobachtungszeit von 9,4 bis 121 Monaten.

Behandlungsassoziierte Mortalität (RRM) und transplantationsassoziierte Mortalität (TRM):

wurden RRM-Werte von 0 % bis 2,5 % berichtet. Die TRM-Werte lagen im Bereich von 0 % bis

30 %, was die Sicherheit der Konditionierung mit Thiotepa für die allogene HSZT bei

pädiatrischen Patienten mit hämatologischen Erkrankungen bestätigt.

5.2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Thiotepa wird unzuverlässig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Aufgrund seiner

Säureinstabilität wird Thiotepa nicht oral angewendet.

Verteilung

Thiotepa ist eine stark lipophile Substanz. Nach intravenöser Verabreichung entsprechen die

Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs einem Zwei-Kompartiment-Modell mit rascher

Verteilungsphase. Das Verteilungsvolumen von Thiotepa ist hoch. Es werden Werte im Bereich

von 40,8 l/m

bis 75 l/m

angegeben, was auf eine Verteilung im Ganzkörperwasser hindeutet. Das

apparente Verteilungsvolumen von Thiotepa scheint unabhängig von der verabreichten Dosis zu

sein. Die nicht proteingebundene Fraktion im Plasma beträgt 70 % bis 90 %; es wird eine

unwesentliche Bindung von Thiotepa an Gammaglobulin und eine minimale Albuminbindung

(10 % bis 30 %) in der Literatur angegeben.

Nach intravenöser Anwendung ist die Konzentration des Arzneimittels im Liquor fast genauso

hoch wie im Plasma. Das mittlere Verhältnis der AUC für Thiotepa im Liquor zu der im Plasma

beträgt 0,93. Die Liquor- und Plasmakonzentrationen von TEPA, dem ersten angegebenen aktiven

Metaboliten von Thiotepa, liegen über den Konzentrationen der Muttersubstanz.

Biotransformation

Thiotepa unterliegt einem schnellen und umfassenden Metabolismus in der Leber, und innerhalb

von 1 Stunde nach der Infusion waren Metaboliten im Urin nachweisbar. Die Metaboliten sind

aktive Alkylanzien, doch die Rolle, die sie bei der Antitumoraktivität von Thiotepa spielen, ist

noch unklar. Thiotepa unterliegt einer oxidativen Desulfurierung durch die Cytochrom P450

CYP2B- und CYP3A-Isoenzymfamilien zum wichtigsten und aktiven Metaboliten TEPA

(Triethylenphosphoramid). Die ausgeschiedene Gesamtmenge von Thiotepa und seiner

identifizierten Metaboliten macht 54 % bis 100 % der Gesamt-Alkylierungsaktivität aus, was auf

das Vorhandensein von weiteren alkylierenden Metaboliten hindeutet. Bei der Konversion von

GSH-Konjugaten zu N-Acetylcystein-Konjugaten werden GSH, Cysteinylglycin und Cystein-

Konjugate gebildet. Diese Metaboliten finden sich nicht im Urin, und werden, wenn sie entstehen,

wahrscheinlich in der Galle ausgeschieden oder als Zwischenmetaboliten rasch zu Thiotepa-

mercapturat konvertiert.

Elimination

Die Gesamtclearance von Thiotepa lag im Bereich von 11,4 bis 23,2 l/h/m

. Die

Eliminationshalbwertszeit schwankte von 1,5 bis 4,1 Stunden. Die identifizierten Metaboliten

TEPA, Monochlortepa und Thiotepa-mercapturat werden im Urin ausgeschieden. Die

Ausscheidung von Thiotepa und TEPA im Urin ist nach 6 bzw. 8 Stunden nahezu abgeschlossen.

Die mittlere Wiederfindung von Thiotepa und seinen Metaboliten im Urin beträgt 0,5 % für den

unveränderten Wirkstoff und Monochlortepa sowie 11 % für TEPA und Thiotepa-mercapturat.

Linearität/Nicht-Linearität

Es gibt keine klaren Hinweise auf eine Sättigung der metabolischen Clearancemechanismen bei

hohen Dosen von Thiotepa.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von hochdosiertem Thiotepa bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren scheint

nicht von der Pharmakokinetik bei Kindern, die mit 75 mg/m

behandelt werden, oder

Erwachsenen, die ähnliche Dosen erhalten, abzuweichen.

Nierenfunktionsstörung

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Elimination von Thiotepa wurden nicht

untersucht.

Leberfunktionsstörung

Die Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf den Metabolismus und die Elimination von

Thiotepa wurden nicht untersucht.

5.3

Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden keine konventionellen Studien zur akuten Toxizität und zur Toxizität bei wiederholter

Gabe durchgeführt. Thiotepa hat sich

in vitro

in vivo

als genotoxisch und bei Mäusen und

Ratten als karzinogen erwiesen. Thiotepa beeinträchtigte bei männlichen Mäusen die Fertilität und

die Spermatogenese sowie bei weiblichen Mäusen die Ovarialfunktion. Es war bei Mäusen und

Ratten teratogen und bei Kaninchen fetoletal. Diese Wirkungen wurden bei Dosen beobachtet, die

niedriger als die bei Menschen verwendeten Dosen waren.

6.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1

Liste der sonstigen Bestandteile

Keine.

6.2

Inkompatibilitäten

Thiotepa HEXAL ist in sauren Medien instabil.

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

Arzneimitteln gemischt werden.

6.3

Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

2 Jahre

Nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution wurde, wenn bei 2-8 °C gelagert,

bis zu 72 Stunden nachgewiesen.

Nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung bis zur Anwendung wurde, wenn bei

2-8 °C gelagert, bis zu 36 Stunden und, wenn bei 25 °C gelagert, bis zu 6 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht soll das Produkt unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden.

Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der

Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise die oben angegebenen

Bedingungen nicht überschreiten sollten, obwohl die Rekonstitution unter kontrollierten und

validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche

Kühl lagern und transportieren (2-8 °C). Nicht einfrieren.

Nach Rekonstitution und Verdünnung

Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5

Art und Inhalt des Behältnisses

Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

3-ml-Durchstechflasche aus Klarglas vom Typ I mit einem Gummistopfen (Brombutyl) und einem

Flip-Off-Verschluss aus Aluminium mit rot gefärbter Kunststoffscheibe.

Packungsgröße

1 Durchstechflasche mit oder ohne Schutzvorrichtung aus Kunststoff (z. B. transparente

Schutzfolie oder OncoSafe).

Thiotepa HEXAL 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

10-ml-Durchstechflasche aus Klarglas vom Typ I mit einem Gummistopfen (Brombutyl) und

einem Flip-Off-Verschluss aus Aluminium mit orange gefärbter Kunststoffscheibe.

Packungsgröße

1 Durchstechflasche mit oder ohne Schutzvorrichtung aus Kunststoff (z. B. transparente

Schutzfolie oder OncoSafe).

6.6

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Zubereitung von Thiotepa HEXAL

Die einschlägigen Vorschriften für die Handhabung und Entsorgung von Zytostatika müssen

beachtet werden. Sämtliche Zubereitungsschritte erfordern eine streng aseptische Arbeitsweise,

vorzugsweise an einer Sicherheitswerkbank mit vertikaler Laminarströmung.

Wie andere Zytostatika müssen Thiotepa-Lösungen vorsichtig gehandhabt und zubereitet werden,

um versehentlichen Kontakt mit Haut oder Schleimhäuten zu vermeiden. Bei versehentlichem

Kontakt mit Thiotepa kann es zu lokalen Reaktionen kommen. Es wird empfohlen, bei der

Zubereitung der Infusionslösung Handschuhe zu tragen. Falls die Thiotepa-Lösung versehentlich

auf die Haut gelangt, muss die betroffene Hautstelle sofort gründlich mit Wasser und Seife

gewaschen werden. Falls Thiotepa versehentlich mit Schleimhaut in Kontakt kommt, muss diese

gründlich mit Wasser gespült werden.

Rekonstitution

Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss mit

1,5 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. In eine Spritze mit Nadel

aseptisch 1,5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke aufziehen.

Den Inhalt der Spritze durch den Gummistopfen in die Durchstechflasche injizieren. Die Spritze

mit der Nadel herausziehen und den Inhalt der Durchstechflasche durch mehrmaliges Umdrehen

mischen.

Thiotepa HEXAL 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Thiotepa HEXAL 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss

mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. In eine Spritze mit Nadel

aseptisch 10 ml steriles Wasser für Injektionszwecke aufziehen.

Den Inhalt der Spritze durch den Gummistopfen in die Durchstechflasche injizieren. Die Spritze

mit der Nadel herausziehen und den Inhalt der Durchstechflasche durch mehrmaliges Umdrehen

mischen.

Nur farblose Lösungen ohne erkennbare Partikel dürfen verwendet werden. Wiederhergestellte

Lösungen könnten Opaleszenz zeigen; solche Lösungen sind immer noch zulässig.

Weiterverdünnung im Infusionsbeutel

Die rekonstituierte Lösung ist hypotonisch und muss vor der Anwendung mit 500 ml

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung (1000 ml bei einer Dosis von über 500 mg) bzw.

mit einem entsprechenden Volumen an Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung, mit dem

eine Endkonzentration von Thiotepa zwischen 0,5 und 1 mg/ml erreicht wird, weiterverdünnt

werden.

Anwendung

Die Infusionslösung sollte für besondere Aspekte vor der Anwendung einer Sichtkontrolle

unterzogen werden. Lösungen, welche Fällungsprodukte enthalten, sollen vermieden werden. Vor

und nach jeder Infusion sollte der Verweilkatheter mit etwa 5 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)

Injektionslösung gespült werden.

Die Infusionslösung muss auf Patienten über ein Infusionsbesteck mit einem 0,2-µm-Inline-Filter

verabreicht werden. Die Filterung verändert nicht den Wirkstoffgehalt der Lösung.

Entsorgung

Thiotepa HEXAL ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen

Anforderungen zu beseitigen.

7.

INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8.

ZULASSUNGSNUMMERN

Thiotepa HEXAL 15 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

7000423.00.00

Thiotepa HEXAL 100 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

7000424.00.00

9.

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

20. Juli 2021

10.

STAND DER INFORMATION

Juli 2021

11.

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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