Temodal 140 mg Kapseln

Schweiz - Deutsch - Swissmedic (Swiss Agency for Therapeutic Products)

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Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation (PIL)

01-11-2019

Fachinformation Fachinformation (SPC)

24-10-2018

Wirkstoff:
temozolomidum
Verfügbar ab:
MSD Merck Sharp & Dohme AG
ATC-Code:
L01AX03
INN (Internationale Bezeichnung):
temozolomidum
Darreichungsform:
Kapseln
Zusammensetzung:
temozolomidum 140 mg, lactosum 246 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, acidum tartaricum, acidum stearicum, Kapselhülle: natrii laurilsulfas, gelatina, E 171, E 132, Drucktinte: lacca, aqua purificata, ammonii hydroxidum, kalii hydroxidum, E 172 (nigrum), pro capsula corresp. natrium 0.89 mg.
Klasse:
A
Therapiegruppe:
Synthetika
Therapiebereich:
Zytostatikum
Zulassungsnummer:
54577
Berechtigungsdatum:
1999-09-27

Dokumente in anderen Sprachen

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Französisch

01-11-2019

Fachinformation Fachinformation - Französisch

01-11-2019

Gebrauchsinformation Gebrauchsinformation - Italienisch

01-11-2019

Information für Patientinnen und Patienten

Lesen Sie diese Packungsbeilage sorgfältig, bevor Sie das Arzneimittel anwenden. Dieses

Arzneimittel ist Ihnen persönlich verschrieben worden und Sie sollten es nicht an andere Personen

weitergeben. Auch wenn diese die gleichen Krankheitssymptome haben wie Sie, könnte ihnen das

Arzneimittel schaden. Bewahren Sie die Packungsbeilage auf, Sie wollen sie vielleicht später

nochmals lesen.

Temodal® Kapseln

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Was ist Temodal und wann wird es angewendet?

Temodal enthält den Wirkstoff Temozolomid, welcher das Wachstum von Tumorzellen hemmt, und

wird angewendet:

·als alleinige Therapie bei bestimmten Hirntumoren (Glioblastoma multiforme, anaplastischem

Astrozytom), welche erneut aufgetreten sind;

·in Kombination mit Strahlentherapie bei einem bestimmten erstmals auftretenden Hirntumor

(Glioblastoma multiforme).

Die Behandlung mit Temodal darf nur auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin hin erfolgen

und muss regelmässig überwacht werden.

Wann darf Temodal nicht eingenommen / angewendet werden?

Temodal darf nicht angewendet werden bei Überempfindlichkeit gegenüber Temozolomid oder

gegenüber einem anderen Bestandteil des Arzneimittels oder wenn jemals eine

Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber Dacarbazin, einem ähnlichen Wirkstoff zur Behandlung

von Tumoren, aufgetreten ist oder wenn bestimmte Blutzellen stark vermindert sind.

Bei einer schweren Nieren- oder schweren Lebererkrankung darf Temodal ebenfalls nicht

angewendet werden.

Temodal darf während Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wann ist bei der Einnahme / Anwendung von Temodal Vorsicht geboten?

Temodal ist ein stark wirksames Arzneimittel. Befolgen Sie bitte genau die Anweisungen Ihres

Arztes oder Ihrer Ärztin.

Es werden häufig Blutuntersuchungen durchgeführt, um Ihren Zustand zu überwachen.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie hinsichtlich des Auftretens einer bestimmten Form von

Lungenentzündung (mit dem Erreger Pneumocystis carinii) regelmässig kontrollieren. Falls Sie

Temodal in Kombination mit einer Strahlenbehandlung einnehmen, wird er bzw. sie Ihnen ein

Arzneimittel zur Vorbeugung dieser Lungenentzündung verschreiben.

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie ebenfalls hinsichtlich des Auftretens einer Leberschädigung

überwachen.

Temodal enthält Laktose (Milchzucker). Wenn Sie an einer seltenen erblichen Störung des

Zuckerstoffwechsels wie Galaktose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-

Malabsorption leiden, sollten Sie dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin mit, wenn Sie Valproinsäure einnehmen (Arzneimittel zur

Behandlung von Epilepsie oder psychischen Erkrankungen), da diese die Ausscheidung von

Temozolomid vermindern und damit die Wirkung verstärken kann.

Temodal kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder

Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen, z.B. infolge Ermüdung, Schläfrigkeit, Übelkeit und

Erbrechen.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie an anderen

Krankheiten leiden, Allergien haben oder andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen

oder äusserlich anwenden!

Darf Temodal während einer Schwangerschaft oder in der Stillzeit eingenommen / angewendet

werden?

Temodal kann zu Schädigungen des ungeborenen Kindes führen. Wenn Sie schwanger sind oder es

werden möchten, dürfen Sie Temodal unter keinen Umständen einnehmen. Bei Frauen im

gebärfähigen Alter muss vor der Therapie eine Schwangerschaft mit Sicherheit ausgeschlossen und

während, sowie bis 6 Monate nach der Therapie, eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung

angewendet werden.

Temodal darf auch nicht während der Stillzeit angewendet werden.

Männliche Patienten, die mit Temodal behandelt werden, dürfen während und bis 6 Monate nach der

Behandlung kein Kind zeugen.

Wie verwenden Sie Temodal?

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin bestimmt die korrekte Dosis Temodal, die Sie einnehmen sollen, ausgehend

von Ihrer Körperoberfläche, Ihren Blutwerten (weisse Blutkörperchen und Blutplättchen) und

abhängig davon, ob Sie chemotherapeutisch vorbehandelt sind. Eventuell erhalten Sie vor und/oder

nach der Einnahme von Temodal noch ein anderes Arzneimittel, um Übelkeit und Erbrechen zu

vermeiden oder unter Kontrolle zu bringen.

Nehmen Sie Temodal nüchtern ein, z.B. mindestens eine Stunde vor dem Frühstück. Die Kapseln

dürfen nicht geöffnet oder zerkaut werden; ein Kontakt des pulvrigen Kapselinhalts mit der Haut

oder den Schleimhäuten und das Einnehmen des Pulvers sind zu vermeiden. Die Kapsel/n ist/sind

mit einem Glas Wasser ganz zu schlucken.

Alleinige Therapie mit Temodal:

Ein Therapiezyklus mit Temodal umfasst 28 Tage. In den ersten fünf Tagen («Einnahmetage»)

nehmen Sie die Kapseln einmal täglich ein; darauf folgt ein 23-tägiges Intervall ohne Einnahme von

Temodal; dies ergibt einen insgesamt 28-tägigen Therapiezyklus. Nach Tag 28 beginnt der nächste

Zyklus, in dem Sie Temodal erneut einmal täglich über die Dauer von fünf Tagen einnehmen; darauf

folgt ein 23-tägiges Intervall ohne Temodal. Vor jedem neuen Therapiezyklus wird Ihr Blut

untersucht, um festzustellen, ob die Temodaldosis angepasst werden muss.

Kombination von Temodal mit Strahlentherapie:

Zu Beginn nehmen Sie die Temodal Kapseln einmal täglich ununterbrochen während 42-49 Tagen

ein. Während dieser Phase erhalten Sie auch die Strahlentherapie. Dann folgt eine Pause von 4

Wochen ohne Behandlung. Anschliessend nehmen Sie die Temodal Kapseln wie oben unter

«alleinige Therapie mit Temodal» beschrieben ein (28-tägige Therapiezyklen mit Einnahme von

Temodal während fünf Tagen und 23-tägigem Intervall ohne Temodal). Während der Behandlung

wird der Arzt bzw. die Ärztin regelmässig Ihr Blut untersuchen, um festzustellen, ob die Temodal-

Dosis angepasst oder die Behandlung eventuell unterbrochen werden muss.

Temodal ist als Kapseln in verschiedenen Dosierungsstärken erhältlich (Angabe in mg auf der

Faltschachtel und der Etikette). Jede Dosierungsstärke ist mit einem unterschiedlichen Farbbalken

versehen. Je nach der Temodal-Dosis, die Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin verordnet, müssen Sie eventuell

mehrere Kapseln der gleichen oder unterschiedlicher Stärke an jedem Einnahmetag des

Therapiezyklus einnehmen.

1.Versichern Sie sich bitte, dass Sie genau wissen, wie viele Kapseln von jeder Dosierungsstärke Sie

einnehmen müssen. Bitten Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, die

Anzahl Kapseln jeder Dosierungsstärke (einschliesslich der Farbe) aufzuschreiben, die Sie an jedem

Einnahmetag einnehmen müssen.

2.Versichern Sie sich bitte, dass Sie genau wissen, welche Tage Ihre Einnahmetage sind.

3.Denken Sie bitte unbedingt daran, bei Beginn eines jeden neuen Therapiezyklus die Dosis mit

Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin zu besprechen. Manchmal unterscheidet sich die Dosis und die

Kombination der Dosierungsstärken, die Sie einnehmen müssen, vom letzten Zyklus.

4.Wenn Sie zuhause unsicher sind, welche Dosis eingenommen werden muss, rufen Sie vor Beginn

des Therapiezyklus Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin an, um nochmals

Anweisungen zu erhalten. Fehler bei der Einnahme von Temodal können zu schwerwiegenden

Nebenwirkungen führen.

5.Tritt nach der Einnahme von Temodal Erbrechen auf, sollen Sie an diesem Tag keine zweite Dosis

einnehmen, sondern erst am folgenden Tag wieder die übliche Dosis.

Wenn Sie an einer leichten bis mässiggradigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion leiden oder älter

als 70 Jahre sind, wird Sie Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin besonders engmaschig kontrollieren.

Temodal als alleinige Therapie kann auch bei Kindern/Jugendlichen im Alter von 3 bis 18 Jahren

angewendet werden. Auch hier wird der Arzt bzw. die Ärztin die Dosis individuell festlegen und die

Behandlung genau überwachen.

Bitte halten Sie sich unbedingt an die vom Arzt bzw. von der Ärztin festgelegte Dosierung. Ändern

Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu

schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder

Apothekerin.

Was sollten Sie tun, wenn Sie zu viele Kapseln eingenommen haben?

Temodal darf nur entsprechend der Verschreibung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin eingenommen

werden. Bei einer versehentlichen Einnahme einer grösseren Anzahl an Temodal Kapseln als

vorgeschrieben informieren Sie bitte umgehend Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder

Apothekerin.

Was sollten Sie tun, wenn Sie eine Einnahme vergessen haben?

Nehmen Sie die vergessene Dosis so bald wie möglich am selben Tag ein. Ist bereits ein ganzer Tag

vergangen, besprechen Sie dies mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin. Nehmen Sie beim nächsten Mal

keine doppelte Dosis ein, es sei denn, Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin fordert Sie ausdrücklich dazu auf.

Welche Nebenwirkungen kann Temodal haben?

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Temodal auftreten:

Sehr häufig sind Übelkeit und Erbrechen in den Stunden nach der Einnahme. Ihr Arzt oder Ihre

Ärztin kann als Gegenmassnahme ein Arzneimittel verschreiben, das diese Begleiterscheinungen

bekämpft.

Unter der Behandlung mit Temodal kommt es auch sehr häufig zu einer Abnahme der weissen und

roten Blutkörperchen und der Blutplättchen. Dies kann zu verstärkter Bildung blauer Flecken oder

Blutungen, Blutarmut, Fieber und/oder Auftreten von Infektionen führen (durch Pilze, Viren oder

andere Erreger; z.B. Lungenentzündung, Infektionen der oberen Luftwege oder im Mund,

Mittelohrenentzündung, Wundinfektionen). Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Ihr Blut regelmässig auf

etwaige Veränderungen untersuchen und erforderlichenfalls eine besondere Therapie anordnen. In

einigen Fällen wird die Temodal-Dosierung vermindert oder unterbrochen. Bei Fieber oder falls

Hautausschläge, Blutungen, kleine blaue Flecken auf der Haut oder schwarzer Stuhl auftritt, müssen

Sie dies Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin sofort mitteilen.

In Verbindung mit einer Strahlentherapie traten die folgenden Nebenwirkungen sehr häufig auf:

ungewöhnlicher Haarausfall, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen,

Verstopfung, Hautausschlag, Krämpfe, Durchfall, Entzündungen im Mund, verschwommenes Sehen,

verminderte Anzahl von Blutplättchen.

Ebenfalls häufig berichtet wurden: tiefe Kaliumspiegel im Blut, erhöhte Leberenzyme, verlängerte

oder wiederholte Krampfanfälle ohne Erholung zwischen den Attacken, Erregtheit,

Teilnahmslosigkeit, Mittelohrinfektion, Hirnblutung, erhöhte Sonnenempfindlichkeit der Haut,

Impotenz, Hitzegefühl, Verfärbung der Zunge, gestörter Geruchssinn und Durst.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von Temodal berichtet:

Sehr häufig

Verminderte Anzahl weisser oder roter Blutkörperchen oder Blutplättchen, Appetitlosigkeit,

Kopfschmerzen, Krämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, ungewöhnlicher Haarverlust,

Ermüdung

Häufig

Pilzinfektionen im Mund (Soor), Herpes und Gürtelrose, Halsschmerzen, Wundinfektionen,

Mittelohrinfektion, Blutarmut, mit Fieber verbundene Abnahme der weissen Blutkörperchen,

Blutung, Gewichtsverlust, tiefe Kaliumspiegel im Blut, Angst, Depression, emotionale Labilität,

Schlaflosigkeit, Erregung, Teilnahmslosigkeit, Benommenheit, Sprachstörung, Schwierigkeiten

Wörter zu sprechen oder zu verstehen, Gleichgewichtsstörungen, Konzentrationsschwierigkeiten,

Gedächtnisstörungen, Verwirrung, Bewusstseinstrübung, Taubheitsgefühl, Schläfrigkeit,

Schwindelgefühl, Kribbeln oder Taubheit der Hände oder Füsse, Störung der Geruchs- oder

Geschmacksempfindung, Zittern, Lähmung einer Seite des Körpers, Taubheit oder Schwäche der

Arme oder Beine, verlängerte oder wiederholte Krampfanfälle ohne zwischenzeitliche Erholung,

Hirnblutung, verschwommenes Sehen, Doppeltsehen, Gesichtsfeldausfälle, eingeschränktes

Hörvermögen, andauerndes Geräusch in den Ohren (Tinnitus), Gewebeschwellung (Ödeme),

Blutung, Blutgerinnsel in den Beinen, Erröten, Kurzatmigkeit, Husten, Durchfall, Magenschmerzen,

Verdauungsstörung, Schluckbeschwerden, Bauchschmerzen, Entzündungen im Mund, trockener

Mund, Verfärbung der Zunge, erhöhte Leberenzyme, Hautausschlag, Juckreiz, rote punktförmige

Flecken unter der Haut, trockene Haut, Gelenksschmerzen, Muskelschmerzen, Muskelschwäche,

Skelettschmerzen, Harninkontinenz, häufiges Wasserlösen, Impotenz, Fieber, Schwäche, Schmerzen,

Schüttelfrost, allgemeines Unwohlsein, Verletzung durch Bestrahlung, erhöhte

Sonnenempfindlichkeit der Haut.

Gelegentlich

Lungenentzündung, Infektionen der oberen Atemwege, Nasennebenhöhlenentzündung, Bronchitis,

grippeartige Symptome, Cytomegalovirus (CMV) Infektionen (diese verlaufen normalerweise ohne

Symptome, können jedoch mit Ermüdung und Schmerzen in Gelenken und Muskeln einhergehen)

und Hepatitis B Infektionen (verursachen eine Entzündung der Leber, die sich durch leichtes Fieber,

Krankheitsgefühl, Ermüdung, Appetitverlust, Gelenk- und/oder Abdominalschmerzen und

Gelbfärbung des Augenweiss, der Haut und der Zunge äussern kann), welche in einigen Fällen

tödlich sein können, verminderte Anzahl der Blutzellen, verminderte Anzahl von weissen

Blutkörperchen, Symptome typisch für eine Kortisonbehandlung (Gewichtszunahme in der

Körpermitte, rundes Gesicht), Erkrankung, welche charakterisiert ist durch übermassigen Durst und

der Ausscheidung von grossen Mengen Urin, hoher Zuckerspiegel im Blut, Gewichtszunahme,

Halluzinationen, Verhaltensstörungen, Gedächtnisverlust, Beeinträchtigung der Denkleistung,

Koordinationsschwierigkeiten, ungewöhnliche Bewegungen, anormaler Gang, erhöhte

Empfindlichkeit der Haut, Lähmung einer Körperhälfte, Störung der Sinnesempfindung,

Augenschmerzen, trockene Augen, verminderte Sehschärfe, Ohrenschmerzen, Taubheit,

Drehschwindel, schneller oder unregelmässiger Herzschlag, hoher Blutdruck, Verschluss der

Lungenarterie (Lungenembolie), verstopfte Nase, Blähungen, Stuhlinkontinenz, infektiöser

Durchfall, Hämorrhoiden, Zahnerkrankungen, anormale Pigmentation, Hautabschuppung,

Hautrötung, verstärktes Schwitzen, Rückenschmerzen, muskuläre Erkrankung, die zu

Muskelschwäche führt, schmerzhaftes Wasserlassen, Ausbleiben der Regelblutung, Brustschmerzen,

ungewöhnlich starke oder verlängerte Regelblutung, Scheidenblutung, Entzündung der Scheide,

verschlechterter Allgemeinzustand, Muskelsteifheit, Gesichtsschwellung.

Selten

Verminderte Abwehrkraft gegen Infektionen.

Sehr selten

Entzündung der Lunge, Lungenvernarbung, bösartige Veränderung der Blutzellen (einschliesslich

Leukämie), Blutarmut mit reduzierter Anzahl an Blutkörperchen und Blutplättchen, allergische

Reaktionen (einschliesslich plötzliche lebensbedrohende allergische Reaktionen), Schwellung des

Gesichts, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen, Leberschäden (einschliesslich tödliches

Leberversagen), Leberentzündung und Probleme mit dem Gallenfluss (Cholestase), Nesselsucht,

Hautausschlag, schwere Hautreaktionen.

Nicht bekannt (Häufigkeit kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden):

Fälle von Infektionen des Gehirns verursacht durch Herpesviren (Herpes simplex Encephalitis),

darunter wurden einige tödliche Fälle berichtet.

Einzelne Fälle von arzneimittelbedingten Reaktionen mit Hautausschlag, Fieber und einer erhöhten

Anzahl weisser Blutkörperchen wurden beobachtet.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die hier nicht beschrieben sind, sollten Sie Ihren Arzt oder

Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin informieren.

Was ist ferner zu beachten?

Temodal darf keinesfalls in Reichweite von Kindern oder nicht informierten Personen aufbewahrt

werden.

Zwischen 2 °C und 30 °C lagern. Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP»

bezeichneten Datum verwendet werden.

Die Kapseln nicht öffnen. Sollte eine Kapsel beschädigt sein, vermeiden Sie den Kontakt des

Pulverinhalts mit Haut, Augen oder Nase. Das Pulver nicht einatmen. Sollten Sie versehentlich etwas

von dem Pulver auf die Haut oder in die Augen oder in die Nase bekommen, spülen Sie die

betroffene Stelle gründlich mit Wasser und informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Bitte bringen Sie nicht verwendete Kapseln oder Kapseln, deren Verfalldatum abgelaufen ist, in die

Apotheke zur Entsorgung zurück.

Weitere Auskünfte erteilen Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese

Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Was ist in Temodal enthalten?

Wirkstoffe

Temodal Kapseln enthalten 5 mg (grün-weisse), 20 mg (gelb-weisse), 100 mg (rosa-weisse), 140 mg

(blau-weisse), 180 mg (orange-weisse) oder 250 mg (weisse Kapseln) des Wirkstoffs Temozolomid

sowie Hilfsstoffe.

Hilfsstoffe

Die Kapseln zu 5 mg und zu 140 mg enthalten zusätzlich den Farbstoff Indigotin (E132).

Zulassungsnummer

54577 (Swissmedic)

Wo erhalten Sie Temodal? Welche Packungen sind erhältlich?

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Es gibt Packungen mit 5 Kapseln (à 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg und 250 mg) und 20

Kapseln (à 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg und 180 mg).

Die Kapseln sind einzeln in Beuteln verpackt erhältlich.

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Diese Packungsbeilage wurde im November 2019 letztmals durch die Arzneimittelbehörde

(Swissmedic) geprüft.

S-CCDS-MK7365-MTL-012017-DRESS signal/ 7365-CHE-2019-021113

Fachinformation

Temodal®

MSD Merck Sharp & Dohme AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Temozolomidum.

Hilfsstoffe:

Kapseln: Color.: E132 (nur in 5 mg und 140 mg Kapseln). Excipiens pro capsula.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Mannitol (E421), Threonin, Polysorbat 80,

Natriumcitrat Dihydrat.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 5 mg (grün-weisse), 20 mg (gelb-weisse), 100 mg (rosa-weisse), 140 mg (blau-weisse),

180 mg (orange-weisse) und 250 mg (weisse Kapseln).

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Temozolomid.

Nach der Zubereitung enthält 1 ml Infusionslösung 2,5 mg Temozolomid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Temodal ist indiziert zur Behandlung von:

·neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme in Kombination mit Radiotherapie und anschliessend

als Maintenance-Therapie

·rezidivierenden malignen Gliomen wie Glioblastoma multiforme und anaplastischem Astrozytom.

Dosierung/Anwendung

Die Entscheidung ob Temodal oral oder i.v. verabreicht wird hängt vom Allgemeinzustand des

Patienten ab. Temodal kann in gleicher Dosierung oral oder i.v. verabreicht werden.

Kapseln:

Der Patient ist anzuweisen, die Kapseln ungeöffnet mit einem Glas Wasser einzunehmen und

unzerkaut zu schlucken. Der Kontakt des Kapselinhaltes mit Haut oder Schleimhaut und die

Einnahme des Pulvers ist zu vermeiden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Temodal sollte nüchtern, d.h. mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe

«Pharmakokinetik»).

Die verordnete Dosis sollte mit der geringst möglichen Menge an Kapseln verabreicht werden (siehe

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Infusionslösung:

Die angemessene Dosis Temodal 2,5 mg/ml Infusionslösung darf nur intravenös unter Benutzung

einer Infusionspumpe über 90 Minuten infundiert werden. Sie darf nicht auf anderem Weg, wie z.B.

intrathekal, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.

Antiemetika können vor oder nach der Einnahme/Infusion von Temodal verabreicht werden. Tritt

nach der Anwendung der Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht

werden.

Neu diagnostiziertes Glioblastoma multiforme

Kombinationsbehandlung:

Temodal wird in der Dosierung von 75 mg/m2 während 42 Tagen zusammen mit einer Radiotherapie

(60 Gy in 30 Fraktionen) verabreicht. Die Temodalgabe kann gleichzeitig mit Radiotherapie über die

Dauer von 42 Tagen hinaus bis zu 49 Tagen fortgesetzt werden, falls folgende Bedingungen erfüllt

sind: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 109/l, Thrombozytenzahl ≥100× 109/l, Common

Toxicity Criteria (CTC) nicht-hämatologische Toxizität ≤ Grad 1 (ausgenommen Alopezie, Nausea

und Erbrechen).

Während der Behandlung sollte wöchentlich ein vollständiges Blutbild erstellt werden.

Wenn eine ANC 0,5-1,5× 109/l oder eine Thrombozytenzahl 10-100× 109/l oder eine nicht-

hämatologische Toxizität Grad 2 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte

die Therapie unterbrochen werden.

Wenn eine ANC <0,5× 109/l oder eine Thrombozytenzahl <10× 109/l oder eine nicht-

hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten,

sollte die Therapie abgebrochen werden.

Anschliessend an die Kombinationsbehandlung wird Temodal als Maintenance-Therapie während 6

Zyklen gegeben.

Maintenance-Therapie:

4 Wochen nach Beendigung der Kombinationstherapie Temodal + Radiotherapie wird Temodal für 6

zusätzliche Zyklen verabreicht. Die Dosierung im ersten Zyklus beträgt 150 mg/m2 einmal täglich

über 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung.

Im zweiten Zyklus wird die Dosis auf 200 mg/m2 erhöht, wenn die CTC nicht-hämatologische

Toxizität im ersten Zyklus ≤ Grad 2 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen), die ANC

≥1,5× 109/l und die Thrombozytenzahl ≥100× 109/l betrugen. Falls im zweiten Zyklus keine

Dosiserhöhung stattfand, sollte auch in den folgenden Zyklen keine Erhöhung vorgenommen

werden. Einmal erhöht bleibt die Dosis in jedem folgenden Zyklus für die ersten 5 Tage bei 200

mg/m2 pro Tag, ausser es kommt zu Toxizitätserscheinungen.

Während der Behandlung sollte jeweils am Tag 22 eines Zyklus ein vollständiges Blutbild erstellt

werden (21 Tage nach der ersten Dosis Temodal).

Wenn eine ANC <1× 109/l oder eine Thrombozytenzahl <50× 109/l oder eine nicht-hämatologische

Toxizität Grad 3 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte die Dosis um

jeweils 50 mg/m2 reduziert werden. Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m2/Tag.

Die Therapie sollte abgebrochen werden, falls trotz Dosisreduktion bis auf 100 mg/m2 die ANC <1×

109/l oder die Thrombozytenzahl <50× 109/l beträgt oder bei Auftreten einer nicht-hämatologischen

Toxizität Grad 4 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen).

Rezidivierendes malignes Gliom

Bei Patienten ohne vorangegangene Chemotherapie wird Temodal in einer Dosis von 200 mg/m²

einmal täglich über 5 Tage pro 28-tägigem Therapiezyklus oral angewendet.

Bei Patienten mit vorangegangener Chemotherapie wird im ersten Zyklus eine reduzierte Initialdosis

von 150 mg/m² einmal täglich empfohlen. Ab dem zweiten Zyklus wird die Dosierung auf 200

mg/m² Körperoberfläche pro Tag erhöht, vorausgesetzt die ANC beträgt ≥1,5× 109/l und die

Thrombozytenzahl ≥100× 109/l am ersten Tag des nächsten Zyklus.

Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: ANC ≥1,5× 109/l und

Thrombozytenzahl ≥100× 109/l. Ein vollständiges Blutbild ist am Tag 22 durchzuführen und bis zum

Anstieg der ANC auf einen Wert ≥1,5× 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert ≥100× 109/l

wöchentlich zu wiederholen.

Im Falle eines Abfalls der ANC auf <1,0× 109/l oder der Thrombozytenzahl auf <50× 109/l während

eines Zyklus ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen. Die Dosisstufen

sind 100 mg/m2, 150 mg/m2 und 200 mg/m2. Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m2.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörung:

Die Pharmakokinetik von Temozolomid war vergleichbar bei Patienten mit normaler Leberfunktion

und mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung. Daher ist bei Patienten mit leichter oder

mittelgradiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer

Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sind keine Daten verfügbar (siehe «Kontraindikationen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörung:

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Daten verfügbar. Auf Grund der

pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe «Pharmakokinetik») ist es unwahrscheinlich, dass bei

leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung Dosisreduktionen erforderlich sind. Bei schwerer

Niereninsuffizienz ist Temodal kontraindiziert.

Geriatrie:

Pharmakokinetische Analysen zeigen, dass die Clearance von Temozolomid durch das Alter des

Patienten nicht beeinflusst wird. Bei Patienten über 65 Jahren sind die Erfahrungen noch sehr

begrenzt. Bei älteren Patienten (>70 Jahre) scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko

für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher sollte besondere Vorsicht geübt werden,

wenn Temodal bei älteren Patienten angewendet wird.

Pädiatrie:

Die Dosierung von Temodal beim rezidivierenden malignen Gliom bei Kindern und Jugendlichen

von 3-18 Jahren entspricht derjenigen von Erwachsenen. Bisher sind die Erfahrungen jedoch sehr

limitiert. Erfahrungen bei Kindern unter 3 Jahren fehlen. Studien zur Kombination von Temodal mit

Strahlentherapie wurden bei Kindern und Jugendlichen bisher nicht durchgeführt.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Temodal oder gegenüber

Dacarbazin.

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit.

Schwere Niereninsuffizienz und schwere Leberinsuffizienz.

Schwere Myelosuppression.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten, die sich in einem schlechten Allgemeinzustand befinden oder die zusätzliche

schwächende Erkrankungen oder Infektionen haben, sollte die Entscheidung über die Anwendung

von Temodal nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses mit Einbeziehung der

durch die Begleiterkrankungen bedingten zusätzlichen Risiken erfolgen.

Anhaltende Panzytopenie und aplastische Anämie wurden beobachtet, die in einigen Fällen zum

Tode führten. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die zu einer aplastischen Anämie

führen können, sollte vermieden werden. Bei der Kombination von Temodal mit Strahlentherapie ist

eine Pneumocystis-carinii-Prophylaxe erforderlich, unabhängig von der Anzahl der Lymphozyten.

Falls eine Lymphopenie auftritt, sollte die Prophylaxe weitergeführt werden, bis eine Erholung der

Lymphozyten bis Grad 1 auftritt. Alle Patienten, die Temodal erhalten, besonders diejenigen, die

Steroide erhalten, müssen engmaschig auf die Entwicklung einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie

überwacht werden.

Für Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme, die Temodal in Kombination mit

Strahlentherapie erhalten, wird eine antiemetische Prophylaxe während der Kombinationsbehandlung

und der Maintenance-Therapie empfohlen. Bei Patienten mit Temodal-Monotherapie bei

rezidivierendem Gliom, die starkes Erbrechen (Grad 3 und 4) in vorangegangenen Therapiezyklen

erlitten, sollte eine antiemetische Therapie durchgeführt werden.

Bei Patienten, welche mit Temozolomid behandelt wurden, gab es sehr selten Berichte über

Leberschäden, einschliesslich tödlichem Leberversagen. Vor Beginn der Behandlung mit

Temozolomid sollten daher Baseline Leberfunktionstests durchgeführt werden. Im Falle einer

abnormen Leberfunktion sind die Risiken eines Behandlungsbeginns abzuwägen. Bei Patienten mit

einem 42-Tage Behandlungszyklus sollten die Leberfunktionstests nach der Hälfte des Zyklus

wiederholt werden. Für alle Patienten sollten die Leberfunktionstests nach jedem Behandlungszyklus

wiederholt werden. Bei klinisch relevant erhöhten Leberwerten sind die Risiken einer Weiterführung

der Behandlung abzuwägen (siehe Dosierung/Anwendung). Die Lebertoxizität kann mehrere

Wochen oder noch später nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten.

Zusätzlich gab es Berichte über Hepatitis infolge einer Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung,

welche in einigen Fällen zum Tod führte. Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf eine

HBV Infektion untersucht werden. Patienten mit einer nachgewiesenen vorausgegangenen HBV

Infektion sollten während und für einige Monate nach der Behandlung mit Temodal auf klinische

Anzeichen und Laborparameter einer Hepatitis oder HBV Reaktivierung überwacht werden. Bei

Patienten mit Nachweis einer aktiven Hepatitis B Infektion sollte die Behandlung abgesetzt werden.

Temodal Kapseln enthalten Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Störungen wie Galaktose-

Intoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel daher

nicht einnehmen.

Interaktionen

Die Anwendung von Temodal zusammen mit Ranitidin führte zu keinen Veränderungen hinsichtlich

des Ausmasses der Resorption von Temozolomid.

Populationspharmakokinetische Studien der Phase II zeigten, dass die Clearance von Temozolomid

bei gleichzeitiger Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin,

Ondansetron, H2-Rezeptor-Antagonisten oder Phenobarbital nicht verändert wurde. Die gleichzeitige

Anwendung von Valproinsäure war mit einer geringen, aber statistisch signifikanten Abnahme der

Temozolomid-Clearance verbunden.

Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von Temozolomid auf den Metabolismus

oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da Temozolomid jedoch nicht über

die Leber metabolisiert wird und nur eine geringe Plasmaproteinbindung zeigt, ist es

unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst.

Die Anwendung von Temodal in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die

Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft: Es wurden keine Studien an Schwangeren durchgeführt. Studien bei Tieren haben

eine Schädigung des Fötus gezeigt. In präklinischen Studien an Ratten und Kaninchen, die 150

mg/m² verabreicht bekamen, war Temodal teratogen und/oder fetotoxisch. Temodal darf daher nicht

bei schwangeren Frauen oder bei Frauen, die schwanger werden können, angewendet werden. Wenn

die Anwendung während der Schwangerschaft in Betracht gezogen wird, muss die Patientin über das

potentielle Risiko für den Fetus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Temodal-

Behandlung benötigen, sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine wirksame

Methode der Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit: Da nicht bekannt ist, ob Temozolomid in die Muttermilch ausgeschieden wird, darf

Temodal nicht bei stillenden Frauen angewendet werden.

Männliche Patienten: In präklinischen Studien wurden genotoxische Effekte auf das männliche

Reproduktionssystem beobachtet. Männlichen Patienten, die mit Temozolomid behandelt werden,

wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen

und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine

irreversible Infertilität aufgrund der Temozolomid-Behandlung möglich sein kann.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kann bei Patienten, die mit Temodal

behandelt werden, infolge von Ermüdung und Somnolenz beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Kapseln:

In klinischen Studien zur Temodal-Monotherapie traten als häufigste behandlungsbedingte

Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen auf, spezifisch Übelkeit (43%) und Erbrechen (36%).

Diese Nebenwirkungen waren gewöhnlich vom Grad 1 oder 2 (0-5 maliges Erbrechen in 24 Stunden)

und schränkten sich von selbst ein oder waren mit gebräuchlichen Antiemetika leicht beherrschbar.

Die Häufigkeit von schwerer Übelkeit und Erbrechen betrug 4%.

Myelosuppression trat gewöhnlich innerhalb der ersten Behandlungszyklen mit dem Nadir zwischen

Tag 21 und 28 auf, mit Erholung innerhalb von 1-2 Wochen. Es gab keine Anhaltspunkte für eine

kumulative Myelosuppression.

In Kombination mit Strahlentherapie waren folgende unerwünschte Wirkungen sehr häufig: Alopezie

(72%), Müdigkeit (71%), Übelkeit (57%), Erbrechen (37%), Anorexie (32%), Kopfschmerzen (30%,

Grad 3: 5%), Verstopfung (30%), Ausschlag (26%), Konvulsionen (13%, Grad 3: 6%), Diarrhö

(13%), Stomatitis (13%), verschwommenes Sehen (11%) und Thrombozytopenie (10%, Grad 3: 5%).

Hypokaliämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Status epilepticus, Agitiertheit, Apathie, Otitis media,

zerebrale Blutung, Photosensitivitätsreaktion, Impotenz, Flushing, Verfärbung der Zunge, Parosmie

und Durst traten häufig auf.

In der nachfolgenden Liste sind die unerwünschten Wirkungen mit Temodal, die während der

klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet wurden, angegeben. Die Häufigkeiten sind

wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis

<1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Für die sehr häufigen

unerwünschten Wirkungen der Temodal-Monotherapie sind die Prozentwerte aufgeführt.

Infektionen und Parasitosen

Häufig: Orale Candidiasis, Herpes simplex, Herpes zoster, Pharyngitis, Wundinfektion, Otitis media.

Gelegentlich: Pneumonie, Infektionen der oberen Luftwege, Sinusitis, Bronchitis, grippeartige

Symptome, primäre und reaktivierte Cytomegalovirus (CMV) Infektionen und Reaktivierung von

Hepatitis B Infektionen, einschliesslich einiger tödlicher Fälle.

Selten: Opportunistische Infektionen, einschliesslich einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP).

Sehr selten: Interstitielle Pneumonitis, Pneumonitis, Lungenfibrose.

Nicht bekannt: Herpes simplex Enzephalitis, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang.

Neoplasmen

Sehr selten: Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und sekundäre maligne Erkrankungen,

einschliesslich Leukämie.

Störungen des Blutes und des lymphatischen Systems

Sehr häufig: Thrombozytopenie (Grad 3-4, 19%), Neutropenie (Grad 3-4, 17%), Lymphozytopenie

(49%).

Häufig: Anämie (Grad 3-4), febrile Neutropenie, Hämorrhagie.

Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.

Sehr selten: Aplastische Anämie.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem.

Endokrine Störungen

Gelegentlich: Cushingoid, Diabetes insipidus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (11%).

Häufig: Gewichtsverlust, Hypokaliämie.

Gelegentlich: Hyperglykämie, Gewichtszunahme.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Angst, Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Apathie.

Gelegentlich: Halluzinationen, Verhaltensstörungen, Amnesie, Beeinträchtigung der kognitiven

Fähigkeiten.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%), Konvulsionen (13%).

Häufig: Benommenheit, Sprachstörungen, Dysphasie, Aphasie, Gleichgewichtsstörungen,

Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, Bewusstseinstrübungen, Neuropathie,

Somnolenz, Schwindel, Parästhesie, Geschmacksanomalie, Parosmie, Tremor, Hemiparese,

periphere Neuropathie, Status epilepticus, zerebrale Blutungen.

Gelegentlich: Ataxie, anormale Koordination, extrapyramidale Störungen, anormaler Gang,

Hyperästhesie, Hemiplegie, sensorische Störung.

Augenerkrankungen

Häufig: Verschwommenes Sehen, Diplopie, Gesichtsfeldausfall.

Gelegentlich: Augenschmerzen, trockene Augen, reduzierte Sehschärfe.

Erkrankungen des Ohrs und des Innenohrs

Häufig: Hörstörungen, Tinnitus.

Gelegentlich: Ohrenschmerzen, Taubheit, Vertigo.

Herz, Gefässe

Häufig: Ödeme, Blutung, tiefe venöse Thrombose, Flush.

Gelegentlich: Palpitation, Hypertension, Lungenembolie.

Störungen des Atemtraktes, des Thorax und des Mediastinums

Häufig: Husten, Dyspnoe.

Gelegentlich: Verstopfte Nase.

Störungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Übelkeit (43%), Erbrechen (36%), Verstopfung (16%).

Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie, Abdominalschmerzen, Stomatitis,

trockener Mund, Verfärbung der Zunge.

Gelegentlich: Blähungen, Stuhlinkontinenz, Gastroenteritis, Hämorrhoiden, Zahnerkrankungen.

Störungen der Leber und der Galle

Häufig: Transaminasenerhöhungen, erhöhte alkalische Phosphatase.

Sehr selten: Leberschäden, einschliesslich tödliches Leberversagen (siehe Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen), Hepatitis, Hyperbilirubinämie, Cholestase.

Störungen der Haut und des subkutanen Gewebes

Sehr häufig: Alopezie (bis zu 72%).

Häufig: Dermatitis, Pruritus, Petechien, trockene Haut.

Gelegentlich: Anormale Pigmentierung, Hautabschuppung, Erythem, verstärktes Schwitzen.

Sehr selten: Urtikaria, Exanthem, Erythrodermie, Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom,

toxische epidermale Nekrolyse.

Muskelskelettsystem

Häufig: Arthralgie, Myalgie, Muskelschwäche, Skelettschmerzen.

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Myopathie.

Nieren und Harnwege

Häufig: Harninkontinenz, erhöhte Miktionsfrequenz.

Gelegentlich: Dysurie.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Impotenz.

Gelegentlich: Amenorrhö, Schmerzen in der Brustdrüse, Menorrhagie, Vaginalblutungen, Vaginitis.

Allgemeine Störungen und Störungen am Applikationsort

Sehr häufig: Ermüdung (22%).

Häufig: Fieber, Asthenie, Schmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Strahlenschädigung,

Photosensitivitätsreaktion.

Gelegentlich: Verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Gesichtsschwellungen.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Zusätzlich zu den bei Studien mit Kapseln beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen

traten bei der Infusion Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Schmerz, Reizung, Pruritus,

Überwärmung, Schwellung, Erythem sowie Hämatome auf.

Präklinische Studien zeigten keine anhaltenden Gewebeschäden (siehe «Präklinische Daten»).

Überdosierung

Bei Überdosierung (Dosen über der therapeutischen Dosis oder Verabreichung länger als 5 Tage) ist

mit schwerer Knochenmarksuppression, mit oder ohne Infektion, zu rechnen. Es liegen Berichte über

langanhaltende Knochenmarksuppression mit tödlichem Ausgang vor. Im Fall einer Überdosierung

sind eine Blutuntersuchung durchzuführen und, nach Bedarf, unterstützende Massnahmen

einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01AX03

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Temodal ist ein alkylierendes Zytostatikum mit Antitumorwirkung. Temodal enthält als Wirkstoff

das Imidazotetrazin-Derivat Temozolomid, ein Prodrug, das im systemischen Kreislauf bei

physiologischem pH chemisch schnell zum aktiven Wirkprinzip, dem MTIC (Monomethyl-triazen-

imidazol-carboxamid) umgebaut wird.

Die zytotoxische Wirkung des MTIC beruht auf der Methylierung des Guanins, primär der O6-

Position, teilweise auch der N7-Position.

Präklinischen Daten zufolge ist das Ansprechen auf Temodal umgekehrt proportional zum Spiegel

des DNA Repair Proteins O6-Methylguanin-DNA-methyltransferase. Die klinische Relevanz dieser

Daten wurde nicht ermittelt.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky

Performance Status [KPS] ≥70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und Radiotherapie,

beruhen auf zwei klinischen Studien: einer unkontrollierten Studie an 138 Patienten (29% erhielten

vorher eine Chemotherapie) sowie einer randomisierten kontrollierten Studie mit Temozolomid und

Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67% erhielten vor der Behandlung

eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt

die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS), definiert durch MRI-Scans und neurologische

Verschlechterung. In der unkontrollierten Studie betrug die mediane progressionsfreie

Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive

Ansprechrate, basierend auf MRI-Scans, war 8%. In der randomisierten Studie war das

progressionsfreie Überleben für Temozolomid nach 6 Monaten signifikant grösser als für

Procarbazin (21% bzw. 8% - Chi-Quadrat p=0,008) mit einer medianen PFS von 2,89 bzw. 1,88

Monaten (Logrank p=0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für

Temozolomid bzw. Procarbazin (Logrank p=0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6

Monaten im Temozolomid-Arm signifikant grösser (60%) im Vergleich zum Procarbazin-Arm

(44%) (Chi-Quadrat p= 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein

therapeutischer Nutzen bei solchen mit einem KPS von 80 oder besser.

Für die Indikation anaplastisches Astrozytom liegt nur eine nicht randomisierte Studie bei 162

Patienten (111 Patienten mit histologisch gesicherter Diagnose) vor, bei der die Ansprechrate bei

64% und die mediane progressionsfreie Überlebenszeit bei 5,5 Monaten lag. Das progressionsfreie

Überleben zum Zeitpunkt von 6 Monaten war 49%.

In einer offenen, komparativen, randomisierten Studie zur Behandlung des Glioblastoma multiforme

Grad IV wurden 573 Patienten 3-4 Wochen nach der Operation oder diagnostischen Biopsie mit

Temodal 75 mg/m2 täglich in Kombination mit Strahlentherapie (60 Gy in 30 Fraktionen) über 42-

49 Tage vs. Strahlentherapie allein behandelt. Nach einer Pause von 4 Wochen, wurden im

Kombinationsarm bis zu 6 monatliche Zyklen mit Temodal-Therapie während 5 Tagen verabreicht

(im ersten Zyklus 150 mg/m2, in den folgenden Zyklen 200 mg/m2). Das Durchschnittsalter betrug

im Median 56 Jahre. Pneumocystis-carinii-Prophylaxe war bei allen Patienten mit Strahlentherapie in

Kombination mit Temodal obligatorisch. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil der

Kombination vs. Strahlentherapie allein mit 14,6 vs. 12,1 Monaten. Hazard Ratio 1,59 (95% CI 1,33-

1,91; p<0.0001). Auch im progressionsfreien Überleben zeigte sich ein signifikanter Vorteil der

Kombinationstherapie. Daten zur Quality of Life liegen bisher nicht vor.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Gabe wird Temozolomid schnell und vollständig resorbiert. Die absolute

Bioverfügbarkeit ist im Vergleich zur Infusionslösung 100%. Plasmaspitzenkonzentrationen werden

nach 0,5 bis 1,5 Stunden erreicht. Cmax und AUC sind dosisproportional. Bei Gabe von 200 mg/m²

beträgt Cmax 13 µg/ml und AUC0-24 35 µg × h/ml.

Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig. Nach Mehrfachgabe

tritt keine Akkumulation auf.

Die Verabreichung von Temodal mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um 33% und der

AUC um 9%. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von Cmax klinisch relevant

ist, sollte Temodal ohne Nahrung verabreicht werden.

In klinischen Studien wurde Temodal auf nüchternen Magen verabreicht.

Distribution

Die Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Temozolomid weist eine niedrige

Plasmaproteinbindung auf (10-20%); eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine stärkere

Plasmaproteinbindung eingehen, wird daher nicht erwartet. PET Studien am Menschen und

präklinischen Daten zufolge passiert Temozolomid rasch die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der

Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Konzentrationen betragen beim Menschen ca. 30%

(basierend auf der AUC von Temozolomid) der Plasmakonzentrationen. Diese Daten stimmen mit

denjenigen aus Tierversuchen überein.

Metabolismus

Bei physiologischem pH wird Temozolomid zum aktiven Metaboliten Monomethyl-

triazenoimidazol-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. Dieser Umbau erfolgt nicht enzymatisch-

metabolisch, im Unterschied zu Dacarbazin, welches metabolisch in der Leber zum MTIC aktiviert

wird. MTIC wird zu Temozolomidsäure oder zu inaktivem AIC (5-Aminoimidazol-4-carboxamid)

abgebaut, das auch als Zwischenprodukt der Purinbiosynthese vorkommt. Temozolomid und MTIC

werden beide kaum enzymatisch metabolisiert.

Elimination

Temozolomid wird hauptsächlich renal ausgeschieden mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit

von 1,8 h. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10% der Dosis im Verlauf von 24 Stunden

unverändert im Urin nachgewiesen werden; der Rest wird als Temozolomidsäure, 5-Amino-

imidazol-4-carboxamid (AIC) oder nichtidentifizierte polare Metaboliten ausgeschieden. Nach oraler

Applikation von 14C-markiertem Temozolomid betrug die mittlere fäkale Exkretion von 14C über 7

Tage 0,8% der verabreichten Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Auswertung der Populationspharmakokinetik von Temozolomid ergab, dass die Plasmaclearance

von Temozolomid unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus.

In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei

Patienten mit geringer bis mässiger Leberfunktionsstörung vergleichbar mit denen bei Patienten mit

normaler Leberfunktion.

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Niereninsuffizienz und schwerer Leberinsuffizienz vor.

Kinder: Kinder haben bei vergleichbaren Dosen eine höhere AUC als Erwachsene.

Präklinische Daten

Temozolomid weist bei der Ratte und dem Hund eine stärkere Toxizität auf als beim Menschen und

die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden.

Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein

empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5

Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie drei- und sechszyklische Toxizitätsstudien

wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das

Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointestinaltrakt; bei höheren

Dosierungen, die bei 60% bis 100% der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine

Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten toxischen Wirkungen zeigten Anzeichen einer

Reversibilität, mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und

die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut

verursachten, im letalen Dosisbereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen in klinischen

Studien beobachtet wurden, wird dieser Befund nicht als klinisch relevant erachtet.

Temozolomid ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz.

Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschliesslich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie

Basalzelladenom, wurde in der Studie mit sechs Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während

keine Tumore oder präneoplastischen Veränderungen in den Studien mit Hunden beschrieben

wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogenen Wirkungen von Temozolomid zu

reagieren, mit dem Auftreten erster Tumore innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn. Diese

Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.

Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an

Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.

Die intravenöse Darreichungsform erzeugte sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten eine lokale

Reizung an der Injektionsstelle. Die Reizung war vorübergehend und nicht mit bleibenden

Gewebeschäden assoziiert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf Temodal Pulver zur Herstellung einer

Infusionslösung nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt oder über den gleichen intravenösen

Zugang infundiert werden.

Haltbarkeit

Kapseln:

Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet

werden.

Zubereitete Lösung: Nach der Zubereitung wurde die chemische und physikalische Stabilität für den

Gebrauch für 14 Stunden (einschliesslich der Infusionsdauer) bei 25 °C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unverzüglich angewendet werden. Wird es nicht

unverzüglich angewendet, liegt die Verantwortung für die Lagerungsdauer und -bedingungen vor der

Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Dabei sollten 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht

überschritten werden, ausser wenn die Herstellung unter kontrollierten und validierten aseptischen

Bedingungen erfolgt ist.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Kapseln: Zwischen 2-30 °C lagern.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Kapseln:

Die Kapseln nicht öffnen. Bei Beschädigung einer Kapsel darf der Pulverinhalt nicht mit der Haut

oder mit Schleimhäuten in Berührung gebracht werden und nicht eingeatmet werden. Falls es zu

einem Hautkontakt kommt, ist die betroffene Stelle mit Wasser zu waschen, bei Augenkontakt ist mit

Wasser zu spülen.

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:

Bei der Handhabung von Temodal, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die

Richtlinien für Zytostatika zu befolgen. Die Verwendung von Handschuhen und die Anwendung

aseptischer Techniken sind notwendig. Falls Temodal mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt

kommt, muss es sofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.

Jede Durchstechflasche muss mit 41 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke zubereitet

werden. Die hergestellte Lösung enthält 2,5 mg/ml Temozolomid. Die Durchstechflaschen sind sanft

zu schwenken und dürfen nicht geschüttelt werden. Die Lösung muss kontrolliert werden und

Durchstechflaschen, die sichtbare Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden. Jeder

Durchstechflasche ist ein Volumen von bis zu 40 ml der hergestellten Lösung entsprechend der

verordneten Gesamtdosis zu entnehmen und in einen leeren 250 ml PVC-Infusionsbeutel zu

transferieren. Studien mit nicht-PVC-Beuteln wurden nicht durchgeführt. Der zur Infusionspumpe

führende Infusionsschlauch muss mit dem Beutel verbunden, das Infusionssystem entlüftet und dann

verschlossen werden. Temodal 2,5 mg/ml darf nur als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von

90 Minuten angewendet werden.

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln

vermischt oder gleichzeitig über den gleichen intravenösen Zugang infundiert werden.

Dieses Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel

oder Abfallmaterial ist fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

54577, 60388 (Swissmedic).

Packungen

Einzeln verpackte Kapseln:

Temodal Kapseln 5 mg: 5, 20 (A)

Temodal Kapseln 20 mg: 5, 20 (A)

Temodal Kapseln 100 mg: 5, 20 (A)

Temodal Kapseln 140 mg: 5, 20 (A)

Temodal Kapseln 180 mg: 5, 20 (A)

Temodal Kapseln 250 mg: 5 (A)

Temodal Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 100 mg: 1 Durchstechflasche (A)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.

Stand der Information

September 2017.

S-CCDS-MK7365-MTL-012017/7365-CHE-2017-014533

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